Research Article

Multipl Skleroz ve Hematolojik Maligniteler: İki Yönlü Mendel Randomizasyon Çalışması

DOI:

10.3791/69575

⸱

January 16th, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu iki yönlü iki seçmeli Mendel randomizasyon çalışması, multipl skleroz (MS) ile hematolojik maligniteler (HM) arasındaki nedensel bağlantıları değerlendirmek için Avrupa GWAS'ını kullandı. MS'e genetik sorumluluk, Hodgkin lenfoması ve belirsiz lösemi olasılığının daha yüksek olmasıyla ilişkilendirildi; Diğer alt tiplerle veya ters analizlerde ilişki yok.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Gözlemsel çalışmalar, multipl skleroz (MS) ile hematolojik maligniteler (HM) arasında ilişki bildirmiştir, ancak bulgular tutarsız kalmaktadır. MS (n = 115.803) ve HM (n = 218.792) için kamuya açık genom çapında ilişki özeti istatistiklerini kullanarak iki yönlü iki örneklemli Mendel randomizasyon (MR) analizi yaptık. Birincil nedensel tahminler, ters varyans ağırlıklı (IVW) tahmin cihazıyla elde edildi ve heterojenlik ve pleiotropi için önceden belirlenmiş duyarlılık analizleriyle tamamlandı. MS'ye genetik olarak vekili sorumluluk, daha yüksek lösemi (belirtilmemiş alt tip) olasılığı ile ilişkilendirildi (olasılık oranı [OR] 1.311, %95 güven aralığı [GA] 1.002-1.716, P = 0.048) ve Hodgkin lenfoması (HL) (OR 1.224, %95 GA 1.052-1.425, P = 0.009) ile ilişkilendirildi, diğer lösemi, lenfoma veya plazma-hücre neoplazma alt tipleri için kanıt yoktu (hepsi P > 0.05). Testler, lösemi (belirtilmemiş alt tip) veya HL analizleri için önemli bir heterojenlik veya yönsel pleiotropi göstermemiştir. Bu sonuçlar, MS'e karşı genetik sorumluluğu yüksek olan bireylerde seçilmiş HM alt tiplerinin yüksek riskine dair genetik kanıtlar sunar; ancak sinyaller daha büyük, çok kökenli veri setlerinde ve ek nedensel çerçevelerle dikkatlice yorumlanmalı ve doğrulanmalı.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin kronik otoimmün bir hastalığıdır ve inflamatuar demiyelinizasyon ve tekrarlayan-remitan bir süreçle karakterize edilir; bu süreç engelliliğe ve önemli toplumsal ve aileselyüklere yol açabilir. 1. Hematologik maligniteler (HM), hematopoietik veya lenfoid kökenli heterojen neoplazmaları içerir ve dünya genelinde tüm tümörlerin yaklaşık %6,5'inioluşturur 2. Hedefli ve immünoterapiler birçok hastada sonuçları iyileştirmiş olsa da,3. alt küme için prognoz kötü kalır. MS ile HM arasındaki ilişki onlarca yıldır araştırılmış ve farklı sonuçlarelde edilmiştir 4,5. Norveç'te 6.883 MS vakası ve 37.919 eşleşen kontrol grubunun dahil olduğu bir kayıt çalışmasında, MS ile hematolojik kanser riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlemlenmedi. Benzer şekilde, Danimarka'da yapılan bir çalışma, MS hastaları arasında popülasyon kontrollerine kıyasla sadece marjinal-istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir yükselme bildirdi. Buna karşılık, bazı kohort çalışmaları belirli bağlamlarda veya alt tiplerde daha yüksek riskler önermiştir: Kore'de bir prospektif çalışma, MS6 bireylerde lenfoma vakasının 4,52 kat daha yüksek olduğunu bildirmiş, büyük bir kohort analizi ise (29.617 MS vs. 296.164 MS olmayan) MS grubu7'de genel yüksek genel HM riski bulunmuştur. Ancak diğer araştırmalar, yerleşik MS 8,9 olan hastalarda Non-Hodgkin lenfoma (NHL) veya HL riskinin arttığını gözlemlememiştir. Toplulukla, özellikle HM alt tipleri düzeyinde bir ilişkiye dair kanıtlar belirsizdir.

