Research Article

Osteoartrit İlaç Hedeflerinin Tanımlanması için Mendel Randomizasyon Transkriptomiği ve Ağ Farmakolojisi

DOI:

10.3791/69569

⸱

January 23rd, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Smart minimally invasive orthopedics and interventional Medicine department, Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Jiangxi University of Chinese Medicine, 4Department of Orthopedic Hospital, the 1st Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Mendel randomizasyonu, transkriptomik analiz ve ağ farmakolojisini entegre ederek osteoartrit için aday ilaç hedeflerini sistematik olarak belirleyen bir metodolojik protokol sunuyoruz. Bu yaklaşım, halka açık veriler ve hesaplama araçları kullanılarak genetik, ifade ve etkileşim kanıtları aracılığıyla hedeflerin önceliklendirilmesini sağlar.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu makale, Mendel randomizasyonu (MR), transkriptomik analiz ve ağ farmakolojisini birleştirerek osteoartrit (OA) için potansiyel terapötik hedefleri belirlemek ve önceliklendirmek için entegre bir metodolojiyi tanımlar. Bu yöntem, araştırmacılara, ilaç yeniden kullanımı ve OA için yeni terapötik müdahaleler geliştirme süreçlerini araştırmak için bu çok modlu pipetin uygulanmasına rehberlik etmek amacıyla tasarlanmıştır. Metodolojik çerçeve beş ardışık aşamadan oluşur: ilki MR analiz boru hattı, OA ile ilişkili varsayılan nedensel plazma proteinlerini belirlemek için iki örneklik MR kullanılır, ardından Steiger filtreleme ve fenom çapında ilişki taraması nedensel yönlülüğü ve potansiyel hedef dışı etkileri değerlendirmek; ikincisi, transkriptomik dizileme iş akışı, aday protein hedeflerini belirlemek ve iyileştirmek için RNA-dizisini entegre etmek; üçüncüsü, entegrasyon stratejisi, MR ve transkriptomik sonuçların birleştirilerek aday proteinleri önceliklendirmesi; dördüncüsü, ligand-hedef etkileşimlerini incelemek için protein-protein etkileşim ağlarının inşası, fonksiyonel zenginleştirme analizi ve moleküler kenetlenmeyi içeren ağ farmakolojisi ve moleküler kenetlenme prosedürleri; beşinci olarak, potansiyel terapötik önemi olan aday bileşiklerin ve doğal ürünlerin önceliklendirilmesine odaklanan amaçlanan uygulama. İş akışını farklı analitik aşamalara düzenleyerek, bu çerçeve, genetik ve transkriptomik keşiften hesaplamalı ilaç hedef değerlendirmesine geçiş için tekrarlanabilir bir yaklaşım sunar; ancak belirli deneysel sonuçlar sunmaz. Metodoloji, halka açık veri setleri ve hesaplama araçları kullanarak OA tedavilerinin sistematik ve hipotez odaklı araştırmalarını kolaylaştırır.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Osteoartrit (OA), kıkırdakların ilerleyici bozulması, subkondral kemikte değişiklikler ve aşırı kemik büyümesiile karakterize edilir 1. Artık dünya genelinde engelliliğin ve ekonomik yükün önemli bir nedeni2. Mevcut tedaviler öncelikle ağrı ve iltihapı hafifletmek için steroid veya steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçları (NSAID'ler) içermektedir. Ancak, NSAID'ler genellikle gastrointestinal ve kardiyovasküler sistemlerde istenmeyen yan etkilere yolaçar 3. Eklem protezi ameliyatı alternatif sunar, ancak hastaların yaklaşık üçte biri anlamlı ağrı kesintisi veya fonksiyonel iyileşmeyaşamaz. OA'nın moleküler mekanizmalarını anlamamız ilerledikçe, daha hassas ve kişiselleştirilmiş tedaviler mümkün kılan birkaç prospektif tedavi hedefi ortayaçıktı 5. İnsan proteinlerinin biyolojik süreçlerdeki kritik rolleri göz önüne alındığında, OA ilaçlarının geliştirilmesi için kilit adaylardır. Nelson ve ark. genetik olarak desteklenen hedeflerin seçilmesinin, klinik gelişimdeki ilaçların yüksek başarısızlık oranını ele almaya yardımcı olabileceğiniöne sürmüştür 6.

