Yöntem makalesi

İmmüno-İnfiltrasyon Analizi ile Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığında Trombospondin 1'in Tanımlanması için Tıbbi Karar Destek Platformu

704 görüntüleme

⸱

DOI:

10.3791/67328

⸱

30 Ağustos 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Geriatric Cardiology, General Hospital of Southern Theater Command, 2Guangzhou Key Laboratory of Cardiac Rehabilitation, 3Branch of National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, Chinese PLA General Hospital, 4The First School of Clinical Medicine, Southern Medical University, 5Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Cardiovascular Department/The Second School of Clinical Medicine, Southern Medical University, 6Department of Electronics & Communication Engineering, Mepco Schlenk Engineering College, 7Department of Teleinformatics Engineering, Federal University of Ceará

Bu makalede

Özet

Bu çalışma, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve miyokard enfarktüsü (MI) arasındaki ilişkileri, birlikte eksprese edilen genler aracılığıyla araştırdı ve Trombospondin 1'i (THBS1) bir biyobelirteç olarak tanımladı. İmmüno-infiltrasyon analizi, CD8 + T hücrelerini ve nötrofilleri anahtar faktörler olarak ortaya çıkardı ve THBS1, NAFLD ve MI için bir tanı aracı olarak potansiyel gösterdi.

Özet

Alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve miyokard enfarktüsü (MI) önemli prevalans ve mortalite ile iki önemli sağlık yüküdür. Bu çalışma, biyoinformatik ve makine öğrenimi kullanarak NAFLD ve MI arasındaki ilişkiyi anlamak ve NAFLD ile ilişkili MI'nın potansiyel önemli biyobelirteçlerini belirlemek için birlikte ifade edilen genleri keşfetmeyi amaçladı. Fonksiyonel zenginleştirme analizi yapıldı, bir ko-protein-protein etkileşimi (PPI) ağ diyagramı oluşturuldu ve diferansiyel olarak ifade edilen bir gen (DEG), Trombospondin 1'i (THBS1) tanımlamak için destek vektör makine özyinelemeli özellik eliminasyonu (SVM-RFE) ve en az mutlak büzülme ve seçim operatörü (LASSO) teknikleri kullanıldı. THBS1, NAFLD hastalarını (AUC = 0.981) ve MI hastalarını (AUC = 0.900) ayırt etmede güçlü performans göstermiştir. İmmüno-infiltrasyon analizi, NAFLD ve MI'lı hastalarda anlamlı derecede düşük CD8 + T hücreleri ve daha yüksek nötrofil seviyeleri ortaya çıkardı. CD8 + T hücreleri ve nötrofiller, NAFLD / MI'yı sağlıklı kontrollerden ayırt etmede etkiliydi. Korelasyon analizi, THBS1'in CCR (kemokin reseptörü), MHC sınıfı (majör histouyumluluk kompleksi sınıfı), nötrofiller, parainflamasyon ve Tfh (foliküler yardımcı T hücreleri) ile pozitif korelasyon gösterdiğini ve NAFLD ve MI hastalarında CD8+ T hücreleri, sitolitik aktivite ve TIL (tümör infiltre eden lenfositler) ile negatif korelasyon gösterdiğini gösterdi. THBS1, sağlıklı kontrollere kıyasla NAFLD/MI tanısı için yeni bir biyobelirteç olarak ortaya çıkmıştır. Sonuçlar, CD8 + T hücrelerinin ve nötrofillerin, NAFLD / MI'lı hastaları sağlıklı bireylerden ayırt etmek için inflamatuar bağışıklık özellikleri olarak hizmet edebileceğini göstermektedir.

Giriş

Alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) %25-%30 prevalansı ile önemli bir halk sağlığı sorunudur1. Diyabetli hastalarda NAFLD prevalansının yüksek olduğu bildirilmiştir2. Bununla birlikte, diyabetik olmayan hastalarda NAFLD'nin önemi henüz net değildir. Çalışmalar, NAFLD'nin ateroskleroz patogenezinde bağımsız bir rol oynadığını göstermiştir 3,4. Ek olarak, bir meta-analiz, NAFLD'nin koroner arter kalsifikasyonu, endotel disfonksiyonu ve ateroskleroz ile yakından ilişkili olduğunu ve bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olarak ortaya çıktığını göstermiştir5. NAFLD ve kardiyovasküler hastalık arasındaki bağlantı hala daha fazla araştırma gerektirmektedir.

Miyokard enfarktüsü (MI), sağlığı tehdit eden ve dünya çapında hastalar ve aileleri üzerinde önemli bir ekonomik yük oluşturan yıkıcı bir hastalıktır6. MI ayrıca NAFLD'li hastalarda önemli bir ölüm nedenidir. British Medical Journal'da yayınlanan bir klinik çalışma, NAFLD hastalarında miyokard enfarktüsü riskinin NAFLD olmayan hastalara göre 1,17 kat daha fazla olduğunu göstermiştir 7,8. Bazı çalışmalar, NAFLD ile ilişkili MI 9,10,11'e katkıda bulunan inflamasyon, oksidatif stres ve lipid metabolizması dahil olmak üzere moleküler yolları tanımlamıştır. Bununla birlikte, NAFLD ve MI'yı birbirine bağlayan temel mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır. NAFLD ve MI'nın prognozu ile ilgili yeni biyobelirteçlerin tanımlanması çok önemlidir.

