Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Derleme makalesi

Aterosklerozda Dislipideminin Hassas Yönetimi: Mekanizmalar, Tedavi Stratejileri ve Gelecekteki Yönler

1.4K görüntüleme

⸱

DOI:

10.3791/69357

⸱

3 Ekim 2025

 ,  ,  , 
1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

Bu makalede

Özet

Dislipidemi aterosklerozu tetikler: önleme ve tedaviyi optimize etmek için mekanik araştırmalar, yeni ortaya çıkan tedaviler, hassas stratejiler, kılavuzlar ve teknolojilerle birlikte gerektirir.

Özet

Dislipidemi, aterosklerozun (AS) başlamasında ve ilerlemesinde merkezi bir itici güçtür. Dislipideminin tetiklediği kronik inflamasyon ve endotel hasarı, AS gelişiminde anahtar patolojik olaylardır. Dislipideminin altında yatan moleküler ağın aydınlatılması ve kesin müdahalelerin geliştirilmesi, AS'nin hassas bir şekilde önlenmesi ve tedavisi için kritik öneme sahiptir. Son çalışmalar, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1 (SREBP1) ve lipoprotein(a) [Lp(a)]'nın lipid sentezi ve taşınmasının düzenlenmesinde önemli roller oynadığını göstermiştir. Ek olarak, trimetilamin N-oksit (TMAO) ve kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) gibi bağırsak mikrobiyotasından türetilen metabolitler, inflamatuar yolları aktive edebilir ve organlar arası sinyal eksenleri yoluyla lipid birikimini teşvik edebilir, böylece AS'nin ilerlemesini hızlandırabilir.

Bununla birlikte, klinik çalışmalar, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleri önerilen aralıkta olsa bile, önemli sayıda hastanın kardiyovasküler olaylar yaşamaya devam ettiğini ortaya koymuştur. Bu, "artık riskin" yaygın varlığını gösterir. Bu tür rezidüel risk, öncelikle yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (HDL-C olmayan), anormal Lp(a) seviyeleri ve trigliserit/HDL-C (TG/HDL-C) oranındaki dengesizliklerden kaynaklanır ve kapsamlı lipid profili yönetiminde geleneksel tedavilerin sınırlamalarını vurgular.

Proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) inhibitörleri, küçük enterferans yapan RNA (siRNA) bazlı tedaviler ve pelacarsen gibi Lp(a) düşürücü ajanlar dahil olmak üzere ortaya çıkan hedefe yönelik tedaviler, daha hassas lipid modülasyonu için umut verici stratejileri temsil etmektedir.

İlgili araştırmaların sürekli ilerlemesiyle birlikte, AS'nin kesin yönetimi giderek daha derin mekanik anlayışlara ve bireyselleştirilmiş terapötik stratejilere dayanacaktır. AS'nin önlenmesi ve tedavisine yönelik mevcut stratejiler, hedefe yönelik tedaviler geliştirmek için lipid metabolizması, inflamasyon ve vasküler disfonksiyon dahil olmak üzere temel yolların anlaşılmasına odaklanmaktadır. Lipid Yönetimi, görüntüleme ve yapay zeka destekli karar alma için 2023 Çin Yönergelerinin entegrasyonu, veriye dayalı, hassas tıbbı teşvik edecektir. Kişiselleştirilmiş ilaç seçimi, etkinlik izleme ve uzun süreli takip, klinik sonuçları optimize edecek ve yüksek riskli hastalar için önleme stratejilerini geliştirecektir.

Giriş

Ateroskleroz (AS), kardiyovasküler hastalıkların birincil patolojik temelidir ve temelde kronik inflamatuar bir durum olarak kabul edilir1. Arteriyel daralmaya ve hatta tıkanmaya yol açarak sonuçta koroner arter hastalığı (KAH) ve felç gibi aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklara (ASCVD) neden olur 2,3. Küresel tahminlere göre, yılda yaklaşık 17,6 milyon ölüm ASCVD4'e atfedilmektedir. Yalnızca Çin'de, KAH tanısı alan 11,39 milyon kişi de dahil olmak üzere toplam ASCVD hastası sayısı 330 milyona ulaşmıştır ve prevalans yıllık ortalama %20 oranında artmaktadır5. AS ile ilişkili hastalıklar sadece halk sağlığı için ciddi bir tehdit oluşturmakla kalmaz, aynı zamanda önemli bir tıbbi ve sosyoekonomik yük de getirir. Bu nedenle, AS'nin önlenmesi ve yönetimi için daha etkili bir sistem oluşturmak, küresel halk sağlığı alanında kritik bir zorluk haline gelmiştir6.

AS için birçok risk faktörü arasında dislipidemi en kritik ve değiştirilebilir belirleyici olarak kabul edilir. Statinler gibi geleneksel lipid düşürücü tedaviler, lipid seviyelerini düşürmede etkinlik göstermiş olsa da, tedavi yanıtında önemli ölçüde bireyler arası değişkenlik ve tutarsız klinik sonuçlar, gerçek dünya uygulamalarında yaygın olmaya devam etmektedir. Bu sınırlamalar, AS ilerlemesinin kapsamlı inhibisyonunu engeller. Sonuç olarak, mekanik anlayışa dayanan ve bireysel farklılıklara göre uyarlanan hassas yönetim kavramı ortaya çıkmıştır ve kronik kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde giderek daha fazla gelecekteki bir yön olarak görülmektedir 7,8. Hassas yönetim, mekanik düzeyde hastalığa neden olan temel faktörlerin tanımlanmasını ve hem terapötik etkinliği hem de güvenliği artırmak için hedefli, kişiselleştirilmiş müdahalelerin uygulanmasını vurgular9.

Patolojik düzeyde, düzensiz lipid metabolizması, AS'nin başlaması ve ilerlemesi için temel oluşturur. Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün (LDL-C) aracılık ettiği lipid birikimi, endotel hasarı ve trimetilamin N-oksit (TMAO) gibi metabolitlerin neden olduğu kronik inflamatuar yanıtlar, AS oluşumunu, daha fazla gelişmeyi ve plak instabilitesini yönlendiren anahtar mekanizmaları oluşturur10. Bu patolojik süreçler, rezidüel kolesterol riski, inflamatuar risk ve metabolik risk dahil olmak üzere çeşitli klinik risk fenotipleri ile yakından ilişkilidir. Altta yatan mekanizmalar ile risk profilleri arasındaki yazışmaların belirlenmesi, hastalığa yönelik hassas tedavileri kolaylaştırır ve böylece tek biyobelirteçlere odaklanan geleneksel tedavi paradigmalarının sınırlamalarının üstesinden gelir. Bu yaklaşım, bireysel hastalara göre uyarlanmış daha hedefli ve sürdürülebilir müdahale stratejilerinin geliştirilmesini sağlar11.

Genel olarak, hassas yönetim, moleküler mekanizmaları artık risklerin tanımlanmasıyla derinlemesine entegre ederek AS'nin geleneksel önleme ve tedavi paradigmasını dönüştürür. Bu yaklaşım yalnızca terapötik etkinliği ve güvenliği arttırmakla kalmaz, aynı zamanda AS12,13'ün bilimsel yönetimi için hem teorik bir temel hem de pratik rehberlik sağlayarak "herkese uyan tek çözüm" stratejisinden bireyselleştirilmiş bakıma geçişi de teşvik eder.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

İnceleme ve perspektif

AS'nin Temel Patolojik Mekanizmaları:

Lipid metabolizmasında anahtar transkripsiyon faktörleri
AS'nin ayırt edici özelliği, kolesterol ve yağ asidi metabolizması da dahil olmak üzere lipid metabolizmasının düzensiz transkripsiyonel kontrolü ile yakından bağlantılı olan arter duvarında anormal lipid birikimidir. Karaciğer X reseptörleri (LXR'ler), peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörler (PPAR'lar) ve SREBP'ler gibi temel düzenleyiciler lipid homeostazisini kontrol eder. Bu transkripsiyon faktörlerinin işlev bozukluğu, lipid metabolik bozukluklarına doğrudan katkıda bulunarak AS ilerlemesini teşvik edebilir.

Karaciğer X reseptörleri (LXR'ler)
Nükleer reseptör ailesinin üyeleri olan LXR'ler çekirdekte bulunur ve ligandla aktive olan transkripsiyon faktörleri olarak işlev görür. 22-hidroksikolesterol gibi endojen ligandları, LXR'lerin hücre içi kolesterol seviyelerini algılamasını sağlar. Aktivasyon üzerine, LXR'ler, hedef gen promotörlerinde LXR yanıt elemanlarına (LXRE'ler) bağlanan retinoid X reseptörleri (RXR'ler)14 ile heterodimerler oluşturur ve ikili düzenleyici etkiler uygular15.

LXR'ler, ATP bağlayıcı kaset taşıyıcıları A1 (ABCA1) ve G1'i (ABCG1) aktive ederek makrofajlardan HDL'ye kolesterol akışını teşvik eder, vasküler lipid birikimini azaltır ve plak oluşumunu engeller16. LXR'ler ayrıca SREBP-1c ve yağ asidi sentazını (FASN) yukarı regüle ederek hepatik yağ asidi sentezini arttırır17.

Aşırı LXR aktivasyonu hepatik lipid birikimini kötüleştirebilir, ancak vasküler duvarda kolesterol klirensindeki rolü, AS'nin önlenmesi ve tedavisi için umut verici bir terapötik hedef olmaya devam etmektedir16 (Şekil 1).

figure-protocol-1
Şekil 1: Temel patolojik mekanizmaların şematik diyagramı ve arteriyel stenozun hassas yönetimi. Bu diyagram, aterosklerozun altında yatan merkezi patolojik mekanizmaları özetlemekte ve hastalığın başlaması ve ilerlemesinin temel itici güçleri olarak lipid birikimini, endotel hasarını ve kronik inflamasyonu vurgulamaktadır. Ayrıca, bu mekanik içgörüleri artık kolesterol, inflamatuar ve metabolik riskler gibi klinik risk fenotiplerine bağlar ve böylece hassas yönetim stratejilerinin hedeflenen müdahaleleri bireysel hasta profilleriyle nasıl uyumlu hale getirebileceğini gösterir. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörler (PPAR'lar)
PPAR'lar, esas olarak karaciğerde eksprese edilen steroid hormon reseptör süper ailesinin ligandla aktive olan nükleer transkripsiyon faktörleridir18. PPAR ailesi, enerji homeostazını korumak için yağ asidi oksidasyonunu, glikoz kullanımını ve lipoprotein metabolizmasını düzenleyen üç izoform (PPARa, PPARβ/δ ve PPARy) içerir.

