Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Yöntem makalesi

Böbrek Nakilinde Akut Antikor Aracılı İtme Fare Modelinin Oluşturulması

294 görüntüleme

⸱

DOI:

10.3791/69793

⸱

10 Şubat 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital

* These authors contributed equally

Bu makalede

Özet

Bu makale, böbrek naklinde akut antikor aracılı reddetme (AAMR) fare modelinin kurulmasını anlatmaktadır. Model, alıcı Lewis farelerinin böbrek naklinden 14 gün önce donör Brown Norway sıçanlarından alınan deri greftleriyle önceden duyarlılaştırılması yoluyla oluşturulmuş ve AAMR patofizyolojisini incelemek için sağlam bir platform sağlamaktadır.

Özet

Akut antikor aracılı reddetme (AAMR), böbrek naklinde greftin uzun vadeli hayatta kalmasında büyük bir engel olmaya devam etmektedir. AAMR'nin patofizyolojisi, öncelikle komplement aktivasyonunu tetikleyen donör-spesifik antikorlar (DSA) tarafından yönlendirilir; bu da endotel hücre hasarı, vaskülit ve greft işlev bozukluğuna yol açar. İmmünosupresif tedavilerdeki ilerlemelere rağmen, AAMR tedavisi hâlâ optimal değil. Bu nedenle, AAMR için güvenilir hayvan modellerinin geliştirilmesi, mekanizmalarını anlamak ve potansiyel terapötik müdahaleleri değerlendirmek için hayati öneme sahiptir. Bu çalışmada, alıcı Lewis farelerinin böbrek nakli öncesinde 14 gün boyunca donör Brown Norway deri greftleriyle duyarlılaştırılması yoluyla AAMR'nin fare modeli oluşturuldu. Çalışma boyunca alıcılara immünosupresif madde uygulanmadı. Sağlıklanma analizi, önceden duyarlı allogenik grupta, önceden duyarlı olmayanlara kıyasla greft sağkalımının anlamlı şekilde azaldığını gösterdi (6,2 ± 1,1 d vs 10,0 ± 0,7 d, P < 0,001). Serum DSA-IgG seviyeleri, cilt nakilinden sonraki 7. günden itibaren anlamlı şekilde arttı ve böbrek nakilinden sonraki 5. güne kadar yükselmeye devam etti; serum DSA-IgM seviyeleri ise cilt nakilinden sonraki 7. ve 14. günlerde önemli ölçüde arttı. Böbrek nakilinden 6 saat sonra allogreftlerde glomerülit, peritubular kapilyarit ve kapilyarylerde C4d birikimi belirtileri göstermeye başladı. Böbrek naklisinden 3 gün sonra önemli allogreft hasarı ve tübüler nekroz gözlemlendi. Bu değişiklikler zamanla kademeli olarak kötüleşti ve hepsi AAMR'nin özellikleriyle uyumludur. Bu model, AAMR'nin temel özelliklerini etkili bir şekilde özetleyerek gelecekteki çalışmalar için temel mekanizmalar ve potansiyel tedaviler için sağlam bir platform sağlar.

Giriş

Böbrek nakli (KT), son evre böbrek hastalığı 1,2 için kritik bir terapötik yaklaşım haline gelmiştir. Ancak, nakil reddedilmesi, böbrek allogreftlerinin uzun vadeli hayatta kalmasını etkileyen önemli bir faktörolmaya devam etmektedir 3,4. Klinik olarak gözlemlenen başlıca reddetme türleri akut reddetme (AR) ve kronik reddedilme (CR)'dir. Akut reddasyon, akut T hücresi aracılı reddetme (TCMR) ve akut antikor aracılı reddetme (AAMR) olarak da sınıflandırılır5,6,7. Son yıllarda, immünosupresif ajanların geliştirilmesi ve uygulanmasıyla, TCMR görülmesi etkili bir şekilde kontrol altına alınmıştır. Ancak, AAMR, allogreft disfonksiyonunun başlıcanedenlerinden biri olmaya devam etmektedir 8,9.

