Derleme makalesi

Prenatal Esrar Maruziyeti Üzerine Preklinik Araştırmalar İçin Kullanılan Çeşitli Metodolojiler

86 görüntüleme

⸱

DOI:

10.3791/69557

⸱

5 Haziran 2026

 ,  , 
1Departments of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine

Bu makalede

Özet

Prenatal esrar maruziyeti (PCE) ile ilgili preklinik araştırmalar, trans-delta-9-tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidiol (CBD) gibi kenevirin hamile bireyleri ve gelişmekte olan fetüsleri nasıl etkilediğini incelemek için çeşitli yöntemler kullanır. Bu incelemede, çeşitli in vitro ve in vivo teknikleri, avantajları ve sınırlamaları dahil olmak üzere sunuyoruz.

Özet

Amerika Birleşik Devletleri genelinde kenevirin yasallaştırılması, özellikle hamile bireyler arasında insan kullanımında artışa yol açtı ve bu da bireyler ve gelişmekte olan fetüsün olası sağlık etkileri üzerine yoğun bilimsel araştırmalara ihtiyaç duydu. Özellikle trans-delta-9-tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidiol (CBD) dahil olmak üzere preklinik araştırmalar, heyecan verici fırsatlar ve önemli zorluklar sunmaktadır. Ancak, esrar formülasyonları, uygulama yolları (yani ağızdan, solumuş, topikal uygulama) ve dozlamadaki değişkenlik, farmakokinetik ve biyoyararlanımdaki farklılıklar nedeniyle etkinlik ve güvenliğin değerlendirilmesinde zorluklar yaratmaktadır. Esrar kullanımının potansiyel faydalarını ve risklerini, hamile bireyler ve gelişmekte olan fetüsler üzerindeki kısa ve uzun vadeli etkileri de dahil olmak üzere, nörogelişimsel etkileri anlamak için gereklidir. Bu incelemede, hücre tabanlı testler, organoid modeller, hayvan modelleri, yapay zeka (AI) ve makine öğrenimi (ML) dahil olmak üzere in vitro ve in vivo yöntemler, prenatal kannabinoid maruziyeti (PCE) üzerine preklinik araştırmalarda kullanılarak, metodolojik sınırlamaları ve kanıta dayalı tedavi geliştirme üzerindeki etkileri değerlendirilmektedir.

Giriş

Amerikan Kadın Doğum ve Jinekologlar Koleji (ACOG) ve Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) dahil olmak üzere ulusal mesleki kurumlar, hamile olan veya hamile kalmayı planlayan kişilerde esrar kullanımının durdurulmasını veya kaçınılmasınıönermektedir 1. Ağustos 2025 itibarıyla, 24 eyalet ve Columbia Bölgesi, yetişkinlerde eğlence amaçlı kullanım içinesrarı yasallaştırmıştır 2 (Şekil 1). Kenevir, hamilelerde en yaygın kullanılan federal yasadışıuyuşturucu olarak 3. Prenatal kannabinoid maruziyeti (PCE) oranları artıyor; 2012'de gebeliklerin %5,5'inden 2022'de %9'a yükseldi. ABD'de hamilelikte esrar kullanımının yaygınlığı %3,9 ile %16 arasında değişmektedir3. Cannabis sativa bitkisi, psikoaktif ve tıbbi özelliklerinden sorumlu 500'den fazla kimyasal ve 144 farklı kannabinoid içerir; en yaygın iki bitki trans-delta-9-tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidiol (CBD)'dir. THC, esrar etkisinden ve bağımlılık potansiyelinden sorumlu ana psikoaktifkannabinoidtir 5. Esrar çiçeğindeki THC miktarı son yirmi yılda hızla arttı; 1990'larda %5 iken, son yıllarda %40'ın üzerineçıktı 5.

Hamile nüfusu arasında kullanımın büyük bir nedeni, esrarın kaygı, stres, uyku ve depresyona yardımcı olduğu, aynı zamanda ağrı ve bulantı için de yardımcı olduğu yaygın algısından kaynaklanıyor. Ayrıca, esrarın doğal olarak algılanması nedeniyle ilaçlara göre daha güvenli bir alternatif olduğuna dair bir yanlış anlamavardır 6,7. Ancak, hamilelik sırasında kenevir kullanımı, THC plasentayı geçerek endokannabinoid reseptörlere - kannabinoid reseptörlere (CB) 1 ve 2'ye bağlanarak gelişmekte olan fetüse maruz kalır. Bu reseptörler üreme dokularında ve plasentada ekspresye ulaşır ve varlıkları fetal beyinde 8,9. gebeliğin 14. haftasında bile tespit edilebilir. Hamile kişi tarafından tüketildikten sonra THC hızla kan dolaşımına girer ve plazma seviyeleri, genellikle inhalasyondansonra 3-10 dakika ile oral alımdan 1-2 saat sonra elde edilir. Kronik esrar kullanımı yağ dokularında birikme ve birikmeye yol açtığından, aktif kullanım sona erse bile THC varlığı gebelikte de devam edebilir. Doğumdan sonra bebekler anne sütüne maruzkalabilirler 12. Araştırmalar, THC'nin yağ depolarında birikmesi nedeniyle anne sütünde tekkullanımdan sonra 6 güne kadar, kronik kullanımda ise 6 haftaya kadar tespit edilebildiğinigöstermiştir 11,14.

Hem hamile kişi hem de gelişmekte olan fetüsün risklerinin esrar kullanımı ortamında olduğu bilinmektedir. Esrar kullanan hamile, garışık faktörler dikkate alınmasına rağmen gebelik hipertansiyonu, preeklampsi ve plasenta ayrılma gibi birçok komplikasyon riski artır. PCE'nin bağımsız olarak erken doğum olasılığının artması, gebelik yaşına göre küçük olması ve15,16 yaşındaki bebekte düşük doğum ağırlığı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. PCE sonrası anormal gelişim, ergenlik ve yetişkinliğe kadar devam eder; hafıza performansı, dürtü kontrolü, problem çözme ve sözel gelişimazalır 17,18,19. Hamilelik sırasında veya emzirirken kullanımı güvenli bir miktar esrarıngüvenli olduğu kanıtlanmamıştır 1,3.

