Bu protokol, kapsaisin ile yüklü α-laktalbumin nanomisellerini içeren çözünebilir mikroiğne yamalarının üretimini tanımlar. Bu yöntem, hidrofobik biyoaktiflerin yağ dokusuna hedefli transdermal ilımı için tekrarlanabilir, minimal invaziv bir yaklaşım sunar; bu da etkili yerel yağ azaltımını kolaylaştırır ve obezite yönetiminde potansiyel olarak uygulama alanlarını genişletir.
Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.
Yöntem makalesi
Transdermal Kapsaisin Teslimatı ve Yağ Dokusu Indirgemesi için α-Laktalbumin Nanomiselleri Yüklü Çözünebilir Mikro İğne Yamalarının Üretimi
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Özet
Bu protokol, kapsaisinin yağ dokusuna hedefli transdermal ilımı için α-laktalbumin nanomiselleri içeren çözünebilir mikroiğne (MN) yamalarının üretimini ve uygulanmasını açıklar. Süreç, α-laktalbuminin kısmi enzimatik hidrolizi ile başlar ve bu süreçte hidrofobik bileşik kapsaisin kapsüllenen nanomisellere dönüşen amfifilik peptitler oluşur. Kapsaisin yüklü nanomiseller, hyaluronik asit (HA) ve polivinil alkol (PVA) matrisi ile karıştırılır, polidimetilsiloksan (PDMS) kalıplarına dökülür ve santrifüjlenerek 10 × 10 MN dizileri üretilir. Vakumla kurutmadan sonra, MN'ler cilt nüfuzu için yeterli mekanik dayanıklılık gösterir ve uygulamadan yaklaşık 30 dakika içinde çözünür. Temsilci sonuçlar arasında MN'lerin uniform morfolojisini doğrulayan taramalı elektron mikroskopisi, cilt nüfuzunu ve ilaç salınımını doğrulayan konfokal mikroskopi ve yüksek yağlı diyet (HFD) farelerinde yapılan in vivo deneylerde azalmış yağ kütlesi, gelişmiş metabolik aktivite ve yağ kütlelenmesinin indüksiyonu yer almaktadır. Bu protokol, hidrofobik biyoaktiflerin transdermal teslimatı için tekrarlanabilir ve minimal invaziv bir yöntem sunar ve obezite yönetimi için umut vadeden bir terapötik yaklaşım sunar. Bu protokol, tekrarlanabilirlik açısından optimize edilmiştir ve diğer hidrofobik biyoaktiflere uyum sağlamak için uygundur.
Giriş
Obezite, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde yaygınlık giderek artan en acil küresel sağlık sorunlarından biri haline gelmiştir. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, 2016 yılında 650 milyondan fazla yetişkin obez olarak sınıflandırıldı ve 2022'de ≥18 yaşındaki yetişkinlerin yaklaşık %43'ü fazla kiloluydu ve %16'sı obezite ileyaşıyordu. Obezite, metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalıklar, tip 2 diyabet ve çeşitli kanserlerle yakından ilişkilidir; bu da önemli sosyoekonomik ve sağlık yükleri oluşturur 2,3. Mevcut tedavi stratejileri, diyet kısıtlaması, egzersiz, farmakoterapi ve bariatrik cerrahi gibi sadece kısmi ve çoğunlukla geçici faydalar sağlar. Bu yaklaşımlar genellikle hasta uyumu zayıf, sınırlı uzun vadeli etkililik, yüksek invazivlik ve istenmeyen yan etkiler ile mücadeleeder 4,5. Sonuç olarak, obezite yönetimi için güvenli, etkili ve hastaya uygun yerel tedavilere acil bir ihtiyaç vardır.
Doğal biyoaktif bileşikler, çoklu hedefli etkileri ve genel olarak avantajlı güvenlik profilleri nedeniyle anti-obezite ajanları olarak giderek artan ilgi görmektedir. Örneğin, flavonoid glikozid olan rutin, adipojenik transkripsiyon faktörlerini baskılayarak ve mitokondriyal biyogenezi teşvik ederek anti-lipojenik ve metabolik düzenleyici etkilergösterir 6. Biberlerin keskin bileşeni olan kapsaisin, enerji harcamasını artırdığı, beyaz yağ dokusunun kahverengileşmesini tetiklediği ve geçici reseptör potansiyel vanilloid 1 (TRPV1)sinyalini aktive ederek lipid birikimini inhibe ettiği bildirilmiştir. Ancak, bu bileşiklerin klinik translasyonu, zayıf sulu çözünürlüğü, düşük ağız biyoyararlanımı, hızlı metabolizma ve kapsaisin durumunda yutulduğunda gastrointestinal tahrişnedeniyle engellenmektedir 9.
