Method Article

İmmün Kontrol Noktası İnhibitörü İlişkili Miyozit için Kas Görselleştirme ve Değerlendirme Yöntemleri

DOI:

10.3791/68178

⸱

August 12th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rheumatology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University (SJTUSM), 2Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, 3National Center for Neurological Disorders (NCND), 4Huashan Rare Disease Center, Huashan Hospital, Shanghai Medical College, Fudan University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ICI'ler) kanser tedavisinde devrim yaratır ancak miyozit riski taşır; Erken multimodal değerlendirme (klinik, biyobelirteçler, EMG, görüntüleme, biyopsi), tanısal zorlukların ortasında tanı, yönetim ve protokol standardizasyonunu optimize eder.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ICI'ler) kanser tedavisinin manzarasını temelden değiştirmiştir, ancak bunların uygulanması sıklıkla kasları etkileyen inflamatuar bir bozukluk olan miyozitin öne çıktığı bağışıklıkla ilişkili advers olaylar (irAE'ler) ile ilişkilidir. ICI'lerle ilişkili miyozitin hızlı bir şekilde tanımlanması ve kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesi, etkili terapötik yönetim ve hasta prognozlarının iyileştirilmesi için zorunludur. Bu yazıda, ICI ile ilişkili miyozitin doğru bir şekilde teşhis edilmesini ve değerlendirilmesini amaçlayan kas fonksiyonunun ayrıntılı bir değerlendirmesini sunuyoruz. Klinik değerlendirmeler, kas kuvveti değerlendirmeleri, laboratuvar biyobelirteçlerinin analizi, elektromiyografi (EMG), görüntüleme modaliteleri ve kas biyopsileri gibi temel tanı metodolojileri incelenir. ICI'nin neden olduğu miyozitin diğer otoimmün bozukluklardan ve otoimmün olmayan durumlardan ayırt edilmesinde yer alan karmaşıklıklar kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Kaslara özgü faktörlerin odaklanmış bir değerlendirmesi, tanısal hassasiyetin rafine edilmesi, hasta yönetim stratejilerinin optimize edilmesi ve değerlendirme için standartlaştırılmış protokollerin oluşturulması için gereklidir. Bu kritik yönleri ele alarak, ICI ile ilişkili miyozitin daha incelikli bir şekilde anlaşılmasını kolaylaştırabilir ve sonuçta bu durumdan etkilenen hastalar için daha iyi sonuçlara yol açabiliriz. Bu kapsamlı yaklaşım sadece miyozitin zamanında tanınmasına yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda onkolojik ortamlarda immünoterapinin etkinliğini en üst düzeye çıkarmak gibi daha geniş bir amaca da katkıda bulunur.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ICI'ler), çeşitli malignitelerin tedavisinde bir köşe taşı haline gelmiştir ve kanser hücrelerini tanımak ve saldırmak için bağışıklık sistemini modüle ederek kanser tedavisinde yeni bir boyut sunmaktadır1. Bununla birlikte, bu yeni ilaç sınıfı, kas-iskelet sistemi de dahil olmak üzere herhangi bir organ sistemini etkileyebilecek bağışıklıkla ilişkili advers olaylara (irAE'ler) yol açabileceğinden, zorlukları da vardır2.

Kas dokusunda iltihaplanma ve hasar ile karakterize bir durum olan miyozit, genellikle kas güçsüzlüğü, ağrı ve yüksek kas enzimleri olarak ortaya çıkan böyle bir irAE'dir3. ICI ile ilişkili miyozit insidansı, nadir olmakla birlikte, önemli morbidite taşır ve hastaların yaşam kalitesini ve kanser tedavisi sonuçlarını ciddi şekilde etkileyebilir4.

İmmün kontrol noktası inhibitörü (ICI) ile ilişkili advers olayların altında yatan mekanizmalara ilişkin önceki araştırmalar, bağışıklık sisteminin hiperaktivasyonunun rolüne odaklanmıştır. Anti-PD-1 ve anti-CTLA-4 antikorları gibi ICI'ler, tümörlere karşı T hücresi yanıtlarını arttırır, ancak aynı zamanda bağışıklık toleransı dengesini bozarak otoimmüniteye de yol açabilir. Çalışmalar, otoreaktif T hücrelerinin aktivasyonunun ve bunun sonucunda ortaya çıkan sitokin salınımının çeşitli organlarda inflamatuar yanıtları tetikleyebileceğini ve artrit, miyozit ve kolit dahil olmak üzere yan etkilerin gelişmesine katkıda bulunabileceğini göstermiştir 5,6. Bu mekanizmaları anlamak, bu olumsuz olayları daha etkili bir şekilde tahmin etmek, önlemek ve yönetmek için stratejiler geliştirmek için hayati önem taşır.

