Sürekli Akış Reaktöründe Ölçeklenebilir Bir Balz-Schiemann Reaksiyon Protokolü

Balz-Schiemann reaksiyonu, ArN 2 ⁺ BF₄⁻ çözücü ^1,2 olmadan ısıtılarak diazonyum grubunu flor ile değiştirmek için klasik bir ^yöntemdir. Reaksiyon, çok çeşitli aril amin substratlarına uygulanabilir, bu da onu farmasötik veya ince kimya endüstrilerinde gelişmiş ara ürünler için sıklıkla kullanılan aril aminlerini sentezlemek için genel olarak uygulanabilir bir yaklaşım haline getirir ^2,3. Ne yazık ki, Balz-Schiemann reaksiyonunda sert reaksiyon koşulları sıklıkla kullanılır ve reaksiyon potansiyel olarak patlayıcı arildiazon tuzları 4,5,6,7,8 üretir. Balz-Schiemann reaksiyonu ile ilişkili diğer zorluklar, termal ayrışma işlemi sırasında yan ürünlerin oluşumu ve mütevazı verimidir. Yan ürün oluşumunu en aza indirmek için, polar olmayan çözücülerde veya düzgün diazonyum tuzları ^9,10 kullanılarak termal özverilendirme yapılabilir, bu da arildizanyum tuzlarının izole edilmesi gerektiği anlamına gelir. Bununla birlikte, aromatik aminlerin diazotizasyonu genellikle ekzotermik ve hızlıdır, bu da özellikle büyük ölçekli üretimde patlayıcı diazonyum tuzunun izolasyonu ile ilişkili bir risktir.

Son yıllarda, sürekli akış sentezi teknolojileri, Balz-Schiemann reaksiyonları^11,12 ile ilişkili güvenlik sorunlarının üstesinden gelmeye yardımcı olmuştur. Aromatik aminlerin aril-klorürlere, 5-azodilere ve klorosülfonilasyona para pozisyonlarında deaminasyon için sürekli mikroreaktörler kullanılarak diazotizasyonunun bazı örnekleri olmasına rağmen, bu katkılar sadece laboratuvar ölçeğinde 13,14,15,16,17 olarak bildirilmiştir. Yu ve iş arkadaşları, aril florür^18'in sentezi için sürekli bir kilo ölçekli süreç geliştirdiler. Bir akış sisteminin gelişmiş ısı ve kütle transferinin hem diazotizasyon işlemine hem de florlama işlemine fayda sağlayacağını göstermiştir. Bununla birlikte, iki ayrı sürekli akış reaktörü kullandılar; bu nedenle diazotizasyon ve termal ayrışma süreçleri ayrı ayrı araştırılmıştır. Buchwald ve iş arkadaşları¹⁹ tarafından daha fazla katkı yayınlandı ve burada ürün oluşumu SN2Ar veya SN1 mekanizmasından geçiyorsa, florür kaynağının konsantrasyonunu artırarak verimin artırılabileceği hipotezini sundular. Diazonyum tuzlarının sürekli ve kontrollü bir şekilde üretildiği ve tüketildiği akıştan sürekli karıştırılmış tank reaktörü (CSTR) hibrit prosesini geliştirdiler. Bununla birlikte, bir CSTR'nin ısı ve kütle transfer verimliliği, bir tüp akış reaktörü olarak yeterince iyi değildir ve büyük ölçekli üretimde patlayıcı diyazonyum tuzları ile büyük bir CSTR'nin kullanılması beklenemez. Daha sonra, Naber ve iş arkadaşları, 2,6-diaminopurin^20'den 2-floroadenin sentezlemek için tamamen sürekli bir akış süreci geliştirdiler. Ekzotermik Balz-Schiemann reaksiyonunun sürekli bir akış şekilde kontrol edilmesinin daha kolay olduğunu ve akış reaktörünün boru boyutlarının ısı transferi ve sıcaklık kontrol yönlerini etkileyeceğini bulmuşlardır - büyük boyutlu bir tüp reaktörü olumlu bir iyileşme göstermektedir. Bununla birlikte, tüp reaktörünün ölçeklendirilmiş etkisi dikkate değer olacaktır ve polar aril diazonyum tuzunun organik çözücülerdeki zayıf çözünürlüğü, tıkanma riski ile karşı karşıya olan statik tüp reaktörleri için zahmetlidir. Kayda değer ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, büyük ölçekli Balz-Schiemann reaksiyonlarıyla ilgili hala bazı sorunlar vardır. Bu nedenle, aril-florürlere hızlı ve ölçeklenebilir erişim sağlayacak gelişmiş bir protokolün geliştirilmesi hala önemlidir.

