Derleme makalesi
Bu makale, Salidrosid'in (Sal) kimyasal özelliklerini, hücresel hedefler ve sinyal yolları üzerindeki farmakolojik etkilerini sistematik olarak gözden geçirmektedir. Sal, oksidatif stres olaylarını hafiflederek yaşlanma ve kanserlere, özellikle yüksek malign pankreas kanalal adenokarsinomu da dahil olmak üzere, aktiviteler uygular.
Salidrazid (Sal), genellikle değerli şifalı bitkiler ve fonksiyonel gıdalara dönüştürülen Rhodiola cinsinin birincil aktif bileşenidir. Sal, çok hedefli biyolojik aktiviteleri nedeniyle yaşlanma ve kansere karşı tedavilerde odak noktası olarak ortaya çıkmıştır; bu da yüksek derecede kötü huylu pankreas kanaldal adenokarsinomu da dahildir. Bu derleme, Sal'ın kimyasal özelliklerini, hücresel hedefler ve sinyal yolları üzerindeki farmakolojik etkilerini ve yaşlanma ile kanser karşıtı etkilerinin altında yatan mekanizmaları sistematik olarak özetlemektedir. Sal'ın moleküler yapısı, glikosidik bağlar ve hidroksil gruplarıyla karakterize edilir ve ona antioksidan aktivite ve birden fazla proteinle etkileşim sağlama yeteneği sağlar. Reaktif oksijen türlerinin (ROS) hücresel seviyelerini azaltarak, Sal insan sağlığıyla ilgili Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 ve diğer yollar dahil olmak üzere çeşitli sinyal eksenlerini modüle eder. Sonuç olarak, Sal, oksidatif stresi hafifleterek, hücresel yaşlanmayı önleyerek ve kardiyovasküler fonksiyonu iyileştirerek yaşlanma karşıtı etkilerini gösterirken, kanser karşıtı aktiviteleri hücre çoğalması/hayatta kalmayı, göç/metastazı engelleme ve tümör mikro ortamını/bağışıklığını modüle ederek yönlendirilir. Bu inceleme, Sal'ın biyolojik aktivitelerinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunabilir ve laboratuvar keşiflerinden yaşlanma ile kanser yönetiminde klinik uygulamalara geçişini kolaylaştırabilir.
Rhodiola cinsi (örneğin, Rhodiola crenulata ve Rhodiola rosea), Asya, Avrupa ve Kuzey Amerika'nın yüksek rakımlı bölgelerine özgü nispeten nadir ve değerli bitkiler sınıfıdır. Rhodiola, ormanın altında veya soğuk alanlarda, 1800-2700 m rakımda çimenli yamaçlarda yetişir ve çoğunlukla KuzeyYarımküre'de yayılmıştır 1. Çin'de Rhodiola'nın üretim alanları Qinghai-Tibet Platosu ve güneybatı ile kuzeybatıdaki yüksek dağlarda, Tibet, Yunnan, Sichuan, Qinghai, Xinjiang veGansu 2'de yoğunlaşmıştır. Geleneksel olarak, Rhodiola cinsinin kök veya ekstraktları irtifa hastalığı, yorgunluk, baş ağrısı, histeri, fıtık, akıntı ve kan durgunluğu gibi durumlarda kullanılmıştır.3.
Rhodiola'nın sağlık faydaları nedeniyle, bu bitkiler, özellikle kökleri, genellikle kurutulur ve değerli şifalı bitkilere dönüştürülür. Geleneksel Çin tıbbı formüllerine göre decoction'ın yanı sıra, bu bitki günlük yaşamda da tüketilebilir. Günlük tüketim yöntemleri arasında çay veya şarap demleme, çorba pişirme, lapa pişirme ve haşlanmış suda tozkarıştırma yer alır 1,4.
1960'lar ve 1970'lerde, fitokimyanın gelişmesiyle birlikte, Sovyet ve Çinli bilim insanları Rhodiola rosea'nın kimyasal bileşimini sistematik olarak incelemeye başladılar. Araştırmacılar, bu bitkinin köklerinden önemli fizyolojik aktiviteye sahip bir bileşeni izole ettiler. Bu kimyasal, salidrosid (Sal) olarak adlandırılır ve fenil-etanolik glikozid bileşik sınıfına ait rodioolisid veya rodozin olarak da bilinir. Daha fazla çalışma, çoğu durumda Sal'ın, ancak R. rosea'dan alınan diğer bileşiklerin bu bitkinin terapötik etkilerini yeniden üretebildiğini gösterdi ve bu da bitkinin ana aktifbileşen 3,5 olduğunu düşündürmektedir. Daha sonra Sal, R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt gibi diğer türlerde de bulunmuştur. ve Rehmannia glutinosa Libosch, ayrıca Yinchenhao Tang, Shuanghong Huoxue Kapsülü ve NuodikangKapsülü 3 gibi geleneksel Çin tıp reçeteleri de var. Bu bitkilerden doğrudan ultrasonik destekli ekstraksiyon ve süperkritik karbondioksit (SC-CO2) ekstraksiyonugibi fiziksel yöntemlerle çıkarılabilir. Sal, ayrıca biyolojik, kimyasal ve biyokatalitik yollarla dasentezlenebilir 7.
Son yıllarda, Sal, streslere direnme, bağışıklık sistemini modüle etme, yorgunluğu giderme, maligniteleri engelleme gibi çeşitli biyolojik süreçleri düzenleme potansiyeli nedeniyle önemli ilgi çekmiştir.8. Bu farmakolojik özellikler, Sal'ı özellikle yaşlanmayla ilişkili hastalıklar ve malignitelerde modern tıbbi araştırmalarda kritik bir odak noktası konumuna koymaktadır. Bu derleme, Sal'ın antioksidan aktivitesi, hücresel hedefleri ve aşağı akış yolları dahil olmak üzere yaşlanma ve kanser karşıtı etkilerinin mekanizmalarını kapsamlı bir şekilde özetlemektedir. Bu makale, Sal'ın biyolojik aktivitesini anlamak ve insan sağlığında uygulamalarını teşvik etmek açısından potansiyel bir öneme sahiptir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Sal'ın insan sağlığıyla ilgili kimyasal özellikleri ve organizmal hedefleri
Sal'ın kimyasal formülü C14H 20O7'dir ve kimyasal adı 2-[4-hidroksifenil] etil β-D-glukopiranoziddir. Suda veya metanolde yüksek çözünür (≥ 100 mg/mL), ancak dietil eterde kötü çözünür (≤ 0,1 mg/mL) ve beyazdan soluk sarıya kadar kristal toz olarak görülür; mükemmel termal stabiliteye sahiptir (erime noktası yaklaşık 160 °C'dir)6.