Kenevir, ağızdan alınan ürünler (örneğin, yenilebilir ürünler, kapsüller/tabletler, tentürler, pastiller/filmler, çaylar), soluma ürünler (örneğin, tütsülenmiş, vape, konsantre ürünler, spreyler) veya cilde uygulanabilir (ör. kremler, losyonlar, balzamlar, bantlar) dahil olmak üzere tüketim için çeşitli şekillerde işlenebilir. Bunlar arasında sigara içmek hâlâ baskın kullanım yöntemi olsa da, son trendler yetişkinler arasında yenilebilir ürünler ve elektronik sigara tüketiminin arttığınıgösteriyor 20. Önemli olarak, maruziyet yolu etkisinin başlangıcını ve süresini etkileyebilir; solunduğunda THC hızla emilir, bu da yüksek plazma seviyelerine ve etkilerin daha hızlı başlamasına yol açar. Ağızdan alındığında gecikmeli başlangıç olur, ancak etki süresi daha uzundur. Topikal ve sublingual formların sistemik emilimideğişken 21'dir. Hedefli teslimat ve biyoyararlanılmayı iyileştirmek için yeni teslimat yöntemleri de geliştirilmektedir. Yeni modeller geliştirilmeye devam ederken, literatürün mevcut durumunu gözden geçirmek ve mümkün olduğunda maruziyet paradigmalarının standartlaştırılması göz önünde bulundurularak sonuçların uygulanabilirliğini artırmak önemlidir.

Kapsam ve Yapı
Bu yöntem odaklı inceleme, PCE'de kenevir/kannabinoidlerin incelenmesinde kullanılan preklinik modelleri ve maruziyet paradigmalarını özetleyip karşılaştıracak ve titizlik ile translasyon üzerindeki etkilerini tartışacaktır. PubMed'de 2026'ya kadar yayımlanmış makaleler için bir literatür araması yapıldı. Anahtar kelimeler arasında: prenatal kannabinoid/kannabis/marihuana maruziyeti, preklinik modeller, kannabinoidlerin hamilelik üzerindeki etkisi ve yavruların sonuçları yer aldı. Dahil etme kriterleri İngilizce dili, PCE üzerine odaklanan preklinik çalışmalar ve orijinal araştırmalar, incelemeler veya meta-analizler içerebilirdi.

Gerçek dünya heterojenliğini, mevcut birçok form ve değişken güçle ilişkilendirmek ve preklinik metodolojik seçimlerin (rota, formülasyon, doz, zamanlama) sonuçları neden etkilediğini düşünmek önemlidir. Modeller tasarlanırken ve PCE ile ilgili yayınların yorumlanışında, maruziyet modu, dozu, sıklığı ve maruziyet süresi gibi önemli hususlar dikkate alınmalıdır.

İnceleme ve perspektif

PCE üzerine preklinik araştırmalar, insan denemeleri öncesinde THC ve CBD gibi kannabinoidlerin karmaşık etkilerini anlamada kritik rol oynar; kullanılan yaklaşımlar, doz, uygulama yolu ve çevresel faktörler gibi deneysel koşullar üzerinde kontrol gibi birçok avantaja sahiptir. Hayvan modelleri ve in vitro çalışmalar, kenevirin çevresel faktörleri kontrol etme yeteneği sayesinde temel biyolojik ve moleküler etki mekanizmalarını çözmeye yardımcı olabilir. PCE üzerine preklinik araştırmalar, özellikle savunmasız popülasyonlarda kannabinoid uygulamasından kaynaklanan etik endişelerin ortaya çıktığı klinik kannabinoid araştırmalarına vazgeçilmez bir tamamlayıcıdır. Nöroprotektif potansiyeli daha iyi anlamak ve esrar kullanımının riskini sınırlamak için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

In vitro modeller
In vitro modeller, belirli hücresel yanıtları daha izole ve tanımlanmış bir şekilde incelemenin bir yolunu sunar, ancak karmaşık tüm vücut sistemlerinin çoğaltılması nedeniyle büyük bir sınırlamaya sahiptir. Esrar kullanımının in vitro modelleri, esrar ve bileşenlerinin canlı organizma dışındaki hücreler ve dokular üzerindeki etkilerini incelemek için kullanılır. Bu modeller, esrarın biyolojik mekanizmalarını araştırmak, potansiyel terapötik etkilerini değerlendirmek ve kullanımla ilgili potansiyel riskleri değerlendirmek için değerlidir. Plasenta trofoblast hücre hatları, plasental disfonksiyon ve anne-fetal kannabinoidlerin transferini incelemek için kullanılmıştır. Bir çalışmada, THC'nin hücre çoğalması (48 saat maruz kaldıktan sonra), istila ve mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkisini analiz etmek için insan ekstravillous trofoblast hücre hattı (HTR8/SVneo) kullanıldı ve hücre çoğalma ile istilasının anlamlı şekilde azaldığını, mitokondriyal fonksiyonun olumsuz etkilendiğinibuldu 22. Başka bir çalışmada ise koroyokarsinomdan (BeWo hücreleri) türetilen insan trofoblast hücre hattı kullanılmıştır; bu hücreler, THC tarafından indüklenen plasental besin değişimi ve metabolik stresi incelemek için sıkça kullanılmaktadır. Fetal büyümeyi kolaylaştıran üç hormon olan insan koryonik gonadotropini (hCG) salgılanmasında ve insan plasenta laktogen ile insülin büyüme faktörü 2 üretiminde azalmaya neden olduğubulundu (Şekil 2).