AAMR'nin patofizyolojisinin, nakil öncesi veya sonrasında üretilen donör-spesifik antikorlar (DSA) tarafından tetiklendiğine yaygın olarakinanılır. DSA, allograftların damar endotel hücrelerindeki antijenlere bağlandığında, klasik komplement kaskadı aktive olur; bu da zar saldırı komplekslerinin oluşmasına ve ardından allogreft hasarına yolaçar 11. Komplement aktivasyonu sırasında, bölünme parçası C4d allograft kapiller endotel hücre yüzeylerine kovalent olarak bağlanır. Ayrıca, komplement kesinti ürünleri C3a ve C5a gibi kemoattrektantlar, inflamatuar hücreleri (örneğin makrofajlar) allogreft kapilyarlarına sızdırır; bu da kapillarite ve daha fazla greft yaralanmasına yolaçar 12,13. Bu nedenle, AAMR'nin klinik tanısı öncelikle serum DSA seviyelerinin yükseldiği, kapillarit, tübüler nekroz ve greft kapillyarlarında C4d birikimininkanıtlarına dayanır 14,15,16. AAMR için mevcut tedavi stratejileri öncelikle B-hücresi veya plazma hücresi aktivitesini bastırmak, dolaşımdaki DSA'yı çıkarmak ve komplement aktivasyonunu engellemeyi içerir. Bunlar arasında plazmaferez, immünoadsorpsiyon, CD20 monoklonal antikor (rituksimab), proteasom inhibitörleri (bortezomib), komplement inhibitörleri (ekülizumab) ve IgG-bozucu enzim (IdeS) yer alır. 17,18,19,20,21,22,23,24,25 . Ancak, genel tedavi etkinliği hâlâ optimal değil; çünkü randomize çalışmalarda standart bir tedavi sağlam şekilde etkili olduğu kanıtlanmamıştır. Ayrıca, mevcut immünosupresif stratejiler genellikle ciddi enfeksiyon komplikasyonları ve malignite karşı artan duyarlılık olmak üzere, önemli bir yan etkiyükü ile ilişkilendirilmektedir 21,25,26,27. Bu nedenle, AAMR'nin patofizyolojisini aydınlatmak ve daha etkili terapötik yaklaşımlar geliştirmek için daha fazla araştırma gereklidir.

Hastalık mekanizmalarını araştırmak ve yeni önleme stratejilerini keşfetmek, küçük hayvan modellerine dayanır, bu da KT'de güvenilir bir AAMR modelinin oluşturulmasını zorunlu kılar. Araştırma ekibimiz, sıçan KT AAMRmodelleri 28 inşasında geniş deneyime sahiptir. Bu çalışma, Lewis sıçanı üzerinde Brown Norway (BN) sıçanını kullanarak KT uyguladı. BN (RT1n) ve Lewis (RT1l) fareleri, tamamen MHC-uyumsuz bir çift olarak allogenikreddetme 29 için güçlü genetik bir temel sağlar. Alternatif modelleme yöntemlerine kıyasla, burada kullanılan cilt grefti önsensibilizasyon stratejisi sağlamlık ve fizyolojik önem açısından belirgin avantajlar sunar. Geçici enjeksiyona dayanan ve konak bağışıklık etkileşimi olmayan pasif antikor transfer modellerinin aksine, bu aktif duyarlılık yaklaşımı uzun vadeli immünolojik hafızayı oluşturur ve yüksek duyarlı hastaların klinik senaryosunu yakından takliteder 30. Ayrıca, donöre özgü kan nakli gibi diğer duyarlılaştırma tasarımlarının aksine, protokole bağlı olarak değişken antikor titrleri verebilir veya hatta tolerans üretebilir; deri grefti tekil, güçlü ve yüksek immünojenik biruyarım sağlar 29. Bu, yüksek titrli DSA'nın tekrarlanabilir oluşumunu ve AAMR fenotiplerinin (örneğin, kapillarit, C4d birikim) tutarlı bir şekilde belirgin 5-7 günlük bir zaman aralığında ortaya çıkmasını garanti ederek, terapötik etkinliği değerlendirmek için oldukça uygulanabilir bir platform haline getirir. AAMR modelini, iki haftalık cilt grefti önce-sensibilizasyonunun ardından bu allogenik farelerde KT uygulayarak oluşturduk ve modeli serolojik, histopatolojik ve immünolojik analizlerle değerlendirdik.