Esas olarak karaciğer ve iskelet kasında eksprese edilen PPARa, yağ asidi β-oksidasyonunu destekler, trigliserit (TG) seviyelerini düşürür ve lipid dağılımını iyileştirir. PPARβ/δ, arter duvarında lipid birikimine bağlı anormal aktivasyonu ile yağ asidi sentezini düzenler19. Adipositler açısından zenginleştirilmiş PPARy, insülin duyarlılığını ve glikoz alımını artırarak dolaylı olarak anormal lipid birikimini inhibe eder20. Klinik olarak, tiazolidindionlar (örneğin, rosiglitazon), PPARy aktivasyonu21,22 yoluyla glikoz ve lipid seviyelerini modüle eder.

PPAR disfonksiyonu obezite, insülin direnci ve AS patogenezi ile yakından bağlantılıdır. Bu nedenle, ilaç geliştirme için PPARa ve PPARγ'yı hedeflemek, hassas lipid yönetimi için umut verici bir yaklaşım sunmaktadır.

Sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler (SREBP'ler)
SREBP ailesi, kolesterol ve LDL reseptörü (LDL-R) sentezinde yer alan anahtar transkripsiyon faktörlerini içerir23. Lipid biyosentezini ve ihracatını düzenleyen SREBP1 (izoform 1a ve 1c) ve SREBP2'yi içerir. SREBP-1a ve SREBP-1c öncelikle yağ asidi metabolizmasını24 kontrol eder ve aşırı aktivasyonları hepatik lipid birikimine ve dolaşımdaki trigliseritlerin yükselmesine neden olabilir.

SREBP2, HMG-CoA redüktaz gibi enzimleri aktive ederek, LDL-R ekspresyonunu artırarak ve LDL'nin hücrelere alımını teşvik ederek kolesterol biyosentezini düzenler. Bu, hepatositlerde hücre içi TC'yi yükseltirken plazma LDL'sini düşürür ve hücresel kolesterol homeostazını korur25. Bu yolun düzensizliği LDL-K'yi arttırır ve AS'yi hızlandırır ( Şekil 2).

figure-protocol-2
Şekil 2: SREBP ailesi tarafından lipid metabolizması düzenlemesinin moleküler mekanizmaları. Şematik, SREBP izoformlarının lipid metabolizmasını nasıl düzenlediğini göstermektedir. SREBP-1a ve SREBP-1c, yağ asidi sentezini kontrol ederken, SREBP2, HMG-CoA redüktaz aktivasyonu ve LDL reseptör ekspresyonunun yukarı regülasyonu yoluyla kolesterol biyosentezini destekler. Bu koordineli eylemler hücre içi kolesterol dengesini korur, ancak düzensiz olduğunda hiperlipidemi ve ateroskleroza katkıda bulunur. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Çalışmalar, SREBP1'deki SNP'lerin koroner AS riski ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. Vaka kontrol çalışmaları, spesifik SREBP1 varyantları olan bireylerin sol koroner AS26 riskinin azaldığını göstermektedir. Bu bulgular, SREBP1 polimorfizmlerinin kolesterol sentezi veya lipid taşıma yolları yoluyla koroner AS patogenezini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Koruyucu alel taşıyıcıları, lipid birikimi ve plak oluşumu açısından 0 ila 5 daha düşük riske sahiptir ve bu da genetik temelli kardiyovasküler risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş müdahaleler için potansiyel bir hedefi vurgulamaktadır.

Transkripsiyon faktörü ağlarında sinerji ve düzensizlik
Çok sayıda çalışma, lipid metabolizmasında yer alan transkripsiyon faktörlerinin bağımsız olarak hareket etmediğini, ancak karmaşık etkileşim ağları aracılığıyla koordine olduğunu göstermiştir. Kolesterol homeostazı ve yağ asidi sentezinin önemli bir düzenleyicisi olan LXR-α, SREBP-1c ekspresyonunu yukarı regüle ederek yağ asidi sentezini teşvik eder27. SREBP-1c aktivasyonuna, gelişmiş PPARy aktivitesi28 de aracılık edebilir. Bu düzenleyici etki, bireysel transkripsiyon faktörlerindeki basit ilave değişikliklerden değil, karmaşık etkileşimlerinden kaynaklanır29.

Bağırsak mikrobiyota disbiyozunun AS'ye katkıda bulunduğu mekanizmalar
Simbiyotik bir mikrobiyal topluluk olan bağırsak mikrobiyotası, konakçı homeostazını korumak için gereklidir. Bolluğu ve bileşimi, hem iç hem de dış değişikliklere uyum sağlamak, fizyolojik dengeyi sürdürmek veya patolojik bozuklukları tetiklemek için dinamik olarak düzenlenir30. Bağırsak mikrobiyotası, AS patolojisini doğrudan etkiler ve aterosklerotik risk faktörlerini modüle ederek dolaylı olarak hastalığın ilerlemesini destekler31. TMAO, Kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar), ikincil BA'lar ve LPS dahil olmak üzere anahtar mikrobiyal metabolitler, AS gelişimi ve ilerlemesi 32,33,34,35 ile yakından bağlantılıdır.

AS'de TMAO yolu
Bağırsak mikrobiyotası tarafından üretilen diyete bağlı bir metabolit olan TMAO, artan AS riskiile bağlantılıdır 36. Makrofajlar üzerindeki çöpçü reseptör ekspresyonunu yukarı regüle ederek Ox-LDL alımını ve köpük hücre oluşumunu arttırır37. TMAO ayrıca hepatik safra asidi sekresyonunu ve ters kolesterol taşınmasını da etkiler. Endotel hücrelerinde inflamasyonu, apoptozu, artan geçirgenliği ve oksidatif stresi teşvik ederek endotel disfonksiyonuna katkıda bulunur38. Ek olarak, TMAO trombosit reaktivitesini arttırır, doku faktörü ekspresyonunu yükseltir ve vasküler hücre yapışmasını teşvik ederek trombozu kolaylaştırır39. Makrofajlar, karaciğer, endotel hücreleri ve trombositler üzerindeki bu etkiler toplu olarak AS ilerlemesini hızlandırır. TMAO ayrıca plak instabilitesini arttırır ve rüptürü teşvik ederek miyokard enfarktüsü, felç ve diğer kardiyovasküler olaylara yol açarak AS patogenezindeki çok yönlü rolünü vurgular40. Aterosklerotik plak oluşumunda rol oynayan ana patofizyolojik mekanizmalar Şekil 3'te gösterilmektedir.

figure-protocol-3
Şekil 3: TMAO'nun AS ve tromboz gelişimini nasıl artırdığının mekanik gösterimi. Şematik, TMAO'nun aterosklerozdaki çok yönlü eylemlerini özetlemektedir. TMAO, makrofaj temizleyici reseptör ekspresyonunu ve köpük hücre oluşumunu teşvik eder, hepatik safra asidi metabolizmasını değiştirir ve kolesterol taşınmasını tersine çevirir ve endotel inflamasyonu, apoptoz ve oksidatif stresi indükleyerek vasküler fonksiyon bozukluğuna yol açar. Aynı zamanda trombosit reaktivitesini, doku faktörü ekspresyonunu ve vasküler yapışmayı artırarak plak ilerlemesini, instabilitesini ve trombozu toplu olarak hızlandırır. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

SCFA'ların ve AS'nin düzensizliği
Asetat, propiyonat ve bütirat dahil olmak üzere SCFA'lar, çekum ve kolon41'de diyet lifi fermantasyonu yoluyla bağırsak bakterileri tarafından üretilen karboksilik asitlerdir. Sinyal molekülleri olarak SCFA'lar metabolik, bağışıklık ve inflamatuar süreçleri etkiler. Ana reseptörleri GPR43 ve Olfr, fosfolipaz C'ye (PLC) bağımlı mekanizmaları aktive ederek insülin sekresyonunu uyarır ve glikoz ve lipid metabolizmasını iyileştirir 42,43,44. SCFA'lar hepatik lipogenezi inhibe ettiğinden, SCFA üretiminin azalması dislipidemiye yol açabilir45. SCFA'lar ayrıca SREBP-2, LDL-R ve CYP7A1 gibi kolesterol metabolizmasında yer alan genleri yukarı regüle ederek kolesterol alımını ve safra asidi atılımını arttırır, böylece serum kolesterolünü düşürür46.

Ek olarak, SCFA'lar hepatik lipid metabolize edici enzim aktivitesini azaltır ve karaciğer ile kan dolaşımı arasındaki kolesterol dağılımını düzenleyerek serum trigliserit ve kolesterol seviyelerini düşürür. Ayrıca bağırsak bariyer fonksiyonunu arttırırlar, epitel geçirgenliğini modüle ederler, tokluğu arttırırlar ve bağırsak mikrobiyal mikro ortamını etkilerler47. Bağırsak mikrobiyota disbiyozu, dışkı SCFA seviyelerini (örneğin, bütirat, asetat, propiyonat) azaltarak lipid metabolizması regülasyonunu bozar.

Safra asidi (BA) metabolizması
BA'lar, lipitlerle karışık miseller oluşturan, diyetteki lipitlerin çözünmesine ve emilimine yardımcı olan amfipatik steroid molekülleridir. Klinik çalışmalar, serum safra asidi düzeyleri ile AS arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir. Koroner arter hastalığı olan hastalarda, açlık serum toplam safra asidi seviyeleri yükselir ve hastalık şiddeti ile pozitif korelasyon gösterir, ayrıca bağımsız olarak hastalık başlangıç riskini tahmin eder48.

BA'lar, lipid sindirimine yardımcı olmanın yanı sıra, önemli sinyal molekülleri olarak hizmet eder. Hücre içi sinyal iletimine katılarak FXR, TGR5 ve S1PR249 gibi reseptörlere bağlanırlar. BA sentezi, kolesterol için birincil katabolik yoldur ve iki ana biyosentetik yol vardır: klasik (nötr) yol ve alternatif (asidik) yol. CYP7A1 tarafından katalize edilen klasik yol, hız sınırlayıcıdır ve fizyolojik koşullar altında toplam safra asidi sentezinin u'inden fazlasından sorumludur50.