Fizyolojik temelli farmakokinetik (PBPK) model, in vitro verileri diğer bilgilerle (örneğin insan fizyolojisi) birleştirerek farmakokinetik davranışı tahmin etmeyi amaçlayan in vitro model örneğidir. THC ve 11-hidroksi-delta-9-tetrahidrokannabinol (11-OH-THC) için bir PBPK modeli geliştirildi. 11-OH-THC, THC24'ün birincil aktif metabolitidir ve çok güçlü ve uzun ömürlüdür. THC, modeli doğrulamak için inhalasyon yoluyla ve sağlıklı hamile olmayan bir gruba damar yoluyla verildi. Model, daha sonra hamile bireylerde THC maruziyetini tahmin etmek ve tahmin etmek için kullanıldı; çünkü THC'nin hamile birpopülasyona uygulanmasının etik endişeleri nedeniyle 24,25 yaşında.

Bu in vitro çalışmalar belirli araştırmalar için önemlidir, ancak büyük bir sınırlama, genelleştirilmiş gelişim veya çoklu sistem etkileri gibi daha karmaşık sonuçların araştırılamamasıdır. Modeller, farklı hücre tipleri ve dokular arasında tam etkileşimin olmaması nedeniyle in vivo sistemlerin karmaşıklığını ve fizyolojik önemini tam olarak yansıtmıyor.

Organoid modeller
Organoid model, insan dokusu karmaşıklığını taklit eden ve böylece in vitro modellerin bazı sınırlamalarını karşılayabilen kök hücrelerden üç boyutlu (3D) mini organlar sağlar. Ancak, organoid modeller genellikle bağışıklık hücreleri ve kan damarları gibi hayati bileşenlerden yoksundur, bu da karmaşık sistemik etkileşimleri incelemek için kullanılmasını engeller. Organoid modeller, gerçek dünya ilaç davranışını daha iyi tahmin eden insanla ilgili 3D sistemler sunarak geleneksel hücre kültürleri ile hayvan modelleri arasındaki boşluğu kapatır (Şekil 2). Organoidler, özellikle gelişmekte olan beyin üzerindeki kenevirin etkilerini araştırmak için değerli araçlar olduğunu kanıtlamaktadır. Hipokampus26 ve beyincik27 ile diğer beyin bölgeleri için desenli beyin bölgesine özgü organoidler oluşturulmuştur; bu da insan beyin gelişimi ve hastalıklarını modellemek için bir yol sunmaktadır. Beyin organoidleri kullanılarak yapılan araştırmalar, esrar ve bileşenlerinin özellikle THC ve CBD üzerindeki etkisi hakkında önemli bilgiler ortaya çıkarmıştır.

Ao ve ark. tarafından yapılan bir çalışma, insan embriyonik kök hücreleri (hESC) kullanılarak PCE'yi modelleyerek beyin organoidlerini bir hale getirmiş vekültürlenmiştir 28. Çip üzerindeki THC maruziyeti altında, beyin organoidleri nöronal olgunlaşmanın azaldığı, CB1 reseptörlerinin aşağı regulasyonu, nörit büyümesinin bozulduğu ve spontan nöron ateşlenmesinin azaldığı görüldü. Bu bulgu, THC'nin beyin gelişimi üzerinde, özellikle kortikal nöronların olgunlaşması üzerindeki potansiyel olumsuz etkisini ortaya koymaktadır. Miranda ve ark., nöronal hücrelere farklılaşmak için insan tarafından indüklenen iki pluripotent kök hücre hattı (hiPSC) kullanmış ve hücreleri 19. günden 30. güne kadar 1-10 μM konsantrasyonlarında farklılaşmanın 19. gününden 30. güne kadar THC ve CBD'ye maruzbırakmıştır. Bu, işlevsel olarak bozulmuş nöronların oluşumuna yol açmış ve PCE ile psikiyatrik bozukluklar arasındaki bağlantının olası bir açıklamasını ortaya koymaktadır. THC ile tedavi edilen nöronlar ayrıca sinaptik ve glutamat sinyal değişiklikleri de gösterdi. Bu nedenle, organoid modeller THC'nin belirli beyin hücresi tipleri üzerindeki olumsuz etkisini ortaya koymuştur.

Hamile bireylere kenevir uygulanmasının etik kaygıları nedeniyle, organoidler, beynin özellikle savunmasız olduğu prenatal gelişim sırasında maruziyetin etkilerini incelemek için paha biçilmez bir yaklaşım sağlayabilir. Geleneksel hücre ve hayvan modelleri, insan sinir sistemini tam olarak temsil etmede sınırlamalara sahiptir; bu da organoidleri, esrar maruziyetinin nöronal gelişim üzerindeki etkisini araştırmak için daha uygun bir sistemhaline getirir 31. Organoid araştırmaları önemli ilerlemeler kaydetmiş olsa da, organoid kültürler içinde tekrarlanabilirlik ve heterojenlik gibi sorunlar hâlâ ele alınmamaktadır. Organoidlerde vaskülerleşmenin olmaması da başka bir sınırlamadır; ancak bu sorunu aşmak için biyomühendislik yaklaşımları araştırılmaktadır. Organoidler kullanılarak yapılan gelecekteki araştırmalar, kenevirin gelişmekte olan sinir sistemi üzerindeki etkilerini kapsamlı şekilde anlamak ve kamu politikası ile tıbbi yönergeleri bilgilendirmek için kritikolacaktır 30.

in vivo modeller
Bu model tipi, biyolojik etkileri gözlemlemek ve toksisite, metabolizma ve genel etkinliği değerlendirmek için daha spesifik ve güvenilirdir. Sonuçlar yorumlanırken dikkatli olunmalıdır, çünkü bulgular doğrudan insan nüfusuna yansıtılmaz. In vivo preklinik kenevir kullanımı, THC ve CBD gibi kannabinoidlerin davranış, beyin fonksiyonu ve potansiyel terapötik etkiler üzerindeki etkilerini inceleyebilir. Bu modeller, araştırmacılara kenevirin vücudu ve beyni nasıl etkilediğini anlamalarına yardımcı olur ve esrarla ilgili sorunlar ve diğer durumlar için potansiyel tedaviler geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Bu modeller, kenevirin kontrollü bir ortamda süreçleri nasıl etkilediğini ve metabolik, kardiyovasküler ve nörogelişimsel sonuçlar üzerindeki etkilerini keşfetmeye olanaktanır 11. Bu modellerde, nematodlardan insan olmayan primatlara kadar çeşitli türler kullanılmıştır (Şekil 3).