Nüfusun geniş bir kesimini etkileyen NAFLD'nin artan prevalansı, özellikle diyabet ile ilişkisi göz önüne alındığında, önemli bir halk sağlığı sorununun altını çizmektedir. Bununla birlikte, NAFLD'nin diyabetik olmayan hastalar üzerindeki etkisi tam olarak anlaşılamamıştır. NAFLD, ateroskleroz patogenezinde rol oynamaktadır ve koroner arter kalsifikasyonu, endotel disfonksiyonu ve ateroskleroz ile yakından ilişkili olan bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Bu ilişkilere rağmen, NAFLD ile miyokard enfarktüsü (MI) gibi kardiyovasküler hastalıklar arasında köprü kuran kesin mekanizmalar daha fazla açıklama gerektirir. MI, dünya çapında ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir ve önemli bir ekonomik yük getirmektedir. NAFLD hastalarında MI riski, NAFLD olmayanlara göre belirgin şekilde daha yüksektir ve bu koşulları birbirine bağlayan moleküler yolların daha derin bir şekilde anlaşılmasına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. Enflamasyon, oksidatif stres ve lipid metabolizması katkıda bulunan faktörler olarak öne sürülmüş olsa da, kesin mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır. NAFLD ile ilişkili MI'nın prognozu ve yönetimi hakkında bilgi sağlayabilecek yeni biyobelirteçlerin tanımlanmasına acil bir ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak, bu çalışmada, NAFLD ve MI için RNA mikroarray veri setleri, NAFLD ve MI arasındaki diferansiyel olarak ifade edilen genlerin (DEG'ler) etkileşimini tanımlamak ve analiz etmek için Ulusal Biyoteknoloji Bilgi-Gen İfadesi Omnibus Merkezi'nden (NCBI-GEO, bkz. Malzeme Tablosu) indirilmiştir. Zenginleştirme analizi, protein-protein etkileşimi (PPI) ağ diyagramı oluşturma, destek vektörü makine-özyinelemeli özellik eliminasyonu (SVM-RFE), ve hub genleri 12,13,14,15,16,17,18,19 tanımlamak için en az mutlak büzülme ve seçim operatörü (LASSO) algoritmaları kullanıldı. NAFLD ve MI hastalarında immün hücreleri incelemek için immüno-infiltrasyon analizi yapıldı. Sonuç olarak, bu yöntemler NAFLD ve MI arasındaki ilişkiyi aydınlatmak için entegre edildi. Şekil 1, bu çalışmada izlenen tasarım sırasını göstermektedir. Bu çalışma, biyoinformatik, makine öğrenmesi ve immüno-infiltrasyon analizini bir araya getirerek, yeni bir tıbbi karar destek platformunun geliştirilmesine katkıda bulunmayı amaçlamaktadır.

Bu makalenin temel katkıları şunlardır: (1) Birlikte eksprese edilen genlerin tanımlanması: Çalışma, birlikte eksprese edilen genleri tanımlayarak NAFLD ve MI arasındaki ilişkiyi vurgulamakta ve bu iki durum arasındaki moleküler bağlantıların daha derin bir şekilde anlaşılmasını sağlamaktadır. (2) Biyoinformatik ve makine öğreniminin uygulanması: Destek vektörü makine özyinelemeli özellik eleme (SVM-RFE)17 ve en az mutlak büzülme ve seçim operatörü (LASSO)19 dahil olmak üzere biyoinformatik ve makine öğrenimi tekniklerini kullanan çalışma, THBS1'i diferansiyel olarak ifade edilen bir gen olarak tanımlar. THBS1, NAFLD ve MI hastalarını sağlıklı kontrollerden ayırt etmede yüksek performans gösterir. (3) İmmüno-infiltrasyon analizi: Çalışma, NAFLD ve MI'li hastalarda önemli ölçüde daha düşük CD8 + T hücresi seviyeleri ve daha yüksek nötrofil seviyeleri ortaya çıkaran bir immüno-infiltrasyon analizi yürütür. (4) Korelasyon analizi: Araştırma, THBS1'in CCR (kemokin reseptörü), MHC sınıf I (majör histouyumluluk kompleksi sınıf I), nötrofiller dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık faktörleri ile pozitif korelasyon gösterdiğini göstermektedir. parainflamasyon ve Tfh (foliküler yardımcı T) hücreleri. CD8 + T hücreleri, sitolitik aktivite ve tümör infiltre eden lenfositler (TIL) ile negatif korelasyon gösterir.

Protokol

Kullanılan veritabanlarının, web bağlantılarının ve yazılımların/paketlerin ayrıntıları Materyal Tablosunda listelenmiştir. Kullanılan simülasyon parametreleri Tablo 1'de verilmiştir.

1. RNA mikrodizi veri kümelerinin elde edilmesi

  1. Miyokard enfarktüsü (MI) veri setini (GSE66360) NCBI-GEO veritabanından indirin.
  2. Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) veri setini GSE89632 NCBI-GEO veritabanından indirin.
  3. İndirilen veri kümelerinin 49 MI örneği, GSE66360 için 50 sağlıklı kontrol, 39 NAFLD örneği ve GSE89632 için 24 sağlıklı kontrol içerdiğinden emin olun.

2. DEG'lerin Tanımlanması

  1. Veri ön işleme ve DEG tanımlama
    1. Uygun R işlevlerini kullanarak veri kümelerini RStudio'ya yükleyin.
    2. Aşağıdaki eşiklere sahip DEG12'yi tanımlamak için R paketi limmasını kullanın: P < 0.05P ve | log FC | > 1.5.
    3. DEG'leri görselleştirmek için ısı haritaları ve Venn diyagramları oluşturmak için R paketleri pheatmap, ggplot2 ve Venn'i kullanın.
  2. Görselleştirmeler oluşturun
    1. DEG'lerin ısı haritalarını oluşturmak için pheatmap'i kullanın.
    2. NAFLD ve MI arasındaki DEG'lerin örtüşmesini gösteren Venn diyagramları oluşturmak için ggplot2'yi kullanın.

3. Zenginleştirme analizi

  1. GO, KEGG ve DO zenginleştirme analizi gerçekleştirin
    1. DEG'leri R paketi clusterProfiler13'e yükleyin.
    2. DEG'leri moleküler işlevlere, biyolojik süreçlere ve hücresel bileşenlere ayırmak için Gen Ontolojisi (GO) zenginleştirme analizi yapın.
    3. Kyoto Genler ve Genomlar Ansiklopedisi (KEGG) yol analizi yaparak DEG'leri biyokimyasal yollarla eşleştirin.
    4. DEG'leri belirli klinik durumlara bağlamak için Hastalık Ontolojisi (DO) zenginleştirme analizini kullanın.

4. ÜFE ağları oluşturarak ÜFE analizi

  1. 0,4 güven puanı ile co-DEG'lerin protein-protein etkileşimi (PPI) ağ diyagramlarını oluşturmak için STRING çevrimiçi platformunu14 kullanın.
  2. Cytoscape15 kullanarak PPI ağlarını görselleştirin.