Mendel randomizasyonu (MR), genom çapında ilişki çalışmalarından (GWAS) elde edilen tek nükleotid polimorfizmaları (SNP) arstall değişkenleri olarak kullanarak maruziyetler ile sonuçlar arasında nedensel ilişkiler çıkarmak için genetik biryaklaşımdır 7,8. Gözlemsel çalışmalarla karşılaştırıldığında, MR, gebelik dönemindeki rastgele genotip çeşitliliğinden yararlanarak karıştırıcı ve nedenselliği tersineçevirir9. Duyarlılık analizleri, polijenik pleiotropiyi açıklamaya yardımcı olur ve nedenselliği yaklaşık olarak çıkarımlar sağlar. Bu güçlü özellikler nedeniyle, MR multipl skleroz ve romatoid artrit gibi hastalıklar için terapötik hedefleri belirlemede giderek daha fazla kullanılmaktadır. Ancak, MR tabanlı tahminler hâlâ deneysel doğrulama gerektirir; bu doğrulama, transkriptomik analizle kolaylaştırıla ve hastalıkla ilgili anahtar genlerin önceliklendirilmesi sağlanabilir.

Sistem biyolojisi ve hesaplama araçlarını birleştiren disiplinlerarası bir yaklaşım olan ağfarmakolojisi, hastalıkların genellikle tek gen mutasyonlarından ziyade biyolojik ağlardaki bozulmalardan kaynaklandığını önesürer 12. Bu yöntem, çok bileşenli ilaçların analizini ve ilaç hastalıkları veritabanlarını madencilik yoluyla sistem düzeyinde terapötik hedeflerinin tahmin edilmesinisağlar 13. Bu çerçevenin önemli bir bileşeni olan moleküler kenetlenme, ilaçlar ile hedefler arasındaki bağlanma eğilimlerini simüle ederek ilaçlanabilirliği değerlendirir. Bu gelişmelere rağmen, MR'yi OA için ağ farmakolojisiyle entegre eden çok az çalışma bulunmaktadır.

Bu makale, plazma proteinlerini OA için uygulanabilir terapötik hedefler olarak belirlemek amacıyla MR, transkriptomik analiz ve ağ farmakolojisini entegre eden bir protokol sunmaktadır. Amaç, sadece nedensel proteinleri belirlemek değil, aynı zamanda hesaplamalı analiz yoluyla aday terapötik bileşikleri önceliklendirmektir.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nanchang Üniversitesi'nin İlk Bağlı Hastanesi'nin Biyomedikal Araştırma Etik Komitesi'nden etik onay ve bilgilendirilmiş onay aldık. Etik Numarası: (2025) CDYFYYLK(08-007).

MR analizi

Veri alımı
Plazma pQTL verileri, Zheng ve ark.14 tarafından yapılan çalışmadan elde edilmiştir; bu çalışmada beş GWASveri seti 15,16,17,18,19 entegre edilmiştir ve Ferkingstad ve diğerlerinin çalışmasından elde edilmiştir. Verilerin dahil etme kriterleri şu şekildeydi: (i) genom çapında anlamlı ilişkiler (p < 5 × 10⁻⁸); ve (ii) OA için potansiyel terapötik hedefler olarak plazma proteinleri. Çalışma tasarımı Şekil 1'de özetlenmiştir. İlk olarak, IEU OpenGWAS'tan alınan GWAS verileri ve Zheng14 ileFerkingstad 20 (Ek Tablo S1 ve Ek Tablo S2) çalışmalarından plazma pQTL verilerini kullanarak aday tedavi hedefleri belirledik. Sonrasında Steiger filtreleme ve fenotip taraması yapılarak sonuçların sağlamlığını doğrulamak için yapıldı. IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), kalça veya diz OA (n = 417.596), diz OA (n = 403.124) ve kalça OA (n = 393.873)21 için özet istatistikler elde etmek için kullanıldı.

SNP filtreleme komutları

Genom çapında anlamlılığa sahip SNP'ler (p < 5 × 10⁻⁸) MR analizinden önce bir kümelenme sürecine maruz kalmıştır (r² < 0.001, F-istatistikleri > 10, pencere boyutu = 10.000 kb).

