Yöntem makalesi

Kemirgenlerde kenevir ürünlerinin uygulanması için alternatif bir yöntem olarak oromukozal

DOI:

10.3791/68104

⸱

22 Ağustos 2025

 ,  ,  ,  ,  , 
1Laboratório de Neuroquímica, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2Laboratório Intermediário de Neuropatologia Experimental, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

Bu makalede

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Kemirgenlerde gavaj yoluyla oral uygulama, kısıtlama ile ilişkili sıkıntıya neden olabilir. CBD ile zenginleştirilmiş Kenevir ekstraktının oromukozal / bukkal uygulamasını araştırdık, burada sıçanlar 15 gün boyunca ekstrakt ile 3 mg / kg / gün olarak tedavi edildi. Tedaviler, hayvanları tutmak için sevgi dolu bir dokunma tekniği kullanılarak bir mikropipet ile oral olarak uygulandı.

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Sıçanlar gibi laboratuvar kemirgenlerinde ilaçların oral yoldan verilmesi geleneksel olarak gavaj tekniği kullanılarak gerçekleştirilir. Etkinliğine rağmen, gavaj, özellikle tekrarlanan hayvan muamelesinden sonra, kısıtlama ile ilişkili sıkıntıya neden olabilir. Bu olumsuz etkileri hafifletmek ve geleneksel yöntemlerle ilişkili morbiditeyi azaltmak için, kannabidiol (CBD) ile zenginleştirilmiş Kenevir ekstraktının oromukozal / bukkal uygulamasını araştırdık. Bu yöntemde, erkek sıçanlar 15 gün boyunca günlük olarak hindistancevizi yağı veya CBD ile zenginleştirilmiş Kenevir özünden türetilen orta zincirli trigliseritler (TCM) ile tedavi edildi. Her tedavi ayrı ayrı uygulanırken, hayvanlar sevgi dolu bir dokunma tekniği kullanılarak nazikçe hareketsiz hale getirildi. Uygulama, yağlı formülasyonu doğrudan ağız mukozasına uygulamak için bir mikropipet kullanımını içeriyordu. Dozaj, 3 mg / kg / gün olarak standardize edilen Esrar ekstraktındaki CBD konsantrasyonuna göre hesaplandı. Doğruluğu sağlamak için, hayvanlar günlük olarak tartıldı ve tedavi süresi boyunca ağırlık değişikliklerine göre doz ayarlamalarına izin verildi. Bu yöntem, deneysel ortamlarda potansiyel olarak hayvan refahını iyileştiren, invaziv olmayan ve stres azaltıcı tedavi sunar. CBD ile zenginleştirilmiş Kenevir özü ile tedavi güvenliydi ve bu hayvanların hipokampusunun analizi, sırasıyla glutamaterjik reseptör işlevselliği ve nöroinflamasyon ile doğrudan ilişkili olan GluA1 ve GFAP proteinlerinin ekspresyon seviyelerinde değişiklikler gösterdi. Bu, Kenevir ekstraktının glutamaterjik eksitotoksisite ve astrogliozun gözlendiği patolojik durumlarda uygulanabileceğini düşündürmektedir.

Giriş

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Laboratuvar hayvanlarında terapötik potansiyele sahip ilaçların ve maddelerin uygulanması, klinik öncesi araştırmaların deneysel tasarımında hala kritik bir bileşendir. Yaygın yöntemler arasında intraperitoneal, subkutan enjeksiyonlar veya oral gavaj bulunsa da, hayvanlarda strese bağlı refah sorunları nedeniyle genellikle translasyon kapasitelerinde sınırlamalar vardır 1,2. Ek olarak, bu uygulama yolları her zaman insanlarda kullanılması önerilen rotayı yansıtmaz ve bulguların klinik ortamlara uygulanabilirliğini potansiyel olarak etkiler. Özellikle kemirgenler, bu araştırmalarda çok önemli bir rol oynar ve insan klinik senaryolarını simüle etmek için model organizmalar olarak hizmet eder. Bu çalışmaların geçerliliğini ve güvenilirliğini sağlamak için, araştırma hayvanları üzerindeki stresi en aza indiren ve bu tür maddelerin insan kullanımını taklit eden deneysel koşulların oluşturulması zorunludur. Ayrıca, çeşitli ilaç uygulama protokolleri vardır ve bu seçim, prosedürden kaynaklanan olası olumsuz deneyimleri en aza indirirken maddenin hayvana verilmesini optimize etmek için dikkatli bir değerlendirme ve planlama gerektirir3.