Büyük ölçekli Balz-Schiemann reaksiyon işleme ile ilgili zorluklar şunları içerir: (i) birikmiş bir diazonyum ara maddesinin kısa bir süre boyunca termal kararsızlığı²¹; (ii) uzun işlem süreleri; ve (iii) diyazonyum floroboratta düzgün olmayan ısıtma veya suyun varlığı, kontrol edilemeyen termal ayrışmaya ve artan yan ürün oluşumuna yol açar^22,23. Ek olarak (iv) bazı akış işleme modlarında, düşük çözünürlüğü¹⁴ nedeniyle diazonyum ara ürününün izolasyonu hala gereklidir, bu da daha sonra kontrolsüz bir oran ayrışma reaksiyonuna beslenir. Büyük miktarda sıralı diazonyum tuzu işleme riski önlenemez. Bu nedenle, yukarıda belirtilen sorunları çözmek ve kararsız diazonyum türlerinin hem birikmesini hem de izolasyonunu önlemek için sürekli bir akış stratejisi geliştirmede önemli faydalar vardır.

İlaçlarda kimyasalların doğası gereği daha güvenli bir şekilde üretilmesi için, grubumuz çok adımlı sürekli akış teknolojisine odaklanmıştır. Bu çalışmada, bu teknolojiyi kilogram ölçeğinde Balz-Schiemann sentezine, aril diazonyum tuzlarının izolasyonunu ortadan kaldıracak ve aynı zamanda verimli florlamayı kolaylaştıracak şekilde uyguluyoruz.

DİKKAT: Malzeme güvenlik bilgi formlarına (MSDS) göre ilgili malzemenin uygun kimyasal kullanımı için burada açıklanan kimyasalların özelliklerini ve toksisitelerini dikkatlice kontrol edin. Kullanılan kimyasalların bazıları sağlığa zararlıdır ve özel dikkat gösterilmelidir. Solunmasından kaçının ve bu malzemelerin cildi ile temasa geçin. Lütfen tüm süreç boyunca uygun KKD'yi giyin.

1. Sürekli akış protokolü için beslemelerin hazırlanması

1. BF Satın Al₃· Et₂O, 8.1 mmol / mL konsantrasyonunda. Cam şişeyi 2,5 kg BF₃· ile etiketleyin Et₂O, Feed A olarak.
2. Yem B olarak bir substrat 1 çözeltisi hazırlayın. mekanik bir karıştırıcı ile temiz bir 50 L kaba 12.7 L tetrahidrofuran (THF) ekleyin. Karıştırıcıyı 150 rpm'de başlatın ve ardından yukarıdaki kaba dikkatlice 2-Metilpiridin-3-amin (0,5 kg) ekleyin. Tamamen çözünme olup olmadığını görsel olarak kontrol edin. Ardından karıştırıcıyı durdurun ve çözeltiyi bir kaba aktarın ve Feed A olarak etiketleyin.
   NOT: THF'nin Karl Fischer (KF) reaksiyonundaki su içeriğinin w/w ile %0,5'in altında olduğundan emin olun. Su içeriği, hidrolize OH Imp-1 gibi yan ürünlerin üretimini etkiler; bu nedenle susuz THF kullanıldı. Reaksiyon karışımının su içeriği% 1'in üzerindeyse, yan ürün yüzdesi% 5'e kadar artacaktır. % <0,5 su içeriğine sahip THF, kesinlikle susuz THF standardı için değil, normal bir standarttır.
3. Yem C olarak bir tert-bütil nitrit çözeltisi hazırlayın Mekanik bir karıştırıcı ile temiz bir 50 L kaba 10.7 L THF ekleyin. Karıştırıcıyı orta devirle başlatın ve yukarıdaki kaba tert-bütil nitrit (0,53 kg) ekleyin. 10 dakika karıştırın. Ardından çözeltiyi bir kaba aktarın ve Feed C olarak etiketleyin.
4. Bir kabı 25 L heptanlı Yem D olarak etiketleyin.
   NOT: Heptanın KF reaksiyonundaki su içeriğinin% 0,5'in altında olduğundan emin olun. Bu protokolde heptanın oynadığı iki rol vardır: i) diazonyum ayrışma işlemi sırasında gaz akışını yavaşlatabilen diazonyum tuz bulamaçlarını seyreltmek; ve ii) ilk kez faz ayırma sırasında damıtma prosesindeki polar olmayan safsızlıkları gidermek.
5. Bir kabı, yıkama çözeltisi olarak kullanılacak olan Feed E olarak 2 L THF ile etiketleyin.