Sal, bu fenilpropanoidin serbest radikallerle etkileşime girmesini ve onları temizlemesini sağlayan birden fazla hidroksil grubu içerir ( Şekil 1'de gösterildiği gibi). Ayrıca, Sal, reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumu veya yok edilmesiyle ilişkili sinyal yollarını modüle ederek serbest radikal temizleyici etkilerini uygular.9.
Ayrıca, Sal'ın moleküler yapısı çeşitli hücresel proteinlerle etkileşimleri kolaylaştırır ve çok çeşitli farmakolojik aktiviteleri tetikler. Özellikle, Sal hidroksil grupları, glikozidik bağlar gibi birden fazla aktif bölge içerir. Bu gruplar hidrojen bağları, hidrofobik etkileşimler veya farklı proteinlerin belirli yapısal alanlarıyla (örneğin enzim aktif merkezleri, reseptör bağlanma noktaları gibi) elektrostatik etkileşimler oluşturabilir. Örneğin, glikozid kısmı hidrojen bağlarıyla protein yüzeyine bağlanabilirken, benzen halkası yapısı hidrofobik ceplere gömülü olabilir. Gerçek zamanlı yüzey plazmon rezonansı (SPR) teknolojisini kullanarak, Yao ve ark. Sal'ın doğrudan Nrf2'ye bağlandığını ve bu transkripsiyonfaktörünü 10'u stabilize ettiğini göstermiştir. Hong ve ark. tarafından yapılan bir çalışma, Sal'ın HSC7011'in ATPaz aktivitesini artırdığını ortaya koydu. Son zamanlarda, Sal'ın PI3K ve AKT'yi aktive ettiği bildirildi; muhtemelen her iki kinaz12 ile fiziksel etkileşim yoluyla. Bu, Zhang ve arkadaşlarının albümin, IL6, MMP9 ve kaspaz-3 gibi ek potansiyel Sal ile ilişkili proteinleri tespit eden moleküler kenetleme sonuçlarıyla tutarlıdır; ancak bu etkileşimler deneysel doğrulama gerektirir13. Bu proteinlere ek olarak, Sal'ın diğer doğrudan hedefleri arasında Tablo 1'de listelendiği gibi hipoksiya indüklenebilir faktör-1α (HIF-1α), aril hidrokarbon reseptörü (AhR) ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) yer almaktadır. Bu kimyasal özellikler ve hücresel hedefler aracılığıyla Sal, çok çeşitli sinyal yollarını modüle eder. Bu yollar Tablo 2'de listelenmiş ve aşağıdaki bölümlerde açıklanmıştır.
İnsan sağlığıyla ilgili sinyal yollarının sal-aracılı düzenlemesi
Sal, özellikle kanserlerin kralı olarak bilinen pankreas düktal adenokarsinomu ve Alzheimer sendromu gibi nörodejeneratif hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli hastalıklar için terapötik etkiler göstermiştir. Bu hastalıkların gelişimi ve ilerlemesinde çok sayıda hücresel sinyal yolu yer alır. Sal tedavileri, bu yollar üzerindeki düzenlemelerine bağlanır; ya proteinlerle doğrudan etkileşim yoluyla ya da serbest radikalleri karıştırarak yapılır. Özellikle, bu yollar iç içe geçmiş ve karmaşık bir ağ oluşturmaktadır. Sal tarafından düzenlenen sinyal yolları aşağıda özetlenmiş ve Şekil 1'de gösterilmiştir.
Sal, ROS'u doğrudan azaltarak aşağı akış yollarını düzenler.
Şekil 1'de gösterildiği gibi, Sal'da birkaç hidroksil grubu bulunur. Bu indirgeme grupları doğrudan ROS ile reaksiyona girerek aktivitelerini etkili bir şekilde nötralize edebilir ve oksidatif zincir reaksiyonlarınıengeller 14. Düşük seviyelerde, ROS, hücre çoğalması, farklılaşması ve göçünün korunmasında kritik roller oynayan redoks sinyal molekülleri olarak işlev görür. Ancak, aşırı ROS üretimi, oksidatif modifikasyonlara ve DNA, proteinler, lipidler ve polisakkaritlerin zarar görmesine yol açar; bu da fonksiyonlarını zayıflatır ve hastalıkların başlangıcı ile ilerlemesini teşvikeder 15. ROS, öncelikle mitokondrilerde elektron sızıntısı ve ATP sentezi sırasında oksijenle etkileşimleri nedeniyle üretilir. Kanser hücrelerinde, oksijen ve glikozun eksik tüketimi ile hızlandırılmış glikoliz16 nedeniyle ROS seviyeleri belirgin şekilde yükselmiştir.
Özellikle kinazlar olmak üzere birçok protein ROS tarafından aktive edilir. ROS seviyelerini düşürerek, Sal, bu sinyal moleküllerinin inaktivasyonunu inaktive eder; örneğin hipoksi indüklenebilir faktör-1α (HIF-1α)17,18,19, AMP ile aktive edilen protein kinaz (AMPK)20, fosfataz ve tensin homologu (PTEN)21, Src kinaz22, Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)23,24 ve ısı şoku proteini 70 (HSP70)22. Bu inaktive edilmiş sinyal molekülleri daha sonra VEGF, AKT ve NOX2 dahil olmak üzere aşağı akış efektörlerini düzenler.
Doğrudan ROS indirgeme etkilerinin yanı sıra, Sal ayrıca ROS üretimi veya boşalma ile ilgili eksenleri modüle ederek dolaylı olarak ROS'u azaltır. Örneğin, aşağıda daha ayrıntılı olarak ele alınan SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 ve HSP90/SMYD3yolları 25,26,27'yi düzenler.
Sal, Nrf2 ve onun aşağı akıntı genlerini düzenler
Nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2 (Nrf2), hücresel tepkilerde oksidatif stres ve antioksidan savunmaya karşı kritik bir transkripsiyonfaktörüdür 28. Hücrelerin hem iç hem de dış stres faktörlerinden kaynaklanan oksidatif hasarı önlemeye yardımcı olur; bir dizi antioksidan ve detoksifikasyon enzimlerinin ekspresyonunudüzenler.