Bu bağlamda amaç, mevcut klinik uygulamayabenzer şekilde Kenevir ekstraktının 4,5 oromukozal uygulamasını taklit eden bir protokol oluşturmaktı 6,7,8,9 ve sıçanlarda10 uzun süreli tedavileri kolaylaştırmaktı. Duygusal dokunuşla hareketsizleştirme, hayvanın boynunun arkasındaki deri nazikçe geriye çekilecek şekilde gerçekleştirilir ve barajların yavrularını nasıl taşıdığını simüle etmek için kuyrukları yatağa dokunmayı bırakana kadar kafeslerinin üzerine kaldırılır. Bir mikropipet kullanılarak, yağlı bir çözelti olan Kenevir özütü, ağız boşluğuna hassas bir şekilde bırakılır, yanağın iç astarına temas eder ve ardından fareler kafeslerine geri gönderilir. Bu yaklaşım sadece stresi önlemeyi ve ilgili hayvanların refahını potansiyel olarak artırmayı amaçlamakla kalmaz, aynı zamanda klinik öncesi yöntemleri klinik uygulamalarla daha yakından uyumlu hale getirir. Araştırma, bu oromukozal uygulama protokolüne tabi tutulan ve Esrar özü ile tedavi edilen sağlıklı sıçanların önemli nörokimyasal modifikasyonlar sergilediğini göstermiştir10. Bu değişiklikler, tedavinin potansiyel bir nöroprotektif etkisini düşündürmektedir. Spesifik olarak, CBD ile zenginleştirilmiş Kenevir özlerinin glutamaterjik sinapsların moleküler mimarisini modüle ettiği, astrositlerde GFAP ekspresyonunu düzenlediği ve mikroglial hücrelerin morfolojisini değiştirdiği bulundu. Dikkat çekici bir şekilde, bu nörokimyasal ve hücresel adaptasyonlar, gözlemlenebilir davranış değişikliklerinin yokluğunda meydana geldive tedavinin nüanslı biyokimyasal etkisinin altını çizdi 10.

Kenevir bitkileri, eski zamanlardan beri keşfedilen tıbbi özellikleriyle yaygın olarak bilinmektedir11, ancak yalnızca son birkaç on yılda biyokimyasal bileşimleri ve farmakolojik potansiyelleri daha geniş çapta araştırılmıştır 12,13,14. Ana fitokanabinoidler, kannabidiol (CBD) ve Δ 9-tetrahidrokanabinol (Δ9-THC) ile küçük fitokanabinoidler ve terpenler, çeşitli patolojiler için açıklanan sayısız terapötik etkiden sorumludur15,16,17. Bu anlamda, Kenevir bazlı ürünlerin klinik uygulamada kullanımı onaylanmış ve çeşitli klinik durumlar için önerilmiştir 6,7,8,18. Bu klinik gelişmelere ek olarak, Esrar bazlı ürünler kullanan klinik öncesi araştırmalarda bir artış olmuştur 9,19,20,21. Bu tür çalışmalar fizyolojik tepkileri, potansiyel yan etkileri ve davranış değişikliklerini değerlendirmek için değerlidir22. İlaç uygulama yolu, çalışmaların kritik bir bileşenidir ve literatürde, fitokanabinoidleri veya Esrar bazlı ürünleri uygulamak için inhalasyon23,24 (veya duman), intraperitoneal enjeksiyon25, mini pompalar 26,27,28 ve gavaj 29 gibi çeşitli terapötik yaklaşımlar kullanılmaktadır. Bu teknikler karmaşıklık, tedavi süresi ve tamamlanma süresi bakımından farklılık gösterir ve hayvan davranışını etkileyen farklı fizyolojik tepki süreleri üretir. Ayrıca, bu tekniklerin uygulanmasındaki hatalar etkisiz tedaviye, çalışmada yüksek değişkenliğe ve hatta bireyin ölümüne bile yol açabilir 3,30,31,32,33,34.