Modelin uygulanabilirliği açısından, bu protokolün kullanıcıları nakil sonrası 5 ile 7. günler arasında tekrarlanabilir bir AAMR fenotipi başlamasını bekleyebilir. Bu modelin doğrulanması için temel ölçümler arasında serum DSA (IgG ve IgM) üretiminin kinetiği yer alır; mikrovasküler iltihabın histolojik kanıtları (glomerülit ve peritübüler kapillarit) ve peritübüler kapilyarlarda diffüz C4d birikim bulunur. Ancak, okuyucular temel bir sınırlamanın farkında olmalıdır: cilt öncehesitleştirme yöntemi, hem humoral hem de hücresel kolları kapsayan geniş bir alloimmün yanıt oluşturur. Sonuç olarak, bu model genellikle karışık bir reddetme patolojisi olarak ortaya çıkar — izole antikor aracılı bir süreç yerine, eşzamanlı TCMR ile birlikte baskın AAMR özellikleriyle karakterize edilir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

Tüm hayvan prosedürleri, kurumsal yönergelere sıkı uyum içinde yapıldı ve Shandong Birinci Tıp Üniversitesi ile Shandong İl Qianfoshan Hastanesi Kurumsal Hayvan Etik Komitesi tarafından onaylandı. Tüm prosedürler 3R ilkesine ve Helsinki Bildirgesi'ne (Onay No. JENNIO-IACUC-2024-A066). Bu çalışmada kullanılan reaktifler ve ekipmanlar Malzeme Tablosu'nda detaylandırılmıştır.

1. Hayvan hazırlığı

  1. Yetişkin erkek BN (RT1n) ve Lewis (RT1l) sıçanlarını (200-250 g) belirli patojensiz (SPF) tesislerde barındırın. Aynı suş içindeki bireyler genetik olarak aynıdır ve donör uniformasını sağlar.
  2. Fareleri Şekil 1'de tanımlandığı gibi dört deneysel gruba ayırın: (1) Sinjenik KT, (2) Cilt nakilinden sonra Senjenik KT (ST), (3) Allojenik KT ve (4) ST'den sonra Allojenik KT.
    NOT: Tüm cerrahi işlemleri bir SPF ameliyathanesinde stereomikroskop altında gerçekleştirin. Tüm işlemler boyunca hayvan vücut sıcaklığını termostatik cerrahi masa kullanarak 37 °C'de tutun.
  3. Kurumsal onaylı protokollere uygun olarak, indüksiyon odasında %4-5 isofluran ile %100 oksijen ile 1,0 L/dakika akış hızında anestezi indükleyin. İndüksiyondan sonra, burun konusuyla %1,5-2 izofluran ile anestezi devam ettirin. Anestezi derinliği, işlem boyunca pedal çekilme refleksinin kaybı doğrulanarak izlendi.

2. ST ile önceden duyarlılık (2 ve 4. gruplar için)

  1. Donör bir sıçanın kuyruğundan 2 cm x 2 cm ölçülerinde tam kalınlıkta bir deri grefti alın (Grup 2 için Lewis; Grup 4 için BN).
    NOT: Cilt nakliti için kullanılan donor fare, sonraki böbrek bağışçısından farklı bir bireydir, ancak aynı akraba evliliği türündendirler.
  2. Alıcı farenin sırtına aynı boyutta bir greft yatağı hazırlayın.
  3. Donör deri greftini hazırlanmış yatağa yerleştirin ve daha önce tarif edildiği gibi kesilmiş dikişlerlesabitleyin.
  4. Böbrek nakline geçmeden önce sensibilizasyon için 14 gün bekleyin.

3. KT için bağışçı operasyonu

  1. Donör sıçanını anestezi altına alın (Lewis Gruplar 1 ve 2 için; BN 3 ve 4 Gruplar için).
  2. Fareyi sırtüstü pozisyona yerleştirin ve xifoid sürecinden pubik simfize (yaklaşık 3-4 cm uzunluğunda) kadar uzanan orta hat laparotomisi yapın ve böylece karın organları tamamen açığaçıksın 32.
  3. Bağırsakları nazikçe geri çekerek sol böbreği ve ona bağlı damarları görselleştirin.
  4. Sol böbrek arterini, karın aortasından ve sol böbrek venini alt vena kava ile birleşiminde izole edin.
    NOT: Damarları doğrudan ostialarında izole edip kesmeyi seçiyoruz, aort veya vena kaval yaması (Carrel yaması) almadan. Bu teknik, anastomoz için hassas mikrocerrahi beceriler gerektirse de, alıcı aortada arteriotominin boyutunu en aza indirmek ve yama rekonstrüksiyonuyla ilişkili türbülansla indüklenen tromboz riskini azaltmak için tercih ediyoruz.
  5. Sol böbreği karın aortu üzerinden yaklaşık 2 mL soğuk (4 °C) heparinli tuzlu suyla (125 U/mL) perüze yapın ve böbrek solgunhale getirin.
  6. Sol böbrek venini, ardından sol böbrek arterini kesin.
  7. İdrar hattını kesin, mesanenin küçük bir yamasının bağlı kalmasını sağlar.
  8. Böbreği alın ve hemen buz üzerinde 0,5-1,0 mL soğuk hipertonik sitrat adenin (HCA) böbrek koruma çözeltisine yerleştirin.