Mendel rastgeleleştirme (MR), alel dağılımının birçok çevresel karıştırıcı faktöre göre fiilen rastgele olduğu ilkesi altında germ hattının genetik varyantlarını değiştirilebilir maruziyetler için vekil olarak kullanır10. Belirli bir maruziyetle güçlü şekilde ilişkili genetik aletler kullanılarak, MR nedensel çıkarımı güçlendirebilir ve karıştırıcı veya ters nedensellikten kaynaklanan önyargıyıazaltabilir 11.

Burada, MS ile ana HM sınıfları - lösemi, lenfoma ve multipl miyelom (MM) - arasındaki potansiyel nedensel bağlantıları genetik açıdan değerlendirmek için çift yönlü, iki örnekli bir MR çerçevesi uygularız. Özgünlük ifadesi: Bildiğimiz kadarıyla, bu tam tekrarlanabilirliği sağlamak için operasyonel parametreleri (cihaz eşikleri, LD kümelenmesi, uyumlaştırma ve hassasiyet tanıları) önceden belirlerken, alt tipe özgü MS-HM ilişkilerini sistematik olarak sorgulayan ilk çift yönlü MR'dir.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu çalışma, kamuya açık olan kimliği silinmiş, özet genom çapında ilişki çalışması (GWAS) istatistiklerini analiz etti. Depo politikaları ve orijinal araştırmacılar tarafından alınan onaylar doğrultusunda, bu ikincil analiz için yeni kurumsal inceleme kurulu onayı veya ek bireysel bilgilendirilmiş onay gerekmemiştir. Tüm katkı sağlayan GWAS'lar, kaynak yayınlarında etik onay ve onay prosedürlerini bildirdi. Tüm analizler, kurumsal yönergeler ve Helsinki Bildirgesi'ne uygun olarak gerçekleştirilmiştir.

Genel Bakış ve Gerekçe

Çalışma, multipl skleroz (MS) ile hematolojik maligniteler (HM) arasındaki potansiyel nedensel ilişkileri değerlendirmek için Avrupa kökenli özet istatistikleriyle sınırlı iki yönlü, iki örneklemli Mendel randomizasyon (MR) çerçevesi uyguladı. Tasarım, MR'nin üç temel varsayımına bağlıdır: enstrüman ilgisi, karıştırıcı unsurlardan bağımsızlık ve dışlama kısıtlaması. Bu nedenle iş akışı (i) veri setine erişim ve küratörlüğünü, (ii) bağlantı dengesizliği (LD) topaklanmasıyla genom çapında anlamda enstrüman seçimini, (iii) PhenoScanner kullanılarak karıştırıcı taramayı, (iv) palindromik varyantların açık işlenmesiyle allel uyumluluğunu, (v) Steiger testi¹² kullanılarak yön değerlendirmesini, (vi) tamamlayıcı yöntemlerle birincil MR tahminini, (vii) tam bir duyarlılık teşhisi setini ve (viii) standartlaştırılmış şekil ve tablo üretimini içerir Birden fazla test kontrolü. Bu adımların her biri sonraki protokol alt bölümlerinde ayrıntılı olarak açıklanmakta ve boru hattının genel bir özeti Şekil 1'de sunulmaktadır.

Malzemeler, yazılım ve RRID'ler

Analizler, RStudio/Posit 2023.12+ (RRID:SCR_000432) kullanılarak R sürüm 4.3.1 (RRID:SCR_001905) ile gerçekleştirildi. LD topaklama, yerel olarak gerçekleştirildiğinde PLINK v1.9 (build 2.3; RRID:SCR_001757)13. MR tahmini ve veri çıkarımı R paketi TwoSampleMR v0.5.7 10 kullanılarak gerçekleştirildi; Potansiyel karıştırıcılar için enstrüman araştırmaları Phenoscanner v1.0 kullandı; MRPRESSO v1.0 kullanılarak outlier'ların tespit ve düzeltmesi kullanıldı. RRID olmayan paketler için tam sürümler bildirilir.