Sadece kemirgenlerde değil, insanlarda da stresi azaltmak için mekano-afferansların uyarılmasının hedeflenebileceğini gösteren artan kanıtlar vardır. Bu nedenle, fiziksel dokunuş, sinir stimülasyonu üzerindeki tek etkinin yanı sıra psikolojik özellikleri de modüle eder ve uzun süreli hafif stresin neden olduğu bozuklukların iyileştirilmesine katkıda bulunur 35,36,37. Bu non-invaziv yöntem, hayvanların motor kısıtlama süresini ve buna bağlı olarak aşırı elleçlemeye bağlı stresi azaltarak, bu hayvanların yaşam kalitesini ve hayatta kalmasını koruyarak uzun süreli tedaviyi kolaylaştırmak için geliştirilmiştir. Ayrıca, yöntem diğer kemirgen türleri ve ağızdan alınan ilaçlar için de kullanılabilir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Araştırma etik standartlara uygun olarak yürütülmüştür. Tüm prosedürler, Rio de Janeiro Federal Üniversitesi (UFRJ) Sağlık Bilimleri Merkezi'nin (CCS) Araştırmada Hayvanların Kullanımı Etik Komitesi (CEUA) tarafından onaylandı; CEUA: 079/22 (protokol kodu 014/19, 27 Mart 2019'da onaylandı).

1. Hayvan ağırlığına göre dozajın hesaplanması

  1. Uygulama protokolünü başlatmadan önce, doğumdan 45-60 gün sonra erkek Wistar sıçanlarını (Rattus norvegicus) tedavi gruplarına ayırın. Bir gruba kontrol olarak hindistancevizi yağından türetilen orta zincirli trigliseritler (MCT) verilirken, diğer gruba CBD ile zenginleştirilmiş tam spektrumlu Kenevir özü verildi. Her iki tedaviyi de 15 gün boyunca günlük olarak uygulayın. Kenevir ekstraktının dozajını 3 mg / kg / gün olarak standartlaştırın ve doğru dozlamayı sağlamak için her hayvanın ağırlığına göre günlük olarak ayarlamalar yapın.
  2. Hayvanın tartılması: Her fareyi küçük bir kap kullanarak ayrı ayrı tartıya koyun. Ağırlığın g cinsinden stabilize olmasını bekleyin. Hayvanı tartıdan çıkarın.
  3. Dozaj hesaplaması: Hayvanın ağırlığına göre uygulanacak dozu hesaplayın. Aşağıdaki formülü kullanın:
    Doz (mg) = [Ağırlık (g) x CBD konsantrasyonu (mg / kg)] / 1.000
    NOT: Bu protokol için, 24 mg / mL CBD konsantrasyonuna sahip CBD ile zenginleştirilmiş bir Kenevir özü kullandık. Bu durumda, örneğin, 200 g'lık bir hayvan için uygulanan toplam çözelti hacmi, iç yanağa yerleştirilecek küçük bir hacim olan 25 μL idi.
    1. Yönetim hacmini hesaplamak için aşağıdaki standart formülü kullanın
      Hacim (μL) = [D (mg/Kg) x W (g)]/C (mg/mL)
      burada D = uygulanacak doz, W = hayvan ağırlığı ve C = çözelti konsantrasyonu
  4. Her hayvan için gerekli dozu kaydedin.