Moleküler kenetlenme çalışması, Sal'ın Nrf230 için yüksek bağlanma eğilimi gösterdiğini göstermektedir. Sal ile Nrf2 arasındaki fiziksel ilişki etkileşimi, yüzey plazmon rezonansı ve hücresel termal kayma testleri iledoğrulanmıştır 10. Bu etkileşim, Nrf2'nin Keap1 aracılık ettiği ubiquitinasyonunu ve bozulmasını azaltarak muhtemelen Nrf2'yi stabilize eder; böylece Nrf2 protein seviyelerini artırır ve çekirdeğetranslokasyonunu teşvik eder 31. Çekirdeğe girdikten sonra, Nrf2 Maf ve Jun gibi proteinlerle bağlanarak heterodimerler oluşturur ve bu proteinler antioksidan yanıtelementi 28 ile etkileşime girer. Bu etkileşim, glutatyon peroksidaz 4 (GPX4), sistem X− taşıyıcısı (SLC7A11)30, heme oksijenaz 1 (HO1), NAD(P)H: kinon redüktaz 1 (NQO1)28 ve sirtuin 3 (SIRT3)10 dahil olmak üzere aşağı akış hedef genlerinin ifadesini artırır. Bu genler topluca hücreleri oksidatif stres, ferroptoz, apoptoz ve hücresel yaşlanmadankorur 30,32.
Sal, SIRT1/3'ü aktive eder ve onların aşağı akış yollarını düzenler
Sirtuinler (SIRT), metabolizma, iltihaplanma, yaşlanma ve antioksidan yanıtlarında önemli roller oynayan NAD+-bağımlı histon deasetilaz (SIRT1-7) ailesidir33.
Birçok çalışma, Sal'ın doğrudan SIRT18'e bağlanıp aktive edebildiğini veya miR-2234'ü inhibe ederek ekspresyonunu artırabileceğini göstermektedir. Bu, peroksisom proliferatörü ile aktiflenen reseptör gamma koaktivatörü 1-alfa (PGC-1α), p53 ve nükleer faktör-κB (NF-κB) gibi temel transkripsiyon faktörlerinin deasetilasyonuna yol açar ve böylece mitokondriyal fonksiyon ve homeostazda yer alan genlerin ekspresyonunu düzenler (örneğin, Nrf1/2, TFAM, Drp1)8. Ayrıca, Sal, SIRT1/NF-κB ekseni35 üzerinden TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi inflamatuar sitokinlerin seviyelerini düşürür. Yakın tarihli bir çalışma, Sal'ın NF-κB ve hedef geni olan NOD-benzeri reseptör ailesi pirin domainini (NLRP3) içeren (NLRP3) aşağı regulasyonla aşağı regulasyonla sonuçlanarak, NLRP3 inflammazomunun oluşumunu, kaspaz-1 aktivasyonunu ve ardından pro-inflamatuar sitokinler IL-1β ve IL-18'in olgunlaşmasını ve salgılanmasını tetiklediğiniortaya koymuştur 36,37.
Sirtuin ailesinin bir diğer üyesi olan SIRT3, yukarıda belirtildiği gibi Sal tarafından doğrudan hedef alınan ve stabilize edilen Nrf2 transkripsiyon faktörü tarafından pozitif şekildedüzenlenir. Öte yandan, NF-κB SIRT338 ile bastırılabilir. Bu bulgular, Sal'ın bu eksenler arasındaki çapraz konuşma yoluyla Nrf2, SIRT3 ve NF-κB'nin çeşitli aşağı akım oyuncularınıdikte edebileceğini ima eder 10,39.
Sal, NF-κB'yi sadece SIRT1/3 ile değil, diğer yollarla da bastırır. Sal, AhR'ye bağlanarak onun nükleer translokasyonunu inhibe eder ve CYP1A1/1B1'in AhR'ye bağlı transkripsiyonunu aşağı regule eder. Bu aşağı akış genlerinin ROSüretimini 32,40,41 aracılık ettiği bildirilmiştir. Ayrıca, Sal, AhR ile NF-κB arasındaki etkileşimi engeller; böylece NF-κB aktivasyonunu ve CD68 ile ICAM132 gibi inflamatuar faktörlerin ifadesini azaltır.
Sal, PI3K/AKT ve aşağı akış yollarını inhibe eder veya aktive eder
PI3K/AKT yolu, hücre büyümesi, çoğalma, hayatta kalma, metabolizma ve göçü düzenleyen kritik bir sinyalzinciridir 42. Sal, hücresel bağlama bağlı olarak PI3K/AKT yolunu ya inhibe ediyor ya da aktive ediyor gibi görünüyor.
Çalışmalar, Sal'ın kanser hücrelerinde PI3K/AKT yolunu çeşitli mekanizmalarla inhibe edebildiğini göstermektedir. Bir yandan, Sal, Src ve HSP70'in ROS aracılı aktivasyonunu bastırır; sonrasında PI3K ve AKTinaktif hale getirilir 22,43. Ayrıca, bilinmeyen bir mekanizma yoluyla Sal, AKT21'in fosforilasyonunu ve aktivasyonunu engelleyen PTEN'i aktive eder. Öte yandan, Sal, miR-195 ekspresyonunu artırarak AKT'yi inhibe eder, ancak kesin mekanizma netdeğildir 44. AKT'nin memelilerde hedef olan rapamisin (mTOR), hücre dışı sinyal düzenlemeli kinazlar (ERK1/2) ve FOXO1 gibi aşağı akım efektörleri Sal tarafından düzenlenir ve otofaji ve ferroptozla ilişkili proteinlerin aktivasyonunu veya ekspresyonunu etkiler; örneğin LC3, p62, GPX4, SREBP1 ve SCD1 21,44,45. Sal ayrıca doğrudan mTOR'a bağlanarak onu stabilize eder; ancak mTOR'un fosforilasyonu/aktivasyonu Sal21 tarafından aşağı regülasyonda gösterilir.
Buna karşılık, bazı kanıtlar Sal'ın kanser olmayan hücrelerde PI3K/AKT yolunu aktive ettiğini göstermektedir. PI3K ve AKT'nin anahtar amino asit kalıntılarına doğrudan bağlanarak, Sal, her iki kinazın fosforilasyonunu artırır, hücresel hayatta kalmayı destekler ve antioksidankapasitesini artırır 12. Ayrıca, Sal, AKT 46,47'yi doğrudan fosforile eden AMPK'yi aktive eder. Bu, FOXO1'in çekirdekten sitoplazma48'e translokasyonuna yol açar, PDX1'in inhibisyonunu azaltır ve PDX1 nükleer lokalizasyonunu geri kazanarak β-hücrefonksiyonunu 20 artırır. Ters sanal kenetlenme, Sal'ın HSC70'in nükleotid bağlayıcı alanına bağlandığını ve bunun beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ekspresyonunu artırmasını sağladığını öngörür. BDNF'nin yukarı regülasyonu, AKT fosforilasyonunu daha da artırır ve hücre hayatta kalmasıyla ilgili genleri teşvik ederken, pro-apoptotik gen ifadesiniazaltır 11,49,50.