Veri kaynakları ve erişim

MS özet istatistikleri, 47.429 MS vakası ve 68.374 kontrolden oluşan Uluslararası Multipl Skleroz Genetik Konsorsiyumu meta-analizinden alındı ve 15 kohort arasında uyumlu kalite kontrolü sağlandı. HM özet istatistikleri FinnGen'den alındı (toplam n = 218.792; >16 milyon varyant) ve Hodgkin lenfoması (HL), diffüz büyük B-hücreli lenfoma (DLBCL), foliküler lenfoma (FL), olgun T/NK-hücreli lenfomalar (MTNKL), diğer veya tanımlanmamış Hodgkin dışı lenfoma (NHL), lenfoid lösemi, miyeloid lösemi, tanımlanmamış hücre tipli lösemi ve çoklu miyelom/plazma-hücre neoplazmalarınıiçeriyordu 14. Veri setleri, belgelenmiş erişim tanımlayıcıları kullanılarak IEU OpenGWAS portalıüzerinden erişildi 15. Bu çalışmadaki tüm analizler yalnızca bu kamuya açık özet düzeyindeki GWAS veri setlerine dayanıyordu; İç kurumsal kohort veya bireysel düzeyde hasta verileri kullanılmadı veya üretilmedi. Uyumlu MS ve hematolojik malignite alt tip tanımlarıyla ek GWAS tespit edemediğimiz için, ayrı bir veri seti kullanılarak bağımsız harici doğrulama yapılmadı ve bu bir sınırlama olarak kabul edildi. Protokol, bağımsız doğrulama için gelecekteki GWAS veri setlerine doğrudan yeniden uygulanabilecek şekilde yazılmıştır.

Enstrüman seçimi ve LD topaklanması

Her maruziyet için, tek nükleotid polimorfizmaları (SNP'ler) genom çapında anlamlılıkta (P < 5 × 10-8) seçildi; bu fonksiyon OpenGWAS veri setlerine uygulanan TwoSampleMR'deki extract_instruments fonksiyonu kullanıldı. Cihaz bağımsızlığını sağlamak için, LD kümelenmesi daha sonra TwoSampleMR'in iç topaklama araçları kullanılarak veya yerel olarak PLINK ile bir Avrupa kökenli referans paneline karşı gerçekleştirildi; r² eşiği 0.001 ve fiziksel pencere 10.000 kilobaz idi. PLINK kullanıldığında, komut satırı parametreleri birincil anlam eşiği olarak 5 × 10-8, r² = 0.001 ve kümelenmiş enstrümanların bu kriterlerle tam olarak eşleşmesi için 10 Mb pencereye ayarlanmıştı. Alet gücü, maruziyet etkisi tahmini ve standart hatasından (F ≈ β²/SE²) türetilen F-istatistiği kullanılarak değerlendirildi; F < 10 varyantları nihai alet setlerinden çıkarıldı ve kalan SNP'ler PhenoScanner taramasına aktarıldı.

PhenoScanner ile karıştırıcı tarama

Bilinen risk faktörleri üzerinden yatay pleiotropiyi en aza indirmek için, her aday cihaz PhenoScanner V2 ile GWAS kataloğunda fenoscanner R paketi (v1.0)16,17 kullanılarak sorgulandı. Her SNP için, P 1 × 10⁻5setinden çıkarılmasına yol açtı 18. Dışlayıcı olarak değerlendirilen özellik kategorileri, obezite ve sigara içmeyi lösemi, lenfoma veya miyelom riskiyle ilişkilendiren önceki kanıtlaradayanıyordu 18,19,20. Sorgularda geniş anahtar kelimeler kullanıldı (örneğin, sigara, BMI, obezite, bel, yağlanma, hematolojik malignite, lenfoma, lösemi, miyeloma). Tüm kaldırmalar, hariç tutmaya neden olan PhenoScanner özelliğiyle birlikte bir takip elektronik tablosunda belgelendi ve temizlenmiş enstrüman listeleri daha sonra uyumlaştırma adımına geçirildi.

Uyum ve palindromik tutuşu

Her SNP için etki allelleri, TwoSampleMR paketindeki harmonise_data fonksiyonu kullanılarak maruz kalma ve sonuç veri setleri arasında uyumlandırıldı (v0.5.7, R). Tüm sonuç allellerini maruz bırakma etki alleliyle hizaladık, böylece pozitif beta katsayıları her iki veri setinde de aynı allele karşılık geldi. OpenGWAS referans panelinde ara etki-allel frekanslarına (0.42-0.58) sahip palindromik varyantlar (A/T veya C/G) iplik-belirsiz olarak değerlendirilmiş ve uyumlaştırma eylemi belirsiz SNP'lerin düşürülmesiyle otomatik olarak kaldırılmıştır. Bu aralık dışındaki etki alel frekanslarına sahip palindromik SNP'ler, bildirilen allel frekansları kullanılarak korunmuş ve hizalanmıştır. Allel kullanılabilirliği ve palindromik durum FinnGen sonuçları arasında biraz farklılık gösterdiğinden, her HM fenotipi için uyumlaştırma ayrı ayrı yapıldı ve her sonuca özgü analize giren son enstrüman sayısı uyumlu R nesnelerinden çıkarılarak tablolarda raporlandı.