ICI ile ilişkili miyozitin klinik görünümü genellikle kas güçsüzlüğü, kas ağrısı ve yorgunluk gibi spesifik olmayan semptomları içerir ve bu da tanıyı zorlaştırabilir7. Zayıflık göz kaslarını, yüz ve boğaz kaslarını, boyun kaslarını, omuz kuşağı ve pelvik kuşak kaslarını etkileyebilir. Hastalar gözlerini açmada, konuşmada, yutmada, başını veya uzuvlarını kaldırmada veya nefes almada zorluklarla başvurabilirler. Ek olarak, bazı hastalarda genellikle nefes almada zorluk, göğüs ağrısı ve kalp çarpıntısı ile kendini gösteren miyokard tutulumu vardır. Ciddi, kalp yetmezliği, kardiyojenik şok ve malign aritmilere ilerleyebilir. ICI ile ilişkili miyozit, miyastenia gravis (MG) benzeri sendrom ve solunum yetmezliği ile de ortaya çıkabilir. ICI-miyozitli hastaların bildirilen özellikleri Tablo 1 7,8,9'da özetlenmiştir. Durum, ICI tedavisinin başlamasından sonraki günler ila aylar içinde ortaya çıkabilir ve ICI10'un kesilmesinden sonra bile aylar ila yıllar boyunca devam edebilir. Etkilenen kaslar hareket kabiliyetini sınırlayabilir ve ciddi vakalarda eklem replasman ameliyatı gerektirecek şekilde kalıcı hasara neden olabilir11. Bu nedenle, ICI ile ilişkili miyozit için değerlendirme yöntemlerinin anlaşılması, etkili hasta yönetimi için esastır.

ICI ile ilişkili miyozit tanısı klinik semptomlara, artmış serum kas enzimlerine (kreatin kinaz) ve T hücre aktivasyonu, elektromiyografi (EMG) ve gerekirse kas biyopsisi dahil olmak üzere inflamatuar belirteçlere dayanır1 2,13,1 4. Bu değerlendirmeler idiyopatik inflamatuar miyopatileri (IIM) ICI ile ilişkili miyozitten ayırt etmeye yardımcı olur.

ICI ile ilişkili miyozitin yönetimi tipik olarak ilk tedavi yöntemi olarak kortikosteroidleri içerir1: 5. Steroidlere yanıt vermeyen olgularda, metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil, rituksimab veya abatasept gibi ek immünsüpresif tedavi düşünülebilir1 6,17,1 8. Miyozit rezolüsyonundan sonra ICI'lerle yeniden mücadele etme kararı, irAE'lerin nüksünün yakından izlenmesi ile risklerin ve faydaların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir19.

Burada, klinik sunum, tanısal yaklaşım, görüntüleme teknikleri ve yönetim stratejileri dahil olmak üzere ICI ile ilişkili miyozit için değerlendirme yöntemlerine kapsamlı bir genel bakış sağlamayı amaçlıyoruz. Ayrıca, bu ciddi irAE'nin tanı ve yönetimindeki potansiyel tuzakları ve zorlukları tartışacağız ve optimal hasta bakımını sağlamak için multidisipliner bir yaklaşıma duyulan ihtiyacı vurgulayacağız.

OLGU SUNUMU:
70 yaşında Asyalı bir erkek, son 20 gün içinde ilerleyici sarkık göz kapakları ve uzuv güçsüzlüğü ile başvurdu. Ayrıca semptom sunumunun ilk haftasında baş dönmesi, kalp çarpıntısı ve yutma ve nefes almada zorluk yaşadı. Kas güçsüzlüğü hızla şiddetlendi ve semptom başlangıcından sonraki 3 hafta içinde yatalaktı, hareket edemedi, yemek yiyemedi veya konuşamadı ve CO2 retansiyonu nedeniyle mekanik ventilasyon gerekti.

Teşhis, Değerlendirme ve Plan:
Hastaya kapsamlı anamnez incelemesi ve sistemik inceleme yapıldı. Kas güçsüzlüğü ve diğer semptomları, skuamöz hücreli karsinom için anti-PD-1 immünoterapisinin başlamasından iki hafta sonra ortaya çıktı. Fizik muayenede yaygın kas güçsüzlüğü, solunum kas yetmezliği ve tam bilateral pitozis saptandı. Kreatin kinaz düzeyi, kardiyak troponin I düzeyleri, elektrokardiyogramlar ve bilateral uyluk kaslarının MRG'si dahil olmak üzere laboratuvar testleri kas hasarını tanımlamaya yardımcı oldu. Kas biyopsisi inflamatuar miyopatiyi doğruladı. Miyozit ve myastenia gravis için otoantikor panelleri negatifti. Dolaşımdaki CD8 T hücrelerinde CD38 ve HLA-DR'nin akış sitometrisi boyaması, anti-PD-1 tedavisi ile ilişkili olarak T hücresi aktivasyonunu doğruladı.