5. Makine öğrenimi algoritmaları uygulayarak aday merkezi DEG taraması

  1. En ilgili DEG'leri seçmek için RStudio'da SVM-RFE (Destek Vektör Makinesi-Özyinelemeli Özyineleme Eleme) ve LASSO (En Az Mutlak Büzülme ve Seçim Operatörü) regresyon algoritmalarını kullanın 16,17,18.
  2. SVM-RFE'nin özellikleri yinelemeli olarak sıraladığından ve kaldırdığından emin olun, LASSO regresyonu19 ise seyrek bir DEG kümesini tanımlamak için düzenlileştirme uygular.

6. Teşhis performansını değerlendirmek için ROC eğrisi yapısı

  1. ROC (Alıcı Çalışma Karakteristiği) eğrisi analizi yapmak için RStudio'yu kullanın20.
  2. Önemli ortak DEG'ler için eğrinin altındaki alanı (AUC) hesaplayın.

7. İmmün infiltrasyonu keşfetmek için immüno-infiltrasyon analizi

  1. NAFLD ve MI21'de immün infiltrasyonu analiz etmek için R paketleri GSVA ve GSEABase'i kullanarak tek örnekli Gen Seti Zenginleştirme Analizi (ssGSEA) gerçekleştirin.
  2. NAFLD ve MI örnekleri ile sağlıklı kontroller arasındaki bağışıklık hücresi tiplerinin nispi bolluğunu karşılaştırın.

8. İstatistiksel analiz

  1. Tüm istatistiksel analizleri RStudio'da gerçekleştirin.
  2. Gen eş ekspresyon modellerini incelemek için Pearson korelasyon analizini uygulayın.
  3. P < 0.05 ile istatistiksel anlamlılık sağlayın.
    NOT: Protokolü başlatmadan önce tüm yazılımların ve R paketlerinin düzgün bir şekilde kurulduğundan ve en son sürümlerine güncellendiğinden emin olun.

Sonuçlar

Önerilen çalışmanın temel bulguları, NAFLD ve MI'nın altında yatan moleküler mekanizmaları aydınlatmak için yapılan çeşitli analizleri kapsayan burada sunulmaktadır.

DEG'lerin Tanımlanması
GSE89632 veri setinde, 76 yukarı regüle ve 20 aşağı regüle gen NAFLD-DEG olarak tanımlanırken (Şekil 2B,D), GSE66360 veri setinde 118 yukarı regüle ve 8 aşağı regüle gen MI-DEG olarak ortaya çıktı (Şekil 2C,E). Daha sonra, ortak DEG'ler, NAFLD-DEG'ler ve MI-DEG'ler arasındaki örtüşmeden türetildi ve ortak DEG'ler arasında 13 yukarı regüle DEG ve 1 aşağı regüle DEG tanımlandı (Şekil 2A).

NAFLD ve MI'ya özgü DEG'lerin yanı sıra her iki bozukluk için ortak olanların belirlenmesi, bu hastalıkların altında yatan moleküler süreçler hakkında değerli bilgiler sağlar. Her iki durumla bağlantılı farklı ve paylaşılan gen ekspresyon modellerini anlamak, NAFLD ve MI'nın patofizyolojisini açıklığa kavuşturmaya yardımcı olur ve terapötik müdahale için potansiyel moleküler hedefleri belirleyebilir. Co-DEG'ler hakkında daha fazla araştırma, bu iki bozukluk arasındaki etkileşim için gerekli olan kritik düzenleyicileri veya yolları ortaya çıkarabilir ve NAFLD ve MI ile ilişkili olumsuz sağlık sonuçlarını hafifletmeyi amaçlayan hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir.

Zenginleştirme analizi
GO analizi, NAFLD DEG'lerin esas olarak aşağıdaki biyolojik süreçlerde (BP) zenginleştirildiğini ortaya koymuştur: yağ hücresi farklılaşması, lipopolisakkarite yanıt ve çok hücreli organizma süreçleri (p < 0.05, Şekil 3A). Hücresel bileşenler (CC) için, NAFLD DEG'ler esas olarak fosfatidilinositol 3-kinaz kompleksi, salgı granül lümeni ve sitoplazmik vezikül lümeni ile ilişkilendirildi (p < 0.05, Şekil 3A). Moleküler fonksiyon (MF) açısından, anahtar aktiviteler fosfatidilinositol-3-kinaz düzenleyici aktivitesini, DNA bağlayıcı transkripsiyon aktivatör aktivitesini (RNA polimeraza özgü) ve genel DNA bağlayıcı transkripsiyon aktivatör aktivitesini içeriyordu (p < 0.05, Şekil 3A).

MI-DEG'ler için, BP analizi lökosit kemotaksisi, miyeloid lökosit aktivasyonu ve hücre kemotaksisinde zenginleşme gösterdi (p < 0.05, Şekil 3B). CC analizi, üçüncül granüllerde, fikolin-1 açısından zengin granüllerde ve salgı granül lümeninde zenginleştirmeyi vurguladı (p < 0.05, Şekil 3B). MF analizi, örüntü tanıma reseptör aktivitesinde, RAGE reseptör bağlanmasında ve immün reseptör aktivitesinde zenginleşme olduğunu ortaya koydu (p < 0.05, Şekil 3B).

KEGG zenginleştirme analizi, NAFLD-DEG'lerin aşağıdaki yollarda önemli ölçüde zenginleştirildiğini göstermiştir: IL-17, AGE-RAGE, TNF, osteoklast farklılaşması, sıtma, romatoid artrit, Chagas hastalığı ve JAK-STAT sinyal yolları (p < 0.05, Şekil 3C). MI-DEG'ler IL-17, TNF, lipid metabolizması ve ateroskleroz, toll benzeri reseptör sinyali, C-tipi lektin reseptör sinyali, lejyonelloz, romatoid artrit ve NF-κB sinyal yolakları açısından zenginleştirildi (p < 0.05, Şekil 3D). Hastalık Ontolojisi (DO) zenginleştirme analizi, hem NAFLD hem de MI için ilk üç DEG'nin ateroskleroz, arteriosklerotik kardiyovasküler hastalık ve arterioskleroz ile anlamlı olarak ilişkili olduğunu gösterdi (p < 0.05, Şekil 3E-F).