Yön değerlendirmesi (Steiger filtreleme)

Yönsellik, TwoSampleMR'in steiger_filtering fonksiyonunda uygulanan Steiger yaklaşımı kullanılarak değerlendirildi. Her SNP için, fonksiyon önce GWAS beta katsayısı, standart hata ve örneklem büyüklüğünden elde edilen poz ve sonuç açısından açıklanan varyansı (R²) hesapladı. Çalışma, ardından R²'nin sonuçta maruziyete göre daha yüksek olduğu aletleri çıkardı; bu da olası bir ters yön gösteren etki işareti oldu. Steiger filtreleme her sonuç veri seti için ayrı ayrı uygulandı ve kalan cihazlar (steiger_dir == TRUE olan satırlar) kaydedilip sonraki MR analizlerinde kullanıldı. Her sonuç için Steiger sonrası cihaz sayıları kaydedilmiş ve MR tahminleriyle birlikte rapor edilmiştir.

Birincil MR tahmini ve çoklu test kontrolü

Birincil nedensel tahminler, TwoSampleMR'deki mr fonksiyonu kullanılarak sabit etkili bir model altında ters varyans-ağırlıklı (IVW) MR ile elde edildi; yöntemler "mr_ivw", "mr_egger_regression" ve "mr_weighted_median" olarak belirtildi. Her HM sonucu için, uyumlu ve Steiger filtreli cihazlar mr'ye iletildi ve log oranları ile standart hatalar çıkarılıp üstlenerek ikili özellikler21 için %95 güven aralıklı (CI) oranlar (OR) elde edildi. No-pleiotropi varsayımının mütevazı ihlallerine karşı dayanıklılığı incelemek için, aynı pakette uygulanan Ağırlıklı Medyan ve MR-Egger regresyontahmincileri 22,23'ü de uyguladık. Cochran'ın Q testi (mr_heterogeneity'den alınan) önemli bir heterojenlik (P < 0.05) gösterdiğinde, çalışma aynı zamanda çarpan rastgele etkilerli IVW modellerine de uydu ve hem sabit hem de rastgele etkiler sonuçlarını bildirdi. Dokuz HM sonucu boyunca aile bazında hata, Bonferroni düzeltmesi kullanılarak kontrol edildi α = 0.05/9 = 5.56 × 10-3; bu eşiğin altında P değerleri olan ilişkiler istatistiksel olarak anlamlı kabul edilirken, 0.0056 ≤ P < 0.05 olanlar gösteri verici olarak yorumlandı ve temkinli bir şekilde tanımlandı.

Duyarlılık tanıları: Heterojenlik, pleiotropi ve istisnalar

Cochran'ın Q istatistiği, hem IVW hem de MR-Egger modelleri için enstrümanlar arası heterojenliği değerlendirmek için kullanıldı ve TwoSampleMR'deki mr_heterogeneity fonksiyonu aracılığıyla uygulandı. Yönsel yatay pleiotropi, MR-Egger kesici testi (mr_pleiotropy_test) ve MR-PRESSOpaketi 24'teki küresel test kullanılarak değerlendirildi. MR-PRESSO24 , etkili istisnaları tespit etmek ve olası bozulmaları nicelleştirmek için R (NbDistribution ≥ 5.000, SignifThreshold = 0.05) ile çalıştırıldı; bu da aykırı değerlerin çıkarılmasından önce ve sonra IVW tahminlerini karşılaştıraraknicel olarak belirlendi. Her bir maruziyet-sonuç çifti için herhangi bir SNP'nin genel tahmini orantısız şekilde etkilediğini belirlemek amacıyla bir kez dışlanma analizleri (mr_leaveoneout) yapıldı. Şeffaflık ve tekrarlanabilirlik için, tüm tanı çıktıları R'den dışa aktarıldı ve uyumlu düzenleme, Steiger filtreleme ve MR-PRESSO dışlayıcı çıkarma sonrası ilgili enstrüman sayılarıyla birlikte raporlandı.