Sal'ın PI3K/AKT sinyalizasyonu üzerindeki etkilerindeki kanserli ve kanser dışı hücreler arasındaki fark, bu hücre tiplerindeki farklı ROS seviyeleri ve mTOR durumuna bağlanabilir. Kanser hücrelerinde genellikle yüksek ROS seviyeleri bulunur; bu da PI3K, Src ve HSP70 dahil birden fazla oyuncuyu uyararak PI3K/AKT yolunu aktive edebilir; Sal'ın güçlü antioksidan aktiviteleri bu ekseninaşağı regulasyonuna yol açması muhtemeldir. 22,43. Sal'ın doğrudan hedefi olan anormal şekilde aktive mTOR, bu küçük molekülün kanser hücrelerindeki PI3K/AKT/mTOR yolu üzerindeki inhibitör etkisine de katkıda bulunabilir21. ROS ve mTOR protein seviyeleri normalle, Sal bu yolu kanser olmayan hücrelerde PI3K, AMPK ve HSC70 yoluylaaktive edebilir (12,46,47).
Sal, JAK2/STAT3 yolunu inhibe eder
JAK/STAT yolu, özellikle JAK2/STAT3 ekseni, bağışıklık, hematopoez, hücre hayatta kalma ve kanser ilerlemesinde kritik bir roloynar 51.
Deneysel kanıtlar, Sal'ın JAK2 ve STAT351'in fosforilasyonunu azalttığını göstermektedir. Fosforile STAT3, dimerler oluşturur ve çekirdeğe taşınır; burada MMP-2 ve MMP-9'un promotor bölgelerine bağlanarak onların transkripsiyonunuteşvik eder 52. Bu nedenle, STAT3'ün Sal tarafından inhibisyonu, bu matriks metalloproteinazların (MMP) ekspresyonunu azaltır. Bu MMP'lerin aşağı regülasyonu, kolon kanseri hücrelerinde invaziya ve metastazın baskılanmasına yol açar. Ayrıca, Sal, osteosarkom hücrelerinde JAK2/STAT3 yolunu inhibe eder; anti-apoptotik protein Bcl-2'yi mucizevi şekilde aşağı regule ederken Bax, kesilmiş kaspaz-3/7/9 gibi pro-apoptotik proteinleri yukarı düzenler.
Daha ileri çalışmalar, JAK2/STAT3 yolunun Sal aracılı inhibisyonunun EGFR'nin inaktivasyonu yoluyla gerçekleştiğini göstermiştir. EGFR, fosforilasyon sırasında aşağı akım kinaz JAK254'ü aktive eden bir transmembran reseptör proteinidir. Üçlü negatif meme kanseri (TNBC) hücrelerinde Sal, EGFR'nin ATP bağlanma bölgesine bağlanır, fosforilasyonunu azaltır ve inaktive eder. Bu, JAK2 fosforilasyonunun, STAT3 nükleer translokasyonunun ve DNA bağlanma aktivitesinin azalmasına yol açar; sonuçta MMP'lerin ve diğer pro-invaziv ve pro-anjiyojenik faktörlerin ekspresyonunu aşağı reguleeder 55.
Diğer eksenler
Yukarıda bahsedilen eksenlerin yanı sıra, Sal'a maruz kalan diğer hücresel moleküllerin de rapor edildiği bildirilmiştir. Örneğin, NADPH oksidaz 2 (NOX2) ve onun aşağı akım kinaz JNK, Sal-indüklenen AMPKuyarısı 20 sonucu olarak inaktive edilir; HSP70 ve HSC70 gibi sıcak şok proteinlerine ek olarak, HSP90'ın doğrudan Sal'a bağlandığı bildirilmektedir; bu da ATPaz aktivitesinin belirgin bir inhibisyonunu ve histon metilaz olan SMYD3 ile etkileşiminin blokajını tetiklemektedir; SMYD3 histon metilaz ve HSP9056 konuk proteinidir. Sal doğrudan HIF-1α'ye bağlanarak, bu transkripsiyon faktörünün bozulmasını azaltır ve Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) gibi aşağı akış genlerini yukarı düzenler. Son zamanlarda, Sal'ın Notch yolunu aktive ettiği ve bilinmeyen bir mekanizma59 ile Notch1, Hes1/5 ve ITGB1'in ekspresyonunu artırdığı bulundu.
Bu sinyal yollarını etkileyerek, Sal anti-inflamatuar, anti-tümör ve yorgunluk karşıtı etkiler dahil olmak üzere birden fazla biyolojik etkinlik sergiler; bu da ona özellikle yaşlanma ve kanser karşıtı tedavilerde geniş tıbbi uygulamalar kazandırır.
Sal'ın yaşlanma karşıtı etkileri ve ilgili mekanizmalar
Shen Nong'un Bitkisel Klasiği ve Materia Medica Derlemesi dahil olmak üzere birçok eski Çin tıp metninde, Rhodiola bitkisi yorgunluğa karşı direnç gösterme ve yaşlanma sürecini yavaşlatma yeteneğiyle belgelenmiştir. Son araştırmalar, bu bitkinin başlıca aktif bileşeni olan Sal'ın yaşamı uzattığını ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkları birden fazla mekanizmayla iyileştirdiğini göstermektedir.
Oksidatif stresi gidermek
Oksidatif stres (OS), çeşitli hücresel organeller tarafından üretilen aşırı ROS birikimi ile antioksidanseviyeleri arasında dengesizlik olduğunda oluşur ve bu da hücresel makromoleküllerin oksidatif hasarına yol açar. Bu hasar, hücresel fonksiyonun azalmasına ve60 yaş yaşının ilerlemesine katkıda bulunur.
Yukarıda belirtildiği gibi, Sal'daki hidroksil grupları serbest radikallerle doğrudan etkileşime girer ve onları nötralize ederek ROS 9,28'i çıkarır. Aynı zamanda, Sal'ın aşağı akış yollarını düzenlemesi de ROS temizleme etkilerine katkıda bulunabilir. Özellikle, Sal SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 ve Nrf2/SIRT3 eksenlerini aktive eder ve mitokondriyal biyogenezi/homeostazı modüle ederek veya hücre içi antioksidan enzimseviyelerini artırarak ROS oluşumunu azaltmaya yardımcı olur 61,62. Bu etkiler, çeşitli hücreleri (örneğin nöronlar, kardiyomiyositler ve β-hücreler) ROS kaynaklı hasardankorur 10,13,20.