Bağırsakta BA'lar, diyet yağlarının ve yağda çözünen vitaminlerin çözünmesine ve emilimine yardımcı olur51. Çalışmalar, bağırsak mikrobiyotasının ikincil safra asidi üretimini modüle ederek kan ve dokulardaki lipid metabolizmasını etkilediğini göstermektedir52. Bu nedenle, BA'lar AS53'ün potansiyel modülatörleridir (Şekil 4).

figure-protocol-4
Şekil 4: AS'ye katkıda bulunan biyoaktif metabolitlerin üretimi yoluyla endokrin bir organ olarak işlev gören bağırsak mikrobiyotasının şematik gösterimi. Diyagram, safra asitlerinin (BA'lar) hem sindirim ajanları hem de sinyal molekülleri olarak rolünü vurgulamaktadır. Klasik ve alternatif yollarla sentezlenen BA'lar, lipit emilimini kolaylaştırır ve kolesterol metabolizmasını ve vasküler fonksiyonu düzenlemek için FXR, TGR5 ve S1PR2 gibi reseptörler üzerinde etki eder. Bağırsak mikrobiyotası, BA metabolizmasını ateroskleroz ilerlemesine bağlayan ikincil safra asitleri üreterek BA bileşimini daha da modüle eder. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

FXR'nin AS'deki rolü
Nükleer reseptör süper ailesinin bir üyesi olan FXR, esas olarak safra asidi, lipid ve glikoz metabolizmasını düzenlediği karaciğer ve ince bağırsakta eksprese edilir54. FXR, hepatik steatoz55, kolesterol safra taşları56 ve AS57 gibi hastalıklarla bağlantılı işlev bozukluğu nedeniyle safra asidi, kolesterol ve lipid homeostazisini korumanın anahtarıdır.

Son çalışmalar FXR'nin safra asitleri tarafından aktive edildiğini göstermektedir. Aktivasyon üzerine FXR, ferroptoz58'de yer alan genleri yukarı regüle ederek lipid peroksidasyonunu azaltır. Wu ve ark.59 intestinal FXR ekspresyonunun AS progresyonu ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. FXR inhibisyonu, SMPD360'ı modüle ederek aterosklerozu azaltabilir. Ek olarak, FXR, lipoproteinler arasında fosfolipid transferini teşvik eder ve PLTP gen transkripsiyonunu61 kontrol ederek HDL metabolizmasını düzenler.

AS'de TGR5 Mekanizmaları
Safra asidi sinyallemesinin önemli bir aracısı olan TGR5, çeşitli dokularda eksprese edilir ve metabolik homeostazda çok önemli bir rol oynar, bu da onu AS ve inflamasyonun önlenmesi için potansiyel bir hedef haline getirir62. Koruyucu etkilerine esas olarak bağışıklık hücrelerinin, metabolik organların ve damar duvarı hücrelerinin düzenlenmesi aracılık eder63.

Makrofaj inflamatuar aktivitesi iki polarizasyon fenotipine ayrılır: proinflamatuar olan M1 ve antiinflamatuar olan M264. TGR5, M2 polarizasyonunu65 teşvik ederek inflamasyonu bastırır. Ayrıca makrofajlarda kemokin ekspresyonunu azaltır, göçlerini ve infiltrasyonlarını engeller66.

TGR5, cAMP-NF-κB sinyal yolu67,68 aracılığıyla AS'deki makrofaj proinflamatuar aktivitesini azaltır. TGR5'in aktivasyonu, makrofajlarda CD36 ve SR-A ekspresyonunu düşürür, bu da lipid alımını inhibe edebileceğini düşündürür.

Safra asidi bileşiminin değişmesi, reseptör ekspresyonunun azalması veya duyarsızlaştırma nedeniyle TGR5 sinyalinin bozulması, anti-inflamatuar etkilerini, kolesterol akışını ve metabolik düzenlemeyi zayıflatır. Bu eksiklikler, hiperkolesterolemi ve kronik inflamasyon ile birleştiğinde, aterosklerotik plak oluşumunu ve dengesizliği hızlandırır69. Bu nedenle, hedeflenen TGR5 aktivasyonu, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık70 için çok hedefli müdahale sunan umut verici bir terapötik stratejidir. Safra asidi ile ilgili yolların ötesinde, diğer metabolik sensörler de vasküler korumaya katkıda bulunur. Özellikle, AMPK/Sirt1/HIF-1α sinyal ekseninin aktivasyonunun, hipoksik koşullar altında mitokondriyal disfonksiyonu hafiflettiği ve böylece vasküler homeostazın71 korunmasına ilişkin ek mekanik bilgiler sunduğu gösterilmiştir. Tablo 1 , lipid metabolizması ve aterosklerozdaki temel moleküler mekanizmaları ve hedefleri listeler.

Yol/HedefLipid Metabolizması / Aterosklerozdaki RolüTemsili Kanıt
SREBP1/SREBP2Yağ asidi ve kolesterol sentezini düzenler; SREBP2, kolesterol alımını etkileyerek LDL-R ekspresyonunu artırırSREBP1'deki SNP'ler koroner AS riskiyle bağlantılıdır;
SREBP2 düzensizliği LDL-C yükselmesini hızlandırır
LXR'lerKolesterol akışını teşvik etmek için ABCA1/G1'i etkinleştirin; Aşırı aktivasyon hepatik lipid birikimini kötüleştirebilirVasküler lipid birikimini ve plak oluşumunu azaltın
PPARα/γPPARα, yağ asidi oksidasyonunu destekler; PPARγ insülin duyarlılığını artırır; disfonksiyon obeziteye ve AS'ye yol açarTiazolidindionlar, glikoz ve lipid metabolizmasını modüle etmek için PPARy aracılığıyla etki eder
Bağırsak Mikrobiyotası
(TMAO, SCFA'lar, BA'lar)		TMAO, köpük hücre oluşumunu ve endotel disfonksiyonunu destekler; SCFA'lar kolesterol alımını/atılımını arttırır; BA'lar lipid emilimini ve vasküler sinyalleşmeyi düzenlerPlak instabilitesine bağlı yüksek TMAO; SCFA'lar kolesterol metabolizmasını iyileştirir
Epigenetik/İnflamatuar YollarABCA1-seRNA, mTORC1 lipid akışını düzenler; NF-κB aktivasyonu inflamatuar ilerlemeyi hızlandırırGenetik polimorfizmler ve inflamasyon AS duyarlılığını modüle eder

Tablo 1: Lipid metabolizması ve aterosklerozdaki temel moleküler mekanizmalar ve hedefler. Bu tablo, lipid metabolizması düzensizliği ve ateroskleroz ilerlemesinde rol oynayan temel moleküler mekanizmaları ve hedefleri özetlemektedir. Lipid birikimi, kolesterol homeostazisi ve inflamatuar yanıtlarda önemli rol oynayan SREBP'ler, LXR'ler, PPAR'lar ve bağırsak mikrobiyota metabolitleri gibi önemli yolları vurgular. Tablo ayrıca, bu moleküler mekanizmaları ateroskleroz gelişimi ve hassas yönetim için potansiyel terapötik hedeflerle ilişkilendiren son çalışmalardan elde edilen temsili kanıtları da içermektedir.

Klinik Zorluklar ve Kombinasyon İlaç Tedavisi:

Monoterapi stratejileri

Lipid düşürücü ajanlar
AS'nin patolojik temeli, vasküler duvarda anormal lipid birikimidir ve bu da lipid düşürücü tedaviyi gerekli kılar72. Birinci basamak tedavi olan statinler, HMG-CoA redüktazı inhibe ederek LDL-K'yi `'a kadar azaltır ve HDL-K'yi orta derecede artırır. Statinler ayrıca plakları stabilize eder ve vasküler iltihabı azaltır73. Yaygın statinler arasında atorvastatin, rosuvastatin ve simvastatin bulunur ve yüksek yoğunluklu tedavi plak hacmini daha da azaltır74. Yoğunlaştırılmış statin tedavisi ek faydalar sunarken, yüksek doz statinler hepatotoksisite ve miyopati dahil olmak üzere olumsuz etkilere neden olabilir75.

Statin intoleransı olan veya hedef LDL-C seviyelerine ulaşamayanlar için statin olmayan ajanlar temel alternatiflerdir76. PCSK9 inhibitörleri, LDL-R bozulmasını önleyerek LDL-C'yi P'nin üzerinde azaltır ve kardiyovasküler riski azaltır. Ezetimib, monoterapi olarak LDL-K'yi oranında azaltır ve statinlerle kombine edildiğinde etkileri artar. Fenofibrat gibi fibratlar, PPARa'yı aktive ederek trigliseritleri 0-50 oranında düşürür ve HDL-C'yi hafifçe arttırır, karışık hiperlipidemi için uygundur77. Niasin, lipid seviyelerini düzenleyebilir, ancak kızarma ve artan kan şekeri gibi yan etkilerle sınırlıdır. Uzun süreli niasin kullanımı, statinle ilişkili yan etkileri tespit etmek için karaciğer enzimlerinin ve kreatin kinazın izlenmesini gerektirir78.

Antiplatelet ajanlar
AS ilerlemesinde, plak rüptürü trombosit aktivasyonunu ve trombozu tetikleyerek akut kardiyovasküler olay riskini artırır79. Antiplatelet ilaçlar, aktivasyonu inhibe ederek trombosit aktivitesini azaltır ve trombozu önler80. Bu ajanlar, aterosklerotik kardiyovasküler hastalığın hem birincil hem de ikincil önlenmesinde merkezi öneme sahiptir ve prognozu iyileştirir. Trombosit aktivasyonunu, yapışmasını ve agregasyonunu inhibe ederler, ancak trombozu önlemek ve kanama risklerini yönetmek arasında bir denge kurulmalıdır. Yaşlı hastalarda veya peptik ülser veya koagülopatisi olanlarda dikkatli olunmalıdır81.