Enstrüman gücü ve NOME değerlendirmesi

MR-Egger için alet gücü, SNP-poz ilişkilerinin standart hatalarının kare ortalamasının ölçülmesi olarak hesaplanan I2GX istatistiği kullanılaraknicelendirilmiştir 26. 1'e yakın değerler, Ölçüm Hatası Yok (NOME) varsayımına daha iyi uyum göstermektedir; düşük değerler, olası regresyon seyrelmesini gösterir ve MR-Egger sonuçlarının temkinli yorumlanmasını gerektirir. Her sonuca özgü analiz için I2GX hesaplandı ve raporlandı.

Ters Mendel rastgeleleştirme

Tam bir pipeline, her HM alt tipi maruziyet, MS ise sonuç olarak ele alınarak ters yönde tekrarlandı. Genom çapındaki anlamlı cihazlar belirli bir HM maruziyeti için yetersiz olduğunda, aynı LD topaklanma parametreleri, PhenoScanner taraması, uyum prosedürleri, Steiger filtreleme ve hassasiyet tanıları korunurken P < 5 × 10-6 arasında gevşek bir seçim eşiğine izin verildi. Gevşetmiş eşikler kullanan analizler, ilgili tablolarda ve şekil açıklamalarında açıkça etiketlenmişti.

Görselleştirme ve şekil ihracatı

Scatter, forest, huni ve bir dışarı bırakılan alanlar, panellerin altına yerleştirilen yazılar ve etiketlerin harita verilerini gizlemesini sağlamak için font boyutları ayarlanarak oluşturuldu. Eksen sınırları, görsel karşılaştırmayı kolaylaştırmak için karşılaştırılabilir sonuçlar arasında standartlaştırıldı. Figürler, TIFF veya PNG gibi kayıpsız formatlarda en az 300 dpi hızında ihraç edildi. Tüm grafikli sayısal değerler, metin, tablolar ve şekiller arasında tutarlılık sağlamak için rapor edilen tahminlerle karşılaştırıldı.

Tekrarlanabilirlik ve veri paylaşımı

Rastgele tohumlar uygun olduğunda sabitlendi, yazılım sürümleri kaydedildi ve analiz betikleri ara nesnelerle birlikte arşivlenerek tüm adımların tekrar çalıştırılmasına olanak tanıdı. Veri seti erişim tanımlayıcıları ve fenotip tanımları belgelenmiş, her filtreleme aşamasındaki enstrüman listeleri—topaklama sonrası sonra, uyum sonrası uyum sonrası ve MR-PRESSO sonrası filtreleme, dergi yönergelerine uygun olarak elektronik tablo dosyası olarak yükleme için hazırlanmıştır.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Enstrümantal varyantların seçimi

Genom genelinde P < 5×10⁻8 anlamlılık eşiği kullanılarak, MS için başlangıçta 22.466 SNP alındı. LD PLINK'te (r² < 0.001, pencere 10.000 kb) toplayışından sonra, 72 SNP enstrüman olarak kaldı ve her biri F > 10'a (30-1.044 aralığı) sahipti. Pleiotropiyi bilinen risk yolları üzerinden en az indirmek için, potansiyel HM karıştırıcı faktörlerle ilişkili 11 SNP (örneğin, vücut kütle indeksi, bel çevresi, ağırlık, kalça çevresi, ...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Avrupa kökenli bir popülasyonda yapılan bu iki örneklemli Mendel randomizasyon (MR) çalışması, multipl skleroz (MS) genetik sorumluluğu yüksek bireylerde Hodgkin lenfoması (HL) ve tanımlanmamış hücre tipli lösemi riskinin arttığı genetik kanıtlar sunarken, diğer lösemi alt tipleri, Hodgkin dışı lenfoma (NHL) alt tipleri veya çoklu miyelom/plazma-hücre neoplazmaları ile ikna edici bir ilişkigöstermemiştir 27. HL ve tanımlanmamış lösemi sinyalleri, aile bazında hata...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarlar, çıkar çatışmaları olmadığını belirtirler.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