Nanoteknoloji tabanlı ilaç dağıtım sistemleri, bu sınırlamalara umut vaat eden çözümler sunar. Lipozomlar, polimerik nanopartiküller ve protein bazlı nanotaşıyıcılar, ilaç çözünürlüğünü, stabilitesini ve hücresel alımını belirgin şekildeiyileştirebilir. Özellikle, gıdadan alınan bir süt proteini olan α-laktalbumin, kısmen hidrolize olarak amfifilik peptitlere dönüştürülebilir ve bu peptitler, kapsaisin11 gibi hidrofobik molekülleri kapsülleyebilen nanomisellere dönüşür. Bu α-laktalbumin nanoyapılarının, gıda ve ilaç matrislerinde çeşitli hidrofobik biyoaktiflerin çözünürlüğünü, kararlılığını ve biyoyararlanımını artırdığıgösterilmiştir 12,13. Buna rağmen, nanotaşıyıcıların sistematik uygulaması hâlâ hedef dışı doku dağılımına ve potansiyel sistemik toksisiteye yol açabilir14.
Mikroiğne (MN) teknolojisi, transdermal ilaç teslimatı için minimal invaziv, hasta dostu bir platform olarak ortaya çıkmıştır. Hyaluronik asit (HA) ve polivinil alkol (PVA) gibi biyouyumlu polimerlerden hazırlanan çözünebilir MN'ler, tabaka korneyumuna ağrısız nüfuz edebilir, yerleştirildikten sonra çözünebilir ve hedeflenen dokularda hassas yerel ilaç biriktirilmesinimümkün kılar 15,16. Nanotaşıyıcıların MN'lerle birleştirilmesi, deri altı yağ dokusunda ilaç birikimini artırırken sistemik maruziyeti ve yan etkileri azaltır17. Önemli olarak, çözünen HA ve PVA bazlı MN yamaları, aşıların ve biyofarmasevtiklerin transdermal teslimatı için klinik kullanıma doğru ilerletiliyor ve18 ölçekte avantajlı güvenlik, hasta kabulü ve üretim edilebilirliği gösteriyor.
Bu gelişmeler üzerine inşa edilen bu çalışma, kapsaisin kapsülleyen α-laktalbumin nanomiselleriyle yüklü çözünebilir MN yamalarının üretimini tanımlamaktadır. Bu protokolde, α-laktalbumin 6 mg/mL ile çözünür ve enzimatik olarak hidrolize edilir; böylece kapsaisin yüklü nanomisellere dönüşen amfifilik peptitler üretilir. Nanomiseller, standart mikro kalıplama süreçleriyle uyumlu ve daha büyük, insan boyutundaki yamalara kolayca ölçeklenebilir olan bir HA/PVA matrisine entegre edilir ve polidimetilsiloksan (PDMS) kalıplarına dökülür; böylece 600 μm iğne yüksekliğine sahip 10 × 10 MN dizileri oluşturulur; bu konfigürasyon standart mikro kalıplama süreçleriyle uyumlu ve daha büyük, insan boyutundaki yamalara kolayca ölçeklenebilir. Bu entegre tasarımın, kapsaisin çözünürlüğünü ve stabilitesini artırması, yağ dokusu içinde pH-teaklı salınım sağlaması ve yağ dokusunun kızarmasını teşvik etmesi, lipogenezi baskılaması ve sistemik metabolik parametreleri iyileştirerek in vivo yerel anti-obezite etkinliğini artırması beklenmektedir. Gıda kalitesinde α-laktalbumin ve klinik olarak gelişmiş çözünen MN materyallerinden yararlanarak, bu platform, kendi kendine uygulanan, lokal obezite tedavisi için insan ölçeğinde yamalara uyarlanabilecek translasyonal olarak ilgili, minimal invaziv bir strateji sunuyor.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Protokol
Tüm hayvan deneyleri, Laboratuvar Hayvanlarının Bakımı ve Kullanımı Rehberi'ne uygun olarak gerçekleştirildi ve Pekin'deki Deneysel Hayvan Etik Komitesi tarafından onaylandı. Laboratuvar/araştırmacının atanan onay numarası AW03019102-3'tür. Kullanılan reaktifler ve ekipmanlar Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.