ÜFE ağ diyagramları analizi
NAFLD için PPI ağ diyagramında, bu durumla ilişkili proteinler arasındaki karmaşık bir etkileşim ağını yansıtan 92 düğüm ve 250 kenar tanımlanmıştır. Benzer şekilde, MI için PPI ağ diyagramı, miyokard enfarktüsünün moleküler manzarasının daha karmaşık bir ağ özelliğini gösteren 117 düğüm ve 587 kenar ortaya çıkardı. Ek olarak, ortak DEG'ler için PPI ağ diyagramları, NAFLD ve MI arasında paylaşılan proteinler arasındaki potansiyel anahtar etkileşimleri vurgulayan 14 düğüm ve 21 kenar tanımladı (Şekil 4A-F).

PPI ağları, terapötik hedeflerin oluşturulması ve analiz edilmesi için değerlidir ve NAFLD ve MI'nın altında yatan moleküler bağlantılar hakkında önemli bilgiler sağlar. NAFLD ve MI'da gözlenen benzersiz ağ topolojileri, bu hastalıklarda rol oynayan farklı patofizyolojik mekanizmaları vurgulamaktadır. Ayrıca, eş-DEG'ler arasındaki paylaşılan bağlantıların keşfi, MI ve NAFLD arasındaki etkileşime aracılık eden potansiyel ortak yollar veya düzenleyici ağlar önermektedir. Bu bağlantılara yönelik daha fazla araştırma, müdahale ve tedavi geliştirme için yeni moleküler hedefleri ortaya çıkarabilir ve potansiyel olarak bu karmaşık hastalıklar için yeni tedavi seçenekleri sunabilir.

Aday merkezi DEG taraması
SVM-RFE algoritması17, potansiyel kritik DEG'leri taramak için kullanıldı ve GSE89632'da 6 genin ve GSE66360'de 4 genin tanımlanmasıyla sonuçlandı (Şekil 5A,B). Benzer şekilde, LASSO algoritması19, aday kritik DEG'leri tanımlamak için kullanıldı ve GSE89632'da 4 gen ve GSE66360'de 5 gen verdi (Şekil 5C,D). Özellikle, bir Venn şeması, SVM-RFE, LASSO ve ko-PPI ağ analizleri ile tanımlanan hub DEG'nin (THBS1) kesişimini gösterdi ve hem NAFLD hem de MI patogenezindeki önemini vurguladı (Şekil 5F).

Bu gelişmiş makine öğrenimi algoritmaları, MI ve NAFLD ile ilişkili temel DEG'leri tanımlamak için sağlam bir çerçeve sağladı ve terapötik veya tanısal hedefler olarak potansiyelleri hakkında değerli bilgiler sundu. THBS1'in çoklu analitik tekniklerle bir hub geni olarak tanımlanması, her iki hastalığın altında yatan moleküler yollardaki önemini vurgulamaktadır. THBS1'in işlevsel önemi ve ko-PPI ağı içindeki etkileşimleri üzerine daha fazla araştırma, NAFLD ve MI'yi birbirine bağlayan yeni mekanizmaları aydınlatabilir ve potansiyel olarak hedefe yönelik tedavilerin ve hassas tıp stratejilerinin önünü açabilir.

Bir hub DEG'lerin tanılama değeri
Hem NAFLD hem de MI veri kümelerinde tanımlanan hub DEG'lerin tanısal verimliliğini değerlendirmek için ROC analizi yapılmıştır. Şekil 6A, B'de gösterildiği gibi, THBS1, NAFLD hastalarında 0.981 (% 95 CI: 0.949-1.000) ve MI hastalarında 0.900 (% 95 CI: 0.834-0.956) AUC ile yüksek ayırt edici güç göstermiştir. THBS1'in tanısal bir biyobelirteç olarak güçlü performansı, NAFLD, MI ve sağlıklı kontroller arasında ayrım yapmada potansiyel kullanışlılığını vurgulamaktadır.

Bu sonuçlar, THBS1'in hastalık durumu için değerli bir belirteç olarak hizmet edebileceğini ve klinisyenlere risk değerlendirmesi ve erken tanımlama için yararlı bir araç sunabileceğini göstermektedir. THBS1'in klinik uygulamaya entegrasyonunu kolaylaştırmak ve hasta bakımı ve yönetimini iyileştirmek için, çeşitli hasta popülasyonlarında ve klinik ortamlarda tanısal doğruluğunu doğrulamak için daha fazla doğrulama çalışmasına ihtiyaç vardır.

İmmün infiltrasyon analizi
ssGSEA, NAFLD/MI ve kontrol grubu (CON) arasında bağışıklıkla ilişkili 29 geni analiz etmek için yapıldı. CON grubu ile karşılaştırıldığında, NAFLD ve MI gruplarında, özellikle CCR, MHC sınıf I, nötrofiller, parainflamasyon ve Tfh hücreleri için immün hücre infiltrasyonu önemli ölçüde artmıştır (p < 0.05, Şekil 7A, B). Tersine, immün hücre infiltrasyonu, özellikle CD8 + T hücreleri, sitolitik aktivite ve tümör infiltrasyonu (TIL) için CON grubuna göre NAFLD ve MI gruplarında önemli ölçüde azalmıştır (p < 0.05, Şekil 7C, D).