Yaygın olarak kullanılan türlerden biri, genlerin insanlarla örtüşmesi (%60-80 tahmini örtüşme) nedeniyle Caenorhabditis elegans (C. elegans )dır ve kısa ömürlü 2-3 hafta32 yaşar. Temel gelişimi hücresel, moleküler ve genetik düzeyde incelemek için faydalıdırlar. C. elegans , endokannabinoid ligandlar, enzimler ve reseptörlerden oluşan fonksiyonel bir ECS'ye sahiptir; ancak bunlar memeli sistemlerindendaha ilkeldir3. C. elegans kullanan modeller, doğum öncesi esrar maruziyeti ve esrar toksisitesinin etkisini araştırıyor

Meyve sineği Drosophila melanogaster, esrarın beyin fonksiyonları ve yaşam süresi üzerindeki etkisini incelemek için kullanılan bir diğer modeldir. Görece kısa bir ömrü vardır (50-90 gün) ve genomu insanlarınkına benzer (%70). İyi haritalanmış bir sinir sistemine sahiptirler ve bu da beyinfonksiyonunu incelemek için faydalıdır 34. Ancak bir dezavantajı, hipokampus gibi karmaşık beyin yapılarının olmaması ve ECS35'in olmamasıdır.

Endokannabinoid sistem (ECS), özellikle kemirgenlerde ve insan dışı primatlarda (NHP) omurgalı türler arasında yüksek derecede korunmuştur. Yüksek koruma özelliğiyle, bulguların büyük ölçüde insan sağlığı ve hastalıklarına uygulanabilir olduğu translasyonel araştırmalara olanak tanır. C. elegans gibi, Zebrafish (Danio rerio) preklinik kenevir maruziyetini modellemek için kullanılır ve yaklaşık 3 yıl ömrü ve insanlara benzer genomlara sahiptir. Zebrafish'in fonksiyonel ECS/kannabinoid reseptörleri vardır, bu da onları kannabinoid fonksiyonu ve erken gelişimi incelemek için yaygın bir model organizma yapar. Zebra balıkları, embriyoların ve larvaların hızlı gelişimi nedeniyle gelişim çalışmaları için faydalıdır ve vücut şeffaflıkları gelişimin erken aşamalarında dikkat çeker. Bu nedenle, zebra balıkları, kenevirin embriyogenez, davranış, nöronal gelişim ve nöroinflamasyon üzerindeki etkilerini araştırmak içinkullanılmıştır 36.

Daha az yaygın olsa da, yavru embriyo modelleri esrar maruziyetinin etkisini araştırmak için kullanılabilir. Bu model, erken gebelikte THC uygulaması sonrası embriyotoksik etkiler ve embriyonal canlılıkta azalmagöstermiştir 37. Bu modelin kullanımı sınırlı olsa da, etik kısıtlamalar nedeniyle yanıtlanması zor olabilecek belirli sorulara dair içgörü sağlama potansiyeline sahiptir.

Yaygın olarak kullanılan bir in vivo model, genetik ve fizyolojik olarak insanlara benzemeleri nedeniyle kemirgenlerdir (çeşitli suşlardan fareler ve fareler) 38,39. Özellikle fareler genetik olarak manipüle edilebilir, bu da büyük bir avantajolabilir 40. Fareler davranış açısından daha karmaşıktır, bu yüzden sosyal etkileşimler, öğrenme ve hafıza, korku ve anksiyete, PCE sonrası insanlarda görülen değişiklikleriçin faydalıdırlar 41,42. Kemirgenler, CB reseptörleri, endojen ligandlar ve endokannabinoidlerin biyosentezi ve parçalanmasından sorumlu enzimlerle benzer bir endokannabinoid sistemi (ECS) paylaşır. Esrar maruziyetinin çeşitli yönlerini araştırmak için kemirgenleri kullanan birçok model mevcuttur. Kemirgen modelinin dezavantajlarından biri, gebelik sürelerinin insanlara göre çok daha kısa olmasıdır; bu da beyin gelişiminin önemli bir kısmının doğum sonrası gerçekleşmesine yol açar.

Son olarak, NHP modelleri, özellikle ödül, biliş, hafıza, motor koordinasyon ve nörogelişim gibi alanlarda daha yakın biyolojik ve davranışsal benzerlikler nedeniyle insanlara daha yüksek derecede translasyonel bir önem sunar43. En popüler NHP modelleri rhesus makakları ve sincap maymunlarıdır. Sincap maymunları, kendivirin ödüllendirici etkilerini incelemeye ve olası kenevir kullanım bozukluğu (CUD) tedavilerini değerlendirmeye olanak tanıyan THC44'ü güvenilir şekilde kendi kendilerine uygulayabilirler. Rhesus makakları güvenilir şekilde THC kurabiyeleri yiyebilir ve bunun yavru akciğer gelişimi ve işlevi için zararlı olduğubulunmuştur. Tutarlı alımın faydası doz değişikliğine olanak tanırken, maliyet ve düzenleyici gereksinimler, translasyonel faydalarına rağmen birçok bilim insanının NHP modellerini takip etmesini sıklıkla engellemektedir.