Hastaya, negatif neostigmin ve tekrarlayan sinir stimülasyon testleri ile diğer durumları ekarte ettikten ve ilgili otoantikorların yokluğu ile birlikte, muhtemelen anti-PD-1 tedavisinin neden olduğu ICI ile ilişkili miyozit teşhisi kondu.

Yaygın kas güçsüzlüğü, solunum kas yetmezliği, bilateral pitozis ve dili hareket ettirmede zorluk gibi semptomların yanı sıra anormal MRG bulguları ve kas lifi hasarının histopatolojik kanıtları, ICI ile ilişkili miyozit tanısını destekledi.

Ayırıcı tanılar idiyopatik inflamatuar miyopatiler, myastenia gravis ve nörolojik, enfeksiyöz veya metabolik bozuklukları içeriyordu ve bunlar spesifik testlerle dışlandı.

Hastaya inflamatuar süreci yönetmek için metilprednizolon (günlük 80 mg) ve abatasept (haftalık 125 mg) başlandı. Mantık, iltihabı azaltmak ve daha fazla kas hasarını önlemekti. 4 hafta sonra, glukokortikoid dozu konikleştirildi ve abatasept kesildi. Hasta kas gücünde ve fonksiyonel iyileşmede iyileşme gösterdi.

Önemli bir komplikasyon kaydedilmedi, ancak alevlenmeleri veya daha fazla kas hasarını önlemek için bağışıklık tepkilerinin dikkatli bir şekilde izlenmesi ve tedavinin kademeli olarak sivrilmesi gerekliydi. Hasta tedavi rejimine iyi yanıt verdi, gözlerini açma, yemek yeme, konuşma ve bağımsız olarak yürüme yeteneğini yeniden kazandı.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Tüm hastalar yazılı onay verdi ve çalışma Şangay, Çin'deki Renji Hastanesi (ID: 2013-126) Etik Kurulu tarafından onaylandı.
NOT: ICI-miyozitten şüphelenildiğinde, kapsamlı bir tanısal değerlendirme gereklidir. ICI ile ilişkili miyozit, tanıyı doğrulamak, hastalık şiddetini değerlendirmek ve tedavi yanıtını izlemek için çeşitli değerlendirme yöntemlerini içeren kapsamlı bir tanı yaklaşımı gerektirir. Ayrıntılı bir değerlendirme protokolü burada açıklanmıştır.

1. Tıbbi geçmiş ve semptom değerlendirmesi

  1. PD-1 / PD-L1 ve / veya CTLA-4'ü hedefleyen bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (ICI'ler) alan kanser öyküsü olan hastaların tam tıbbi geçmişini alın. ICI tedavisini takiben yeni başlangıçlı kas güçsüzlüğü, nefes darlığı veya göğüs ağrısı ile başvuran hastaları belirleyin. Tablo 2 , standartlaştırılmış bir semptom kontrol listesini göstermektedir. Önceden var olan miyozit tanısı için tıbbi geçmişi gözden geçirin.
  2. ICI tedavisi ile ilgili olarak semptom başlangıcının zamanlamasını değerlendirin. ICI tedavisinin birinci veya ikinci döngüsünden sonra semptomların başlangıcını kaydedin.
    NOT: ICI-miyozitin, ICI'nin ilk 1 veya 2 döngüsünden kısa bir süre sonra gelişmesi muhtemeldir. Semptomlar birden fazla döngüden sonra veya ICI'nin kesilmesinden sonra ortaya çıkarsa, aşağıdaki nedenler göz önünde bulundurulmalıdır: 1) ICI'ye bağlı olmayan miyozit: tümör ilerlemesinin neden olduğu paraneoplastik sendrom veya miyopati gibi; 2) otoimmün hastalıkların nüksü veya bir arada bulunması: önceden var olan dermatomiyozit, ICI tedavisi sırasında tekrarlayabilir veya diğer otoantikorlar (anti-TIF1γ antikorları veya anti-çizgili kas antikorları gibi) tarafından yönlendirilen patolojik süreçler olabilir; 3) Diğer ilaçlardan kaynaklanan enfeksiyonlar veya toksisiteler: Miyozite neden olan enfeksiyonlar veya diğer kemoterapötik ajanlardan (paklitaksel gibi) nöro-müsküler toksisiteler dışlanmalıdır.