MR analizi

Potansiyel ilaç hedeflerini araştırmak için, MR analizi plazma proteinleri maruziyet olarak ve OA olarak kullanılarak, R (v4.3.1) içindeki "TwoSampleMR" paketi üzerinden uygulandı. Bir protein için yalnızca tek bir pQTL bulunduğunda, Wald oranı kullanıldı; aksi takdirde, ters varyans ağırlıklı MR (MR-IVW) uygulandı, ardından heterojenlik ve pleiotropi değerlendirmeleri yapıldı. Bonferroni düzeltmesi, çoklu testleri hesaba katmak için kullanıldı; proteinlerin önceliklendirilmesi için p < 5.63 × 10⁻⁵ eşik olarak belirlendi.

Steiger filtreleme ve fenotip taraması

Ters nedenselliği değerlendirmek için Steiger filtreleme yaptık. "TRUE" sonucu p < 0.05 ile ters nedensellik olmadığını göstermiştir. Fenotip taraması, pQTL'lerin diğer özelliklerle ilişkisini incelemek için LDtrait (https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait#home-tab)22 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Eşikler R² = 0.1 ve ±500.000 baz çifti penceresi idi. Pleiotropik etkiler, aşağıdaki iki şeyi karşılayan pQTL'lere atandı: (i) genom çapında anlamlı ilişki (p < 5 × 10⁻⁸) ve (ii) bilinen OA risk faktörleriyle ilişki.

Fenome çapında ilişki çalışması

Gen pleiotropisi ve hedef dışı etkileri hesaba katmak için, ~450.000 İngiliz Biobank katılımcısından 15.500 ikili fenotip ve 1.500 sürekli fenotip içeren AstraZeneca PheWAS Portalı (https://azphewas.com/) kullanılarak fenom çapında bir ilişki çalışması (PheWAS)yürüttük. Eşikler, yanlış pozitifleri en aza indirmek için varsayılan değerlere ayarlandı.

Protein - protein etkileşimi (PPI) ağı

MR ile tanımlanan potansiyel protein hedefleri arasındaki etkileşimleri görselleştirmek için protein-protein etkileşim analizi ve sonuç görselleştirme24 için GeneMANIA (https://genemania.org/) kullandık.

Zenginleştirme analizi

Biyolojik önemi araştırmak için, veri analizi ve görselleştirme için https://www.bioinformatics.com.cn biyoinformatik araçlarıyla zenginleştirme analizi yaptık.

Transkriptomik iş akışı

Toplam RNA, üreticinin yönergelerine uygun olarak RNA ekstraksiyon reaktif kiti kullanılarak çıkarıldı. RNA kalitesi otomatik bir RNA kalite değerlendirme sistemi kullanılarak değerlendirildi; yalnızca RIN ≥7.0 içeren örnekler kullanıldı. Kalite, RNaz-free agaroz jel elektroforezi (%1,5 jel) ile doğrulandı. Ökaryotik mRNA, Oligo(dT) boncukları kullanılarak zenginleştirildi; prokaryotik mRNA, RNA eliminasyon Manyetik Kiti kullanılarak zenginleştirildi. mRNA, parçalanmış (200-700 nt) ve RNA Library Prep Kit kullanılarak cDNA'ya dönüştürülmüştür. cDNA kütüphanesi uçtan tamir edilmiş, A-kuyruk yapılmış, adaptörlere bağlanmış, DNA arındırıcı manyetik boncuklarla (1.0×) arıtılmış ve PCR ile amplifikasyon yapılmıştır. Dizileme yüksek verimli bir yeni nesil dizileme platformunda gerçekleştirildi. Farklı olarak eksprese edilen genler log₂FC > 1 ile tanımlandı ve p < 0.05 ile ayarlandı.

Ağ farmakolojisi

Hedef proteinler için potansiyel ilaçları belirlemek için BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)25 kullandık. Bilinen ve tahmin edilen bileşikler seçilmek için 0,74 (LR = 32,5) bir skor kesme noktası kullanıldı. Bitkisel bileşenler TCMSP'den (https://old.tcmsp-e.com/index.php) alındı ve OB >% 30 ile ve DL > 0.1826 ile filtrelendi.