1. Kapsaisin 12'yi kapsülleyen α-Laktalbumin nanomisellerinin hazırlanması
- α-laktalbumini deyonize suda 6 mg/mL konsantrasyona kadar çözün ve pH'ı 7,4'e ayarlayın. Çözeltiyi manyetik karıştırıcı ile 8-28 × g arası, α-laktalbumin tamamen çözünene kadar (genellikle 20-30 dakika) karıştırın.
- Bacillus licheniformis proteazı (BLP) ekleyin, enzim-substrat oranı 1:100 (w/w) olarak.
- Karışımı 50 °C'de 30 dakika boyunca inkübe ederek amfifilik peptitler oluşturulur.
- Reaksiyonu sonlandırın; çözeltiyi 95 °C'ye kadar 5 dakika ısıtın, ardından oda sıcaklığına soğutup 0,22 μm bir membrandan filtreleyin.
- Kapsaisini etanolde 1 mg/mL konsantrasyona kadar çöz. Kapsaisin çözeltisini hafifçe karıştırarak peptid çözeltisine damla olarak ekleyin.
- Nanomisellerin kendi kendine montaj edilmesi için 2 saat karıştırmaya devam edin.
- Serbest kapsaisini deiyonize suya karşı diyaliz ederek (MWCO 3.5 kDa) 12 saat boyunca çıkarın, suyu her 4 saatte bir değiştirin.
- Hazırlanan α-laktalbumin nanomiselleri dondurularak kurutun (liyofilizasyon).
- TEM, DLS ve zeta potansiyel analiziyle nanomiselleri karakterize edin.
2. Çözünebilir mikroiğne yamalarının üretimi 11
- Polimer çözeltisi, HA (%5 w/v) ve PVA (%5 w/v) maddelerini 60 °C'de deiyonize suda çözerek ve çözelti berrak hale gelene kadar karıştırarak hazırlayın.
- Polimer çözeltiyi oda sıcaklığına soğutun ve kapsaisin yüklü nanomiseller (M(Cap)) ile 4:1 oranında karıştırın.
- Karışımı, yaklaşık −80 kPa vakum pompasına bağlı bir kurutucu ile 10 dakika boyunca gaz altında gazdan çıkararak hava kabarcıklarını çıkarmadan önce PDMS kalıplarına dökülür.
- Karışımın 200 μL'sini PDMS kalıplarına (10 × 10 iğne dizisi, 600 μm yükseklikte) yükleyin.
- Kalıpları 1800 × g RT sıcaklığında 10 dakika boyunca santrifüjlendirerek mikroiğne boşluklarının tam doldurulmasını sağlar.
- Dolgu bir kez tekrarlanıyor, ardından 2.5. adımdaki gibi koşullarda ikinci bir santrifüj yapılıyor ve kalıpları oda sıcaklığında yaklaşık −80 kPa vakumda 12 saat kurut.
- Mikroiğne yamalarını kalıplardan dikkatlice soyun.
- SEM ile mikroiğne morfolojisini inceleyin.
3. Mikro iğnelerin mekanik testi 19
- Mikro iğne yamasını doku analizörü aşamasına iğneler yukarıya bakacak şekilde yerleştirin.
- Yamayı, bir prob ile 20 μm/s hızda sıkıştırın ve 0,7 mm yer değiştirmeye ulaşın.
- Kırılma kuvvetini kaydedin ve deri nüfuz edebileceğini garantilemek için her iğne için ≥0,15 N olduğunu doğrulayın.
4. In vitro yerleştirme ve çözünme testi 11
- Farelerin karın derisini tıraş edin ve deriyi ex vivo test için kesin.
- Kesilmiş deriyi agaroz jel desteğine yerleştirin.