2. Fizik muayene

  1. Cilt belirtilerinin değerlendirilmesi
    1. Hastanın cildini baştan ayağa gözlemleyin ve hastanın dermatomiyozitin karakteristik döküntülerine (heliotrop döküntüsü, Gottron papülleri veya şal işareti gibi) sahip olup olmadığını değerlendirin.
  2. Müşterek katılım değerlendirmesi
    1. Hastayı, birlikte var olan inflamatuar artriti gösterebilecek eklem ağrısı, şişme veya sertlik şikayetleri açısından değerlendirin.
    2. Etkilenen eklem üzerinde yüksek cilt sıcaklığını kontrol ederek, eklem bölgesinde hassasiyet için palpe ederek ve eklemin hareket aralığını değerlendirerek her bir eklemi değerlendirin.
    3. Eklem iltihabının neden olduğu zayıflık ile kas tutulumuna bağlı zayıflık arasında ayrım yapın. Kas güçsüzlüğü ve eklem sertliği arasındaki farklar Tablo 3'te listelenmiştir.
  3. Kardiyopulmoner muayene
    1. Solunum fonksiyonunun kapsamlı bir değerlendirmesini yapın.
      1. Nefes darlığı veya akciğer çatlaklarının varlığı gibi herhangi bir semptom hakkında bilgi alın.
      2. Anormal kalp seslerini veya üfürümleri tespit etmek için göğsün oskültasyonunu gerçekleştirin.
    2. Periferik ödem (ekstremitelerde şişme), juguler ven distansiyonunu değerlendirerek kalp yetmezliği belirtilerini inceleyin.
    3. B tipi natriüretik peptit (BNP) ve ekokardiyografi tespiti yoluyla kalp yetmezliğinin şiddetini değerlendirin.
  4. Nörolojik muayene
    1. Zayıflığın diğer olası nedenlerini ekarte etmek için temel bir nörolojik değerlendirme yapın.
    2. Kapsamlı bir inceleme yapın.
      1. Hastanın bilinç seviyesini değerlendirin.
      2. Kraniyal sinir fonksiyonunu değerlendirin.
      3. Kas gücü, kas tonusu ve koordinasyon dahil olmak üzere motor fonksiyonunu test edin.
      4. Yüzeysel ve derin duyumlara dikkat ederek duyusal işlevi dikkatlice inceleyin.
      5. Derin tendon reflekslerini ve yüzeysel refleksleri değerlendirin.
    3. Duyu kaybı, arefleksi gibi belirtiler ve pozitif patolojik bulgular varsa nöroloji konsültasyonu istenmelidir.