Öte yandan, Sal OS'ye bağlı inflamatuar yanıtları azaltır. OS, pro-inflamatuar faktörlerin salgılanmasını artırabilir ve bu da OS'yi daha da kötüleştiren inflamatuar yanıtlara yol açar. Bu pozitif geri besleme düzenlemesi, hücre yaşlanması ve yaşlanmaya bağlı hastalıklarda kilit rol oynar63. Sal'ın, özellikle SIRT1/NF-κB yolunun birden fazla sinyal zincirini modüle ederek IL-1β/6/18, TNF-α ve diğerleri gibi inflamatuar sitokinleri aşağı regule ettiğigösterilmiştir 35,36,37. Bu, Sal'ın miyokard fibrozunu (MF) iyileştirmedeki etkinliğini ve beyin hasarını ve endotel hücresel yaşlanmasını azaltmayeteneğini açıklayabilir 13,35,36,37. KLF4/eNOS64 ve NF-κB/NLRP336 gibi diğer sinyal yolları da dahil edilmektedir. Ayrıca, OS'nin neden olduğu hücresel hasarı azaltır, antioksidan kapasitesini artırır ve hücre içi kalsiyum65'in homeostazını stabilize ederek onarım mekanizmalarını iyileştirir.
Oksidatif stres ve nöroinflamasyon, özellikle Alzheimer hastalığı (AD) bağlamında nöropatolojiyi kötüleştirir.66,67. Birçok çalışma, Sal'ın AD modellerinde OS ve nöroinflamasyonu azalttığını göstermiştir. Nöroinflamasyon tarafından indüklenen amiloid öncü proteinin (APP) anormal proteolitik işlemi β, AD 67,68'in başlıca suçlularından biri olarak kabul edilir. SH-SY5Y insan nöroblastoma hücreleriyle yapılan in vitro çalışmalar, Sal'ın anormal APP işlemini azalttığını ve AD69'un ilerlemesini azalttığını göstermektedir. Sadece Aβ'nun çözünürlüğünü ve çözünemez birikimini azaltmakla kalmaz, aynı zamanda sinapsla ilişkili proteinlerin ifadesini artırır, hipokampal nöronlarda PI3K/AKT/mTOR sinyal yolunu aktive eder ve nöron yaşamını veonarımını destekler. Öte yandan, Sal mitokondriyal parçalanmayı Nrf2/SIRT3 yolu aracılığıyla hafifletir: Aβ kaynaklı nörit kısalmasını ve mitokondriyal parçalanmayı hafifleder, mitokondriyal otofajiyi artırır ve Nrf2 transkripsiyonel aktivasyonu yoluyla SIRT3 ifadesini aktive ederek kültürlenmiş SH-SY5Y hücreleri veya hippokampal nöronlar üzerinde in vivo10 nöroprotektif etkiler uygular. Sal ile tedavi edilen bir AD fare modelinde, sonuçlar nitrat, malondialdehit, IL-6 ve TNF-α seviyelerinin azaldığını, CA1 bölgesinde apoptozun azaldığını ve hipokampal dokularda GSH ve SOD seviyelerinin arttığını gösterdi. Sal'ın indükettiği bu değişiklikler, hipokampal nöronlar üzerindeki nöroprotektifetkilerini açıklayabilir 71. Ayrıca, Sal, nöroinflamasyonu azaltmak için NF-κB/NLRP3 yolunu inhibe eder: NLRP3 inflamatuar kaynaklı piroptozu azaltır ve hipokampal nöronlarla NF-κB/NLRP3/Caspase-1 sinyal yolunuinhibe ederek AD'yi hafifleder. AD'nin D-galaktoz indükleyen fare modellerinde, NF-κB yolu35'in inhibisyonu yoluyla nöroinflamasyonu hafiflettiği de gösterilmiştir. Ayrıca, HSP90 ATPazı ve müşteri proteini SMYD356'nın inaktivasyonu ile antioksidan enzimlerin (örneğin, TRX, HO-1 ve PRX1)73 indüksiyonunun ROS üretiminde azalmaya ve nihayetinde yaşlanma sürecini geciktirdiği bildirilmektedir.
Özetle, Sal, hücreleri ve organları hasardan ve yaşlanmadan korumak için ROS'u azaltır veya oksidatif stres yanıtlarını bastırır.
Hücresel yaşlanmayı önleme
Hücresel yaşlanma, yaşlanmanın bir özelliğidir ve hücredöngüsünün 74. bölümünden kararlı bir çıkışla karakterize edilir. Ayrıca, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve nörodejeneratif bozukluklar gibi yaşlanmaya bağlı hastalıkların altında yatan önemli bir patolojikmekanizmadır 75.
Çeşitli hücre tipleriyle yapılan bir çalışma, Sal'ın antioksidan ve anti-enflamatuar aktiviteleri sayesinde hücresel yaşlanmayı önleyebildiğini göstermiştir. H2O2 ile tedavi edilen bir insan fibroblast modelinde, Sal'ın hücre morfolojisini iyileştirdiği ve hücresel yaşlanma23'ün ayırt edici özelliği olan SA-β-gal boyalanmasını azalttığı bulundu. Başka bir insan fibroblast modelinde, Sal'ın miR-22/SIRT1/PGC-1α eksenini modüle ettiği gösterildi ve bu da Nrf1 ve TFAM gibi önemli mitokondriyal biyogenez düzenleyicilerinin gelişmiş ekspresyonu sağladı. Bu, mitokondriyal oluşumu teşvik eder ve muhtemelen Sal34'ün neden olduğu hücresel yaşlanma gecikmesini açıklar. İnsan göbek damarı endotel hücreleri deneysel model olarak kullanıldığında, Sal'ın hücresel lipid birikimini ve yaşlanan hücrelerin oranını dramatik şekilde azalttığı, yaşlanmayla ilişkili moleküllerin ekspresyonunu azalttığı bulundu (ör. p63, p53, p21)75,76,77. Bu, Sal'ın Rb fosforilasyon yolu78 aracılığıyla hücresel yaşlanmayı inhibe ettiğini göstermektedir. Ayrıca, Sal SIRT3 ifadesini yükseltebilir ve endotel hücre yaşlanması sırasında inflamatuar yanıtlarıbastırabilir 39.