Moleküler kenetleme

Moleküler kenetlenme bağlanma etkileşimlerini değerlendirmek için kullanıldı. Protein yapıları PDB'den alındı (https://www.rcsb.org/). UCSF Chimera, ligandlar ve çözücüler çıkararak yapıları ön işlemede kullanıldı. AutoDock Tools, Gasteiger yüklerini hesaplamak ve kutu merkezleri ile boyutlarını tanımlamak için kullanıldı. İlaç yapıları PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)'dan alındı ve benzer şekilde ön işlenmiş oldu. Kenetlenme AutoDock Vina ile gerçekleştirildi. Kutu boyutları hedefe göre değişiyordu. Bağlanma eğilimleri hesaplandı ve sonuçlar UCSF Kimera'da görselleştirildi.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Proteomun osteoartrit nedensel proteinleri için taraması

Zheng ve ark. tarafından yapılan çalışmadan elde edilen plazma pQTL verilerini kullanarak, Mendel randomizasyon (MR) analizi, Bonferroni anlamlılık eşiğini karşılayan altı protein-diz veya kalça OA ilişkisi, bir protein-diz OA ilişkisi ve dört protein-kalça OA ilişkisi tespit etti (P < 5.63 × 10⁻⁵) (Tablo 1 ve Şekil...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu, osteoartrit (OA) ile ilgili potansiyel proteinleri tahmin etmek için kullanılan iki örnekli bir MR analiz yöntemidir; OA hastalarından alınan kan örneklerinin dizileme doğrulaması ve OA için ilaç hedeflerini tahmin etmek için ağ farmakolojisi ile desteklenmiştir. OA için plazma proteomik verileri ve GWAS verilerini kullanarak iki örnekli MR analizini gerçekleştirdik ve EFEMP1, PTHLH, PCSK1, ECM1, ISLR2, SEMA3G, SPOCK2, LRIG3, TMEM190, CRYZ, KNG1, OMG, DDX19A, MAPK3, PTPN9, USP8, DDX1...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarların beyan edecek rakip çıkarları yoktur.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu proje, Jiangxi İl Sağlık Komisyonu Bilim ve Teknoloji Planı Projesi (202610930) ve Jiangxi Geleneksel Çin Tıbbı İdaresi Bilim ve Teknoloji Planı Projesi (2025022398) tarafından desteklenmiştir.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Agilent 2100 BiyoanalizörüAgilent TeknolojileriG2939AAOtomatik RNA kalite değerlendirme sistemi
AutoDock VinaScripps Araştırma EnstitüsüVina 1.1.2Hesaplamalı moleküler kenetleme için açık kaynak komut satırı yazılımı
Illumina NovaSeq 6000 platformuIlluminaSY-415-1001Yüksek verimli yeni nesil dizileme platformu
NEBNext Ultra RNA Kütüphane Hazırlık KitiNew England BiolabsNEB #E7770Zenginleştirilmiş mRNA'yı cDNA'ya parçalayıp transkribe edin
Ribo-Zero Manyetik KitiMerkezMRZH11124rRNA'yı ortadan kaldırın
Trizol reaktif kitiInvitrogenAM9738Toplam RNA çıkar
UCSF ChimeraKaliforniya Üniversitesi, San FranciscoChimera-alpha-win64Moleküler görselleştirme ve yapı analiz yazılımı.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Sirong, S., et al. Effects of tetrahedral framework nucleic acid/wogonin complexes on osteoarthritis. Bone Res. 8 (6), 6(2020).
  2. Glyn-Jones, S., et al. Osteoarthritis. Lancet. 386 (9991), 376-387 (2015).
  3. Bindu, S., Mazumder, S., Bandyopadhyay, U. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective. Biochem Pharmacol. 180, 114147(2020).
  4. Costello, C. A., et al. Association between epidemiological factors and nonresponders to total joint replacement surgery in primary osteoarthritis patients. J Arthroplasty. 36 (5), 1502-1510.e5 (2021).
  5. Cho, Y., et al. Disease-modifying therapeutic strategies in osteoarthritis: current status and future directions. Exp Mol Med. 53 (11), 1689-1696 (2021).
  6. Nelson, M. R., et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet. 47 (8), 856-860 (2015).
  7. Reay, W. R., Cairns, M. J. Advancing the use of genome-wide association studies for drug repurposing. Nat Rev Genet. 22 (10), 658-671 (2021).
  8. Smith, G. D., Ebrahim, S. Mendelian randomization: can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease. Int J Epidemiol. 32 (1), 1-22 (2003).
  9. Lin, J., Zhou, J., Xu, Y. Potential drug targets for multiple sclerosis identified through Mendelian randomization analysis. Brain. 146 (8), 3364-3372 (2023).