4. KT için alıcı operasyonu

  1. Alıcı Lewis faresini anestezi altına alın.
  2. Orta hat laparotomisi yapın ve karın aortu ile alt vena kava doğal böbrek damarlarının altına açığa çıkarın.
  3. Karın aortunun bir segmentini ve alt vena kava izole edilsin.
  4. İzole damar segmentini damarlı bulldog kelepçeleriyle kelepçelendirin.
  5. Karın aortasında yaklaşık 1,0-1,5 mm uzunluğunda küçük bir boyuna kesi yapın ve donör böbrek arterinin çapına uygun olarak 10-0 naylon dikiş kullanarak uçtan yana anastomoz yapın.
  6. Alt vena kava'da uygun bir kesi açın ve donör böbrek veniyle uçtan yana anastomoz yapın, 8-0 naylon dikişler.
    NOT: Aşırı kanamayı önlemek için alıcıya sistemik heparinizasyon yapılmaz.
  7. İlk olarak, venöz çıkış sağlamak için alt vena kava üzerindeki damar kelepçesini çıkarın. Sonra, karın aortasındaki arterial kelepçeyi yavaşça çıkararak grefte kan akışını geri getirin.
  8. Hemostazı kontrol edin ve greft perfüzyonu değerlendirin. Küçük kanama noktalarını pamuklu çubuklarla sıkıştırın.
    NOT: Başarıyla perüze edilmiş bir böbrek hemen pembe ve sertleşmelidir.
  9. Donör mesane yamasını alıcının mesanesinin kubbesine 10-0 naylon dikiş kullanarak anastomoz ederek idrar yolu rekonstrüksiyonu yapın.
  10. Alıcı farenin her iki yerli böbreğini de alarak hayatta kalmanın tamamen greftin fonksiyonuna bağlı olmasını sağlar.
    NOT: İşlem boyunca, donör hasadından reperfüzyona kadar toplam soğuk iskemi süresi 60 dakikanın altında tutuldu ve sıcak iskemi süresi (anastomoz sırasında) iskemik yaralanmayı en aza indirmek için 30 dakikanın altında tutuldu.
  11. Karın kesisini katmanlar halinde kapatın ve 5-0 ipek dikiş kullanın.
  12. Yara kapandıktan hemen sonra, analjezi için deri altı olarak Buprenorfin (0,05 mg/kg) ve enfeksiyonu önlemek için kas içi Penisilin (40.000 U/kg) verin. Dehidrasyonu önlemek için 1-2 ml sıcak steril salin deri altına verin.

5. Ameliyat sonrası bakım ve izleme

  1. Alıcı sıçanları günlük olarak hayatta kalma, davranış (uyanıklık, hareketlilik) ve fizyolojik durum (gıda alımı, dışkı) açısından izleyin.
  2. Cerrahi kesiyi enfeksiyon veya dehissens belirtileri için günlük olarak kontrol edin.
  3. Ameliyattan sonraki ilk 24 saat boyunca fareleri saat baş, 2-3. günler arasında en az üç kez ve sonrasında günde bir veya iki kez izleyin.
  4. Damar trombozu, idrar sızıntısı veya kanama gibi teknik komplikasyonlar nedeniyle nakil sonrası 24 saat içinde ölen alıcıları nihai analizden hariç tutun. Bu çalışmada genel cerrahi başarı oranı yaklaşık %90'dır.