Bu hücrelerin yaşlanmasını dengeleyerek Sal, ilgili organların ilerleyici işlev bozukluğunu iyileştirmeye yardımcı olur ve vücudun yaşlanmasını yavaşlatır.
Kardiyovasküler fonksiyonun iyileştirilmesi
Sal, koroner kalp hastalığı, angina pektoris tedavisinde ve kalp fonksiyonunuiyileştirmede (79) tedavi etmedeki terapötik potansiyeli ile serebraliskemi tedavisinde yaygın olarak incelenmiştir. Ayrıca kan damarlarını koruyabilir ve arterioskleroz78 derecesini azaltabilir. Öte yandan, Rhodiola rosea, yüksek irtifa ortamlarında akut dağ hastalığı ve yüksek irtifa akciğer ödemi gibi irtifaya bağlı hastalıkların hafifletilmesinde potansiyel terapötik etkiler göstermiştir57,81. Bu uygulamalar bir dereceye kadar, Sal'ın kardiyovasküler fonksiyonu iyileştirmedeki rolüne atfedilir ve bu da yaşlanma karşıtı etkilerine katkıda bulunur.
Araştırmalar, Sal'ın iskemik durumlarda damar yeniden şekillendirilmesini kolaylaştırdığını göstermiştir; bu durum felç ve miyokard enfarktüsünde yaygın olarak görülür. Bir beyin küçük damar hastalığı modelinde, Sal, Notch/ITGB1 sinyal yolu aracılığıyla kan-beyin bariyerini (BBB) onarabilir ve beyin iskemisi nedeniyle oluşan BBB bozulmasını hafifletebilir. Notch sinyal yolunu aktive ederek Sal, ITGB1'in ekspresyonunu artırır ve böylece anjiyogeneziteşvik eder 59. Periferik arter hastalığı üzerine yapılan bir çalışmada, Sal'ın iskelet kaslarında anjiojenik faktörlerin salgılanmasını PHD3'ü engelleyerek yeni kan damarlarının oluşumunu artırdığıda bulundu 82. Başka bir çalışmada Sal'ın Miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarında O-GlcNAc modifikasyonunu düzenleme, glikoz alımını teşvik etmek ve sitozolik kalsiyum konsantrasyonlarını azaltmak gibi çeşitli mekanizmalarla koruyucu etkileruyguladığını göstermiştir 83. Ayrıca, Sal'ın HIF-1α/VEGF sinyal yolu58'i düzenleyerek anjiyogenez ve yeniden modellemeyi iyileştirdiği gösterilmiştir. Bu bulgular, kardiyovasküler ve beyin damar hastalıklarının tedavisinde Sal'ın potansiyeline dair güçlü kanıtlar sunmaktadır.
Birçok çalışma, Sal'ın irtifaya bağlı hastalıkları hafifletmekte çok yönlü mekanizmalarını, özellikle oksidatif stres, iltihaplanma, metabolik yeniden programlama ve diğer yolları düzenleyerek yüksek irtifada hipoksik durumlara uyum sağlamayı artırdığını ortaya koymuştur. Yukarıda belirtildiği gibi, Sal HIF-1α/VEGF ekseninin düzenlenmesini ve ardından mikrosirkülasyonun iyileştirilmesini sağlar. Bu, hipoksi tarafından indüklenen hemodinamik değişiklikleri ve pulmoner hipertansiyonu hafifleder, böylece irtifa hastalığının oluşumunu ve gelişiminiazaltır 57. Ayrıca, nitrik oksit (NO) salınımını artırarak ve endotelenin-1 (ET-1) salgılanmasını engelleyerek, Sal yüksek irtifada hipoksi nedeniyle oluşan pulmoner arterial hipertansiyonu büyük ölçüde iyileştirir, akciğer damar kasılmasını azaltır ve yenidenşekillendirme yapar 84. Son zamanlarda, Pin-Fang Kang grubu hipoksik akciğer hipertansiyonu (HPH) için bir fare modeli kullandı ve Sal'ın TWIK ile ilişkili asite duyarlı potasyum kanalı 185'in işlevini geri getirerek HPH'yi hafiflettiğini buldu. Öte yandan, oksidatif stres ve inflamatuar yanıtlar yüksek irtifa reaksiyonlarının altında önemli mekanizmalardır. Sal, güçlü antioksidan özellikleri sayesinde, oksidatif stres belirteçlerinin seviyelerini olağanüstü şekilde azaltabilir ve GSH ile SOD seviyelerini artırarak ROS'u temizleyebilir. Aynı zamanda, yüksek irtifa hipoksisiyle oluşan yorgunlukla ilişkili iltihabı SIRT1 ile NF-κB'yi inhibite ederek ve TNF-α ile IL-1β32,36 gibi pro-inflamatuar faktörlerin salınımını azaltarak hafifletebilir.
Sal'ın kanser ve ilgili mekanizmaların anti-kanser etkileri
Kanser olarak adlandırılan kötü huylu tümörler, genetik veya çevresel faktörlerden kaynaklanan 100'den fazla ilişkili hastalıktan oluşan bir grubu temsil eder. Bu hastalıklar, anormal hücrelerin kontrolsüz çoğalmasıyla ve sonunda tümörler oluşturmasıyla karakterize edilir. Malign tümör hücreleri, bitişik dokuları ve organları istila edip yokedebilir 86. Ayrıca, kanser hücreleri birincil tümörden ayrılabilir, kan dolaşımına veya lenfatik sisteme girebilir ve diğer organlara yayılarak yeni tümörler oluşturabilir. Bu süreç kansermetastazı 87 olarak bilinir. Bu kanser türlerinde, pankreas kanseri, %90'ı pankreas düktal adenokarsinomuna (PDAC) ait olup, yüksek agresif metastatik potansiyeli ve son derece kötü prognozu nedeniyle genellikle kanserlerin kralı olarak anılır88. Son araştırmalar, küçük moleküllü bileşiklerin tümörjeneze ve malignitelerin ilerlemesine etkili şekildemüdahale edebileceğini göstermektedir 89,90,91,92,93. Sal'ın anti-tümör etkileri birden fazla kanser tipiüzerinde doğrulanmıştır 94. Son zamanlarda, Jibin Song ve Yu Cai grupları, Sal'ı özel malzemelerle bağımsız olarak birleştirerek hayvan modellerinde malignitelerde güçlü terapötik etkinlikgöstermiştir 19,95. Sal'ın kanser anti-aktivite mekanizmaları karmaşıktır ve tümör hücre çoğalması, hayatta kalma ve metastazın inhibisyonunu ile bağışıklık yanıtlarınınmodülasyonunu içerir 94.