Bu sonuçlar, hem NAFLD hem de MI'da immün hücre infiltrasyonunun düzensizliğini önermekte ve bu koşullarla ilişkili karmaşık immünolojik manzarayı vurgulamaktadır. İmmün hücre bileşiminde gözlenen değişiklikler, bu hastalıkların gelişimi ve patofizyolojisinin altında yatan immünolojik süreçler hakkında değerli bilgiler sağlar. Bu immün özelliklerin daha iyi anlaşılması, müdahale için yeni terapötik hedefleri ortaya çıkarabilir ve NAFLD ve MI'lı hastaların immünolojik profillerine dayalı olarak kişiselleştirilmiş tedavi planlarının geliştirilmesini destekleyebilir.

figure-results-1
Şekil 1: THBS1'i tanımlamak için tıbbi karar destek sisteminin tasarım sırası. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-2
Şekil 2: Venn diyagramları, volkan diyagramları ve ısı haritaları. (A) GSE89632 ve GSE66360 için Venn şeması. (B) GSE89632'da diferansiyel olarak ifade edilen genlerin (DEG'ler) bir volkan diyagramı. (C) GSE66360'daki DEG'lerin volkan diyagramı. (D) GSE89632'daki DEG'lerin bir ısı haritası diyagramı. (E) GSE66360'deki DEG'lerin ısı haritası diyagramı. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-3
Şekil 3: Diferansiyel olarak ifade edilen genlerin (DEG'ler) zenginleştirme analizi. (A) İlk beş NALFD-DEG, biyolojik süreç (BP), hücresel bileşen (CC) ve moleküler fonksiyonda (MF) gen ontolojisini (GO) zenginleştirmiştir. (B) BP, CC ve MF'de GO'yu zenginleştiren ilk beş MI-DEG. (C) İlk sekiz NALFD-DEG, Kyoto genler ve genomlar ansiklopedisi (KEGG) sinyal yolaklarını zenginleştirdi. (D) İlk sekiz MI-DEG, KEGG sinyal yollarını zenginleştirdi. (E) İlk beş NALFD-DEG zenginleştirilmiş hastalık ontolojisi (DO). (F) DO'nun zenginleştirilmiş ilk beş MI-DEG'si. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-4
Şekil 4: Protein-protein etkileşimi (PPI) ağ diyagramları. (A) String çevrimiçi platformundan elde edilen alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) bir PPI ağ diyagramı. (B) Cytoscape'den elde edilen NAFLD'nin bir PPI ağ diyagramı. (C) String çevrimiçi platformundan elde edilen miyokard enfarktüsünün (MI) bir PPI ağ diyagramı. (D) MI'nın bir PPI ağ diyagramı Cytoscape elde edildi. (E) Protein etkileşimlerinin bir PPI ağ diyagramı. (F) IL1B ve FOS'un bir PPI ağ diyagramı. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-5
Şekil 5: Aday hub DEG taraması. (A) NAFLD'de SVM-RFE tarafından elde edilen altı önemli DEG. (B) Miyokard enfarktüsünde (MI) SVM-RFE ile elde edilen dört önemli DEG. (C) NAFLD'de LASSO tarafından elde edilen dört önemli DEG. (D) MI'da LASSO tarafından elde edilen beş önemli DEG. (E) Yukarıdakilerden elde edilen yalnızca bir DEG, Venn şemasında sonuçlanır. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-6
Şekil 6: Bir hub diferansiyel olarak ifade edilen genlerin (DEG'ler) tanısal değeri. (A) NAFLD'deki ROC eğrileri. (B) MI'daki ROC eğrileri. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-7
Şekil 7: Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve miyokard enfarktüsünde (MI) insızan immün hücrelerin dağılımı ve THBS1 ile infiltre eden immün hücreler arasındaki korelasyon. (A) NAFLD'de sızan bağışıklık hücrelerinin dağılımı. (B) MI'da sızan bağışıklık hücrelerinin dağılımı. (C) NAFLD'de THBS1 ile sızan bağışıklık hücreleri arasındaki korelasyon. (D) MI'da THBS1 ile sızan bağışıklık hücreleri arasındaki korelasyon. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

KısaltmaAdlandırma
AUCEğrinin altındaki alan
BPBiyolojik Süreç
CCHücresel Bileşen
CONDenetim
DEGDiferansiyel olarak ifade edilen genler
YAPMAKHastalık Ontolojisi
GİTMEKGen Ontolojisi
KEGG'İN DEVAMKyoto Genler ve Genomlar Ansiklopedisi
KEMENTEn az mutlak büzülme ve seçim operatörü
MFMoleküler fonksiyon
MIMiyokard Enfarktüsü
NAFLD (Kuzey Afrika Cumhuriyeti)Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı
PPİProtein-Protein Etkileşimi
ROCAlıcı Operatör Karakteristik Eğrileri
ssGSEAtek örnekli Gen Seti Zenginleştirme Analizi
SVM-RFEVektör makinesi özyinelemeli özellik eleme desteği
THBS1Trombospondin 1

Tablo 1: Deneyde kullanılan simülasyon parametreleri.

Tartışma

Bu çalışmada açıklanan yöntem, NAFLD ve MI'nın altında yatan moleküler mekanizmalara yönelik araştırmalar için önemli çıkarımlara sahiptir. Önerilen protokol, THBS1 gibi temel biyobelirteçleri tanımlayarak hem tanısal hem de terapötik müdahaleler için potansiyel hedefler sunmaktadır. Bu yaklaşım, yeni biyobelirteçlerin ve terapötik hedeflerin keşfini kolaylaştırarak, çoklu yolakları ve bağışıklık tepkilerini içeren diğer karmaşık hastalıklara genişletilebilir. Ayrıca, biyoinformatik ve makine öğrenimi tekniklerinin entegrasyonu, kişiselleştirilmiş tıp için çok yönlü bir çerçeve sağlar ve bireysel moleküler profillere dayalı özel tedavi stratejilerine olanak tanır. Bu yöntem aynı zamanda tanısal doğruluğu artırmak ve hedefe yönelik müdahaleler yoluyla hasta sonuçlarını iyileştirmek için klinik ortamlarda kullanım için uyarlanabilir.

NAFLD ve miyokard infarktüsü (MI) önemli prevalans ve mortalite ile iki önemli sağlık yüküdür. NAFLD, karaciğerde lipit birikimi ile karakterizedir1. Artan kanıtlar, NAFLD'nin sadece kalbin yapısal bütünlüğünü değil, aynı zamanda özellikle MI 22,23,24 bağlamında işlevini de olumsuz etkilediğini göstermektedir. Ayrıca, NAFLD ile ateroskleroz arasında güçlü bir ilişki olduğunu gösteren ikna edici kanıtlar vardır. Çalışmalar, diyabetik olmayan MI'lı hastalarda NAFLD prevalansının ve şiddetinin koroner arter hastalığı ile bağlantılı olduğunu bulmuştur25. Orta ila şiddetli NAFLD'nin bağımsız bir risk faktörü olduğu ve çoklu koroner arter lezyonları riskini üç kat artırdığı gösterilmiştir4. Bununla birlikte, bu çalışmalar öncelikle NAFLD ve MI'ya odaklanmakta ve NAFLD ile ateroskleroz arasındaki ilişkinin altında yatan mekanizmaları hala belirsiz bırakmaktadır. Bu nedenle, NAFLD ile ilişkili MI'yı önlemek için bu mekanizmaları araştırmak çok önemlidir.