2. Kenevir ekstraktının immobilizasyonu ve uygulanması

  1. Hazırlık: Uygulama sırasında, rahatsızlıkları önlemek için hayvanı tek tek kafes grubundan alın. Bir mikropipet kullanarak, her bir hayvan için hesaplanan Kenevir özü dozunu çizin.
    NOT: Hayvanlar, rahatsızlıkları en aza indirmek için sadece uygulama prosedürü sırasında kısa bir süre izole edildi. Sıçanlar kalıcı izolasyonda tutulmadı.
  2. İmmobilizasyon: Boynunun arkasındaki deriyi nazikçe geriye doğru çekerek hayvanı nazikçe hareketsiz hale getirin. Kuyruk ev yatağına dokunmayı bırakana kadar kafesin tabanının üzerinde tutun. Hayvanın hareketlerinin zarar vermeden yeterince kısıtlandığından emin olun.
    NOT: Bu adım, sıkıntıyı önlemek için sağlam ama yumuşak bir tutuş gerektirir.
    1. Hayvan ajitasyonu durumunda, daha sakin hale getirmek için yükseltilmiş hayvanla yumuşak bir salınım yapın.
  3. Uygulama: Kenevir özü içeren pipet ucunu dikkatlice hayvanın iç yanağına yerleştirin. Hayvanın Kenevir özünü yutacağından emin olun. Bu adım yaklaşık 30 saniye sürer.
    1. Mikropipetin hayvanın ağız boşluğuna yerleştirilmesi ve uygulanan düşük hacim nedeniyle, hayvanın çözeltiyi tükürmesi olası değildir. Ancak bu meydana gelirse, aşırı dozdan kaçınmak için dozu tekrar uygulamayın.
      NOT: Kullanılan CBD ile zenginleştirilmiş Kenevir özütünün stok çözeltisi, kullanılan aracı MCT (orta zincirli trigliseritler - hindistancevizi yağı tarafından sağlanır) olan formülasyonunda 24 mg / mL CBD içeriyordu. Yağlar, CBD, türetilmiş kenevir bitkileri gibi suda neredeyse hiç çözünmeyen ilaçların ekstrakt çözücüleri olarak yaygın olarak kullanılmaktadır. MCT, bu preparatların daha iyi biyoyararlanımına ve stabilitesine yol açan verimli bir araçtır 38,39,40. Yağlı çözeltiden kaynaklanan bu kadar yüksek konsantrasyon ve yüksek viskozite, hayvanın iç yanağına çok düşük bir hacim yerleştirilmesine ve bunun bir kısmının dökülme olasılığının çok düşük olmasına izin verdi. Bazı durumlarda bu tür kayıplar meydana gelebilse de, hacminin bir kısmı mukoza tarafından emilmek yerine doğrudan yutulmasının yanı sıra, klinik uygulamada, çoğunlukla çocuklarda meydana gelenlerin çok güvenilir bir temsilidir 6,7.
  4. Her bir tedavi setinin aynı operatör tarafından yapıldığından ve operatörün aromalı herhangi bir kozmetik ürün kullanmadığından emin olun.

3. Uygulama sonrası bakım ve analiz

  1. Hayvanı nazikçe serbest bırakın ve grubuna geri koyun.
  2. Uygulamadan sonra, herhangi bir ani advers reaksiyon için hayvanları kısaca (yaklaşık 5-10 dakika) izleyin. Bu, davranıştaki değişikliklerin, özellikle Kannabinoid tetrad (katalepsi, azalmış lokomotor aktivite, pitozis ve hipotermi) ile ilgili belirtilerin yakın gözlemini içerir, bu da Esrar özütüne beklenmedik veya aşırı bir tepkiyi gösterebilir. Ek olarak, hayvanları solunum sıkıntısı (zor nefes alma, hırıltılı solunum) ve oral tahriş (iltihaplanma, aşırı tükürük salgısı) belirtileri açısından izleyin.
  3. Kusma veya ishal gibi gastrointestinal rahatsızlık belirtilerine özellikle dikkat edin, çünkü bunlar hayvan refahını tehlikeye atabilir ve potansiyel olarak tedaviye müdahale edebilir41. Bu çalışmada herhangi bir advers reaksiyon gözlenmediğine dikkat etmek önemlidir.
  4. 15 günlük tedavinin etkisini daha fazla değerlendirmek için kapsamlı bir analiz seti gerçekleştirin. Bunlar, lokomotor aktiviteyi değerlendirmek için açık alan testini ve kısa süreli belleği değerlendirmek için yeni nesne tanıma testini kullanan davranışsal değerlendirmeleri içerir.
  5. Sinaptik plastisite ve glial aktivite ile ilgili protein seviyelerini ölçmek için hayvanları ötenazi yapın ve Western blotting için hipokampal doku toplayın. Hipokampus içindeki mikroglial morfolojiyi ve fagositik aktiviteyi incelemek için immünohistokimya gerçekleştirin ve CBD ile zenginleştirilmiş Kenevir özütüne uzun süre maruz kalmanın neden olduğu hücresel ve moleküler değişikliklerin ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasını sağlayın10.