FinnGen çalışmasının katılımcılarına ve IEU OpenGWAS projesine katılanlara ve araştırmacılara, ayrıca orijinal GWAS'ın yazarlarına özet istatistikleri kamuya açık eden için teşekkür ediyoruz.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Bonferroni Düzeltmesi (α = 0.0056)İstatistiksel yöntem referansı BC-0056Yanlış pozitif oranını kontrol etmek için çoklu test düzeltme yöntemi
Cochran'ın Q İstatistiğiCochran, 1954 & nbsp;Q-001 (https://www.jstor.org/stable/2334368)MR cihazları arasındaki heterojenliği değerlendirmek için kullanılır
F-istatistiğiTwoSampleMR dokümantasyonu F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)MR'de cihaz dayanıklılığını değerlendirmek için metrik
HM Özet İstatistikleri (GWAS)FinnGen https://www.finngen.fi/enHematolojik maligniteler için genomik veriler (n = 218.792), bunlar arasında Hodgkin lenfoması (HL), Hodgkin dışı lenfoma (NHL), lösemi vb. bulunur.
I2GX istatistiğiBowden ve ark., 2016 I2GX-074 (https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845)"Ölçüm hatası yok" varsayımına uyumu değerlendirmek için istatistikler
LD Topaklanma ParametreleriPLINK https://www.cog-genomics.org/plink/1.9Genetik aletlerin bağımsızlığını sağlamak için LD topaklanması parametreleri
MR-PRESSO v1.0MR-PRESSO 1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO)Heterojenlik ve outlier tespit ve düzeltme yazılımı
MS Özet İstatistikleri (GWAS)Uluslararası MS Genetics Konsorsiyumu https://imsgc.netMultipl skleroz (MS) genomik verileri (n = 115.803), Avrupa kohortundan
PhenoScanner V2PhenoScanner 1550 (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)Bilinen karıştırıcı maddelerle (örneğin, sigara içme, BMI) ilişkileri için genetik aletleri taramak için veritabanı
PLINK v1.9PLINK SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)Genom çapında ilişki analizi ve bağlantı dengesizliği (LD) topaklanması için yazılım
R version 4.3.1R VakfıSCR_001905 ( https://www.r-project.org)Açık kaynak istatistiksel hesaplama yazılımı
Steiger TestiTwoSampleMR metodolojisi STG-001 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)Mendel rastgeleleştirmede yönlülük için istatistiksel test
TwoSampleMR v0.5.7RStudio / CRAN 1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR)İki örneklemli Mendel randomizasyon (MR) analizi için R paketi
Ağırlıklı Medya ve MR-EggerMendel'in Randomization yöntemleriWM-026 (https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization)MR'de duyarlılık analizi için alternatif tahmin ediciler