Geleneksel monoterapinin sınırlamaları
Statinler majör advers kardiyovasküler olayları (MACE)82 azaltsa da, monoterapinin sınırlamaları vardır. HMG-CoA redüktazı inhibe ederek, LDL-R aktivitesini arttırırlar ve LDL-C'yidüşürürler 83,84, ancak etkinlik ~`-70 azalma85 ile sınırlıdır. Daha yüksek dozlar kas bozuklukları ve diyabet riskini artırır86. Hastaların yaklaşık -15'i statin intoleransı87 gösterir ve uzun süreli kullanım, muhtemelen azalmış insülin duyarlılığı veya β hücre disfonksiyonu88 yoluyla karaciğer fonksiyon bozukluğu, rabdomiyoliz, bilişsel bozukluk ve artmış diyabet riski (RR 1.25) ile ilişkilidir.

Klinik çalışmalar, Çin popülasyonunun Batı popülasyonlarına kıyasla yüksek doz statinlere karşı önemli ölçüde daha düşük toleransa sahip olduğunu göstermektedir89. Statin dozunun her iki katına çıkması LDL-C'yi sadece yaklaşık %6 oranında azaltır77. Bu bulgular, bireyselleştirilmiş lipid düşürücü tedavi stratejileri geliştirirken hem uzun vadeli metabolik riskleri hem de popülasyona özgü ilaç toleransını göz önünde bulundurmanın önemini vurgulamaktadır90.

Aspirin monoterapisi gibi antiplatelet ajanların AS91'in tedavisinde açık sınırlamaları vardır. Trombotik riski azaltırken, plak ilerlemesine müdahale etmede, plak inflamasyonunu inhibe etmede, endotel fonksiyonunu iyileştirmede veya plak stabilitesini artırmada başarısız olurlar ve klinik faydalarını sınırlarlar92. Bunu ele almak için, statinleri diğer ilaçlarla birleştirmenin majör advers kardiyovasküler olay (MACE) riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir93.

Kombinasyon tedavisinin lipid düşürücü etkinliği

Fenofibratın statinlerle kombine lipid düşürücü etkinliği
Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü olan Simvastatin, sentezini inhibe ederek kolesterolü düşürmek için yaygın olarak kullanılır94. Ancak tek başına kullanıldığında etkinliği sınırlıdır95. Fibrat sınıfı bir ilaç olan fenofibrat, ASCVD hastalarında lipid düşürmek için sıklıkla kullanılır96. Fenofibratın simvastatin ile birleştirilmesi, lipit parametrelerini ve endotel fonksiyonunu iyileştirerek simvastatin monoterapisinden daha iyi sonuçlar sunar.

Statinlerle kombine ezetimibin lipid düşürücü etkinliği
Ezetimib, enterositler üzerindeki sterol taşıyıcı NPC1L1 ile kolesterolle aktive olan adaptör protein kompleksi AP-297 arasındaki etkileşimi bloke ederek kolesterol emilimini inhibe eder. Bu, yağda çözünen besinleri etkilemeden bağırsak kolesterol alımını seçici olarak azaltır. Karaciğere azalan kolesterol transferi, artan LDL-R ekspresyonunu tetikleyerek kan dolaşımından LDL klirensini arttırır98 (Şekil 5).

figure-protocol-5
Şekil 5: Kombinasyon tedavilerinin lipid düşürücü etkilerinin mekanizma diyagramı. Şematik, lipid düşürme için iki kombinasyon stratejisini karşılaştırır. Simvastatin ile kombine edilen fenofibrat, statin monoterapisinin ötesinde lipid kontrolünü ve endotel fonksiyonunu geliştirir. Statinlerle kombine edilen ezetimib, NPC1L1 inhibisyonu yoluyla bağırsak kolesterol emilimini azaltır, bu da hepatik LDL reseptörlerinin yukarı regülasyonuna ve LDL klirensinin iyileşmesine yol açar. Bu mekanizmalar, ASCVD hastalarında lipid yönetimini optimize etmek için tamamlayıcı yaklaşımları vurgulamaktadır. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

4.252 hasta üzerinde yapılan bir çalışma, statin monoterapisinden ezetimib ile kombinasyon tedavisine geçişin LDL-C seviyelerinde 1.0 ila A.0 daha fazla azalma ile sonuçlandığını göstermiştir99. 6 yıllık bir kohort çalışması, akut koroner sendromlu ve çoklu komorbiditeleri olan hastalar arasında kombinasyon tedavisinin, statin monoterapisine100 kıyasla yeniden hastaneye yatış ve revaskülarizasyon riskini azalttığını bulmuştur.

Statinlerle kombine PCSK9 inhibitörlerinin lipid düşürücü etkinliği

Esas olarak karaciğerde sentezlenen PCSK9 ayrıca böbrekler, bağırsaklar, VSMC'ler, EC'ler ve makrofajlar101 tarafından üretilir. VSMC'lerde LOX-1'i indükleyerek makrofaj aktivasyonunu, köpük hücre oluşumunu ve kolesterol birikimini102 yönlendiren bir "PCSK9-LOX-1" döngüsü oluşturur. PCSK9, LDL-R'yi hepatositlere bağlayarak reseptör bozulmasını teşvik eder ve plazma LDL-C 103,104'ü yükseltir. Bu etkileşimin inhibe edilmesi LDL-R'yi korur, LDL-C'yi düşürür ve ASCVD105'i önler.

PCSK9 inhibitörleri, yeni lipid düşürücü ajanlar olarak, PCSK9'un LDL-R'ye bağlanmasını spesifik olarak bloke ederek LDL-R'nin bozulmasını inhibe eder, bu da hepatosit membranları üzerinde LDL-R ekspresyonunun yukarı regülasyonu ile sonuçlanır ve fonksiyonel aktivitesini arttırır98. Bu mekanizma, karaciğerin plazma LDL-C'yi temizleme yeteneğini önemli ölçüde geliştirir, böylece kardiyovasküler olay riskini azaltır 106,107,108,109. 6 aylık bir klinik çalışma, PCSK9 inhibitörlerinin toplam kolesterolü, HDL-C olmayan, LDL-C, trigliseritleri, apoB ve Lp(a)'yı önemli ölçüde azalttığını ve tüm değişikliklerin istatistiksel anlamlılığa ulaştığını göstermiştir (p < 0.001). Özellikle, LDL-K seviyeleri i,7 (Y,1-78,3) oranında azalmıştır110. Statin tedavisiyle birleştirildiğinde PCSK9 inhibitörleri, tek başına statinlerin ötesinde daha fazla lipit düşürücü etkinlik sağlar ve kardiyovasküler riskin azaltılması için yoğun bir strateji olarak değerlerini vurgular.

Yenilikçi Tedavi Stratejileri ve Hassas Yönetim:

Yeni hedefli ilaçlar

RNA susturma yoluyla PCSK9'un inhibisyonu
Inclisiran, PCSK9103'ü hedef alan ve hepatositlerde111,112 mRNA'dan proteine sentezini inhibe eden yeni bir küçük enterferans yapan RNA'dır (siRNA). PCSK9, hepatosit yüzeyindeki LDL reseptörlerinin bozulmasına aracılık eden önemli bir düzenleyici proteindir. Bu işlemin inhibisyonu, LDL reseptörlerinin hücre yüzeyinde kalmasıyla sonuçlanır, LDL-C alımını önemli ölçüde arttırır ve böylece serum LDL-K seviyelerini düşürür113,114. Inclisiran'ın etkinliği, özellikle ORION çalışma serisinde olmak üzere birçok klinik çalışmada doğrulanmıştır. ORION-1 Faz II çalışmasında, iki adet 300 mg doz (1. ve 90. günlerde) alan hastalar, 180115. günde ortalama R,6'lık bir LDL-C azalması gösterdi (güven aralığı: H,1-57,1).

Bu nedenle, PCSK9 üretimini inhibe eden bir siRNA tedavisi olan Inclisiran, LDL'nin daha fazla azaltılması gerektiren ASCVD veya ailesel hiperkolesterolemi (HeFH) hastaları için uygundur. Tolere edilen maksimum dozda statinlerle birlikte veya ezetimib ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Statinlere karşı toleransı olmayan hastalar için Inclisiran, hedeflenen hepatosit alımına ilişkin benzersiz mekanizmasından yararlanarak etkili bir alternatif sunuyor116.

Lp(a) inhibitörleri
Lp(a), kardiyovasküler hastalık için önemli bir rezidüel risk faktörüdür. Mendel randomizasyonu ve genetik çalışmalar, ASCVD ve kalsifik aort kapak darlığı117,118 ile güçlü ilişkisini doğrulamaktadır. Lp(a), LDL benzeri partikülü, oksitlenmiş fosfolipidleri (OxPL'ler) ve antifibrinolitik etkileri105 yoluyla aterotrombozu destekler. LDL-C gibi yüksek seviyeler ASCVD riskini artırır119. Uluslararası kılavuzlar artık yüksek Lp(a)'yı önemli bir risk faktörü olarak kabul etmekte ve daha iyi risk sınıflandırması için ölçülmesini önermektedir120. Statinler LDL-C'yi düşürür ancak Lp(a)121 üzerinde çok az etkiye sahiptir, bu da özellikle Lp(a)'yı hedef alan tedavilere olan ilginin artmasına neden olur.

Nicholls ve ark.122 , ilk oral Lp(a) inhibitörü olan Murapavaparin'in Faz I sonuçlarını bildirmiştir. 2-5 saatte plazma zirveleri, 12-67 saat yarılanma ömrü ve tekrarlanan dozlamadan sonra birikim olmaması ile doza bağlı farmakokinetik gösterdi. 14 gün boyunca 100 mg veya daha yüksek bir doz, toplam kolesterol, LDL-C veya apoB'de önemli değişiklikler olmaksızın yaklaşık 2 ay süren etkilerle Lp(a)'yı c-65 oranında azalttı. Lp(a) ve apoB değişiklikleri, LDL-C ile orta derecede korelasyon gösterdi ve Lp(a) azaltımının123 güvenliğini ve etkinliğini destekledi. Hepatik Lp(a) biyosentezini hedefleyen ilk oral ajan olarak, önemli bir yan etki olmaksızın iyi tolere edilebilirlik gösterdi.

TG'yi düşürmek için fibratlar
Epidemiyolojik, genetik ve klinik çalışmalar, yüksek plazma trigliserit (TG) düzeylerini artmış ASCVD105 riski ile ilişkilendiren güçlü kanıtlar sunmaktadır. Yüksek TG seviyeleri, özellikle aterojenik kalıntı partiküllerle ilgili olduklarından, bu risk için önemli bir biyolojik belirteçtir.