Hücre çoğalmasını bastırmak
Sal'ın çeşitli tümör hücrelerinin çoğalmasını birden fazla mekanizmayla bastırdığı bildirilmiştir.
Sal, kanser hücrelerinin çoğalmasını engellemek için hücre döngüsünün durmasını indükler. Bu etki, birkaç yolun düzenlenmesiyle ilişkilidir. Sal'ın meme kanseri (BRC) hücrelerinde hücre döngüsü durmasınıtetiklediği bildirilmiştir 96,97. Bu, hücre içi ROS oluşumunun ve MAPK yolunun (örneğin, ERK1/2, JNK ve p38) inhibisyonu nedeniyle oluşur; bu da tümör büyümesinininhibisyonuna katkıda bulunabilir 70. Akciğer kanserinde (LUC), Sal, hücreleri LPS kaynaklı AMPK inhibisyonu, ROS üretimi ve NLRP3 inflammazomaktivasyonundan koruyarak kanser hücresinin çoğalmasını engeller. Sun ve ark. tarafından yapılan çalışmada, Sal'ın JAK2 ve STAT3'ün fosforilasyon seviyelerini büyük ölçüde azalttığı ve VEGF'yi baskılayarak kolorektal kanser (CRC) hücrelerinin çoğalmasını düzenlediğibulunmuştur 51. Sal ayrıca proto-onkogen Src ile ilişkili sinyal yollarını ve tümörle ilişkili faktör HSP70'nin birikimini inhibe eder; böylece mide kanserinde (GC)2 hücre çoğalmasını ve tümör büyümesini baskılar. Ayrıca, Wang ve ark. Sal'ın tümör baskılayıcı gen miR-1343-3p'nin ekspresyonunu sinyal olarak artırdığını ve MAP3K6, STAT3 ve MMP24 gibi sinyal moleküllerini aşağı regule ettiğini, böylece GC hücrelerinin çoğalmasını vemetastazını inhibe ettiğini keşfetmiştir9. Diğer çalışmalar, Sal'ın pankreas duktal adenokarsinom (PDAC)88,100, nazofarengeal karsinom (NPC)101, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC)102 ve kronik miyeloid lösemi (CML)hücrelerinin (103) çoğalmasını engellediğini ortaya koymuştur.
Programlanmış hücre ölümünü teşvik etmek
Sal, apoptoz, otofaji ve ferroptoz dahil olmak üzere birden fazla mekanizma yoluyla tümör hücre ölümünü teşvik eder.
Apoptoz, hücrelerin programlanmış ölüm yoluyla anormal veya hasarlı hücreleri ortadan kaldırdığı bir mekanizmadır ve tümör büyümesini engellemek için kritik yollardan biri olarak hizmet eder. Kanser hücreleri genellikle kontrolsüz proliferasyonu sürdürmek için apoptozdankaçınır 104. Yukarıda belirtildiği gibi, Sal hücre döngüsü durmasını tetikler; bu sadece hücre çoğalmasını engellemekle kalmaz, aynı zamanda çeşitli kanser hücrelerinde apoptozu dateşvik eder 53,96,97,100,103,105,106. Sal aracılı yolların (örneğin PI3K, ERK, JNK ve STAT3) bastırılması sayesinde, aşağı akıştaki içsel apoptotik yollar aktive edilir. Bu mekanizmalardan biri, Bax/Bcl-2oranında 95 dengesizlik yaratmak, mitokondriyal membran geçirgenliğini artırmak ve apoptozla ilişkili enzimlerin, örneğin Kaspaz-3 ve Kaspaz-9 gibi enzimlerin aktivasyonunu teşvik etmektir; bu enzimler apoptotiksüreci başlatır. Ayrıca, Sal kanser hücresi apoptozunda önemli bir rol oynar; p53, p21Cip1/Waf1 ve p16INK4a proteinlerinin ekspresyonunu artırırken, apoptoz proteininin X-bağlantılı inhibitörü (XIAP)106'yı aşağı regule eder.
Feroptoz, demire bağlı oksidatif stresle yönlendirilen programlanmış hücre ölümü türüdür ve esas olarak lipid peroksidasyonu ve redoksdengesizliği yoluyla aracılık edilir 107. Tianhua Yan grubundan alınan verilere göre, Sal, stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1) aracılı mono doymamış yağ asidi sentezini engelleyerek ferroptozu teşvik eder ve böylece lipid peroksidasyonunu artırır. Ayrıca NCOA4'ü yükseltir, ferritin ayrışmasını kolaylaştırır ve hücre içi demir seviyeleriniartırır 21. Sinyal yollarının sinerjik inhibisyonu yoluyla Sal, SCD1 ve NCOA4'ün etkilerini güçlendirir ve TNBC hücrelerinde ferroptozukötüleştirir 21.
Otofaji, hücrelerdeki hasarlı, dejenerasyon yapmış veya yaşlanmış proteinlerin veya organellerin sindirim ve bozulma için lizozomlara taşınma sürecini ifade eder. Hücresel stres yanıtlarında, enerji metabolizmasında ve büyümede hayati birrol oynar 108. Otofajinin negatif düzenleyicisi olarak, mTOR Sal tarafından hedef alınır ve Sal öncelikle PI3K/Akt/mTOR yolu109 üzerinden otofajiyi teşvik eder. LC3 ve p62, otofajiya spesifik tanı belirteçleridir ve serin/treonin proteinikinaz 110 olan mTOR tarafından negatif şekilde düzenlenir. Birden fazla kanser türü üzerinde yapılan çalışmalar, Sal'ın doğrudan mTOR'u hedef alıp uyardığını veya onun yukarı yönlü PI3K/AKT yolunu aktive ettiğini ortaya koymaktadır. PI3K/Akt/mTOR ekseninin aktivasyonu, LC3 ve p62'nin aşağı regulasyonuna yol açar ve böylece tümör ilerlemesiniyavaşlatır 24,109,111,112.
Hücre göçü ve metastazın inhibe edilmesi
Tümör hücre metastazı, kanser tedavisinde başarısızlığa ve hasta ölümlerine yol açan kritik bir aşamadır ve tümör tekrarının ve kötüprognozun başlıca nedenidir. 87. Metastazda, epitel özelliklerine sahip primer tümör hücreleri genellikle epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) geçirir; bu da epitelyal yapışma yeteneklerini kaybetmelerine ve mezenkimal göç özelliklerine sahip olmalarına olanak tanır. Bu, çevredeki dokulara sızmalarını, kan ve lenfatik damarları delmesini ve uzak organlara girmelerini sağlar; nihayetinde bu dokuları ve organlarıkolonileştirirler 113.