4. Açık alan test protokolü

  1. Hayvanı ayrı ayrı kare arenanın ortasına yerleştirin. Bilgisayara bağlı kamera ile kayda başlayın. Arenanın tüm alanını görebilmeniz için kameranın kare arenanın üzerine yerleştirildiğinden emin olun.
  2. 5 dk'ya bir kronometre ayarlayın. Her sıçan arenayı özgürce keşfetmek zorundadır. Süre dolduktan sonra kronometreyi ve kaydı duraklatın.
  3. Hayvanı kare arenadan çıkarın.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Metodoloji daha önce grubumuz tarafından kullanılmıştır. Bu çalışma, kannabidiol ile zenginleştirilmiş Kenevir ekstraktının uzun vadeli etkilerini araştırarak büyüme, davranış ve sinaptik değişikliklere odaklanmaktadır. CBD ile zenginleştirilmiş bir Kenevir ekstraktının 3 mg / kg / gün dozunda oromukozal uygulaması, ergenlikten erken yetişkinliğe kadar hayvan büyümesini olumsuz etkilememiştir. İdrar çıkışı, yiyecek ve su alımı ve kilo alımı dahil olmak üzere temel fizyolojik parametreler...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Açıklanan protokol, sıçanlarda Kenevir ekstraktlarının oromukozal uygulamasına rafine bir yaklaşım sunarak, hem operatör hem de en önemlisi hayvan için rahat olma, etkili emilim için uygulanan doz üzerinde refah, güvenlik ve hassas kontrol sağlama konusunda kayda değer bir avantaj sunar. Oromukozal yol ekonomik ve nispeten güvenlidir ve bazı hayvanlar, uygulanan bileşiğin3 bağlı olarak gönüllü olarak işbirliği yapmak üzere eğitilebilir4, bu...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarlar bu makalenin yayınlanması ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.

Teşekkürler

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarlar, Hücresel Biyofizik Orta Düzey Laboratuvarı'nda bulunan hayvan tesisindeki ekibin desteğini kabul eder. Rio de Janeiro Federal Üniversitesi Hayvanların Kullanımı Etik Kurulu'na da gözetimleri için teşekkür ederiz. Bu çalışma Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) ve Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) tarafından finanse edilmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
CBD ile zenginleştirilmiş Kenevir ekstraktıFarmacannabis projesi - Rio de Janeiro Federal Üniversitesi (UFRJ)xKannabinoid konsantrasyonları: CBD = 24,0 mg/mL; ?9-THC = 1,0 mg/mL; CBDA = 0.5 mg/mL; THCA ve CBN tespit edilmedi.
EldivenlerNUGARDCA 41.485Sentetik kauçuk malzemesi (nitril)
MikropipetLabmate pro/LabMate+LMP-20020-200ul
Orta zincirli trigliseritlerin yağlı çözeltisi (MCT)MCT; Beyin TCM, Puravida7907981000102Araç çözümü olarak kullanım
Ölçeklemek123 util1783912Minimum ve maksimum hassasiyet sırasıyla 1 g ve 10 kg'dır