2. Sürekli akış ekipmanı kurulumu

1. 9 mL dahili reaksiyon hacmine sahip bir mikroakış reaktörünün iki modülünü, 500 mL dahili reaksiyon hacmine sahip bir dinamik karıştırma tüpü reaktörünü, PTFE pompa kafalı bir sabit akış pompasını ve 316 L pompa kafasına sahip üç sabit akış pompasını hazırlayın.
2. Ekipmanı Şekil 1'de gösterilen proses akış şemasına göre monte edin. Kullanmadan önce pompalar, boru hatları ve akış reaktörleri arasındaki tüm bağlantıların mekanik bütünlüğünü kontrol edin.
3. Pompalar için aşağıdaki akış hızlarını ayarlayın: 23,8 mL/dak'da pompa A; 3,4 mL/dak'da B pompası; 22,8 mL/dak'da C pompası; ve 50 mL/dak'da D pompası.
4. Ön karıştırma ve diazonyum tuzu oluşum bölgesinin ceket çıkış sıcaklığını -5 °C'ye ve termal ayrışma bölgesinin ceket çıkış sıcaklığını 60 °C'ye ayarlayarak sıcaklık düzenlemesini koruyun.
5. Ekipman güvenlik kontrolü ve sızıntı testi için aşağıdaki adımları uygulayın.
   1. A, B, C ve D pompalarının dozaj boru hatlarını Feed E şişesine yerleştirin. Boşaltma boru hattını atık toplama şişesine yerleştirin.
   2. A, B, C ve D pompalarını çalıştırın. Geri basıncı yavaşça 3 bar'a kadar düzenleyin.
   3. Her pompanın stabilitesini gözlemleyin ve tüm bağlantıları, boru hatlarını ve reaktörleri herhangi bir çözücü sızıntısı açısından kontrol edin.
   4. Her bölgenin ceket giriş ve çıkış sıcaklığını ve her pompanın gerçek zamanlı giriş basıncını gözlemleyin ve hedef aralıklarda olup olmadıklarını kontrol edin.
   5. A, B, C ve D pompalarını 10 dakikalık kararlı durum dengesinden sonra durdurun.

3. Sürekli akış reaksiyonu işleme

1. A, B, C ve D dozaj boru hatlarını sırasıyla A, B, C ve D pompalarına yerleştirin. Boşaltma boru hattını atık toplama şişesine yerleştirin.
2. A ve B pompalarını aynı anda çalıştırın ve zamanı kaydedin. C pompasını 30 sn'den sonra ve D pompasını 8 dakika sonra çalıştırın.
3. Boşaltma boru hattını 10 dakikalık kararlı durum dengesinden sonra ürün toplama kabına yerleştirin.
4. Her bölgenin sıcaklığını ve her pompanın basıncını gözlemleyin ve kaydedin.
5. B Besleme pompalamasının tamamlanmasından sonra dozajlama boru hattı B'yi E Beslemesine yerleştirin.
6. Boşaltma boru hattını atık toplama şişesine yerleştirin. A, C ve D dozlama boru hatlarını Feed E şişesine yerleştirin.
7. A, B, C ve D pompalarını yıkama işleminden 10 dakika sonra durdurun.