Fibratlar, TG seviyelerini düşürmede ve HDL-C seviyelerini orta derecede artırmada etkilidir. Her ikisi de serum TG'yi düşürmeye ve HDL-K seviyelerini yükseltmeye katkıda bulunan PPARa ve lipoprotein lipazı (LPL) aktive ederler. Yaygın olarak kullanılan fibratlar arasında fenofibrat, bezafibrat ve gemfibrozil bulunur. Bununla birlikte, potansiyel yan etkiler nedeniyle statinlerle kombinasyon halinde gemfibrozilden kaçınılmalıdır124.

Fibratlar üzerinde yapılan klinik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir, ancak çoğu kardiyovasküler (CV) olaylarda bir azalma olduğunu göstermektedir. 45.058 katılımcıyla yapılan 18 çalışmanın meta-analizi, fibratların koroner olayların nispi riskini (RR) oranında azalttığını buldu (p<0.0001)125. Tablo 2, aterosklerozda dislipidemi için klinik tedavileri göstermektedir.

TerapiHareket mekanizmasıKlinik FaydalarSınırlama
StatinlerHMG-CoA redüktazı → ↓ kolesterol sentezini, ↑ LDL-R'yi inhibe edin↓ `'a kadar LDL-C, plak stabilizasyonuStatin intoleransı, rezidüel risk, diyabet riski
EzetimibNPC1L1, ↓ bağırsak kolesterol emilimini engellerAyrıca ↓ LDL-C, statinlerle kombine edildiğinde (monoterapi) veya ~1Monoterapi olarak sınırlı
PCSK9 inhibitörleri
(Evolocumab, Alirocumab)		LDL-R bozulmasını önleyin, ↑ LDL klirensi↓ LDL-C P–70, CV olaylarını azaltırYüksek maliyet, enjeksiyon yolu
İnklisiran (siRNA)Hepatositlerde PCSK9 sentezini inhibe ederUzun etkili, iyi uyumlulukUzun vadeli güvenlik hala araştırılıyor
FibratlarPPARα, ↓ TG, ↑ HDL-C'yi etkinleştirinHipertrigliseridemide CV riskini azaltınDeğişken sonuçlar; Gemfibrozil + statinler güvensiz
Lp(a) inhibitörleri
(Pelacarsen, Muvalaplin)		Hedef Lp(a) biyosentezi↓ Lp(a) %>60 oranında, artık riski azaltırHalen klinik denemelerde

Tablo 2: Aterosklerozda dislipidemi için klinik tedaviler. Bu tablo, ateroskleroz ile ilişkili dislipidemi tedavisinde kullanılan çeşitli lipid düşürücü tedavileri karşılaştırmaktadır. Statinler ve ezetimib gibi geleneksel tedavilerin yanı sıra PCSK9 inhibitörleri ve Inclisiran (siRNA) gibi yeni ortaya çıkan tedavileri içerir. Tablo, etki mekanizmalarının, klinik faydalarının ve sınırlamalarının bir özetini sunarak ASCVD'li hastalar için mevcut ve gelecekteki potansiyel tedavi seçeneklerine kapsamlı bir genel bakış sunar.

Kan Lipidleri için Klinik Yönetim Stratejileri:

Çin'in kan lipid yönetimi stratejisi
Yetişkinlerde Dislipideminin Önlenmesi ve Tedavisi için Çin Kılavuzları (2016 Gözden Geçirilmiş Baskı)126 daha önce aşağıdakileri kan lipid seviyeleri için hedef değerler olarak tanımlamıştır: TC < 6,2 mmol/L, TG < 2,3 mmol/L, HDL-C > 1,03 mmol/L ve LDL-C < 2,6 mmol/L. Ancak son yıllarda büyük ölçekli klinik araştırmaların ilerlemesi ve yüksek kaliteli klinik kanıtların birikmesiyle birlikte "Kan Lipid Yönetimi için Çin Kılavuzları (2023)" gelişti. Yeni kılavuzlar, ASCVD riskini etkili bir şekilde azaltmayı amaçlayarak, farklı risk seviyelerindeki bireyler için hedef LDL-C değerlerini yeniden tanımlamış, böylece kan lipid yönetimi standartlarını127 güncellemiş ve yinelemiştir (Tablo 3 ve Şekil 6).

Risk KategorisiLDL-C Hedefi (mmol/L)Özel Hususlar
Düşük Risk<3.4Yaşam tarzı değişikliği vurgulandı
Orta/Yüksek Risk<2.6Birinci basamak tedavi olarak statinler; Hedefe ulaşılmazsa kombinasyonu düşünün
Çok Yüksek Risk<1,8 ve başlangıca göre P > azalmaPCSK9 inhibitörleri veya Inclisiran; Çinli hastalarda farmakokinetik önemli

Tablo 3: Çin Kan Lipid Yönetimi Kılavuzlarındaki (2023) risk kategorileri genelinde LDL-C hedef değerleri. Bu tablo, 2023 Çin Lipid Yönetimi Yönergeleri tarafından önerilen LDL-C hedef değerlerini, kardiyovasküler risk kategorilerine göre katmanlandırılmış olarak sunmaktadır. Düşük riskli, orta/yüksek riskli ve çok yüksek riskli bireyler için spesifik LDL-C hedeflerini detaylandırarak bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının önemini vurgulamaktadır. Tabloda ayrıca Çin nüfusuna yönelik farmakokinetik varyasyonlar ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri gibi özel hususlar da vurgulanmaktadır.

figure-protocol-6
Şekil 6: Çin Kan Lipid Yönetimi Kılavuzlarında (2023) risk kategorileri arasında önerilen LDL-C hedef değerleri. Bu ısı haritası, artan kardiyovasküler riskle birlikte LDL-C hedeflerindeki kademeli azalmayı görsel olarak göstermektedir. Düşük riskli bireylere LDL-K <3,4 mmol/L, orta/yüksek risk gruplarına <2,6 mmol/L ve çok yüksek riskli hastalara <1,8 mmol/L tutmaları ve başlangıca göre %≥50 azalma sağlamaları önerilir. Çin Kardiyoloji Derneği Kılavuzlarından (2023)127 alınan veriler. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Epidemiyolojik çalışmalar, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) seviyelerindeki her 1 mmol/L azalma için kardiyovasküler (KV) olay riskinin yaklaşık ! oranında azaldığını göstermiştir128.

Uluslararası kan lipid yönetimi stratejileri
Çok sayıda uluslararası çalışma, LDL-C'nin çok düşük seviyelere düşürülmesinin, ASCVD olaylarını olumsuz etkiler olmaksızın önemli ölçüde azalttığını göstererek, etkinlik ve güvenlik açısından ikili faydalarının altını çizmektedir. FOURIER ve ODYSSEY OUTCOMES çalışmalarının post-hoc analizleri, yüksek riskli hastalarda PCSK9 inhibisyonunun güvenliğini doğrular ve sürekli olay azalmasıyla LDL-C< 10 mg/dL'ye ulaşır. Bununla birlikte, tekrarlayan kardiyovasküler olayları olan tüm hastalar bu kadar düşük LDL-C seviyelerine ihtiyaç duymaz129.

Hindistan Lipid Derneği (LAI), birincil lipid hedefi olarak LDL-C'yi, ortak birincil hedef olarak HDL-C olmayanı ve ikincil olarak Apo-B'yi önermektedir. Açlık olmayan durumda ölçülebilen HDL-K olmayan, tedavide LDL-K'yi tamamlamalıdır. Tedavi hedefleri riske göre farklılık gösterir: düşük risk için LDL-C < 100 mg/dL, HDL-C olmayan < 130 mg/dL, Apo-B < 90 mg/dL; orta risk için, LDL-130.

Gelecekteki Zorluklar ve Yönergeler:

Rezidüel kardiyovasküler (CV) risk
Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) ile ASCVD insidansı ve mortalitesi arasındaki güçlü ilişki göz önüne alındığında, mevcut kılavuzlar LDL-K'nin azaltılmasını risk yönetimi için merkezi bir strateji olarak vurgulamaktadır131,132. LDL-C uzun süredir birincil odak noktası olmasına rağmen, birçok çalışma, hedef aralıklarda bile hastaların ateroskleroz ilerlemesi ve kardiyovasküler olaylar yaşayabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, LDL-C ölçümü tek başına rezidüel riski değerlendirmek için yetersizdir ve alternatif lipid belirteçlerine133 ilgi uyandırır. Kanıtlar ayrıca, önerilen hedeflerde (<1.4 mmol/L) bile, önemli rezidüel vasküler riskin devam ettiğini göstermektedir134. LDL-C'nin ötesinde, yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (HDL-C olmayan) ve lipoprotein(a) [Lp(a)] rezidüel risk135,136 ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır. HDL-C olmayan, özellikle LDL-C iyi kontrol edildiğinde ateroskleroz ve koroner arter hastalığında anahtar rol oynayan çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve orta yoğunluklu lipoprotein (IDL)137,138 dahil olmak üzere HDL-C dışındaki tüm aterojenik lipoproteinleri yansıtır. Yüksek Lp(a), LDL benzeri partikülü, oksitlenmiş fosfolipidleri ve antifibrinolitik aktivitesi139 yoluyla hastalığın ilerlemesine, plak instabilitesine ve trombogeneze katkıda bulunan, yetersiz ele alınan başka bir faktördür.

Buna göre, HDL-K olmayan ve Lp(a), LDL-K'nin ötesinde iki kritik rezidüel risk faktörü olarak kabul edilir. Giderek artan sayıda araştırma, geleneksel LDL-C yönetiminin yanı sıra daha kesin tedavi hedefleri belirlemek için bu belirteçlerin klinik risk değerlendirmesine dahil edilmesini desteklemektedir.