3. Kas değerlendirmesi

  1. Manuel kas testi (MMT)
    1. Değerlendirilen kas grubuna bağlı olarak hastayı otururken veya uzanarak rahatça konumlandırın.
    2. Hastaya, bir kol veya bacağı kaldırmak gibi dirence karşı belirli bir hareket yapmasını söyleyin.
    3. Hareket sırasında belirli eklem veya kas grubuna direnç uygulayın.
    4. Kas gücünü aşağıdaki ölçeğe göre derecelendirin: 0: Kas kasılması yok; 1: Hareket olmadan gözle görülür kasılma; 2: Yerçekimi ile hareket ortadan kaldırıldı; 3: Yerçekimine karşı hareket; 4: Orta dirence karşı hareket; 5: Tam dirence karşı normal mukavemet.
      NOT: Sınav değerlendirmesinin heterojenliğini azaltmak için sınav görevlilerinin ortak eğitim almaları önerilir.
  2. Görüntüleme tekniklerini uygular.
    1. Kas tutulumunun varlığını ve derecesini değerlendirmek için kas manyetik rezonans görüntüleme (MRI) yapın. Gözlenen herhangi bir kas ödemini ve iltihabını belgeleyin, değişikliklerin dağınık mı yoksa fokal mi göründüğüne dikkat edin. T1 ağırlıklı, T2 ağırlıklı yağ baskılanmış (T2-FS) ve STIR (kısa tau inversiyon kurtarma) dizilerine öncelik verin.
      NOT: T1 ağırlıklı görüntüleme, yağ infiltrasyonu (parlak hiperintrit sinyaller olarak görünür) ve fibroz gibi yapısal anormallikleri vurgulayarak kronik kas hasarının temel bir değerlendirmesini sağlar. T2-FS ve STIR sekansları, aktif inflamasyonu tespit etmek için kritik öneme sahiptir. Bu diziler yağ sinyallerini baskılayarak ödem (iltihaplı dokularda serbest su içeriği) duyarlılığını artırır ve bu da hiperintens alanlar olarak ortaya çıkar. STIR, ince veya yaygın ödemi tanımlamak için özellikle yararlıdır. Alternatif olarak, kas ultrasonu veya PET/CT taraması gibi görüntüleme yöntemleri kullanılabilir20.
  3. Elektrofizyolojik inceleme yapın.
    NOT: Genellikle pitoz ve okülomotor disfonksiyon 8,2 1 gibi semptomlarla miyastenia gravis'i (MG) taklit eden ve yanlış tanıya yol açan ICI ile ilişkili miyozit, iğne elektromiyografisi (EMG), sinir iletim çalışmaları (NCS) ve düşük frekanslı ve yüksek frekanslı tekrarlayan sinir stimülasyonu (RNS) dahil olmak üzere kapsamlı elektrofizyolojik değerlendirmeye duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
  4. Solunum kas gücünü değerlendirin: Solunum kası gücünü, özellikle diyaframı değerlendirmek için bir solunum fonksiyon testi yapın.
  5. Egzersiz tolerans testi: 6 dakikalık yürüme testi (6DYT)
    1. Hastaya testin amacını ve pacing'in önemini açıklayın.
    2. Temel kalp atış hızını, kan basıncını ve oksijen satürasyonunu ölçün ve kaydedin.
    3. Hastanın 6 dakika boyunca düz, düz bir koridorda ileri geri yürümesini sağlayın.
    4. Hastaya kendi hızlarında mümkün olduğunca yürümesini söyleyin ve gerekirse durmasına izin verin.
    5. Hastayı düzenli aralıklarla teşvik edin, yürüdüğü mesafeyi ve herhangi bir yorgunluk, nefes darlığı veya rahatsızlık belirtisini not edin.
    6. Yürünen toplam mesafeyi ve egzersiz sonrası kalp atış hızını ve oksijen doygunluğunu kaydedin.
    7. Sonuçları, yerleşik normatif değerlerle ve hastanın klinik durumuyla karşılaştırarak yorumlayın.
      NOT: Sağlıklı yetişkinler için 6MWD tipik olarak 400-700 m arasında değişir. Farklı yaş ve cinsiyet grupları için 6MWD için normal değerler değişebilir. 150 m'den daha az bir yürüme mesafesi ciddi kardiyopulmoner disfonksiyonu gösterebilir; 150 m ile 425 m arasında orta derecede kardiyopulmoner disfonksiyonu düşündürebilir; ve 425 m'den büyük hafif kardiyopulmoner disfonksiyona ait olabilir.

4. Laboratuvar testleri

  1. Kas enzimi testi: Serum örneklerinde aşağıdaki kas enzimlerinin seviyelerini ölçün: kreatin kinaz (CK), laktat dehidrojenaz (LDH), aspartat aminotransferaz (AST), alanin transaminaz (ALT).
  2. İnflamatuar belirteç değerlendirmesi: Serumda aşağıdaki spesifik olmayan inflamatuar belirteçlerin seviyelerini değerlendirin: serum ferritin, C-reaktif protein (CRP), serum amiloid A ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESR).
  3. T hücresi aktivasyonunun nispeten spesifik bir göstergesini sağlamak için akış sitometrisi kullanarak T hücreleri üzerindeki CD38 ve HLA-DR ekspresyonunu ölçün1, 4.
    1. Florokrom konjuge CD38 ve HLA-DR antikorları ile hücrelerin yüzey boyamasını gerçekleştirin, ardından belirli hücre alt kümeleri üzerinde geçit ile akış sitometrisi analizi yapın.
    2. Aktivasyonu veya fonksiyonel durumları değerlendirmek için biparametrik saçılma grafiklerinde pozitif hücre yüzdelerini ve ortalama floresan yoğunluğunu (MFI) ölçün.
  4. Kardiyak troponin I (cTnI) testi:
    1. Yüksek hastalık aktivitesi ve kötü prognozu olan ICI ile ilişkili miyozit hastalarında potansiyel kardiyak tutulumu değerlendirmek için cTnI seviyesini ölçün.
    2. Yüksek cTnI seviyeleri olan hastalarda troponin seviyelerini sürekli olarak izleyin. Hayatı tehdit eden ICI-miyokardit belirtilerini tespit etmek için elektrokardiyogramlar (EKG) yapın.
    3. Akut koroner sendrom açısından değerlendirilen hastalar için koroner anjiyografiyi düşünün.
    4. Hemodinamik instabilite veya aritmiler ortaya çıktığında, kardiyak fonksiyonun ve akut komplikasyonların hızlı bir şekilde değerlendirilmesi için ekokardiyografiye öncelik verin (ör., perikardiyal efüzyon).
  5. Otoantikor testi
    1. Hasta serum örneklerinde miyozite özgü otoantikorların (MSA) ve miyozitle ilişkili otoantikorların (MAA) varlığını test edin. Yaygın olarak kullanılan yöntem çizgi blot testidir.
    2. Önceden var olan otoantikorları olan ICI-miyozit hastalarında otoantikor durumunu gözden geçirin. Yeni MSA veya MAA'nın herhangi bir gelişimini kaydedin.
    3. Ayrıntılı tanımlama için ICI ile ilişkili miyozit ve IIM ile ilgili farklı otoantikorları özetleyen Tablo 4'e bakın.