Bu çalışmada NCBI-GEO'dan iki veri seti elde edilmiştir. Analiz, NAFLD ve MI arasında 13 yukarı regüle DEG ve 1 aşağı regüle DEG ortaya çıkardı. İşlevsel zenginleştirme analizi yapıldı, bir ortak PPI ağ diyagramı oluşturuldu ve hub DEG'leri tanımlamak için iki makine öğrenimi algoritması kullanıldı. Sonuç olarak, THBS1, hem NAFLD hem de MI için olağanüstü tanısal verimliliğe sahip yeni bir biyobelirteç olarak tanımlandı. Destek Vektör Makinesi (SVM), sınıflandırma ve regresyon için yaygın olarak kullanılan denetimli bir makine öğrenimi tekniğidir17. Özyinelemeli özellik eliminasyonu (RFE), numuneden en önemli genlerin seçilmesine yardımcı olur. LASSO regresyon algoritması19 , tahmin doğruluğunu artırmak için düzenlileştirme uygular. Bu algoritmaları ortak DEG'lerle birleştirerek, en uygun DEG'leri taramayı başardık.

İki makine öğrenimi algoritması ve ko-DEG kullanılarak yapılan analize dayanarak, Trombospondin 1 (THBS1 veya TSP1) önemli bir tanı merkezi DEG olarak tanımlandı. THBS1, hücre dışı matriks proteinlerinin bir üyesidir ve ilk olarak trombin stimülasyonuna yanıt olarak trombositlerde tespit edilmiştir26. Endotel hücreleri, hepatik yıldız hücreleri ve düz kas hücreleri dahil olmak üzere çeşitli hücreler, THBS1'i hücre dışı boşluğaüretebilir ve salgılayabilir 27,28,29. THBS1, bilinen bir ligand30 olan CD36 ile etkileşime girer ve CD36 29,31'i düzenleyerek anti-anjiyojenik bir etki gösterir ve kardiyovasküler hastalıktaki önemli rolünü vurgular. Ek olarak, THBS1, CD47 gibi reseptörler ve proteinler, dönüştürücü büyüme faktörü-β ve integrinler32 yoluyla anjiyogenezi ve trombosit agregasyonunu düzenleyebilir. Bu, THBS1'in MI33,34,35 sırasında trombüs oluşumunda, hassas plak yırtılmasında ve müteakip ventriküler yeniden şekillenmede çok önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca, NAFLD gelişimi, dolaşımda salgılanan proteinlerin sentezi ile yakından ilişkilidir. EBioMedicine'de yayınlanan önemli bir çalışma, salgılanan bir protein olarak THBS1'in NAFLD için yeni bir biyobelirteç olarak hizmet edebileceğini gösterdi. Bu çalışma ayrıca eksojen THBS1 uygulamasının, lipid sentez yollarını inhibe ederek hepatik lipid birikimini iyileştirdiğini bulmuştur36. Özellikle, CD36, THBS1'in NAFLD'ye karşı etkileri için anahtar bir reseptör olarak tanımlandı. Ek olarak, THBS1'in bir peptit analoğu olan ABT-526'nın hepatositlerde lipid sentezini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu bulgular NAFLD'nin tanı ve tedavisi hakkında yeni bilgiler sağlamakta ve THBS1'in hem NAFLD hem de MI için hızlı, basit ve erişilebilir bir tanı aracı sunan yeni bir biyobelirteç olabileceğini düşündürmektedir.

Son kanıtlar, NAFLD ve MI'nın ilerlemesinde immün-inflamatuar yanıtların kritik rolünü vurgulamaktadır. Temel özellikler arasında sitokin ekspresyonu, immün regülasyon ve nöroendokrin sistemin aktivasyonu yer alır. Wabitsch ve ark. metforminin NAFLD farelerinde CD8 + T hücrelerinin ekspresyonunu inhibe ederek hepatoproteksiyon sağladığını göstermiştir37. Dolejsi ve ark. CD8+ T hücrelerinde azalma ve miyokardiyal onarım kapasitesinde anlamlı azalma bildirmişlerdir38. Qin ve ark. sistemik immün inflamasyon indeksinin bir parçası olarak nötrofillerin NAFLD hastalarında idrar albümin atılımı ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır39. Zhang ve ark. nötrofil infiltrasyonu ve degranülasyonunun MI27 sırasında hem yaralanma hem de iyileşme süreçlerinde rol oynadığını belirtmiştir.

Bu bulgularla uyumlu olarak, mevcut sonuçlar CCR, MHC sınıf I, nötrofiller, para-inflamasyon ve Tfh hücrelerinin infiltrasyonunun arttığını, CD8+ T hücrelerinin, sitolitik aktivitenin ve TIL'nin NAFLD ve MI hastalarında sağlıklı kontrollere kıyasla azaldığını ortaya koydu. Ayrıca, korelasyon analizi, THBS1'in NAFLD ve MI hastalarında CCR, MHC sınıf I, nötrofiller, parainflamasyon ve Tfh hücreleri ile pozitif, CD8+ T hücreleri, sitolitik aktivite ve TIL ile negatif korelasyon gösterdiğini gösterdi. Bu gözlemler, THBS1'in, NAFLD ve MI'nin gelişimi ve ilerlemesi sırasında CD8 + T hücrelerini, sitolitik aktiviteyi ve TIL'i azaltırken, CCR, MHC sınıf I, nötrofiller, parainflamasyon ve Tfh hücrelerini artırarak bağışıklık tepkilerinin modülasyonuna katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, bu spekülasyonlar, THBS1'in bu süreçlerdeki kesin rolünü doğrulamak için daha fazla araştırmayı garanti etmektedir.