TG/HDL-C oranının önemi
Son çalışmalar, trigliserit-HDL kolesterol (TG/HDL-K) oranının AS ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ve ilerlemesini LDL-K'den daha iyi öngördüğünü göstermektedir. Lipid parametreleri arasında KAH şiddeti140 ile en güçlü korelasyonu gösterir. Sıkı LDL-C kontrolünde bile, genellikle yüksek TG/HDL-C141,142 ile bağlantılı olarak artık risk devam eder. Çok sayıda çalışma, ASCVD riskini tahmin etmede diğer lipid belirteçlerine göre üstünlüğünü göstermektedir143. Oran yükseldikçe, LDL partikülleri küçülür ve yoğunlaşır, bu da AS ilerlemesinihızlandırır 144. Weinstein ve ark.140, daha yüksek TG/HDL-K'nin çeşitli kardiyovasküler durumlar ve olumsuz sonuçlarla ilişkili olduğunu ve biyobelirteç olarak rolünü desteklediğini bildirmiştir. 20 yıl boyunca takip edilen 9.368 katılımcıdan oluşan prospektif bir kohort, ASCVD riski ile bu pozitif ilişkiyi daha da doğruladı. Bununla birlikte, önemli bir sınırlama, evrensel olarak kabul edilmiş bir sınırın145 olmamasıdır. Bazı çalışmalar >2'yi önerirken, diğerleri >2.5 veya >3 önererek standartlaştırılmış bir biyobelirteç141.146 olarak klinik uygulanabilirliğini kısıtlar.

Epidemiyolojinin ötesinde, yüksek bir TG/HDL-C oranı, trigliserit açısından zengin kalıntılar, bozulmuş HDL akışı ve arteriyel penetrasyon ve oksidasyona eğilimli daha küçük, daha yoğun LDL partikülleri olan aterojenik bir fenotipi gösterir147. Klinik olarak, LDL-C ve HDL-C olmayanlar kontrol edildiğinde bile rezidüel riski tanımlar, olaylar, plak ilerlemesi ve olumsuz sonuçlarla ilişkilidir, böylece ikincil önleme risk sınıflandırmasını iyileştirir148. Pratik olarak, açlık dışı bir durumda ölçülebilir ve rutin lipid panellerinden kolayca hesaplanabilir, bu da günlük pratikte LDL-C ve Lp(a) ile tamamlayıcı bir belirteç olarak kullanımını destekler.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Lipid metabolizmasının düzensizliği, aterosklerozun (AS) başlaması ve ilerlemesi ile yakından ilişkilidir ve dislipidemi bu durum için en değiştirilebilir risk faktörlerinden biri olmaya devam etmektedir. Bu derleme, AS'nin altında yatan moleküler mekanizmaları, lipid anormalliklerinde yer alan temel hedefleri ve çeşitli klinik müdahale stratejilerini özetlemiştir. Mevcut araştırmalar, lipid metabolizması ve plak oluşumunda gen düzenlemesinin (örneğin, SREBP1, LPA) ve epigenetik yolların ...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler. Yazarlar, bu derleme makalesini hazırlarken yalnızca dil cilalama için bir yapay zeka dil modeli (ChatGPT) kullandığını açıklamaktadır. Tüm çıktılar yazarlar tarafından kapsamlı bir şekilde gözden geçirildi ve düzenlendi. ChatGPT, fikir üretme, veri analizi, yorumlama veya sonuç taslağı hazırlama süreçlerine dahil olmadan kesinlikle dilsel netliği ve ifadeyi geliştirmekle sınırlıydı. Yazarlar, tüm literatür alıntılarını, kanıt sentezini ve sonuçları, atıfta bulunulan çalışmalara dayanarak bağımsız olarak yürüterek hem doğruluğu hem de akademik standartlara uygunluğu sağlamıştır. Bu nedenle, ChatGPT'nin kullanımı yalnızca dil optimizasyonu ile sınırlı kalırken, bilimsel içerik ve entelektüel katkı tamamen yazarların sorumluluğundadır.

Teşekkürler

Yazarlar, bu çalışma için herhangi bir fon veya mali destekleri olmadığını beyan ederler.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Kaynaklar