4. Organik çözücülerin damıtılması

1. 20-30 °C'de ürün toplama kabına 4 M HCl ekleyerek pH değerini 1-2'ye ayarlayın.
2. Sulu tabakayı geçici bir kaba ayırın.
   NOT: pH değerini ayarlamak için 4 M HCl eklendikten sonra, kapta iki katman vardır. Ürün, alt sulu tabakada çözülebilen hidroklorür tuz formunda asitleştirilirken, bazı polar olmayan safsızlıklar üst heptan tabakasında çözüldü.
3. Yukarıda ayrılmış sulu tabakanın pH değerini, 20-30 ° C'de% 20 NaOH sulu ekleyerek 9-10'a ayarlayın.
4. Yukarıdaki kaba tert-bütil metil eter (5.4 L) ekleyin.
5. Karışımın 10 dakika daha bekletilmesine izin vermeden önce karışımı 10 dakika karıştırın.
6. Karışımı organik tabaka ve sulu tabaka arasında bölün. Organik tabakayı bir kaba toplayın ve sulu tabakayı ayırıcı kaba boşaltın.
7. Ayırıcı kaba ter-bütil metil eter (4.6 L) ekleyin.
8. Karışımın 10 dakika daha bekletilmesine izin vermeden önce karışımı 10 dakika karıştırın.
9. Karışımı organik tabaka ve sulu tabaka arasında bölün. Organik tabakayı ayırıcı kapta tutun ve sulu tabakayı atık kabında toplayın.
10. Ayrılan organik tabakanın ilk kısmını ayırıcı kaba ekleyin.
11. Kombine organik fazı% 4 sitrik asitle pH 4-5'e kadar yıkayın.
12. Yukarıdaki karışımı bölün ve organik tabakayı damıtma ekipmanına aktarın.
13. Organik çözücüleri 1 atm ve 60 °C'de damıtın ve ardından ürünü elde etmek için 60 °C'de vakumla damıtın (25 mmHg).

Model reaksiyonu Şekil 2'de gösterilmiştir. 2-Metilpiridin-3-amin (Şekil 2'deki bileşik 1), Balz-Schiemann reaksiyonu yoluyla 2-metilpiridin-3-florür (Şekil 2'deki bileşik 3) hazırlamak için başlangıç malzemesi olarak seçildi. Deneysel parametreler, değişen reaksiyon sıcaklığı ve ikamet süresi ile sistematik olarak araştırılmıştır. Yem A, THF'de 0.35 M 2-metilpiridin-3-amindir. B beslemesi saf BF3· Et2O, 8.1 M konsantrasyonda. Feed A ve Feed B, ilk olarak ön karıştırma ve soğutma mikroakış modülüne dahil edildi. Daha sonra, C Beslemesi, önceden karıştırılmış bileşik 1 ve BF3 · ile birleşmek üzere dinamik olarak karıştırılmış akış reaktörüne yüklendi. Bir nesil diazonyum tuzu için Et2O. Katı, tüp blokajı olmadan dinamik tüp reaktöründe bir bulamaç durumuna yeterince dağıldı. Bileşik 1:BF3·'nin molar oranı Et 2 O: tert-bütil nitrit 1:3.4:1.2'dir. Son olarak, diazonyum bulamacı termal ayrışma mikroakış reaktörüne beslendi. D beslemesi, diazonyum bulamacı ile aynı anda termal ayrışma bölgesine yüklendi. Genel karışım ürün toplama kabında toplandı. Daha fazla saflaştırma toplu bir şekilde gerçekleştirildi.

Parti sonuçlarıyla karşılaştırıldığında (Tablo 3'te gösterilmiştir), akış deneylerinin reaksiyon sıcaklığı, parti işlemede elde edilenden daha yüksek olan% >70 HPLC saflığına sahip ham ürün elde edilirken (Tablo 1, Giriş 5) 10 ° C'de başarıyla kontrol edilmiştir (Tablo 3 ve Ek Dosya 1). Reaksiyonda üretilen başlıca safsızlıklar, imp-1 adı verilen hidrolize ürün/aril hidroksit ve imp-2 adı verilen indirgenmiş malzemedir (Ek Dosya 1 ve Ek Dosya 2). Reaksiyon sistemindeki nemden imp-1 oluşturmak yaygındır. Bu nedenle, çözücünün ve yardımcı çözücünün su içeriğinin spesifikasyonu% 0.5'in altına ayarlanmıştır. Tipik bir deneysel proses parti işlemi, kuru THF'de gerçekleştirilen diazonyum oluşumunun reaksiyonuydu. Argon altında -10 °C'de THF'de (150 mL) 1 (10 g, 89,0 mmol) karıştırılmış bir çözeltiye, BF3 · Et2O (38.18 g, 266 mmol) damla damla eklendi. 0,5 saat sonra, -20 ila -10 ° C'lik bir iç sıcaklık korunurken t-BuNO 2 (10.17 g, 98 mmol) damla damla ilave edildi. Katı çökeltiler 1 saat sonra oluştu. Katı, 60 ° C'de yavaşça 150 mL n-heptan'a aktarıldı (güvenlik notu: Katının izolasyonundan kaçının; küçük ölçekte yapılan deneyler, oda sıcaklığına 0 ° C'de kararsız olduğunu ortaya koydu). Kalıntı organik çözücüler ve HCl (1 M aq., 50 mL) arasında bölündü. Organik tabaka su ile yıkandı, MgSO4 üzerinde kurutuldu ve konsantre edildi. MS, 1 H NMR ve 9F NMR (Ek Dosya 3, Ek Dosya 4 ve Ek Dosya 5) ile analiz edilen% 60'lık bir verimle yaklaşık 6.1g kırmızımsı-kahverengi yağlı sıvı elde edildi.