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Koch-Henriksen, N., Magyari, M. Apparent changes in the epidemiology and severity of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 17 (11), 676-688 (2021).
  2. Global Burden of Disease 2019 Cancer Collaboration. Cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life years for 29 cancer groups from 2010 to 2019:A systematic analysis for the global burden of disease study 2019. JAMA Oncol. 8 (3), 420-444 (2022).
  3. Hofmann, W. K., Trumpp, A., Müller-Tidow, C. Therapy resistance mechanisms in hematological malignancies. Int J Cancer. 152 (3), 340-347 (2023).
  4. Grytten, N., et al. Risk of cancer among multiple sclerosis patients, siblings, and population controls:A prospective cohort study. Mult Scler. 26 (12), 1569-1580 (2020).
  5. Nielsen, N. M., et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis:a population-based register study. Int J Cancer. 118 (4), 979-984 (2006).
  6. Kim, J. S., Kim, I. H., Byun, J. M., Chang, J. H. Population-based study on the association between autoimmune disease and lymphoma:National Health Insurance Service-National Sample Cohort 2002-2015 in Korea. J Autoimmun. 121 (1), 102647(2021).
  7. Montgomery, S., et al. Multiple sclerosis and risk of young-adult-onset Hodgkin lymphoma. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 3 (3), e227(2016).
  8. Hemminki, K., Huang, W., Sundquist, J., Sundquist, K., Ji, J. Autoimmune diseases and hematological malignancies:Exploring the underlying mechanisms from epidemiological evidence. Semin Cancer Biol. 64 (1), 114-121 (2020).
  9. Fallah, M., et al. Autoimmune diseases associated with non-Hodgkin lymphoma:a nationwide cohort study. Ann Oncol. 25 (10), 2025-2030 (2014).
  10. Hemani, G., et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome. Elife. 7 (1), e34408(2018).
  11. Gupta, V., Walia, G. K., Sachdeva, M. P. 'Mendelian randomization':an approach for exploring causal relations in epidemiology. Public Health. 145 (1), 113-119 (2017).
  12. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 365 (6460), eaav7188(2019).
  13. Purcell, S., et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 81 (3), 559-575 (2007).
  14. Kurki, M. I., et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature. 613 (7944), 508-518 (2023).
  15. Elsworth, B. L., et al. The MRC IEU OpenGWAS data infrastructure. bioRxiv. , (2020).
  16. Staley, J. R., et al. PhenoScanner: a database of human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 32 (20), 3207-3209 (2016).
  17. Kamat, M. A., et al. PhenoScanner V2:an expanded tool for searching human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 35 (22), 4851-4853 (2019).
  18. Lichtman, M. A. Obesity and the risk for a hematological malignancy:leukemia, lymphoma, or myeloma. Oncologist. 15 (10), 1083-1101 (2010).
  19. Sergentanis, T. N., Kanavidis, P., Michelakos, T., Petridou, E. T. Cigarette smoking and risk of lymphoma in adults:a comprehensive meta-analysis on Hodgkin and non-Hodgkin disease. Eur J Cancer Prev. 22 (2), 131-150 (2013).
  20. Wang, P., Liu, H., Jiang, T., Yang, J. Cigarette smoking and the risk of adult myeloid disease:A meta-analysis. PLoS One. 10 (9), e0137300(2015).
  21. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  22. Bowden, J., Davey Smith, G., Haycock, P. C., Burgess, S. Consistent estimation in mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 40 (4), 304-314 (2016).
  23. Burgess, S., Thompson, S. G. Erratum to:Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 32 (5), 391-392 (2017).
  24. Verbanck, M., Chen, C. Y., Neale, B., Do, R. Publisher Correction:Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 50 (8), 1196(2018).
  25. Vineis, P., et al. Lymphomas and multiple sclerosis in a multicenter case-control study. Epidemiology. 12 (1), 134-135 (2001).
  26. Bowden, J., et al. Assessing the suitability of summary data for two-sample Mendelian randomization analyses using MR-Egger regression:the role of the I2 statistic. Int J Epidemiol. 45 (6), 1961-1974 (2016).
  27. Hjalgrim, H., et al. Familial clustering of Hodgkin lymphoma and multiple sclerosis. J Natl Cancer Inst. 96 (10), 780-784 (2004).
  28. Sonnenberg, A. Similar geographic distributions of death rates from inflammatory bowel disease and Hodgkin lymphoma or multiple sclerosis. United European Gastroenterol J. 11 (5), 423-430 (2023).
  29. Lindqvist, E. K., et al. Personal and family history of immune-related conditions increase the risk of plasma cell disorders:a population-based study. Blood. 118 (24), 6284-6291 (2011).
  30. Söderberg, K. C., Jonsson, F., Winqvist, O., Hagmar, L., Feychting, M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies:a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer. 42 (17), 3028-3033 (2006).