5. Patoloji

  1. Kas biyopsisi hazırlığı
    1. Aşağıdakilere dayanarak uygun biyopsi bölgelerini belirlemek için kapsamlı bir fizik muayene yapın: 1) Azalmış kas kuvveti varlığı; 2) MRG'de miyoödem kanıtı; 3) Aktif inflamasyonu gösteren irritabl EMG bulguları.
    2. Biyopsi için azalmış güç gösteren kaslara öncelik verin, şiddetli kas atrofisi veya yağ infiltrasyonu sergileyen bölgelerden kaçının.
    3. Bir kas, 3/5'< manuel kas testi (MMT) puanı sergiliyorsa, en uygun biyopsi bölgesini seçmek için bir MRI yapın.
    4. ICI ile ilişkili miyozit için, iğne kaynaklı kas hasarını en aza indirmek için anormal EMG bulguları olan kasın karşı tarafında biyopsi yapın.
  2. Numune işleme
    1. Kas örneğinin sarılması
      1. Toplanan kas örneğini fizyolojik tuzlu su ile nemlendirilmiş gazlı beze sarın.
      2. Kas yapısının kurumasını ve bozulmasını önlemek için sarılmış numuneyi kuru buzla dolu bir kültür kabına yerleştirin.
    2. Kas örneğinin sabitlenmesi
      1. Biyopsi yapılan kasın yaklaşık 5 mm çapında ve 1 cm uzunluğunda bir kısmını seçin.
      2. Bu kısmı küçük bir mantar parçasına dikey olarak sabitleyin.
      3. Kası, suyla hafifçe karıştırılmış sakız tragacanth ile sabitleyin.
      4. Dokunun stabil olduğundan ve düşmediğinden emin olun.
      5. Kası gömebilecek aşırı sakız tragacanth uygulamasından kaçının.
    3. Dondurma işlemi
      1. Soğutma izopentan
        1. İyi havalandırılan bir alanda sıvı nitrojen kullanarak izopentanı soğutun.
        2. Devam etmeden önce izopentanın yeterince soğutulduğundan emin olun.
      2. Dokuyu daldırmak
        1. Dokuyu tutan mantarı cımbızla kavrayın.
        2. Mantarı ve dokuyu hızlı bir şekilde soğutulmuş izopentanın içine yerleştirin.
        3. Dokunun eşit şekilde donmasını sağlamak için mantarı ileri geri hareket ettirin.
        4. Dokuyu yaklaşık 20-30 saniye izopentan içinde tutun.
      3. Kurutma ve depolama
        1. Dokuyu izopentanın içinden kuru buz içeren bir kutuya aktarın.
        2. İzopentanın buharlaşmasına izin vermek için dokuyu kuru buzda yaklaşık 1 saat bırakın.
        3. Buharlaştıktan sonra, dokuyu kapalı bir plastik torbaya veya bir Bayer şişesine koyun.
        4. Dokuyu -70 °C'nin altındaki sıcaklıklarda bir dondurucuda saklayın.5.4.
    4. Histolojik işleme
      1. Donmuş kas örneklerinin kesitlere ayrılması
        1. Donmuş kas örneğini dondurucudan çıkarın.
        2. Numuneyi 6 μm'lik dilimlere (aralık 5-10μm) bölmek için bir kriyostat kullanın.
      2. Boyama işlemleri
        1. Standart prosedürleri kullanarak genel doku mimarisini görselleştirmek için bölümler üzerinde hematoksilen ve eozin (HE) boyama yapın.
        2. Kasdokusu 22 2 içindeki spesifik enzimatik aktiviteleri (modifiye gomori trikrom [MGT], nikotinamid adenin dinükleotid tetrazolium redüktaz [NADH-TR], SDH, PH 4.6 / pH 10.6'da ATPaz, asit fosfataz [ACP], alkalin fosfataz [ALP], periyodik asit-schiff [PAS], yağ kırmızısı O [ORO]) değerlendirmek için enzim histokimyası yapın 2 2.
        3. Aşağıdaki belirteçleri kullanarak immünohistokimya yapın: majör histouyumluluk kompleksi I (MHC-I) ve II (MHC-II), C5b-9, miksovirüs direnç proteini A (MxA), lenfosit belirteçleri (CD3, CD4, CD8, CD20) ve makrofaj belirteci (CD68)23.
    5. Sonuçların yorumlanması
      1. İnflamatuar infiltratların ve yolakların değerlendirilmesi
        1. Kas lifi nekrozu paternleri için lekeli bölümleri inceleyin.
        2. Endomisyal makrofaj infiltratları ve miyofagositoz arayın.
        3. Enflamasyon alanlarında MHC sınıf I ve II'nin güçlü pozitifliğini gözlemleyin ve sarkolemma üzerinde fokal bir patern ile ortaya çıkın.
        4. Spesifik olmayan bir modelde nekrotik miyofiberler üzerinde C5b-9'un varlığına dikkat edin.
        5. Endomisyumdaki lenfositlerin, özellikle CD8 + T hücrelerinin bolluğunu tanımlayın.
      2. DM ile ilişkili MSA'lar için dikkat edilmesi gereken özel noktalar
        1. DM ile ilişkili MSA'ları olan vakalarda, perifasiküler atrofi gibi tipik DM benzeri miyopatolojiyi arayın.
        2. Kas enfarktüsüne yol açan ciddi vasküler hasarı değerlendirin.
        3. Mümkünse tip I interferon ile indüklenebilir genlerin ekspresyonunu değerlendirin2, 4.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Şüpheli ICI-miyoziti değerlendirmek için bir akış şeması kullanılır (Şekil 1). Hasta, IIM'nin önceden var olan bir sunumu veya aile öyküsü veya toksinlere bilinen bir maruziyet bildirmedi. Tıbbi geçmişin gözden geçirilmesi, semptomlarının sağ üst akciğerin skuamöz hücreli karsinomu için ilk tur anti-PD-1 immünoterapisini aldıktan 2 hafta sonra ortaya çıktığını ortaya koydu.