Tüm in vivo modellerde, esrarın nasıl uygulandığı ve kullanılan doz konusunda karmaşıklık faktörü vardır. Esrar çeşitli şekillerde tüketilebilir ve tarihsel olarak, bir bileşenin IP veya subkutan (SC) yoluyla enjeksiyonu kullanılmıştır. Enjeksiyon, diğer uygulama yöntemlerine kıyasla ilk geçiş metabolizmasında daha büyük rol oluşturabilir ve etkilerin başlamasını geciktirebilir. Gavaj ayrıca ağızdan alınan içme istendiğinde sıkça kullanılmıştır ve esrarın gastrointestinal sisteme maruz kalması avantajına sahiptir. Bu yaklaşımlar uygun olabilir, ancak enjeksiyon ve garaj kullanımı hayvanlarda önemli stres (ve fizyolojik değişiklikler) yaratabilir, klinik çevirilebilirlik endişesi de vardır. Araştırmacılar, alternatif uygulama yollarını araştırmaya ve insan esrar kullanım kalıplarını daha iyi yansıtan yöntemler geliştirmeye devam etmektedir; örneğin buhar soluma modelleri ve çeşitli ağızdan alınan ürünler, preklinik araştırmanın translasyonel değerini artırma amacıyla. Ek çalışmalar, kenevirin anksiyete ve depresyon benzeri davranışları ile bilişsel işlevleri (öğrenme, hafıza ve dikkat) nasıl etkilediğini araştırmıştır. Bugüne kadar yapılan PCE çalışmaları, insanlarda raporlara benzer şekilde uzun süreli bilişsel ve duygusal davranışsal bozukluklargöstermektedir 41,46

Gönüllü tüketimi incelemek için modeller, özellikle THC yenilebilir ürünlerinde, kenevirin ağızdan tüketmeyi seçen bireyleri nasıl etkilediğini daha iyi anlamak için kullanılmaktadır. Gönüllü oral dozlama paradigmalarına örnek olarak, farelerde gönüllü yüksek doz tüketimi teşvik etmek için çikolata jelatini (THC-E-jel) kullananbir model ve farelerde orta prenatal THC maruziyesi için mini çikolata kurabiyesi ve fıstık ezmesi ile gönüllü tüketim modeliyer alır 48. Gönüllü tüketim, gavaj uygulamasının stresini ortadan kaldırma avantajına sahiptir, ancak sınırlama noktası, dozun gerçek tüketime göre değişebileceği ve bu nedenle alınan dozun yorumlanması için serum ölçümlerinin gerekebileceğidir.

Hayvan modelleri, in vitro değerlendirilemeyen davranışsal eksiklikler ve nöropatolojik değişiklikler dahil olmak üzere karmaşık son noktaları incelemek için değerlidir. Hayvan modelleri ayrıca, bağımlılık modellerinde esrar kullanımını azaltmaya ve nüksü önlemeye yardımcı olabilecek tedavileri değerlendirebilir. Etik nedenlerle insanlarda araştırılması zor veya imkansız olan esrar kullanımı ve kötüye kullanımı yönlerini incelemek için bir yol sunarlar.

Preklinik çalışmaların ortamı, esas olarak teknolojideki gelişmelerle değişiyor. Geleneksel hayvan modelleri güncel kalmaya devam ederken, hayvan modellerinin sınırlılığı nedeniyle yenilikçi metodolojilerin benimsenmesi giderek artmaktadır. Özellikle, tür farklılıkları, etik kaygılar ve hayvan modellerinin insan yanıtlarını doğru şekilde özetleyemeyeceği gerçeği, yeni yaklaşımların geliştirilmesini teşvik etmeye devam ediyor. Hesaplamalı modelleme, belirli bilimsel sorular için daha fazla insanla ilgili veri sunar ve hayvan testine olan ihtiyacı azaltabilir.

Yapay zeka (AI) ve makine öğrenimi (ML)
Yapay zeka ve makine öğrenimi, preklinik çalışmaları dönüştürüyor (Şekil 2). ML, veri analizi ve modellemesini geliştirmek için esrar ile ilgili araştırmalarda giderek daha fazla kullanılmaktadır. Ng ve ark. tarafından yapılan bir kapsam incelemesi, ML algoritmalarının esrar kullanımının risklerini ve faktörlerini tahmin etmek ve esrar hakkında bilgi çıkarmak için kullanılabileceğinivurguladı 49. Algoritma ile ilgili bir zorluk, sonuçlara önyargıların eklenmesiydi. Yapay zeka ve makine öğrenimi, insanla ilgili veri üretir, ancak eğitildikleri verilerin kalitesine ve doğasına çok bağlıdır, bu yüzden sonuçlara önyargılar eklenebilir.

Esrar ve kannabinoidlerin çok yönlü etkilerini anlamak için preklinik araştırmalar gereklidir. Tablo 1, bu derlemede ele alınan preklinik model sınıflarını temel avantajlar ve sınırlamalarla karşılaştırmaktadır. Çeşitli hayvan modelleri kullanarak ve sürekli geliştiren yöntemlerle, bilim insanları güvenli ve etkili esrar bazlı ilaçlar geliştirmek ve halk sağlığı kararlarını bilgilendirmek için gerekli kanıtları sağlamaya çalışıyor.

Sonuçlar

Esrar maruziyeti metodolojileri, doğum öncesi maruziyet modelleri de dahil olmak üzere, kaliteli araştırmalar çok önemlidir. Preklinik araştırma yaklaşımları, esrarın karmaşık etkilerini anlamak, potansiyel terapötik uygulamaları belirlemek ve esrarla ilgili durumlar için güvenli ve etkili tedaviler geliştirmek için değerli araçlar sunar. Hamile bireyler arasında kullanımın artmasıyla birlikte, bu preklinik bulgular umut vericidir, ancak bu çalışmaların temel sınırlamaları olduğunu vurgulamak önemlidir (Tablo 1); örneğin in vitro deneylerin tüm vücut sistemlerini çoğaltamaması, organoid tekrarlanabilirlik/heterojenlik ve vaskülerleşme eksikliği, hayvan modellerindeki tür farklılıkları ve AI/ML önyargı riski. Ayrıca, preklinik esrar araştırmalarındaki düzenleyici engeller, araştırma materyallerine erişimi engelleyebilir ve idari zorluklar yaratabilir. Kenevir, en yüksek düzenleyici denetim seviyesi altında kalmaya devam eden Schedule I maddesi olarak kalmaktadır; bu da kötüye kullanım potansiyelinin yüksek olduğunu ve federal düzeyde kabul edilen tıbbi kullanım olmadığını gösterir; ancak tıbbi kullanım için Schedule III maddeye geçmesiönerilmiştir 50.