- Mikro iğne yamasını cilde 30 saniye boyunca sıkıca bastırın.
- Bant ile cilt arasında 30 dakika temas halinde kalın.
- İğnenin çözünmesini gözlemleyin.
- Deriyi H&E boyama ile boyayabilir ve CLSM altında yerleştirme yerlerini görselleştirin.
5. In vitro serbest bırakma çalışması 11
- Mikro iğne yamalarını 37 °C'de PBS tamponuna (pH 6.5 veya 7.4) batırın.
- Belirlenmiş aralıklarda, tampon örneklerini çekin ve hemen eşit miktarda taze tampon ile yenileyin.
- HPLC ile toplanan örneklerdeki kapsaisin konsantrasyonunu belirleyin.
- HPLC kullanarak farklı pH koşullarında salınım profillerini karşılaştırın.
6. HFD kaynaklı obez farelerde in vivo uygulama 11
- C57BL/6N farelerinde 8 hafta boyunca yüksek yağlı (HFD, %60 kcal yağdan) besleyerek obezite indük edin.
- Fareleri rastgele beş gruba ayırın: normal kontrol, HFD kontrol, boş misel mikroiğne yaması (MP-M), kapsaisin yüklü nanomisel enjeksiyonu (InJ-M(Cap)) ve kapsaisin yüklü nanomisel mikroiğne yaması (MP-M(Cap)) grupları.
- Her farenin inguinal bölgesini depile edin.
- 28 gün boyunca her 2 günde bir mikroiğne bantısı uygulayın ve yamayı 30 dakika boyunca yerinde tutun.
- Tedavi süresi boyunca vücut ağırlığını ve her 2 günde bir yiyecek alımını kaydedin.
- Tedavinin sonunda MRI ile tüm vücut yağ ve yağsız doku bileşimini analiz edin.
- Üreticinin talimatlarına göre metabolik kafeslerde fiziksel aktivite, oksijen tüketimi, CO₂ üretimi ve solunum oranı (RQ) değerlendirin.
- iWAT, sBAT ve ana organları toplayın, dokuları H&E ile sabitleyin, yerleştirin, kesitleyin ve boyayın, ayrıca histolojik değişiklikleri ışık mikroskopisiyle değerlendirin.
- TRPV1, PPARγ, C/EBPα, UCP1 ve Cyt C için standart prosedürler kullanarak Western blotting yapın.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Sonuçlar
Nanomisellerin morfolojisi ve karakterizasyonu
Geçirimli elektron mikroskopisi (TEM), α-laktalbumin nanomisellerinin eşit şekilde dağılmış, dar boyut dağılımına sahip küresel parçacıklar olduğunu göstermiştir (Şekil 1). Kapsaisin kapsüllenmesinden sonra, ortalama parçacık çapı ~22 nm'den ~30 nm'ye yükseldi; bu da miseller çekirdeğe başarılı ilaç yüklenmesini gösterir. Tutarlı olarak, zeta potansiyeli −16.8 mV'den −20.3 mV'ye hafifçe kaydı...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Tartışma
Bu çalışma, kapsaisin (M(Cap)) kapsülleyen α-laktalbumin nanomiselleriyle yüklü çözünebilir mikroiğne (MN) yamalarının lokaliz, minimal invaziv anti-obezite etkileri sağlayabildiğini göstermektedir. α-Laktalbumin nanomiselleri, hidrofobik kapsaisini etkili bir şekilde kapsülledi, sulu yayılabilirliğini artırdı ve hücresel alımını artırdı; bu da 3T3-L1 adipositlerinde serbest kapsaisinden daha güçlü adipogenezin inhibisyonuna ve mitokondriyal biyogenezin daha belirgin olmasına yol açtı. B...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Açıklamalar
Hiçbir açıklama yok.