  10. Cao, Y., Yang, Y., Hu, Q., Wei, G. Identification of potential drug targets for rheumatoid arthritis from genetic insights: a Mendelian randomization study. J Transl Med. 21 (1), 616(2023).
  11. Ju, S., et al. Potential therapeutic drug targets and pathways prediction for premature ovarian insufficiency based on network pharmacologic method. J Ethnopharmacol. 304, 116054(2023).
  12. Hopkins, A. L. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol. 4 (11), 682-690 (2008).
  13. Liu, X., et al. Integrating hippocampal metabolomics and network pharmacology deciphers the antidepressant mechanisms of Xiaoyaosan. J Ethnopharmacol. 268, 113549(2021).
  14. Zheng, J., et al. Phenome-wide Mendelian randomization mapping the influence of the plasma proteome on complex diseases. Nat Genet. 52 (10), 1122-1131 (2020).
  15. Suhre, K., et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat Commun. 8, 14357(2017).
  16. Sun, B. B., et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 558 (7708), 73-79 (2018).
  17. Yao, C., et al. Genome-wide mapping of plasma protein QTLs identifies putatively causal genes and pathways for cardiovascular disease. Nat Commun. 9 (1), 3268(2018).
  18. Emilsson, V., et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 361 (6404), 769-773 (2018).
  19. Folkersen, L., et al. Mapping of 79 loci for 83 plasma protein biomarkers in cardiovascular disease. PLoS Genet. 13 (4), e1006706(2017).
  20. Ferkingstad, E., et al. Large-scale integration of the plasma proteome with genetics and disease. Nat Genet. 53 (12), 1712-1721 (2021).
  21. Tachmazidou, I., et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat Genet. 51 (2), 230-236 (2019).
  22. Lin, S. H., Brown, D. W., Machiela, M. J. LDtrait: an online tool for identifying published phenotype associations in linkage disequilibrium. Cancer Res. 80 (16), 3443-3446 (2020).
  23. Wang, Q., et al. Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes. Nature. 597 (7877), 527-532 (2021).
  24. Warde-Farley, D., et al. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res. 38 (Web Server issue), W214-W220 (2010).
  25. Kong, X., et al. BATMAN-TCM 2.0: an enhanced integrative database for known and predicted interactions between traditional Chinese medicine ingredients and target proteins. Nucleic Acids Res. 51 (Database issue), D1268-D1276 (2023).
  26. Liu, H., Wang, J., Zhou, W., Wang, Y., Yang, L. Systems approaches and polypharmacology for drug discovery from herbal medicines: an example using licorice. J Ethnopharmacol. 146 (3), 773-793 (2013).
  27. Collins, K. H., et al. Adipose tissue is a critical regulator of osteoarthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 118 (1), (2021).
  28. Godziuk, K., Hawker, G. A. Obesity and body mass index: past and future considerations in osteoarthritis research. Osteoarthritis Cartilage. 32 (4), 452-459 (2024).
  29. Kohno, H., et al. Synovial fluids from patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis contain high levels of parathyroid hormone-related peptide. J Bone Miner Res. 12 (5), 847-854 (1997).
  30. Binvignat, M., Sellam, J., Berenbaum, F., Felson, D. T. The role of obesity and adipose tissue dysfunction in osteoarthritis pain. Nat Rev Rheumatol. 20, (2024).
  31. D'Angelo, D., De Martino, M., Arra, C., Fusco, A. Emerging role of USP8, HMGA, and non-coding RNAs in pituitary tumorigenesis. Cancers (Basel). 11 (9), (2019).
  32. Islam, M. T., Chen, F., Chen, H. The oncogenic role of ubiquitin-specific peptidase USP8 and its signaling pathways targeting for cancer therapeutics. Arch Biochem Biophys. 701, 108811(2021).
  33. Hunter, D. J., Bierma-Zeinstra, S. Osteoarthritis. Lancet. 393 (10182), 1745-1759 (2019).
  34. Den Hollander, W., et al. Knee and hip articular cartilage have distinct epigenomic landscapes: implications for future cartilage regeneration approaches. Ann Rheum Dis. 73 (12), 2208-2212 (2014).
  35. Han, J., et al. Discovery of novel USP8 inhibitors via ubiquitin-rhodamine-110 fluorometric assay-based high-throughput screening. Bioorg Chem. 101, 103962(2020).