Özellikle prenatal kullanım üzerine odaklanan preklinik araştırmaların gelecekteki yönleri, modeller arasında translasyonel hizalanmayı iyileştirmek için mümkün olduğunca maruziyet paradigmalarının standartlaştırılmasını içermelidir. Kullanılan ürünlerin etkisindeki farklılıklar (kannabinoid içeriği ve saflığı, çok daha yüksek THC konsantrasyonları) ve formülasyon karşılaştırılabilirliği, şu anda çalışmaların karşılaştırılmasında büyük engeller olmaya devam etmektedir. Klinik sonuçlara geçiş sağlamak için dozlar, uygulama yolu ve gebelik zamanlaması (trimester) maruz kalma noktası not edilmelidir. Ayrıca, barınma, yetiştirme ve stres gibi çevresel faktörlere bakmak için preklinik araştırmalar yapılmalıdır. Preklinik modellerin kullanılması, özellikle hamile bireyler ve gelişmekte olan fetüsler için önemlidir; çünkü klinik denemelerin etik olmayacağı kişiler için geçerlidir.

İnsanlarda yapılan klinik çalışmalar, bu bulguların gerçek dünya sonuçlarına nasıl dönüştüğünü daha iyi anlamak için hayati öneme sahiptir; çünkü belirli endikasyonlarda faydalar var gibi görünmektedir. Kenevir, kronik/nöropatikağrıdan (51,52) ve bulantı ile kusmadan(53,54) rahatlama sağlayabilir. Esrar ayrıca hamilelik sırasında anne anemisinin artması ve doğum kilosunun azalması ile yoğun bakım tedavisi ihtiyacı gibi yenidoğan sorunları gibi birçok zararlı etkiyesahiptir 55. Bu nedenle, literatürdeki mevcut eksiklik, esrar kullanımı için en güvenli ve en etkili endikasyonları belirlemek için metodolojik olarak titiz preklinik çalışmalar ve insan çalışmalarının düşünceli bir şekilde birleştirilmesini gerektirir.

Özetle, preklinik çalışmalar, kenevir ve potansiyel terapötik uygulamalarını anlamamızda kritik bir rol oynar. Bu çalışmalar, esrarın etki mekanizmaları, potansiyel faydaları ve olası riskleri hakkında değerli içgörüler sunar, gelecekteki klinik denemeler ve yeni esrar bazlı tedavilerin geliştirilmesine zemin açar ve sağlık kararlarını bilgilendirir. Hamilelik sırasında kenevir kullanımının önemli bir nörogelişimsel risk oluşturduğuna dair güçlü kanıtlar bulunmaktadır. İleriye dönük olarak, insan ve hayvan çalışmalarını birbirine bağlayan translasyonel araştırmalar, PCE'nin neden olduğu zararın bir resmini çizmek ve sonunda ortaya çıkan yıkıcı etkilerin üstesinden gelmek/tedavi etmek için bir yol bulmak için önemlidir.

figure-results-1
Şekil 1: Amerika Birleşik Devletleri'nde eğlence amaçlı esrarın yasallaştırılmasının zaman çizelgesi. 1970'ten itibaren Kapsamlı Uyuşturucu Kullanımı (CSA) ve Kontrol Yasası yürürlüğe girdi. Bu federal yasa, esrar dahil olmak üzere kontrol edilen maddelerin üretimi, dağıtımı ve bulundurulmasının düzenlenmesini sağladı. Amerika Birleşik Devletleri Kongresi, eyaletlerin federal yasaları yansıtmasını veya onları takip etmesini zorunlu kılamaz; bu da eyaletlerin esrar gibi maddelerin yasallığını düzenleyen yerel yasalar çıkarmasına yol açar. Esrarın eğlence amaçlı kullanımını yasallaştıran ilk eyaletler 2012'de Washington ve Colorado oldu. O zamandan beri, 50 eyaletten 24'ü ve Columbia Bölgesi, esrarın eğlence amaçlı kullanımını yasallaştırdı. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-2
Şekil 2: In vitro Organoid ve yapay zeka modelleri. Hücre kültürü hatları gibi in vitro modeller, canlı bir organizmanın dışındaki hücre ve doku bileşenlerinin incelenmesine yardımcı olur. Organoidler, insan organlarının mimarisi ve işlevselliğini taklit eden üç boyutlu doku kültürleridir. Bu modeller beyin organoidlerinden insan beyin organoidlerine kadar uzanır. Kök hücre hatları da esrar çalışmalarında yaygın olarak kullanılır. Yapay zeka (AI) ve makine öğrenimi (ML), son zamanlarda esrar araştırmalarını etkileyen modeller geliştirmek için kullanılmıştır. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-3
Şekil 3: In vivo modeller. Nematodlar ve insan dışı primatlar gibi hayvanları içeren preklinik kenevir çalışmalarında yaygın olarak kullanılan in vivo modellerin bir tasviri. Bu modeller, davranış, beyin fonksiyonu ve potansiyel terapötik etkilerin yanı sıra ilgi alanlarının incelenmesine yardımcı olabilir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Kullanılan YöntemTemel AvantajlarSınırlamalar
In Vitro Deneyler Deneysel parametreler üzerinde yüksek kontrolKarmaşık tüm vücut sistemlerini / biyolojik süreçleri tekrarlayamamak
Hayvan ve insan çalışmalarına göre etik avantajlarBileşiklerin tüm vücuttaki sistematik etkilerini yakalayamaz
Belirli hücresel yanıtları ve mekanizmaları izole etmekEtkilere in vivo doğrudan aktarılamayan bulgular
Yüksek verimli taramaya uygun
Düşük maliyetli ve genellikle nispeten hızlı
Organoid modellerİnsanlara uygun 3D sistemler sağlamakÇoğu zaman sınırlı tekrarlanabilirlikle
Gerçek dünyadaki uyuşturucu davranışlarını analiz edebilirBağışıklık hücreleri ve kan damarları gibi hayati bileşenlerden yoksun (vaskülerleşme)
İnsan organları üzerindeki bileşik etkilerSınırlı oksijen/besin tedariki
Nöronal gelişim üzerindeki bileşik etkilerHeterojenlik
In Vivo deneyleriKontrollü ortam (doz ve uygulama)Tür farklılıkları
İnsan çalışmalarına göre etik avantajlarEtik dezavantaj
Kendi kendini yönetme modelleriBulgular genellikle doğrudan insan yanıtlarına aktarılamaz
Buhar soluma modelleriSıkı düzenlemeler ve uyum standartları
Davranış, beyin fonksiyonu ve terapötik etkiler üzerindeki etkileri inceleyebilirPahalı ve zaman alıcı
Halk sağlığı kararlarını bilgilendirmeye yardımcı olun
AI/MLİnsanlarla ilgili verilerSonuçlara önyargıların girme potansiyeli
Hayvan araştırmalarına olan ihtiyacı azaltın
Bileşik kullanımına katkıda bulunan risklerin ve faktörlerin tahmini