6. Nakil sonrası değerlendirmeler

  1. DSA seviyelerinin tespiti
    1. ST'den sonraki 0, 3, 7 ve 14. günlerde ve KT'den sonraki 1, 3 ve 5. günlerde kuyruk veninden kan örnekleri alın.
    2. Örnekleri ~1500 x g sıcaklığında 10 dakika boyunca santrifüjlenerek serumu ayırın ve analiz edene kadar -20 °C'de saklanın.
    3. Donör bir sıçandan dalak alın ve 70 μm hücreli süzgeçten mekanik olarak soğuk Fosfat Tamponlu Salin (PBS) haline getirilir. Kırmızı kan hücrelerini ACK lizleme tamponu ile 5 dakika boyunca lizleyin, ardından hücreleri PBS ile iki kez yıkayın (300 × g santrifüjde 5 dakika boyunca kullanın). Hücreleri sayın ve nihai konsantrasyonu 1 × 107 hücre/mL'ye ayarlayın.
    4. Alıcı serumunu 1:25 boyunca PBS ile seyreltin.
    5. Sulandırılmış serumun 50 μL'sini 5 ×10-5 donör fare splenositiyle 37 °C'de 30 dakika boyunca kuluçka edin.
    6. Hücreleri 2 mL PBS ile iki kez yıkayarak 400 × g sıcaklığında 5 dakika boyunca 4 °C'de santrifüj yapın
    7. Hücreleri, 4 °C'de 1 saat boyunca FITC ile konjuge edilmiş anti-fare IgG ve PE ile konjuge edilmiş anti-sıçan IgM antikorlarıyla (belirli klonlar için Malzeme Tablosu'na bakınız) kuluçka edin.
    8. Hücreleri yıkayın ve PBS'de 5 ×10 6 hücre/mL konsantrasyonuna kadar yeniden süzülün.
    9. Örnekleri akış sitometresi kullanarak DSA-IgG ve IgM'nin ortalama floresans yoğunluğunu (MFI) nicelikten ölçemek için analiz edin.
  2. Böbrek greftlerinin patolojik muayenesi
    1. Böbrek greftlerini belirli zaman noktalarında hasat edin (ST grubundan sonra singeneik KT için KT sonrası 5. günde; allogenik KT için ST grubundan sonra 6 saat, 12 saat, 1 d, 2 d, 3 d, 4 gün ve 5 gün sonra).
    2. Doku örneklerini %4 paraformaldehit ile oda sıcaklığında 24 saat sabitleyin. Susuz bırakıldıktan ve temizlendikten sonra, dokuları parafin bloklarına gömüp 4 μm kesitlere kesin.
    3. Kesitlerde hematoksilin-eozin (HE) ve periyodik asit-schiff (PAS) boyama uygulanır.
    4. İmmünohistokimya için, bölümleri EDTA tamponuna (pH 9.0) batırarak ve bir düdüklü tencerede ısıtarak antijen geri alımı gerçekleştirin. Tam basınca ulaşıldığında, 5 dakika boyunca bekletin, ardından oda sıcaklığına doğal soğutma uygulanır.
    5. Bölümleri %3 hidrojen peroksit ile 10 dakika boyunca işleyin.
    6. CD31 ve C4d'ye karşı primer antikorlarla gece boyunca 4 °C'de inkübe yapın.
    7. Görselleştirme için DAB+ substrat-kromojenini oda sıcaklığında 30 saniye uygulayın.
    8. Lekelenmiş bölümleri dijital slayt tarayıcı ile taran.

7. İstatistiksel analiz

  1. Nicel veriler ortalama ± standart sapma (SD) olarak sunulur. İstatistiksel analizler uygun istatistiksel yazılım kullanılarak gerçekleştirildi.
  2. Kaplan-Meier analiziyle alıcı hayatta kalma oranlarını değerlendirin.
  3. Öğrencinin t-testini kullanarak gruplar arasında nicel verileri karşılaştırın.
    NOT: P-değeri < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Böbrek allogrefti hayatta kalma süresi
ST gruplarından sonra hem sinjenik KT hem de sinjenik KT alanlar, bir aylık gözlem süresi boyunca uzun sürede reddedilmeden hayatta kaldılar. Buna karşılık, allogenik KT grubundaki ve ST grubundan sonraki allogenik KT'deki allogreftlerin hayatta kalma süresi sırasıyla (10,0 ± 0,7) gün ve (6,2 ± 1,1) gündür; iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardır (Şekil 2A).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

AAMR, KT'de hızlı ilerlemesi ve olumsuz klinik sonuçları nedeniyle önemli bir zorluk olmaya devametmektedir 33,34,35,36. Mevcut anti-reddisyon tedavileri akut atakları tersine çevirse bile, hastaların %40'ından fazlası kronik AMR'ye geçmektedir. Kronik bir AMR teşhisinden sonra, beş yıllık greft sağlıklanma oranı genellikle %50'nin altına düşer. C4D pozitif has...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarlar çıkar çatışması belirtmemektedir.