  36. Martineau-Doizé, B., Lai, W. H., Warshawsky, H., Bergeron, J. J. In vivo demonstration of cell types in bone that harbor epidermal growth factor receptors. Endocrinology. 123 (2), 841-858 (1988).
  37. Qin, L., Beier, F. EGFR signaling: friend or foe for cartilage. JBMR Plus. 3 (2), e10177(2019).
  38. Konttinen, Y. T., et al. Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 46 (4), 953-960 (2002).
  39. Lecaille, F., Kaleta, J., Brömme, D. Human and parasitic papain-like cysteine proteases: their role in physiology and pathology and recent developments in inhibitor design. Chem Rev. 102 (12), 4459-4488 (2002).
  40. Huberts, D. H., Van Der Klei, I. J. Moonlighting proteins: an intriguing mode of multitasking. Biochim Biophys Acta. 1803 (4), 520-525 (2010).
  41. Piatigorsky, J. Gene sharing, lens crystallins and speculations on an eye/ear evolutionary relationship. Integr Comp Biol. 43 (4), 492-499 (2003).
  42. Schiavone, N., et al. A conserved AU-rich element in the 3′ untranslated region of BCL-2 mRNA is endowed with a destabilizing function involved in BCL-2 down-regulation during apoptosis. FASEB J. 14 (1), 174-184 (2000).
  43. Papucci, L., et al. Impact of targeting the adenine- and uracil-rich element of BCL-2 mRNA with oligoribonucleotides on apoptosis, cell cycle, and neuronal differentiation in SH-SY5Y cells. Mol Pharmacol. 73 (2), 498-508 (2008).
  44. Banerjee, P., Markande, S., Kalarikkal, M., Joseph, J. Sumoylation modulates the function of DDX19 in mRNA export. J Cell Sci. 135 (4), (2022).
  45. Primorac, D., Stover, M. L., Clark, S. H., Rowe, D. W. Molecular basis of nanomelia, a heritable chondrodystrophy of chicken. Matrix Biol. 14 (4), 297-305 (1994).
  46. Styrkarsdottir, U., et al. Whole-genome sequencing identifies rare genotypes in COMP and CHADL associated with high risk of hip osteoarthritis. Nat Genet. 49 (5), 801-805 (2017).
  47. Kashima, I., et al. Binding of a novel SMG-1-UPF1-eRF1-eRF3 complex to the exon junction complex triggers UPF1 phosphorylation and nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 20 (3), 355-367 (2006).
  48. Yamashita, A., et al. SMG-8 and SMG-9, two novel subunits of the SMG-1 complex, regulate remodeling of the mRNA surveillance complex during nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 23 (9), 1091-1105 (2009).
  49. Hug, N., Cáceres, J. F. The RNA helicase DHX34 activates NMD by promoting a transition from the surveillance to the decay-inducing complex. Cell Rep. 8 (6), 1845-1856 (2014).
  50. Yamashita, A., Ohnishi, T., Kashima, I., Taya, Y., Ohno, S. Human SMG-1 associates with components of the mRNA surveillance complex and regulates nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 15 (17), 2215-2228 (2001).
  51. Campbell, D. J. The kallikrein-kinin system in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol. 28 (12), 1060-1065 (2001).
  52. Bhoola, K. D., Elson, C. J., Dieppe, P. A. Kinins: key mediators in inflammatory arthritis. Br J Rheumatol. 31 (8), 509-518 (1992).
  53. Mateos, J., et al. Differential protein profiling of synovial fluid from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients using LC-MALDI TOF/TOF. J Proteomics. 75 (10), 2869-2878 (2012).
  54. Pelletier, J. P., et al. Inhibition of subchondral bone resorption in early experimental dog osteoarthritis by licofelone is associated with reduced synthesis of MMP-13 and cathepsin K. Bone. 34 (3), 527-538 (2004).
  55. Vasiljeva, O., et al. Emerging roles of cysteine cathepsins in disease and their potential as drug targets. Curr Pharm Des. 13 (4), 387-403 (2007).
  56. Zeng, Z., et al. Pelargonidin ameliorates inflammatory response and cartilage degeneration in osteoarthritis via suppressing the NF-κB pathway. Arch Biochem Biophys. 743, 109668(2023).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Mendelian RandomizationTranscriptomic AnalysisNetwork PharmacologyOsteoarthritis Drug TargetsTwo Sample MRRNA SequencingProtein Protein InteractionFunctional EnrichmentMolecular DockingDrug Repurposing

Related Articles