  1. Wei, Y., et al. GSDME-mediated pyroptosis promotes the progression and associated inflammation of atherosclerosis. Nat Commun. 14 (1), 929(2023).
  2. Xiao, S. J., Zhao, M. Arteriosclerosis and immunity. Chin J Arterioscler. 30 (4), 277-286 (2022).
  3. Carpenter, H. J., et al. Optical coherence tomography based biomechanical fluid-structure interaction analysis of coronary atherosclerosis progression. J Vis Exp. 179, e62933(2022).
  4. Nayor, M., Brown, K. J., Vasan, R. S. The molecular basis of predicting atherosclerotic cardiovascular disease risk. Circ Res. 128 (2), 287-303 (2021).
  5. Summary of China Cardiovascular Health and Disease Report 2022. Chin J Intervent Cardiol. 31 (7), 485-508 (2023).
  6. Báez-Díaz, C., Crisóstomo, V. Large animal models of cardiovascular disease: From training to translation. J Vis Exp. (193), e64983(2023).
  7. Li, J. L., et al. Drug literacy status and influencing factors of elderly cardiovascular disease patients in rural Hunan. J Hunan Norm Univ Med Sci. 20 (1), 119-124 (2023).
  8. Huang, Y., Zhao, X. Analysis of health management effect in AS patients. Chin Community Phys. 40 (29), 135-137 (2024).
  9. Ding, E. C., Lu, D. Y., Wei, L. J., Shen, J. Research progress on noninvasive molecular imaging of vulnerable plaques in atherosclerosis. Chin J CT MRI. 20 (12), 184-185 (2022).
  10. Wang, J., et al. Microbiome-metabolome analysis insight into the effects of the extract of Phyllanthus emblica L. on high-fat diet-induced hyperlipidemia. Metabolites. 14, 257(2024).
  11. Ren, C. X., et al. Identification and mechanism elucidation of medicative diet for food therapy XQCSY in NAFLD prevention: an integrative in silico study. Food Med Homol. 1, 9420015(2024).
  12. Ramos, L., et al. Hydra, a computer-based platform for aiding clinicians in cardiovascular analysis and diagnosis. J Vis Exp. (139), e58132(2018).
  13. Xu, D. L., et al. Application of computer-aided drug design in the research of natural anti-tumor drugs. Journal of Ningxia University (Natural Science Edition). 44, 44-52 (2023).
  14. Wang, L. Q., Li, C. P. Research progress of liver X receptor in nonalcoholic fatty liver disease. Mod Clin Med. 50 (6), 466-470 (2024).
  15. Li, J., et al. A nanodrug system overexpressed circRNA_0001805 alleviates nonalcoholic fatty liver disease via miR-106a-5p/miR-320a and ABCA1/CPT1a axis. J Nanobiotechnol. 19 (1), 363(2021).
  16. Butler, L. M., et al. Lipids and cancer: Emerging roles in pathogenesis, diagnosis and therapeutic intervention. Adv Drug Deliv Rev. 159, 245-293 (2020).
  17. Bovenga, F., Sabbà, C., Moschetta, A. Uncoupling nuclear receptor LXR and cholesterol metabolism in cancer. Cell Metab. 21 (3), 517-526 (2015).
  18. Hao, X. T., et al. The food and medicinal homological resources benefiting patients with hyperlipidemia: categories, functional components, and mechanisms. Food Med Homol. 1, 9420003(2024).
  19. Zhao, X. L., Gao, X. Y., Zhang, C. Y., Li, M. Q., Ma, Y. H. Effect of PPARγ on liver fibrosis progression and its ligand drug development. Chin J Pharmacovigil. 21 (6), 716-720 (2024).
  20. Qi, L., et al. Structural characterization of red yeast rice-derived polysaccharide and its promotion of lipid metabolism and gut function in high-fat diet-induced mice. Int J Biol Macromol. 282 (Pt 1), 136744(2024).
  21. Mirza, A. Z., Althagafi, I. I., Shamshad, H. Role of PPAR receptor in different diseases and their ligands: Physiological importance and clinical implications. Eur J Med Chem. 166, 502-513 (2019).
  22. Wagner, K. D., et al. Vascular PPAR β/δ promotes tumor angiogenesis and progression. Cells. 8 (12), 1623(2019).
  23. Li, L., Li, X., Fang, Y. F., Zhou, Y. K., Ma, S. J. Research progress on lipid metabolism regulation via SREBPs, PPARs and PCSK9 pathways. Inf Tradit Chin Med. 39 (9), 85-89 (2022).
  24. Wang, K. X., Zhang, S. Y., Ji, H. M., Hu, C. C. Research progress of lipid metabolism in glioma. J Clin Neurosurg. 19 (6), 715-720 (2022).
  25. Romani, P., et al. Extracellular matrix mechanical cues regulate lipid metabolism through Lipin-1 and SREBP. Nat Cell Biol. 21 (3), 338-347 (2019).
  26. Shilenok, V., Kobzeva, K., Bushueva, O. SERBP1 (Hero45) is a novel link with ischemic heart disease risk: Associations with coronary arteries occlusion, blood coagulation and lipid profile. Cell Biochem Biophys. 83, 3557-3569 (2025).
  27. Danielewski, M., et al. The impact of anthocyanins and iridoids on transcription factors crucial for lipid and cholesterol homeostasis. Int J Mol Sci. 22 (11), 6074(2021).
  28. Zheng, S., et al. Yin-xing-tong-mai decoction attenuates atherosclerosis via activating PPARγ-LXRα-ABCA1/ABCG1 pathway. Pharmacol Res. 169, 105639(2021).
  29. Danielewski, M., et al. Cornelian cherry fruit extract lowers SREBP-1c and C/EBPα in liver and alters PPAR/ LXR target genes in cholesterol-rich diet rabbit model. Int J Mol Sci. 25 (2), 1199(2024).
  30. Qi, L., et al. Salvia miltiorrhiza bunge extract improves the Th17/Treg imbalance and modulates gut microbiota of hypertensive rats induced by high-salt diet. J Funct Foods. 117, 106211(2024).
  31. Cao, L., et al. Cornus officinalis vinegar alters the gut microbiota, regulating lipid droplet changes in nonalcoholic fatty liver disease model mice. Food Med Homol. 1, 9420002(2024).
  32. Qi, L., et al. Microbiome-metabolome analysis insight into the effects of high-salt diet on hemorheological functions in SD rats. Front Nutr. 11, 1408778(2024).
  33. Wang, J., et al. Effects of three Huanglian-derived polysaccharides on the gut microbiome and fecal metabolome of high-fat diet/streptozocin-induced type 2 diabetes mice. Int J Biol Macromol. 273, 133060(2024).
  34. Gao, F., et al. Gut microbiota and atherosclerosis: Current status of traditional Chinese medicine intervention. China J Tradit Chin Med Pharm. 40 (2), 775-779 (2025).
  35. Hou, Y., et al. Identification and validation of core microbes for isoflavone conversion and flavor formation in fermented sojae semen praeparatum. LWT. 229, 118231(2025).
  36. Papandreou, C., Moré, M., Bellamine, A. Trimethylamine N-oxide in relation to cardiometabolic health-Cause or effect. Nutrients. 12 (5), 1330(2020).
  37. Luo, Z., et al. Trimethylamine N-oxide promotes oxidative stress and lipid accumulation in macrophage foam cells via the Nrf2/ABCA1 pathway. J Physiol Biochem. 80 (1), 67-79 (2024).
  38. Brunt, V. E., et al. Trimethylamine-N-oxide promotes age-related vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in mice and humans. Hypertension. 76 (1), 101-112 (2020).
  39. Zhu, W., et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 165 (1), 111-124 (2016).
  40. Canyelles, M., et al. Gut microbiota-derived TMAO: A causal factor promoting atherosclerotic cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 24 (3), 1940(2023).
  41. Ratajczak, W., et al. Immunomodulatory potential of gut microbiome-derived short-chain fatty acids. Acta Biochim Pol. 66 (1), 1-12 (2019).
  42. Kimura, I., et al. Free fatty acid receptors in health and disease. Physiol Rev. 100 (1), 171-210 (2020).
  43. Zhang, Y., Wang, D. J. Research progress on relationship between gut microbiota, short-chain fatty acids and coronary heart disease. Mod Pract Med. 37 (3), 320-323 (2025).
  44. Zheng, H., et al. Association of dietary patterns with cognitive function in older people: Results from the Chinese longitudinal healthy longevity survey. Med Adv. 1, 246-259 (2023).
  45. Gerdes, V., et al. How strong is the evidence that gut microbiota composition can be influenced by lifestyle interventions in a cardio-protective way. Atherosclerosis. 311, 124-142 (2020).
  46. Vourakis, M., Mayer, G., Rousseau, G. The role of gut microbiota on cholesterol metabolism in atherosclerosis. Int J Mol Sci. 22 (15), 8074(2021).
  47. Pathak, P., et al. Small molecule inhibition of gut microbial choline trimethylamine lyase activity alters host cholesterol and bile acid metabolism. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 318 (6), H1474-H1486 (2020).
  48. Li, W., et al. Fasting serum total bile acid level is associated with coronary artery disease, myocardial infarction and severity of coronary lesions. Atherosclerosis. 292, 193-200 (2020).
  49. Yang, W. Y., Zhang, X. Y., Yu, Y. Role of bile acid metabolism in metabolic cardiovascular diseases. Chin J Pathophysiol. 41 (3), 569-576 (2025).
  50. Rafieian-Kopaei, M., et al. Atherosclerosis: Process, indicators, risk factors and new hopes. Int J Prev Med. 5 (8), 927-946 (2014).
  51. Mantovani, A., et al. Plasma bile acid profile in patients with and without type 2 diabetes. Metabolites. 11 (7), 453(2021).
  52. Schoeler, M., Caesar, R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr Metab Disord. 20 (4), 461-472 (2019).
  53. Cao, H., Zhu, Y., Hu, G., Zheng, L. Gut microbiome and metabolites, the future direction of diagnosis and treatment of atherosclerosis. Pharmacol Res. 187, 106586(2023).
  54. Henry, Z., Meadows, V., Guo, G. L. FXR and NASH: An avenue for tissue-specific regulation. Hepatol Commun. 7 (5), e0127(2023).
  55. Xu, W., et al. Hepatocellular cystathionine γ lyase/hydrogen sulfide attenuates nonalcoholic fatty liver disease by activating farnesoid X receptor. Hepatology. 76 (6), 1794-1810 (2022).
  56. Zhang, Z., et al. Glucagon-like peptide 1 analogue prevents cholesterol gallstone formation by modulating intestinal farnesoid X receptor activity. Metabolism. 118, 154728(2021).
  57. Byun, S., et al. Phosphorylation of hepatic farnesoid X receptor by FGF19 signaling-activated Src maintains cholesterol levels and protects from atherosclerosis. J Biol Chem. 294 (22), 8732-8744 (2019).
  58. Tschuck, J., et al. Farnesoid X receptor activation by bile acids suppresses lipid peroxidation and ferroptosis. Nat Commun. 14 (1), 6908(2023).
  59. Wu, Q., et al. Suppressing the intestinal farnesoid X receptor/sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis. J Clin Invest. 131 (8), e142865(2021).
  60. Gu, Q., Liu, J., Shen, L. L. FXR activation reduces macrophage foam cell formation and atherosclerotic plaque, possibly by downregulating hepatic lipase in macrophages. FEBS Open Bio. 15 (2), 311-323 (2025).
  61. Jiang, X. C., Jin, W. J., Hussain, M. M. The impact of phospholipid transfer protein on lipoprotein metabolism. Nutr Metab. 9 (1), 75(2012).
  62. Gou, X., et al. Research progress of takeda G protein-coupled receptor 5 in metabolic syndrome. Molecules. 28 (15), 5870(2023).
  63. Yang, X., et al. Research progress on role of TGR5 in cardiovascular diseases. Med J Chin PLA. 49 (6), 711-717 (2024).
  64. Lu, C. H., et al. Involvement of M1 macrophage polarization in endosomal Toll-like receptors activated psoriatic inflammation. Mediators Inflamm. 2018, 3523642(2018).
  65. Högenauer, K., et al. G-protein-coupled bile acid receptor 1 agonists reduce proinflammatory cytokine production and stabilize alternative macrophage phenotype. J Med Chem. 57 (24), 10343-10354 (2014).
  66. Shi, Y., et al. TGR5 regulates macrophage inflammation in nonalcoholic steatohepatitis by modulating NLRP3 inflammasome activation. Front Immunol. 11, 609060(2021).
  67. Zhu, H., et al. Hyodeoxycholic acid inhibits LPS-induced microglia inflammatory responses through regulating TGR5/AKT/NF-κB pathway. Psychopharmacology. 236 (7), 849-859 (2022).
  68. Chen, J., et al. Cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) in cancers: from upstream regulation to downstream substrates and therapeutic inhibitors. Eur J Med Chem. 299, 118090(2025).
  69. Miyazaki-Anzai, S., et al. Simultaneous inhibition of FXR and TGR5 exacerbates atherosclerotic formation. J Lipid Res. 59 (9), 1709-1713 (2018).
  70. Zhong, Y. L., Li, G. Y., Huang, W. Research progress of bile acid reflux-induced intestinal metaplasia and gastric cancer. Chin J Gastroenterol Hepatol. 30 (10), 1086-1090 (2021).
  71. Wang, X., et al. Mechanistic insights into salidroside's mitochondrial protection via AMPK/Sirt1/HIF-1α pathway in hypoxic HT22 cells. J Vis Exp. (218), e66923(2025).
  72. Yang, T., et al. Correlation between triglyceride-to-HDL cholesterol ratio and other unconventional lipid parameters with prediabetes and type 2 diabetes in coronary heart disease. Cardiovasc Diabetol. 21 (1), 93(2022).