Teşekkürler
Bu proje, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı'nın Genç Bilim Kaynakları Fonu (No. 32202024) ve Shandong Eyalet Doğa Bilimleri Vakfı'nın Genç Bilim Fonu (No. ZR2024QC103), Shandong Eyaleti Ana Araştırma ve Geliştirme Planı (2025CXGC010803, 2022CXPT022), Shandong Eyaleti Tavuklu Hayvancılık Endüstrisi Teknoloji Sistemi (SDAIT-11-10) ve Çin'in Yantai Şehri Eğitim Bürosu tarafından finanse edilen Üniversite-Endüstri İşbirliği Programı (Evcil hayvanlar için Yeni Nesil Aşı Platformunun Geliştirilmesi) yer almaktadır.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| 3T3-L1 preadipositleri | ATCC | CL-173 | Adipojen çalışmaları için hücre hattı |
| Bacillus licheniformis proteaz (BLP) | Sigma-Aldrich | P5380 | &alfa;-laktalbuminin enzimatik hidrolizi |
| Kapsaisin (≥ 98%) | Sigma-Aldrich | M2028 | Kapsüllenecek aktif bileşik |
| Santrifüj (≥ 4000 rpm) | Eppendorf | 5810R | Kalıpları doldurmak için |
| Konfokal lazer tarama mikroskobu (CLSM) | Zeiss | LSM 900 | Misellerin dağılımı ve nüfuzunu görselleştirmek için |
| Cy3 floresan boya | GE Healthcare | PA23001 | Nanomiselleri etiketlemek için |
| Cy5 veya Cy7 floresan boyalar | Fanbo Biochemical, Pekin, Çin | Yok | Biyodripsiyon görüntüleme için |
| Dulbecco' ' Modifiye Kartal' s Medium (DMEM) | Gibco (Termo Balıkçı Bilimci) | 11965-092 | Hücre kültürü için |
| Etanol (≥ 99.7%) | Sinopharm Kimyasal Reaktifi | 100092683 | Kapsaisin için çözücü |
| Fetal sığır serumu (FBS) | Gibco (Termo Balıkçı Bilimci) | 16000-044 | Hücre kültürü için |
| Yüksek yağlı diyet (%60 kcal yağ, D12492) | Araştırma Diyetleri, ABD | D12492 | Farelerde obezite tetiklemek için |
| Hyaluronik asit (HA, Mw 100&ntir; 300 kDa) | Aladdin Biyokimyasal Teknoloji Şirketi, Çin | H108124 | Mikro iğne üretimi için polimer |
| İzofluran | RWD, Çin | R510-22-10 | Anestezik |
| Metabolik kafes sistemi | Panlab, ABD | Yok | Aktivite, oksijen tüketimi ve reytingi değerlendirmek |
| Milli-Q Deionize su | Millipore | Yok | Çözücü |
| MRI sistemi | NiuMag, Çin | MesoQMR23-060H-I | Yağ/yağsız vücut bileşimini ölçmek için |
| PDMS mikroiğne kalıpları (10 & kez; 10, 600 ve mu; m boylu) | Blueacre Teknolojisi veya özel Teknoloji | Yok | Mikro iğne üretimi |
| Penisilin ve dash; Streptomisin | Gibco (Termo Balıkçı Bilimci) | 15140-122 | Hücre kültürü için |
| Fosfatla tamponlanmış tuzlu (PBS, pH 7.4) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | In vitro ve in vivo çalışmalar için tampon |
| Polivinil alkol (PVA, Mw 30– 70 kDa) | Aladdin Biyokimyasal Teknoloji Şirketi, Çin | P109389 | Mikro iğne üretimi için polimer |
| Taramalı elektron mikroskobu (SEM) | FEI Tecnai | G2 F30 | Mikroiğne morfolojisini karakterize etmek için |
| Doku analizörü | BosinTech, Şanghay, Çin | TEŞEKKÜRLER. XTC-20 | Mikro iğne gücünü test etmek için |
| Tripan mavi çözeltisi (%0,4) | Thermo Fisher Scientific | 15250061 | Mikro iğne yerleştirme yerlerini görselleştirmek için |
| UV– Vis spektrofotometre | PerkinElmer | Lambda 35 | İlaç salınım testleri için |
| Vakumlu fırın/kuruducu | Thermo Fisher Scientific | Yok | Mikro iğneleri kurutmak için |
| Western blotting cihazı | Bio-Rad | Mini-PROTEAN Tetra | Protein analizi |
| α-Laktalbumin (≥ 95%) | Sigma-Aldrich | L6010 | Nanomisel oluşumu için protein kaynağı |
Kaynaklar
- Obesity and overweight. WHO Fact Sheets. , World Health Organization. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (2025).