Fizik muayenede hastanın bilinci açıktı ancak baştan ayağa yaygın kas güçsüzlüğü nedeniyle ...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Kanser tedavisinin manzarası, bir dizi malignite 25 boyunca kalıcı yanıtlar açısından benzeri görülmemiş faydalar gösteren bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin ortaya çıkmasıyla devrim yaratmıştır. Bununla birlikte, eşlik eden irAE'ler, çok sistemik yapıları ve öngörülemeyen ciddiyetleri nedeniyle önemli bir zorluk olarak ortaya çıkmıştır26. Bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğu, endok...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarların ifşa edecek hiçbir şeyi yok.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı Hibe (Runci Wang'a 82402095), Şanghay Bilim ve Teknoloji Komisyonu Bilim ve Teknoloji İnovasyon Planı (23YF1423000'den Runci Wang'a) ve Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (NSFC) [Yan Ye'ye 82201979] tarafından finanse edilmektedir.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
ATPase Boyama Kiti (pH 10.6)SolarbioG2380Reaktifi
ATPase Boyama Kiti (pH 4.6)SolarbioG2380Reaktif
C5b-9DakoM0777Antikor
CD20ZSGB-BIOZM-0039Antikor
CD3MXBMAB-0740Antikor
CD4MXBRMA-1086Antikor
CD68ZSGB-BIOZM-0060Antikor
CD8MXBMAB-1031Antikor
KriyostatLeica BiosystemsCM1950Enstrüman
Sakız tragacanth tozuOurchem69013283Kimyasal
HematoksilenBASOBA4041
Kimyasal İzopentanOurchemXW7878406Kimyasal
MHC-Iinvitrojen14-9983-82Antikor
MHC-IIinvitrojenMA1-25914Antikor
Modifiye Gomori Trikrom LekeSolarbioG3510Reaktif
MxAMiliporeMABF938Antikoru
NADH-TR Boyama KitiSolarbioN8120Reaktifi
Yağ Kırmızı O Boyama KitiSolarbioG1261Reaktif
PAS Boyama KitiBASOBA4080BReaktif
SDH Boyama KitiSolarbioG2000Reaktif