Tablo 1: Prenatal kenevir maruziyeti için preklinik araştırmalarda kullanılan çeşitli yöntemlerin temel avantajları ve sınırlamaları.

Açıklamalar

Yazarların açıklamak zorunda kalacak bir çıkar çatışması yoktur.

Teşekkürler

New Mexico Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi Araştırma Tahsis Komitesi hibesi, New Mexico Üniversitesi Pediatri Bölümü ve New Mexico Üniversitesi Neonatoloji Bölümü tarafından desteklenmektedir.

Kaynaklar

  1. Ryan, S. A., Ammerman, S. D., O'Connor, M. E. Marijuana Use During Pregnancy and Breastfeeding: Implications for Neonatal and Childhood Outcomes. Pediatrics. 142 (3), e20181889 (2018).
  2. UNODC. World Drug Report 2025. United Nations publication. , (2025).
  3. American College of Obstetricians and Gynecologists. Cannabis use during pregnancy and lactation. Committee Opinion N. 722. Obstet. Gynecol. 146, 600-611 (2025).
  4. Richardson, K. A., Hester, A. K., McLemore, G. L. Prenatal cannabis exposure - The "first hit" to the endocannabinoid system. Neurotoxicol Teratol. 58, 5-14 (2016).
  5. ElSohly, M. A., et al. Changes in Cannabis Potency Over the Last 2 Decades (1995-2014): Analysis of Current Data in the United States. Biol Psychiatry. 79 (7), 613-619 (2016).
  6. Chang, J. C., et al. Beliefs and attitudes regarding prenatal marijuana use: Perspectives of pregnant women who report use. Drug Alcohol Depend. 196, 14-20 (2019).
  7. Young-Wolff, K. C., et al. Perceptions About Cannabis Following Legalization Among Pregnant Individuals with Prenatal Cannabis Use in California. JAMA Netw. Open. 5 (12), e2246912 (2022).
  8. Rokeby, A. C. E., Natale, B. V., Natale, D. R. C. Cannabinoids and the placenta: Receptors, signaling and outcomes. Placenta. 135, 51-61 (2023).
  9. Mato, S., Del Olmo, E., Pazos, A. Ontogenetic development of cannabinoid receptor expression and signal transduction functionality in the human brain. Eur. J. Neurosci. 17 (9), 1747-1754 (2003).
  10. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet. 42 (4), 327-360 (2003).
  11. Krishnan, P., Yen, E. The changing landscape of cannabis use: impact on maternal health and neonatal outcomes. Pediatr. Res. 99 (2), 451-461 (2025).
  12. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA, 2024). . Marijuana and pregnancy. Learn about marijuana risks. , (2024).
  13. Bertrand, K. A., et al. Marijuana Use by Breastfeeding Mothers and Cannabinoid Concentrations in Breast Milk. Pediatrics. 142 (3), e20181076 (2018).
  14. Young-Wolff, K. C., et al. Prenatal Cannabis Use and Maternal Pregnancy Outcomes. JAMA Intern Med. 184 (9), 1083-1093 (2024).
  15. Lo, J. O., et al. Prenatal Cannabis Use and Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Pediatr. 179 (7), 738-746 (2025).
  16. Sharapova, S. R., et al. Effects of prenatal marijuana exposure on neuropsychological outcomes in children aged 1-11 years: A systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 32 (6), 512-532 (2018).
  17. Badowski, S., Smith, G. Cannabis use during pregnancy and postpartum. Can Fam Physician. 66 (2), 98-103 (2020).
  18. Lin, A., et al. Prenatal cannabinoid exposure: why expecting individuals should take a pregnancy pause from using cannabinoid products. Front Pediatr. 11, 1278227 (2023).
  19. Baldwin, G. T., et al. Current Cannabis Use in the United States: Implications for Public Health Research. Am J Public Health. 114 (S8), S624-S627 (2024).
  20. Ebbert, J. O., Scharf, E. L., Hurt, R. T. Medical Cannabis. Mayo Clin Proc. 93 (12), 1842-1847 (2018).
  21. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits invasion of HTR8/SVneo human extravillous trophoblast cells and negatively impacts mitochondrial function. Sci Rep. 11 (1), 4029 (2021).
  22. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol disrupts mitochondrial function and attenuates syncytialization in human placental BeWo cells. Physiol Rep. 8 (13), e14476 (2020).
  23. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Development and Verification of a Linked Δ9-THC/11-OH-THC Physiologically Based Pharmacokinetic Model in Healthy, Nonpregnant Population and Extrapolation to Pregnant Women. Drug Metab Dispos. 49 (7), 509-520 (2021).
  24. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Quantifying Hepatic Enzyme Kinetics of (-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Its Psychoactive Metabolite, 11-OH-THC, through In Vitro Modeling. Drug Metab Dispos. 47 (7), 743-752 (2019).
  25. Sakaguchi, H., et al. Generation of functional hippocampal neurons from self-organizing human embryonic stem cell-derived dorsomedial telencephalic tissue. Nat Commun. 6, 8896 (2015).
  26. Muguruma, K., et al. Self-organization of polarized cerebellar tissue in 3D culture of human pluripotent stem cells. Cell Rep. 10 (4), 537-550 (2015).