  73. Ji, H. Y., et al. Statins increase low molecular weight apolipoprotein(a) phenotype and lipoprotein(a) levels in Uygur CHD patients. Chin J Cardiovasc Res. 21 (7), 607-612 (2023).
  74. Madasamy, S., et al. Differential effects of lipid-lowering drugs in modulating morphology of cholesterol particles. J Vis Exp. (129), e56596(2017).
  75. Cai, R. Y. Can Chinese ACS patients tolerate high-intensity statin therapy based on clinical cases. Strait Pharm J. 30 (9), 240-243 (2018).
  76. Shi, H. Y. How to use statins for hyperlipidemia patients. Sci Life. (5), 132-133 (2025).
  77. National Committee of Cardiovascular Metabolic Medicine. Chinese expert recommendations on primary-level lipid management technology and quality control. Chin Circ J. 40 (3), 213-218 (2025).
  78. Chen, X. Y., Chen, J. L., Shen, C. B. Research progress in diagnosis and treatment of dyslipidemia. J Front Med. 14 (31), 35-37 (2024).
  79. Chen, Y., Ye, M. Risk factors and their correlation with severity of cerebral microbleed in acute large artery atherosclerotic cerebral infarction patients. Clin Neurol Neurosurg. 221, 107380(2022).
  80. Liu, G. Q., Li, H. H. Long-term management of coronary heart disease: Drug and lifestyle coordination. Health Must-Read. 14, 105(2025).
  81. Zheng, Z. H., Li, W. Y. Elderly heart health: Scientific use of antiplatelet drugs. Med People. 4, 80-81 (2025).
  82. Jia, Y., et al. Effect of redundant clinical trials from mainland China evaluating statins in coronary artery disease. BMJ. 372, n48(2021).
  83. Brown, M. S., Goldstein, J. L. The SREBP pathway: Regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor. Cell. 89 (3), 331-340 (1997).
  84. Goldstein, J. L., Brown, M. S. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 (4), 431-438 (2009).
  85. Hu, Y. C., Liu, Y. H., Zou, Q. S., Xie, D. Y. Research progress in lipid-lowering therapy for coronary heart disease. J Gannan Med Univ. 45 (1), 37-44 (2025).
  86. Mansi, I., et al. Association of statin therapy initiation with diabetes progression. JAMA Intern Med. 181 (12), 1562-1574 (2021).
  87. Banach, M., et al. Statin intolerance - an attempt at a unified definition. Expert Opin Drug Saf. 14 (6), 935-955 (2015).
  88. Xia, Y., Li, G. Q. Lipid-lowering efficacy of combined lipid-lowering therapy and its effect on glucose metabolism. Adv Clin Med. 13 (2), 1567-1573 (2023).
  89. Chinese Society of Cardiology, Atherosclerosis and Coronary Heart Disease Working Group, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Chinese expert consensus on lipid management in very high-risk atherosclerotic cardiovascular disease patients. Chin J Cardiol. 48 (4), 280-286 (2020).
  90. Lü, X. X. Cholesterol-lowering drugs may damage liver and kidney. Healthy Life. 1, 31-33 (2025).
  91. Yang, W. Effect of different doses of atorvastatin on vascular endothelial function in atherosclerosis. Jilin MedJ. 42 (2), 411-413 (2021).
  92. Chen, J. J., Wu, S. Y. Trends in functional food development from cardiovascular disease prevention perspective. China Food. 4, 87-89 (2025).
  93. Ajala, O. N., Everett, B. M. Targeting inflammation to reduce residual cardiovascular risk. Curr Atheroscler Rep. 22 (11), 66(2020).
  94. Li, X. P., Nie, D. P., Li, H. P. Effect of fenofibrate combined with simvastatin on hyperlipidemia. Chin J Conval Med. 35 (8), 21-23 (2023).
  95. Chou, Y., et al. Emerging insights into the relationship between hyperlipidemia and the risk of diabetic retinopathy. Lipids Health Dis. 19 (1), 241(2020).
  96. Yu, K. F., Cao, W. X., Xu, B., Shi, W. Z., Zhao, Z. G. Blood-eye barrier and systemic drug delivery for ocular diseases. Clin Med J. 20 (9), 24-27 (2022).
  97. Urbano, F., et al. Atorvastatin but not pravastatin impairs mitochondrial function in human pancreatic islets. Sci Rep. 7, 11863(2017).
  98. O'Donoghue, M., et al. Long-term evolocumab in established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation. 146 (15), 1109-1119 (2022).
  99. Iwen, K., et al. Cold-induced brown adipose tissue activity alters plasma fatty acids and improves glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 102 (11), 4226-4234 (2017).
  100. Balaz, M., et al. Inhibition of mevalonate pathway prevents adipocyte browning. Cell Metab. 29 (4), 901-916 (2019).
  101. Ding, Z., et al. Cross-talk between PCSK9 and damaged mtDNA in vascular smooth muscle cells. Antioxid Redox Signal. 25 (18), 997-1008 (2016).
  102. Badimon, L., et al. PCSK9 and LRP5 in macrophage lipid internalization and inflammation. Cardiovasc Res. 117 (9), 2054-2068 (2021).
  103. Shapiro, M. D., Tavori, H., Fazio, S. PCSK9: From basic science discoveries to clinical trials. Circ Res. 122 (10), 1420-1438 (2018).
  104. Zhou, Z., et al. Associations between lipids and lipid-lowering drug target genes and osteomyelitis: A Mendelian randomization analysis. Med Adv. 3, 80-87 (2025).
  105. Kim, K., Ginsberg, H. N., New Choi, S. H. novel lipid-lowering agents for reducing cardiovascular risk. Diabetes Metab J. 46 (4), 517-532 (2022).
  106. Murphy, S. A., et al. Effect of evolocumab on total cardiovascular events in cardiovascular disease. JAMA Cardiol. 4 (7), 613-619 (2019).
  107. Sabatine, M. S., et al. Evolocumab and clinical outcomes in cardiovascular disease. N Engl J Med. 376 (18), 1713-1722 (2017).
  108. Steffens, D., et al. PCSK9 inhibitors and cardiovascular outcomes. Expert Opin Biol Ther. 20 (1), 35-47 (2020).
  109. Lü, R. X., Gu, W. Safety of PCSK9 inhibitors when reducing LDL-C to very low levels. J Cardiovasc Pulm Dis. 44 (3), 311-315 (2025).
  110. Levstek, T., et al. Interplay between microRNAs, serum proprotein convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9), and lipid parameters in patients with very high lipoprotein(a) treated with PCSK9 inhibitors. Genes. 14, 632(2023).
  111. Soffer, D., Stoekenbroek, R., Plakogiannis, R. Small interfering ribonucleic acid for cholesterol lowering - inclisiran. J Clin Lipidol. 16 (5), 574-582 (2022).
  112. Fittipaldi, S., Vasuri, F. Research methodologies in vascular disease. J Vis Exp. (186), e64588(2022).
  113. Katzmann, J. L., et al. Targeting RNA with antisense oligonucleotides in dyslipidemias. J Am Coll Cardiol. 76 (5), 563-579 (2020).
  114. Di Fusco, S. A., et al. Inclisiran: A new pharmacological approach for hypercholesterolemia. Rev Cardiovasc Med. 23 (11), 375(2022).
  115. Ray, K. K., et al. et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 376 (15), 1430-1440 (2017).
  116. Albosta, M. S., et al. Inclisiran: A new strategy for LDL-C lowering and ASCVD prevention. Vasc Health Risk Manag. 19, 421-431 (2023).
  117. Kronenberg, F., et al. Responses to lipoprotein(a) consensus statement. Atherosclerosis. 374, 107-120 (2023).
  118. Li, J. J., et al. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease in Chinese population. JACC Asia. 2 (6), 653-665 (2022).
  119. Kronenberg, F., et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis. Eur Heart J. 43 (39), 3925-3946 (2022).
  120. Reyes-Soffer, G., et al. Lipoprotein(a): A causal risk factor for ASCVD. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 42 (1), e48-e60 (2022).
  121. de Boer, L. M., et al. Statin therapy and lipoprotein(a) levels. Eur J Prev Cardiol. 29 (5), 779-792 (2022).
  122. Nicholls, S. J., et al. Muvalaplin, an oral inhibitor of lipoprotein(a) formation. JAMA. 330 (11), 1042-1053 (2023).
  123. Hooper, A. J., Fernando, P. M. S., Burnett, J. R. Potential of muvalaplin as a lipoprotein(a) inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 33 (1), 5-7 (2024).
  124. Feingold, K. R. Triglyceride Lowering Drugs. , Endotext. South Dartmouth, MA. (2024).
  125. Geier, R. R., Tannock, L. R. Risk of fasting and non-fasting hypertriglyceridemia in CVD. , Endotext. South Dartmouth, MA. (2022).
  126. Joint Committee on Revision of Chinese Guidelines for Dyslipidemia. Chinese guidelines for dyslipidemia in adults (2016 revision). Chin J Gen Pract. 16 (1), 15-35 (2017).
  127. China Cholesterol Education Program. Chinese guidelines on lipid management (2023). Chin J Cardiol. 51 (3), 221-255 (2023).
  128. Baigent, C., et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment. Lancet. 366 (9493), 1267-1278 (2005).
  129. Schwartz, G. G., et al. Transiently achieved very low LDL-C levels by statin and alirocumab reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 44 (14), 1408-1417 (2023).
  130. Puri, R., et al. Lipid Association of India consensus statement IV. J Clin Lipidol. 18 (3), e351-e373 (2024).
  131. Grundy, S. M., et al. AHA/ACC cholesterol management guideline. J Am Coll Cardiol. 73 (24), e285-e350 (2019).
  132. Mach, F., et al. ESC/EAS guidelines for dyslipidaemias. Eur Heart J. 41 (1), 111-188 (2020).
  133. Baba, M., et al. Impact of blood lipids on arterial stiffness. J Cardiovasc Dev Dis. 10 (3), 127(2023).
  134. Zhang, P., et al. Genetic association of lipids and lipid-lowering targets with vascular calcification. Atherosclerosis. 403, 119136(2025).
  135. Gomez-Delgado, F., et al. Residual cardiovascular risk: When to treat. Eur J Intern Med. 120, 17-24 (2024).
  136. Raposeiras-Roubin, S., et al. Triglycerides and residual atherosclerotic risk. J Am Coll Cardiol. 77 (24), 3031-3041 (2021).
  137. Sniderman, A. D., et al. Discordance among apoB, non-high-density lipoprotein cholesterol, and triglycerides: implications for cardiovascular prevention. Eur Heart J. 45, 2410-2418 (2024).
  138. Glavinovic, T., et al. Physiological bases for the superiority of apolipoprotein B over low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol as a marker of cardiovascular risk. J Am Heart Assoc. 11, e025858(2022).
  139. Boffa, M. B., Koschinsky, M. L. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Biochem J. 481, 1277-1296 (2024).
  140. Weinstein, S., et al. Non-interventional weight changes are associated with alterations in lipid profiles and in the triglyceride-to-HDL cholesterol ratio. Nutrients. 16, 486(2024).
  141. Kosmas, C. E., et al. TG/HDL-C ratio as risk marker for metabolic syndrome and CVD. Diagnostics. 13 (5), 929(2023).
  142. Dhindsa, D. S., et al. Evolving approach to residual cardiovascular risk management. Front Cardiovasc Med. 7, 88(2020).
  143. Zhao, Z., et al. Non-traditional lipid parameters predict carotid plaque vulnerability in stroke. Neurol Sci. 44 (2), 835-843 (2023).
  144. Güzainuer, R., Peng, P. Research progress on TG/HDL-C and cardiovascular diseases. Adv Clin Med. 13 (4), 6115-6120 (2023).
  145. Zhou, L., et al. Triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratio and risk of atherosclerotic cardiovascular disease in a Chinese population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 30 (10), 1706-1713 (2020).
  146. Sultani, R., et al. Elevated TG/HDL ratio predicts long-term mortality in high-risk patients. Heart Lung Circ. 29 (3), 414-421 (2020).
  147. Goldberg, D., Khatib, S. Atherogenesis, transcytosis, and the transmural cholesterol flux: A critical review. Oxid Med Cell Longev. 2022, 2253478(2022).
  148. Akin, F., et al. Associations of non-HDL-C and triglyceride/HDL-C ratio with coronary plaque burden and plaque characteristics in young adults. Bosn J Basic Med Sci. 22, 1025-1032 (2022).
  149. Yellapu, G. D., et al. Development and clinical validation of Swaasa AI platform for screening and prioritization of pulmonary TB. Sci Rep. 13, 4740(2023).
  150. Fauveau, V., et al. Discovery Viewer (DV): Web-based medical AI model development platform and deployment hub. Bioengineering. 10, 1396(2023).
  151. Odutola, P. O., et al. Effectiveness of remote glucose monitoring versus conventional care in diabetes management: A systematic review and meta-analysis. Med Adv. 3, 28-36 (2025).
  152. Fan, S., et al. PRMT5 encourages cell migration and metastasis of tongue squamous cell carcinoma through methylating ΔNp63α. Cell Death Differ. , (2025).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Dislipidemi Y netimiLipid MetabolizmasHassas T pLipoprotein APCSK9 nhibit rleriBa rsak Mikrobiyota Metabolitlerinflamatuar YolaklarRezid el Kardiyovask ler RiskLipid Profili Y netimi
Bize ulaşın
Kütüphaneye tavsiye et

Gizlilik

Kullanım Şartları

İlkeler

Telif hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.