Bu çalışma, kapsamlı biyoinformatik ve makine öğrenmesi yaklaşımlarını kullanarak NAFLD ve MI arasındaki moleküler bağlantıları aydınlatmayı amaçlamıştır. Bulgular, NAFLD'de 96 ve MI'da 126 diferansiyel olarak ifade edilen geni (DEG) tanımladı ve iki koşul arasında örtüşen 14 DEG vardı. Fonksiyonel zenginleştirme analizi, bu DEG'lerin yağ hücresi farklılaşması, lökosit kemotaksisi ve IL-17, TNF ve NF-κB dahil olmak üzere çeşitli sinyal yolları gibi kritik biyolojik süreçlerde ve yollarda yer aldığını ortaya koydu. Bu sonuçlar, NAFLD ve MI'daki inflamatuar ve metabolik yolakların karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır. Protein-protein etkileşimi (PPI) ağ diyagramlarının oluşturulması, makine öğrenimi analizleri (SVM-RFE ve LASSO) ile birleştirildiğinde, THBS1'i önemli bir merkez geni olarak tanımladı. THBS1, NAFLD için 0.981 ve MI için 0.900 eğrisinin altındaki bir alan (AUC) ile mükemmel tanısal performans gösterdi ve her iki durum için de sağlam bir biyobelirteç olma potansiyelini düşündürdü.

Ayrıca, immüno-infiltrasyon analizi, NAFLD ve MI hastalarında sağlıklı kontrollere kıyasla farklı bağışıklık hücresi profilleri ortaya çıkardı. Spesifik olarak, NAFLD ve MI hastaları, CD8 + T hücreleri, sitolitik aktivite ve TIL seviyelerinde azalma gösterirken, CCR, MHC sınıf I, nötrofiller, parainflamasyon ve Tfh hücrelerinin artmış infiltrasyonunu sergiledi. Bu bağışıklık özellikleri, her iki durumun da enflamatuar doğasının altını çizer ve THBS1'in bağışıklık tepkilerini modüle etmedeki rolünü vurgular.

Bu çalışma, NAFLD ve MI'nın altında yatan ortak moleküler mekanizmalar hakkında yeni bilgiler sağlamakta ve THBS1'in tanı için yeni bir biyobelirteç ve potansiyel bir terapötik hedef olarak ortaya çıkması ile yeni bilgiler sunmaktadır. Bulgular, bu birbirine bağlı koşullara sahip hastalar için hedefli müdahaleler ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri hakkında gelecekteki araştırmaların önünü açıyor. Araştırma, biyoinformatik, makine öğrenimi ve immüno-infiltrasyon analizini entegre ederek, NAFLD ve MI'nın klinik yönetimini iyileştirmeyi amaçlayan bir tıbbi karar destek platformunun geliştirilmesine katkıda bulunur.

Açıklamalar

Hiç kimse.

Teşekkürler

Bu çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (No. 62271511, U21A200949), Güney Harekat Alanı Komutanlığı Genel Hastanesi Yucai Vakfı (2022NZC011), Guangzhou Bilim ve Teknoloji Programı Projesi (2023A03J0170), Ulusal Geriatri Klinik Araştırma Merkezi (NCRCG-PLAGH-2023006) ve Guangdong Temel ve Uygulamalı Temel Araştırma Vakfı (No.2020A1515010288, No.2021A1515220101) tarafından desteklenmiştir.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
CytoscapeCytoscape KonsorsiyumuSürüm 3.6.1Protein-protein etkileşimi (PPI) ağlarını
, MI veri kümesi GSE66360 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)NCBI-GEO veritabanı -Analiz için RNA mikrodizi veri kümelerini toplamak için
R paketi clusterProfilerBioconductor -GO, KEGG ve DO zenginleştirme analizleri için kullanılır
R paketi ggplot2CRAN -Venn diyagramları ve diğer görselleştirmeler oluşturmak için kullanılır
R paketi GSEABase< / güçlü >Biyoiletken& nbsp; -Gen seti zenginleştirme analizi için GSVA ile birlikte kullanılır
R paketi GSVA< / güçlü >Biyoiletken& nbsp; -Tek örnekli gen seti zenginleştirme analizi için kullanılır (ssGSEA)
R paketi limma< / güçlü >Biyoiletken  -Diferansiyel olarak ifade edilen genleri (DEG'ler) tanımlamak için kullanılır
R paketi pheatmapCRAN -Isı haritaları oluşturmak için kullanılır
R paketi vennCRAN -Venn diyagramları oluşturmak için kullanılır
RNA mikrodizi veri kümeleri (GSE66360, GSE89632)NCBI-GEO -Analiz için kullanılan halka açık RNA mikrodizi veri kümeleri
RStudioRStudio, PBCSürüm 1.4.1717R
String veritabanıSTRING (www.string-db.org/) -PPI ağları oluşturmak için çevrimiçi araç
görselleştirmek için kullanılır. için entegre geliştirme ortamı