- Bray, G. A., Kim, K. K., Wilding, J. P. H. Federation, W. O. Obesity: A chronic relapsing progressive disease process. A position statement of the World Obesity Federation. Obes Rev. 18 (7), 715-723 (2017).
- Hruby, A., Hu, F. B. The epidemiology of obesity: A big picture. Pharmacoeconomics. 33 (7), 673-689 (2015).
- Dietrich, M. O., Horvath, T. L. Limitations in anti-obesity drug development: The critical role of hunger-promoting neurons. Nat Rev Drug Discov. 11 (9), 675-691 (2012).
- Garvey, W. T., et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medical care of patients with obesity. Endocr Pract. 22, 1-203 (2016).
- Li, Z., Liang, S., Sun, H., Bao, C., Li, Y. Antilipogenesis effect of rutin-loaded liposomes using a microneedle delivery system. ACS Appl Mater Interfaces. 15 (47), 54294-54303 (2023).
- Hsu, C. L., Yen, G. C. Effects of flavonoids and phenolic acids on the inhibition of adipogenesis in 3T3-L1 adipocytes. J Agric Food Chem. 55 (21), 8404-8410 (2007).
- Zhang, L. L., et al. Activation of transient receptor potential vanilloid type-1 channel prevents adipogenesis and obesity. Circ Res. 100 (7), 1063-1070 (2007).
- Zheng, J., Zheng, S., Feng, Q., Zhang, Q., Xiao, X. Dietary capsaicin and its anti-obesity potency: from mechanism to clinical implications. Biosci Rep. 37 (3), BSR20170286(2017).
- Negahdari, R., et al. Therapeutic benefits of rutin and its nanoformulations. Phytother Res. 35 (4), 1719-1738 (2021).
- Bao, C., et al. Microneedle patch delivery of capsaicin-containing α-lactalbumin nanomicelles to adipocytes achieves potent anti-obesity effects. Adv Funct Mater. 31 (20), 2011130(2021).
- Hu, Y., et al. The construction of enzymolyzed α-lactalbumin-based micellar nanoassemblies for encapsulating various kinds of hydrophobic bioactive compounds. Food Funct. 10 (12), 8263-8272 (2019).
- Wang, Q., et al. The stability and bioavailability of curcumin-loaded α-lactalbumin nanocarriers formulated in functional dairy drink. Food Hydrocoll. 131, 107807(2022).
- Luo, T., et al. Adipose tissue-targeted drug delivery for treating obesity: Current opportunities and challenges. Drug Deliv. 32 (1), 2547751(2025).
- Patel, D., Patel, N., Parmar, M., Kaur, N. Transdermal drug delivery system: An overview. Int J Toxicol Pharmacol Res. 1, 61-80 (2011).
- Singh, P., et al. Single-administration self-boosting microneedle patch for the treatment of obesity. Adv Ther. 7 (9), 2400028(2024).
- Than, A., et al. Transdermal delivery of anti-obesity compounds to subcutaneous adipose tissue with polymeric microneedle patches. Small Methods. 1 (11), 1700269(2017).
- Nguyen, H. X., Nguyen, C. N. Microneedle-mediated transdermal delivery of biopharmaceuticals. Pharmaceutics. 15 (1), 277(2023).
- Chu, L. Y., Choi, S. O., Prausnitz, M. R. Fabrication of dissolving polymer microneedles for controlled drug encapsulation and delivery: Bubble and pedestal microneedle designs. J Pharm Sci. 99 (10), 4228-4238 (2010).
- Richmond, W., Wogan, M., Isbell, J., Gordon, W. P. Interstrain differences of in vitro metabolic stability and impact on early drug discovery. J Pharm Sci. 99 (11), 4463-4468 (2010).
- Amini-Nik, S., Yousuf, Y., Jeschke, M. G. Scar management in burn injuries using drug delivery and molecular signaling: Current treatments and future directions. Adv Drug Deliv Rev. 123, 135-154 (2018).
- Prausnitz, M. R., Langer, R. Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol. 26 (11), 1261-1268 (2008).
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Yeniden basım ve izinler