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Coffin, P. A., et al. A systematic review of adverse events in randomized trials assessing immune checkpoint inhibitors. Int J Cancer. 145 (3), 639-648 (2019).
  2. Kumar, P., Bhattacharya, P., Prabhakar, B. S. A comprehensive review on the role of co-signaling receptors and Treg homeostasis in autoimmunity and tumor immunity. J Autoimmun. 95, 77-99 (2018).
  3. Liewluck, T., Kao, J. C., Mauermann, M. L. PD-1 Inhibitor-associated myopathies: Emerging immune-mediated myopathies. J Immunother. 41 (4), 208-211 (2018).
  4. Moslehi, J. J., et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 391 (10124), 933(2018).
  5. Bryan, J. S., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 39 (36), 4073-4126 (2021).
  6. Runci, W., et al. Clonally expanded CD38hi cytotoxic CD8 T cells define the T cell infiltrate in checkpoint inhibitor-associated arthritis. Sci Immunol. 8 (85), eadd1591(2023).
  7. Aldrich, J., et al. Inflammatory myositis in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Arthritis Rheumatol. 73 (5), 866-874 (2021).
  8. Anquetil, C., et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myositis: Expanding the Spectrum of Cardiac Complications of the Immunotherapy Revolution. Circulation. 138 (7), 743-745 (2018).
  9. Allenbach, Y., et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myositis, the earliest and most lethal complication among rheumatic and musculoskeletal toxicities. Autoimmun Rev. 19 (8), 102586(2020).
  10. Mahmood, S. S., et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 71 (16), 1755-1764 (2018).
  11. Johnson, D. B., et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 375 (18), 1749-1755 (2016).
  12. Allanore, Y., et al. Effects of corticosteroids and immunosuppressors on idiopathic inflammatory myopathy related myocarditis evaluated by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis. 65 (2), 249-252 (2006).
  13. Escudier, M., et al. Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity. Circulation. 136 (21), 2085-2087 (2017).
  14. House, I. G., et al. Macrophage-derived CXCL9 and CXCL10 are required for antitumor immune responses following immune checkpoint blockade. Clin Cancer Res. 26 (2), 487-504 (2020).
  15. Winer, A., Bodor, J. N., Borghaei, H. Identifying and managing the adverse effects of immune checkpoint blockade. J Thorac Dis. 10 (Suppl 3), S480-S489 (2018).
  16. El, J. T., Gerfaud, V. M., Sève, P., Jamilloux, Y. Inhibition of JAK/STAT signaling in rheumatologic disorders: the expanding spectrum. Joint Bone Spine. 87 (2), 119-129 (2020).
  17. Salem, J. E., et al. Abatacept/Ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis. Cancer Discov. 13 (5), 1100-1115 (2023).
  18. John, A. T., et al. NCCN Guidelines® Insights: Management of immunotherapy-related toxicities, Version 2. J Natl ComprCancNetw. 22 (9), 582-592 (2024).
  19. Dolladille, C., et al. Late cardiac adverse events in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 8 (1), e000261(2020).
  20. Sarah, B., et al. 68Ga-DOTATOC PET/CT to detect immune checkpoint inhibitor-related myocarditis. J Immunother Cancer. 9 (10), e003594(2021).
  21. Vicino, A., et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis: diagnostic pitfalls and imaging contribution in a real-world, institutional case series. J Neurol. 271 (4), 1947-1958 (2024).
  22. Nonaka, I., et al. Muscle Pathology for Clinicians. , 3rd edition, Beijing People's Military Medical Press. Beijing. (2005).
  23. Nelke, C., et al. Complement and MHC patterns can provide the diagnostic framework for inflammatory neuromuscular diseases. Acta Neuropathol. 147 (1), 15(2024).
  24. Pinal, F. I., et al. Transcriptomic profiling reveals distinct subsets of immune checkpoint inhibitor induced myositis. Ann Rheum Dis. 82 (6), 829-836 (2023).
  25. Suijkerbuijk, K. P. M., et al. Clinical and translational attributes of immune-related adverse events. Nat Cancer. 5 (4), 557-571 (2024).
  26. Postow, M. A., Sidlow, R., Hellmann, M. D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 378 (2), 158-168 (2018).
  27. Brahmer, J. R., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 36 (17), 1717-1732 (2018).
  28. Wang, B. C., et al. Quality of life in patients receiving immunotherapy: What is the impact of immune-related adverse events. Support Care Cancer. 29 (9), 4877-4885 (2021).
  29. Sung, J. Y., Fabbri, M., Kwon, D. Rhabdomyolysis: A case report and review of the literature on immune-related muscle adverse effects of immune checkpoint inhibitors. J ClinOncol. 38 (33), 17608(2020).
  30. Tzeng, H. E., Chiu, Y. F., Chen, K. H. Exploring muscle toxicity with immune checkpoint inhibitors: critical evaluation of current literature. Clin Cancer Res. 27 (2), 419-427 (2021).
  31. Michot, J. M., et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 54, 139-148 (2016).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Immune Checkpoint InhibitorsICI Related MyositisMuscle EvaluationMuscle BiopsyElectromyography EMGMuscle ImagingMuscle Strength AssessmentLaboratory BiomarkersImmune Related Adverse EventsAutoimmune Myositis

Related Articles