Kaynaklar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Miguelena Chamorro, B., Swaminathan, G., Mundt,, Paul, S. Towards more translatable research: Exploring alternatives to gavage as the oral administration route of vaccines in rodents for improved animal welfare and human relevance. Lab Animal. 52, 195-197 (2023).
  2. Vanhecke, D., Bugada, V., Steiner, R., Polić, B., Buch, T. Refined tamoxifen administration in mice by encouraging voluntary consumption of palatable formulations. Lab Animal. 53 (8), 205-214 (2024).
  3. Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider. J Am Assoc Lab Animal Sci. 50 (5), 600-613 (2011).
  4. Atcha, Z., et al. Alternative method of oral dosing for rats. J Am Assoc Lab Animal Sci. 49 (3), 335-343 (2010).
  5. Shojaei, A. H. Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review. J Pharm Pharm Sci. 1 (1), 15-30 (1998).
  6. Devinsky, O., et al. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy Behav. 86, 131-137 (2018).
  7. Barchel, D., et al. Oral cannabidiol use in children with autism spectrum disorder to treat related symptoms and co-morbidities. Front Pharmacol. 9, 1521(2019).
  8. Ueberall, M. A., Essner, U., Mueller-Schwefe, G. H. Effectiveness and tolerability of THC: CBD oromucosal spray as add-on measure in patients with severe chronic pain: analysis of 12-week open-label real-world data provided by the German Pain e-Registry. J Pain Res. 12, 1577-1604 (2019).
  9. Legare, C. A., Raup-Konsavage, W. M., Vrana, K. E. Therapeutic potential of cannabis, cannabidiol, and cannabinoid-based pharmaceuticals. Pharmacology. 107 (3-4), 131-149 (2022).
  10. Aguiar, A. F., et al. Long-Term Treatment with Cannabidiol-Enriched Cannabis Extract Induces Synaptic Changes in the Adolescent Rat Hippocampus. Int J Mol Sci. 24 (14), 11775(2023).
  11. Bonini, S. A., et al. Cannabis sativa: A comprehensive ethnopharmacological review of a medicinal plant with a long history. J Ethnopharmacol. 227, 300-315 (2018).
  12. Mechoulam, R., Hanuš, L. A historical overview of chemical research on cannabinoids. Chem Phys Lipids. 108 (1-2), 1-13 (2000).
  13. Ligresti, A., De Petrocellis, L., Di Marzo, V. From phytocannabinoids to cannabinoid receptors and endocannabinoids: pleiotropic physiological and pathological roles through complex pharmacology. Physiol Rev. 96 (4), 1593-1659 (2016).
  14. Cristino, L., Bisogno, T., Di Marzo, V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 16 (1), 9-29 (2020).
  15. Izzo, A. A., Borrelli, F., Capasso, R., Di Marzo, V., Mechoulam, R. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci. 30 (10), 515-527 (2009).
  16. Russo, E. B., Marcu, J. Cannabis pharmacology: the usual suspects and a few promising leads. Adv Pharmacol. 80, 67-134 (2017).
  17. Sampson, P. B. Phytocannabinoid pharmacology: medicinal properties of Cannabis sativa constituents aside from the "Big Two". J Natural Prod. 84 (1), 142-160 (2020).
  18. Solimini, R., Rotolo, M. C., Pichini, S., Pacifici, R. Neurological disorders in medical use of cannabis: an update. CNS Neurol Disord Drug Targets. 16 (5), 527-533 (2017).
  19. Abraham, A. D., et al. Orally consumed cannabinoids provide long-lasting relief of allodynia in a mouse model of chronic neuropathic pain. Neuropsychopharmacology. 45 (7), 1105-1114 (2020).
  20. Comelli, F., Giagnoni, G., Bettoni, I., Colleoni, M., Costa, B. Antihyperalgesic effect of a Cannabis sativa extract in a rat model of neuropathic pain: mechanisms involved. Phytother Res. 22 (8), 1017-1024 (2008).
  21. Maayah, Z. H., Takahara, S., Ferdaoussi, M., Dyck, J. R. The molecular mechanisms that underpin the biological benefits of full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain and inflammation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1866 (7), 165771(2020).
  22. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids. Clin Pharmacokin. 42, 327-360 (2003).
  23. Fried, P. A., Nieman, G. W. Inhalation of cannabis smoke in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1 (4), 371-378 (1973).
  24. Wagner, J. K., Gambell, E., Gibbons, T., Martin, T. J., Kaplan, J. S. Sex Differences in the Anxiolytic Properties of Common Cannabis Terpenes, Linalool and β-Myrcene, in Mice. NeuroSci. 5 (4), 635-649 (2024).
  25. Greco, R., et al. Characterization of the biochemical and behavioral effects of cannabidiol: implications for migraine. J Headache Pain. 24 (1), 48(2023).