  31. Boddu, P. C., Zeidan, A. M. Myeloid disorders after autoimmune disease. Best Pract Res Clin Haematol. 32 (1), 74-88 (2019).
  32. Margoni, M., Preziosa, P., Filippi, M., Rocca, M. A. Anti-CD20 therapies for multiple sclerosis:current status and future perspectives. J Neurol. 269 (3), 1316-1334 (2022).
  33. Mann, M. K., Ray, A., Basu, S., Karp, C. L., Dittel, B. N. Pathogenic and regulatory roles for B cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. Autoimmunity. 45 (5), 388-399 (2012).
  34. Barr, T. A., et al. B cell depletion therapy ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6-producing B cells. J Exp Med. 209 (5), 1001-1010 (2012).
  35. Suchi, K., et al. Overexpression of interleukin-6 suppresses cisplatin-induced cytotoxicity in esophageal squamous cell carcinoma cells. Anticancer Res. 31 (1), 67-75 (2011).
  36. Cozen, W., et al. IL-6 levels and genotype are associated with risk of young adult Hodgkin lymphoma. Blood. 103 (8), 3216-3221 (2004).
  37. Seifert, M., Scholtysik, R., Küppers, R. Origin and pathogenesis of B cell lymphomas. Methods Mol Biol. 1956, 1-33 (2019).
  38. Attfield, K. E., Jensen, L. T., Kaufmann, M., Friese, M. A., Fugger, L. The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 22 (12), 734-750 (2022).
  39. Wang, S., Zhao, X., Wu, S., Cui, D., Xu, Z. Myeloid-derived suppressor cells:key immunosuppressive regulators and therapeutic targets in hematological malignancies. Biomark Res. 11 (1), 34(2023).
  40. Ngalamika, O., et al. Epigenetics, autoimmunity and hematologic malignancies:a comprehensive review. J Autoimmun. 39 (4), 451-465 (2012).
  41. Koch, M., et al. Peripheral blood leukocyte NO production and oxidative stress in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (2), 159-165 (2008).
  42. O'Hagan, H. M., et al. Oxidative damage targets complexes containing DNA methyltransferases, SIRT1, and polycomb members to promoter CpG islands. Cancer Cell. 20 (5), 606-619 (2011).
  43. Sonnenberg, A. Similar time trends of Hodgkin lymphoma, multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 68 (4), 1455-1463 (2023).
  44. Bjornevik, K., Münz, C., Cohen, J. I., Ascherio, A. Epstein-Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis:mechanisms and implications. Nat Rev Neurol. 19 (3), 160-171 (2023).
  45. Hjalgrim, H., et al. Infectious mononucleosis, childhood social environment, and risk of Hodgkin lymphoma. Cancer Res. 67 (5), 2382-2388 (2007).
  46. Dobson, R., Giovannoni, G. Multiple sclerosis-a review. Eur J Neurol. 26 (1), 27-40 (2019).
  47. Taborelli, M., et al. The dose-response relationship between tobacco smoking and the risk of lymphomas:a case-control study. BMC Cancer. 17 (1), 421(2017).
  48. Ji, J., Sundquist, J., Sundquist, K. Family history of autoimmune diseases and risk of gastric cancer:a national cohort study. Eur J Cancer Prev. 27 (3), 221-226 (2018).
  49. Horton, D. B., Reder, A. T. Medications for multiple sclerosis and risk of malignancy:what next. Neurotherapeutics. 18 (3), 1650-1653 (2021).
  50. Lorvik, K. B., Bogen, B., Corthay, A. Fingolimod blocks immunosurveillance of myeloma and B-cell lymphoma resulting in cancer development in mice. Blood. 119 (9), 2176-2177 (2012).
  51. Stitt, D. W., Boes, C. J., Flanagan, E. P., Howard, M. T., Colgan, J. P. A case of cutaneous large B-cell lymphoma during treatment of multiple sclerosis with fingolimod. Mult Scler Relat Disord. 19 (1), 115-117 (2018).
  52. Landais, A., Alhendi, R., Gouverneur, A., Teron-Aboud, B. A case of lymphoma in a patient on teriflunomide treatment for relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 17 (1), 92-94 (2017).
  53. Buttmann, M., Seuffert, L., Mäder, U., Toyka, K. V. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis:a retrospective cohort study. Neurology. 86 (23), 2203-2207 (2016).
  54. Li, C. M., Chen, Z. Autoimmunity as an etiological factor of cancer:The transformative potential of chronic type 2 inflammation. Front Cell Dev Biol. 9 (1), 664305(2021).
  55. Bodduluru, L. N., Kasala, E. R., Madhana, R. M., Sriram, C. S. Natural killer cells:the journey from puzzles in biology to treatment of cancer. Cancer Lett. 357 (2), 454-467 (2015).
  56. Giambartolomei, C., Vukcevic, D., Schadt, E. E., Franke, L., Hingorani, A. D., Wallace, C., Plagnol, V. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. PLoS Genet. 10 (5), e1004383(2014).
  57. Morrison, J., Knoblauch, N., Marcus, J. H., Stephens, M., He, X. Mendelian randomization accounting for correlated and uncorrelated pleiotropic effects using genome-wide summary statistics. Nat Genet. 52 (7), 740-747 (2020).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Multiple SclerosisHematologic MalignanciesMendelian RandomizationGenome Wide AssociationInverse Variance WeightedGenetic LiabilityLeukemia RiskHodgkin LymphomaSensitivity AnalysesCausal Inference

Related Articles