Kaynaklar

  1. de Alwis, N. M. W., Day, C. P. Non-alcoholic fatty liver disease: The mist gradually clears. J Hepatol. 48 (Suppl), S104-S112 (2008).
  2. Adams, L. A., Anstee, Q. M., Tilg, H., Targher, G. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut. 66 (6), 1138-1153 (2017).
  3. Bhatia, L. S., Curzen, N. P., Calder, P. C., Byrne, C. D. Non-alcoholic fatty liver disease: A new and important cardiovascular risk factor. Eur Heart J. 33 (9), 1190-1200 (2012).
  4. Boddi, M., et al. Non-alcoholic fatty liver in non-diabetic patients with acute coronary syndromes. Eur J Clin Invest. 43 (4), 429-438 (2013).
  5. Oni, E. T., et al. A systematic review: Burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with non-alcoholic fatty liver; should we care. Atherosclerosis. 230 (2), 258-267 (2013).
  6. Reed, G. W., Rossi, J. E., Cannon, C. P. Acute myocardial infarction. Lancet. 389 (10070), 197-210 (2017).
  7. Stahl, E. P., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and the heart: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 73 (8), 948-963 (2019).
  8. Alexander, M., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18 million European adults. BMJ. 367, 1934578X221093907(2019).
  9. Cobbina, E., Akhlaghi, F. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)-pathogenesis, classification, and effect on drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metab Rev. 49 (2), 197-211 (2017).
  10. Pawlak, M., Lefebvre, P., Staels, B. Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 62 (3), 720-733 (2015).
  11. Katsiki, N., Mikhailidis, D. P., Mantzoros, C. S. Non-alcoholic fatty liver disease and dyslipidemia: An update. Metabolism. 65 (8), 1109-1123 (2016).
  12. Ritchie, M. E., et al. limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies. Nucleic Acids Res. 43 (7), e47(2015).
  13. Yu, G., Wang, L. G., Han, Y., He, Q. Y. clusterProfiler: An R package for comparing biological themes among gene clusters. Omics. 16 (5), 284-287 (2012).
  14. Szklarczyk, D., et al. The STRING database in 2021: Customizable protein-protein networks, and functional characterization of user-uploaded gene/measurement sets. Nucleic Acids Res. 49 (D1), D605-D612 (2021).
  15. Sriroopreddy, R., Sajeed, R., Raghuraman, P., Sudandiradoss, C. Differentially expressed gene (DEG) based protein-protein interaction (PPI) network identifies a spectrum of gene interactome, transcriptome and correlated miRNA in nondisjunction Down syndrome. Int J Biol Macromol. 122, 1080-1089 (2019).
  16. Engebretsen, S., Bohlin, J. Statistical predictions with glmnet. Clin Epigenetics. 11, 123(2019).
  17. Ma, H., Ding, F., Wang, Y. A novel multi-innovation gradient support vector machine regression method. ISA Trans. 130, 343-359 (2022).
  18. Han, Y., Huang, L., Zhou, F. A dynamic recursive feature elimination framework (dRFE) to further refine a set of OMIC biomarkers. Bioinformatics. 37 (12), 2183-2189 (2021).
  19. Colombani, C., et al. Application of Bayesian least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) and BayesCπ methods for genomic selection in French Holstein and Montbéliarde breeds. J Dairy Sci. 96 (2), 575-591 (2013).
  20. Gamper, M., et al. Gene expression profile of bladder tissue of patients with ulcerative interstitial cystitis. BMC Genomics. 10 (1), 1-17 (2009).
  21. Hänzelmann, S., Castelo, R., Guinney, J. GSVA: Gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data. BMC Bioinformatics. 14, 1-15 (2013).
  22. Valbusa, F., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of all-cause mortality in elderly patients admitted for acute heart failure. Int J Cardiol. 265, 162-168 (2018).
  23. Zhang, Q., et al. Identification of hub biomarkers of myocardial infarction by single-cell sequencing, bioinformatics, and machine learning. Front Cardiovasc Med. 9, 939972(2022).
  24. Zhang, Q., et al. 7-Hydroxyflavone alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury in rats by regulating inflammation. Molecules. 27 (17), 5371(2022).
  25. Zhang, Q., Guo, Y., Zhang, D. Network pharmacology integrated with molecular docking elucidates the mechanism of wuwei yuganzi san for the treatment of coronary heart disease. Nat Prod Commun. 17 (1), 1934578X221093907(2022).
  26. Baenziger, N. L., Brodie, G., Majerus, P. W. A thrombin-sensitive protein of human platelet membranes. Proc Natl Acad Sci USA. 68 (2), 240-243 (1971).
  27. Zhang, N., Aiyasiding, X., Li, W. J., Liao, H. H., Tang, Q. Z. Neutrophil degranulation and myocardial infarction. Cell Commun Signal. 20 (1), 50(2022).
  28. Lawler, J. Thrombospondin-1 as an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. J Cell Mol Med. 6 (1), 1-12 (2002).
  29. Kaur, S., et al. Functions of thrombospondin-1 in the tumor microenvironment. Int J Mol Sci. 22 (9), 4570(2021).
  30. Asch, A. S., et al. Isolation of the thrombospondin membrane receptor. J Clin Invest. 79 (4), 1054-1061 (1987).
  31. Armstrong, L. C., Bornstein, P. Thrombospondins 1 and 2 function as inhibitors of angiogenesis. Matrix Biol. 22 (1), 63-71 (2003).
  32. Roberts, D. D., Isenberg, J. S. CD47 and thrombospondin-1 regulation of mitochondria, metabolism, and diabetes. Am J Physiol Cell Physiol. 321 (1), C201-C213 (2021).
  33. Emre, A., et al. Impact of non-alcoholic fatty liver disease on myocardial perfusion in non-diabetic patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 116 (11), 1810-1814 (2015).
  34. Mouton, A. J., et al. Fibroblast polarization over the myocardial infarction time continuum shifts roles from inflammation to angiogenesis. Basic Res Cardiol. 114 (1), 1-16 (2019).
  35. Liu, Y., et al. Atherosclerotic conditions promote the packaging of functional microRNA-92a-3p into endothelial microvesicles. Circ Res. 124 (4), 575-587 (2019).
  36. Bai, J., et al. Thrombospondin 1 improves hepatic steatosis in diet-induced insulin-resistant mice and is associated with hepatic fat content in humans. EBioMedicine. 57 (1), 102-111 (2020).
  37. Wabitsch, S., et al. Metformin treatment rescues CD8+ T-cell response to immune checkpoint inhibitor therapy in mice with NAFLD. J Hepatol. 77 (4), 748-760 (2022).
  38. Dolejsi, T., et al. Adult T-cells impair neonatal cardiac regeneration. Eur Heart J. 43 (27), 2698-2709 (2022).
  39. Qin, Z., et al. Systemic immune-inflammation index is associated with increased urinary albumin excretion: a population-based study. Front Immunol. 13, 863640(2022).

Yeniden basım ve izinler

Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste

İzin iste

Etiketler

Biyoinformatik AnalizMakine renmesiDestek Vekt r MakinesiProtein Protein Etkile imiDiferansiyel Eksprese GenCD8 T H creleriN trofil Seviyeleri
Video yakında

İlgili makaleler