Dönüşümün yaklaşık% 98'ine, akış hızının 50 mL / dak olduğu 10 dakikalık ikamet süresi içinde ulaşılmıştır (A'dan C'ye beslemenin toplamı; Tablo 2, Giriş 2). Akış hızının 50 mL/dk'dan 100 mL/dk'ya yükseltilmesi, reaksiyonda çok fazla başlangıç malzemesinin kalmasına yol açacaktır (Tablo 2, Giriş 3). Akış hızının düşürülmesi, başlangıç malzemesinin tam tüketimine yol açabilir (Tablo 2, Giriş 1), ancak üretim verimliliği kısıtlanacaktır. Bu nedenle, günlük 72 L/gün kapasiteye sahip ölçek büyütme üretimi için 50 mL/dak akış hızı seçilir.

Şekil 1: Sürekli akış işleme akış şeması. Üç bölge vardır: ön karıştırma, diazonyum oluşumu ve termal ayrışma bölgesi. Her reaktörün iç hacmi sırasıyla 9 mL, 500 mL ve 9 mL'dir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Resim 2: Balz-Schiemann reaksiyonu yoluyla 2-metilpiridin-3-florürün 2-metilpiridin-3-aminden sentezi. Proseste üretilen iki ana safsızlık vardır, biri hidroliz imp-1'in yan ürünüdür ve diğeri azaltılmış bir yan ürün imp-2'dir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Tablo 1: Diazonyum oluşum sürecinin sıcaklık etkisi. A, B, C ve D pompalarının standart debileri sırasıyla 23,8 mL/dak, 3,4 mL/dak, 22,8 mL/dak ve 50,0 mL/dak'dır. İkamet süresi aşağıdaki gibi listelenmiştir: 20 sn'lik bir ön karıştırma bölgesi, 600 sn'lik bir diazonyum oluşum bölgesi ve 5.4 sn'lik bir termal ayrışma bölgesi. Termal ayrışmanın reaksiyon sıcaklığı 60 °C'dir.

Tablo 2: Diazotizasyon ve termal ayrışma işlemlerinin ikamet süresi etkisi. Diazotizasyon bölgesindeki akış hızı, A'dan C'ye Beslemelerin toplamıdır. Standart reaksiyon sıcaklığı 0 °C'dir. Diazotizasyon bölgesinin iç hacmi 500 mL'dir ve termal ayrışma bölgesinin iç hacmi 9 mL'dir.

Tablo 3: Toplu ve akış prosesleri arasındaki karşılaştırma. IPC sonuçları Ek Dosya 1 ve Ek Dosya 2'de gösterilmiştir. Kısaltmalar: IPC = İşlem içi kontrol, HPLC = Yüksek performanslı sıvı kromatografisi, Imp = Kirlilik.

Ek Dosya 1: Toplu işlemde florlamanın HPLC IPC sonuçları. Bu Dosyayı indirmek için lütfen tıklayınız.

Ek Dosya 2: Akış işleminde florlamanın HPLC IPC sonuçları. Bu Dosyayı indirmek için lütfen tıklayınız.

Ek Dosya 3: MS spektrumu 3. MS (ESI), m / z hesaplandı - 112.05 (M + H) + ve tespit edildi - 112.07. Bu Dosyayı indirmek için lütfen tıklayınız.

Ek Dosya 4: 3'ün 1H NMR spektrumu. CDCl 3'te 400 MHz: δ8,32 (dt, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,5 , 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,09 (m, 1H), 2,55 (d, J =3,0 Hz, 3H). Bu Dosyayı indirmek için lütfen tıklayınız.

Ek Dosya 5: 3 spektrumunun 19F NMR'si. CDCl 3'te 376,5MHz: δ-124,10. Bu Dosyayı indirmek için lütfen tıklayınız.

Bu protokoldeki yazarların hiçbirinin rakip finansal çıkarları veya çıkar çatışmaları yoktur.