Sal'ın çeşitli eksenleri etkileyerek çeşitli kötü huylu hücrelerin göçünü ve metastazını inhibe ettiği belgelenmiştir. Örneğin, insan fibrosarkomu (FS) hücrelerinde Sal, ERK1/2'nin fosforilasyonunu/aktivasyonunu azaltır; bu da MMP2 veMMP9 114 dahil EMT ile ilişkili matris metalloproteinazların (MMP) inhibisyonuna yol açar; meme kanseri hücre hatlarında Sal, EGFP/JAK2/STAT3yolunun 55'ini engelleyerek göçü, invaziyanı ve anjiyogenezi baskılar. GC hücrelerinde Sal, Src sinyal yolunun aktivasyonunu belirgin şekilde azaltır ve böylece GChücrelerinin 22 göçünü ve istilasını bastırır. Ayrıca, PDAC100, LUC44,98, CRC51 gibi diğer kanser hücrelerinin göç/metastazının Sal aracılı inhibisyonuna dair raporlar da bulunmaktadır.
Tümör mikroçevresi ve bağışıklığı modüle etmek
Tümör mikro ortamı (TME), tümör hücrelerinin büyüdüğü, geliştiği ve metastaz yaptığı karmaşık üç boyutlu ortamı ifade eder. Çeşitli bağışıklık hücreleri, TME'nin temel bileşenleridir ve tümörlerin başlangıcını ve ilerlemesini etkiler 87.
Sal'ın, hipoksi ile mücadele ederek TME'yi iyileştirerek ve oksidatif stresi azaltarak kanserin ilerlemesini engellediği gösterilmiştir. Birçok çalışma HIF-1α'nin normalhücrelerde (115,116,117) Sal tarafından aktive edildiğini gösterse de, diğer gruplar Sal'ın hepatosellüler karsinomada (HCC) hipoksi kaynaklı EMT ve kemodirenç ile GC ve TNBC'de HIF-1α yolunu 17,18,19 bastırarak inhibe ettiğini bildirmiştir. Bu, Sal'ın TME'deki ROS oranını azaltmasına bağlanabilir; bu da HIF-1α 118,119'un stabilizasyonu ve aktivasyonunu tetikler. Kanser hücreleri genellikle yüksek ROS seviyelerine sahiptir; bu seviyeler TME'deki kanser hücreleri ile bağışıklık hücreleri arasındaki etkileşimi etkiler ve iltihaba vekaşeksiye yol açar 16. Aşırı ROS'un, normal hücreler ile kanser hücreleri arasında Sal'ın HIF-1α üzerindeki etkilerini fark ettirdiği makul olabilir. Gliomada Sal, glioma oluşumunu ve büyümesini hem in vivo hem de in vitro engeller; oksidatif stresi ve astrositleri inhibe ederek TME'yiiyileştirir. Özellikle, kanser tipine özgü mekanizmalara dayanarak, Sal hipoksik mikroortamı iyileştirir ve kemoterapötik veya hedefli ilaçların etkinliğini artırır. Örneğin, Sal, HIF-1α sinyal yolunu inaktive ederek HCC'de platin ilaçlara duyarlılığını anlamlı şekilde artırdı ve HCC'de hipoksi kaynaklı EMT'yi inhibe etti17; nanopartiküller kullanılarak apatinib ile birlikte yüklendiğinde, Sal tümör hipoksi mikro ortamını yeniden programlayarak ve hücreapoptozu 18'i indükleyerek GC hücrelerinin kemosensitivliğini artırdı.
Öte yandan, Sal TME'deki bağışıklık hücrelerini hedefleyerek bağışıklık yanıtlarını modüle edebilir. Bir sare küçük hücresiz akciğer kanseri (NSCLC) modelinde, Sal'ın tümör bağışıklık mikroçevresini düzenleyici T hücrelerinde (Tregs) HSP70 ve Stub1 ekspresyonunu uyararak modüle ettiği gösterildi; böylece FOXP3 bozulmasını teşvik etti; Sonuç olarak Tregler baskılanır ve CD8+ T hücreleri ile efektör CD4+ T hücreleri nihayetindeaktive edilir 121. Tyagi ve ark. Sal'ın STAT3 ile aktive edilen lipocalin 2 (LCN2) salınımını inhibe ederek BRC'de nikotin kaynaklı N2-nötrofil polarizasyonunu ve akciğer metastazını seçici olarak bastırdığını bildirdi. N2-nötrofillerden alınan bu sekresi glikoprotein, tümör hücrelerinin EMT'sini indükleyerek kolonizasyonu ve metastatikbüyümeyi kolaylaştırır 122. Sal, LUC hücrelerinde PD-L1'in circ_0009624 aracılı ifadesini bastırarak CD8+ T hücrelerinin bağışıklık aktivitesini artırır ve bu da bağışıklık kaçış123'ün baskılanmasına yol açar. Ayrıca, Sal, pro-inflamatuar sitokinler ve makrofajların üretimini veya aktivasyonunu engelleyerek iltihabıbastırabilir (124,125,126,127). Sal'ın bu anti-inflamatuar rolleri, bir dereceye kadar kanser önleyici aktivitelerine katkıda bulunur.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Rhodiola cinsinden türetilen ana biyoaktif bileşik olan Sal, anti-yaşlanma, antioksidan, anti-tümör ve immünomodülatör uygulamalar dahil olmak üzere çok çeşitli biyomedikal alanlarda umut verici terapötik potansiyel göstermiştir. Glikozidik bağlar ve hidroksil gruplarıyla karakterize edilen benzersiz moleküler yapısı, olağanüstü su çözünürlüğünü, antioksidan kapasitesini ve çoklu hedefli farmakolojik aktivitelerini destekler. Preklinik çalışmalar, SIRT1 ve NRF2 gibi temel yollar...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Yazar, bu makalede bildirilen çalışmayı etkileyebilecek herhangi bir rekabet eden finansal çıkarları veya kişisel ilişkileri olmadığını belirtir.
Bu çalışma, Chongqing Doğa Bilimleri Vakfı (cstc2021jcyj-msxmX1022) tarafından maddi olarak desteklenmiştir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste
İzin iste