  26. Colasanti, B. K., Brown, R. E., Craig, C. R. Ocular hypotension, ocular toxicity, and neurotoxicity in response to marihuana extract and cannabidiol. Gen Pharmacol. 15 (6), 479-484 (1984).
  27. Weydt, P., et al. Cannabinol delays symptom onset in SOD1 (G93A) transgenic mice without affecting survival. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 6 (3), 182-184 (2005).
  28. Geurts, L., Muccioli, G. G., Delzenne, N. M., Cani, P. D. Chronic endocannabinoid system stimulation induces muscle macrophage and lipid accumulation in type 2 diabetic mice independently of metabolic endotoxaemia. PloS One. 8 (2), e55963(2013).
  29. Lima, K. S. B., et al. Cannabis roots: Pharmacological and toxicological studies in mice. J Ethnopharmacol. 271, 113868(2021).
  30. Bonnichsen, M., Dragsted, N., Hansen, A. K. The welfare impact of gavaging laboratory rats. Animal Welfare. 14 (3), 223-227 (2005).
  31. Laferriere, C. A., Leung, V. S., Rousseau-Blass, F., Lalonde-Robert, V., Pang, D. S. Intrahepatic Injection of Sodium Pentobarbital as an Alternative to Intraperitoneal Injection for the Euthanasia of Rats (Rattus norvegicus). J Am Assoc Lab Anim Sci. 61 (2), 201-207 (2022).
  32. Ballard, T. Intraperitoneal route of administration - how accurate is this technique. Anim Technol Welfare. 8 (1), 17-18 (2009).
  33. Brown, A. P., Dinger, N., Levine, B. S. Stress produced by gavage administration in the rat. J Am Assoc Lab Anim Sci. 39 (1), 17-21 (2000).
  34. Murphy, S. J., Smith, P., Shaivitz, A. B., Rossberg, M. I., Hurn, P. D. The effect of brief halothane anesthesia during daily gavage on complications and body weight in rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 40 (2), 9-12 (2001).
  35. Costa, R., et al. Tactile stimulation of adult rats modulates hormonal responses, depression-like behaviors, and memory impairment induced by chronic mild stress: Role of angiotensin II. Behav Brain Res. 379, 112250(2020).
  36. Walker, S. C., et al. C-low threshold mechanoafferent targeted dynamic touch modulates stress resilience in rats exposed to chronic mild stress. Eur J Neurosci. 55 (9-10), 2925-2938 (2022).
  37. Gonsalves, M. A., et al. Mechanical affective touch therapy for anxiety disorders: effects on resting state functional connectivity. Neuromodulation. 25 (8), 1431-1442 (2022).
  38. Ramella, A., et al. Impact of lipid sources on quality traits of medical cannabis-based oil preparations. Molecules. 25 (13), 2986(2020).
  39. Yamahira, Y., Noguchi, T., Takenaka, H., Maeda, T. Biopharmaceutical studies of lipid-containing oral dosage forms: Relationship between drug absorption and gastric emptying of lipid formulations. J Pharmacobio-dynamics. 1 (3), 160-167 (1978).
  40. Pavlovic, R., et al. Quality traits of "cannabidiol oils": cannabinoids content, terpene fingerprint and oxidation stability of European commercially available preparations. Molecules. 23 (5), 1230(2018).
  41. Loewe, S. Studies on the pharmacology and acute toxicity of compounds with marihuana activity. J Pharmacol Exp Ther. 88 (2), 154-161 (1946).
  42. Millar, S. A., Maguire, R. F., Yates, A. S., O'Sullivan, S. E. Towards better delivery of cannabidiol (CBD). Pharmaceuticals. 13 (9), 219(2020).
  43. Tabboon, P., Pongjanyakul, T., Limpongsa, E., Jaipakdee, N. Mucosal delivery of cannabidiol: influence of vehicles and enhancers. Pharmaceutics. 14 (8), 1687(2022).
  44. O'Sullivan, S. E., et al. Strategies to improve cannabidiol bioavailability and drug delivery. Pharmaceuticals. 17 (2), 244(2024).
  45. Moore, C. F., et al. Pharmacokinetics of oral minor cannabinoids in blood and brain. Cannabis Cannabinoid Res. 8 (S1), S51-S61 (2023).
  46. Aran, A., et al. Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial. Mol Autism. 12 (1), 6(2021).
  47. Dahlgren, M. K., et al. Clinical and cognitive improvement following full-spectrum, high-cannabidiol treatment for anxiety: open-label data from a two-stage, phase 2 clinical trial. Commun Med. 2 (1), 139(2022).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste

İzin iste

Etiketler

Oromukozal UygulamaBukkal UygulamaKannabis EkstraktKannabidiol TedavisiKemirgenlerde la iletimiA z MukozasHayvan RefahGlutamaterjik Resept rlerN roinflamasyon Belirte leriefkatli Dokunu Tekni i

İlgili makaleler