  27. Ao, Z., et al. One-Stop Microfluidic Assembly of Human Brain Organoids to Model Prenatal Cannabis Exposure. Anal Chem. 92 (6), 4630-4638 (2020).
  28. Miranda, C. C., et al. hiPSC-Based Model of Prenatal Exposure to Cannabinoids: Effect on Neuronal Differentiation. Front Mol Neurosci. 13, 119 (2020).
  29. Estudillo, E., et al. Modeling the Effect of Cannabinoid Exposure During Human Neurodevelopment Using Bidimensional and Tridimensional Cultures. Cells. 14 (2), 70 (2025).
  30. Chen, B., et al. Organoids as preclinical models of human disease: progress and applications. Med Rev (2021). 4 (2), 129-153 (2024).
  31. Zhang, S., et al. Caenorhabditis elegans as a Useful Model for Studying Aging Mutations. Front Endocrinol (Lausanne). 11, 554994 (2020).
  32. Estrada-Valencia, R., et al. The Endocannabinoid System in Caenorhabditis elegans. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 184, 1-31 (2023).
  33. Scheffer, L. K., et al. A connectome and analysis of the adult Drosophila central brain. Elife. 9, e57443 (2020).
  34. Silver, R. J. The Endocannabinoid System of Animals. Animals (Basel). 9 (9), 686 (2019).
  35. Lachowicz, J., et al. Zebrafish as an Animal Model in Cannabinoid Research. International Journal of Molecular Sciences. 24 (13), 10455 (2023).
  36. Psychoyos, D., Hungund, B., Cooper, T., Finnell, R. H. A cannabinoid analogue of Delta9-tetrahydrocannabinol disrupts neural development in chick. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 83 (5), 477-488 (2008).
  37. Bryda, E. C. The Mighty Mouse: the impact of rodents on advances in biomedical research. Mo Med. 110 (3), 207-211 (2013).
  38. Chang, M. C. J., Grieder, F. B. The continued importance of animals in biomedical research. Lab Anim. 53, 295-297 (2024).
  39. Vandamme, T. F. Use of rodents as models of human diseases. J Pharm Bioallied Sci. 6 (1), 2-9 (2014).
  40. Campolongo, P., et al. Developmental consequences of perinatal cannabis exposure: behavioral and neuroendocrine effects in adult rodents. Psychopharmacology (Berl). 214 (1), 5-15 (2011).
  41. Carter, C. S., Richardson, A., Huffman, D. M., Austad, S. Bring Back the Rat!. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 75 (3), 405-415 (2020).
  42. Tarantal, A. F., Noctor, S. C., Hartigan-O'Connor, D. J. Nonhuman Primates in Translational Research. Annu Rev Anim Biosci. 10, 441-468 (2022).
  43. Justinova, Z., Tanda, G., Redhi, G. H., Goldberg, S. R. Self-administration of delta9-tetrahydrocannabinol (THC) by drug naive squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 169 (2), 135-140 (2003).
  44. Shorey-Kendrick, L. E., et al. Effects of maternal edible THC consumption on offspring lung growth and function in a rhesus macaque model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 328 (3), L463-L477 (2025).
  45. Jenkins, B. W., Moore, C. F., Jantzie, L. L., Weerts, E. M. Prenatal cannabinoid exposure and the developing brain: Evidence of lasting consequences in preclinical rodent models. Neurosci Biobehav Rev. 175, 106207 (2025).
  46. English, A., et al. A preclinical model of THC edibles that produces high-dose cannabimimetic responses. Elife. 12, RP89867 (2024).
  47. Davies, S., Dominguez, Z. M., Maxwell, J. R. Preclinical Model of Prenatal Delta-9-Tetrahydrocannabinol Exposure to Assess Its Impact on Neurodevelopmental Outcomes. J Vis Exp. (216), e68119 (2025).
  48. Ng, J. Y., Lad, M. M., Patel, D., Wang, A. Applications of machine learning in cannabis research: A scoping review. Eur. J Integr Med. 74, 102434 (2025).
  49. Ortiz, N. R., Preuss, C. V. . Controlled Substance Act. , (2024).
  50. Arthur, P., Kalvala, A. K., Surapaneni, S. K., Singh, M. S. Applications of Cannabinoids in Neuropathic Pain: An Updated Review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 41 (1), 1-33 (2024).
  51. Barnes, M. P. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 7 (5), 607-615 (2006).
  52. Blebea, N. M., Pricopie, A. I., Vlad, R. A., Hancu, G. Phytocannabinoids: Exploring Pharmacological Profiles and Their Impact on Therapeutical Use. Int J Mol Sci. 25 (8), 4204 (2024).
  53. Tafelski, S., Häuser, W., Schäfer, M. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting--a systematic review of systematic reviews. Schmerz. 30 (1), 14-24 (2016).
  54. Gunn, J. K., et al. Prenatal exposure to cannabis and maternal and child health outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 6 (4), e009986 (2016).

Yeniden basım ve izinler

Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste

İzin iste

Etiketler

Kannabinoid Farmakokineti iTHC CBDHayvan ModelleriOrganoid ModelleriH cre Tabanl DeneylerYapay ZekaMakine renmesiN rogeli imsel Etkiler

İlgili makaleler