Teşekkürler

Bu çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (82373042), Klinik ve Temel Araştırmalar için Ortak İnovasyon Ekibi (202409) ve Shandong Eyaleti Doğa Bilimleri Vakfı (ZR2022QH291, ZR2025MS1199) tarafından desteklenmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
Anti-CD31 Monoklonal AntikorAbcam (Birleşik Krallık)AB64543İmmünohistokimya (damar endotel hücrelerinin etiketlenmesi) için
Klon numarası: TLD-3A12
Anti-C4d  AntikorHycult Biotech (Hollanda)HP8034İmmünohistokimya (komplement birikimini tespit etmek) için seyreltme 1:50
Klon sayısı: NA (Poliklonal)
FITC-Konjuge Anti-Fare IgG AntikorAbcam (Birleşik Krallık)AB6840DSA-IgG seviyelerinin akış sitometrik nicelizasyonu için kullanılır
Klon numarası: Poliklonal
Gaz Anestezi SistemiNanjing Calvin Biyoteknoloji Şirketi, Ltd.KW-MZJ-4Genel anestezi için izofluran ile donatılmış
Klon numarası: NA (Poliklonal)
PE-Konjuge Anti-Fare IgM AntikoruBiyografi Efsanesi408918DSA-IgM seviyelerinin akış sitometrik niceliylenmesinde kullanılır
Klon numarası: MRM-47
Stereotaksik Cerrahi MikroskopPekin Zhongtian Guangzheng Teknoloji Şirketi, Ltd.TS-39NKFare böbrek nakli ameliyatı için kullanılır
Klon numarası: NA
Damarlı Bulldog KılepçeleriROBOZ CERRAHI ALET ŞIRKETIRS-5481TBöbrek nakli sırasında kan akışını engellemek için kullanılır
Klon numarası: NA

Kaynaklar

  1. Perico, N., et al. Long-term clinical and immunological profile of kidney transplant patients given mesenchymal stromal cell immunotherapy. Front Immunol. 9, 1359(2018).
  2. Tonnus, W., et al. Rubicon-deficiency sensitizes mice to mixed lineage kinase domain-like (MLKL)-mediated kidney ischemia-reperfusion injury. Cell Death Dis. 13 (3), 236(2022).
  3. Sedej, I., et al. Extracellular vesicle-bound DNA in urine is indicative of kidney allograft injury. J Extracell Vesicles. 11 (9), e12268(2022).
  4. Nian, Y., et al. IL-21 receptor blockade shifts the follicular T cell balance and reduces de novo donor-specific antibody generation. Front Immunol. 12, 661580(2021).
  5. Luan, D., et al. FOXP3 mRNA profile prognostic of acute T cell-mediated rejection and human kidney allograft survival. Transplantation. 105 (8), 1825-1839 (2021).
  6. Duneton, C., Winterberg, P. D., Ford, M. L. Activation and regulation of alloreactive T cell immunity in solid organ transplantation. Nat Rev Nephrol. 18 (10), 663-676 (2022).
  7. Mirzakhani, M., et al. Soluble CD30, the immune response, and acute rejection in human kidney transplantation: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 11, 295(2020).
  8. Sellarés, J., et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant. 12 (2), 388-399 (2012).
  9. Montgomery, R. A., Loupy, A., Segev, D. L. Antibody-mediated rejection: new approaches in prevention and management. Am J Transplant. 18 (Suppl 3), 3-17 (2018).
  10. Heeger, P. S., Haro, M. C., Jordan, S. Translating B cell immunology to the treatment of antibody-mediated allograft rejection. Nat Rev Nephrol. 20 (4), 218-232 (2024).
  11. Chong, A. S. Mechanisms of organ transplant injury mediated by B cells and antibodies: Implications for antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 20, 23-32 (2020).
  12. Bery, A. I., Hachem, R. R. Antibody-mediated rejection after lung transplantation. Ann Transl Med. 8 (6), 411(2020).
  13. Trivyza, M. S., et al. Circulating immune complexes and complement activation in sensitized kidney transplant recipients. Int J Mol Sci. 25 (20), (2024).
  14. Gupta, S., et al. Impact of early rejection treatment on infection development in kidney transplant recipients: A propensity analysis. J Transplant. 2024, 6663086(2024).
  15. Haas, M., et al. Banff 2013 meeting report: Inclusion of C4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions. Am J Transplant. 14 (2), 272-283 (2014).
  16. Loupy, A., et al. The Banff 2019 Kidney Meeting Report (I): Updates on and clarification of criteria for T cell- and antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 20 (9), 2318-2331 (2020).
  17. Stegall, M. D., Gloor, J. M. Deciphering antibody-mediated rejection: New insights into mechanisms and treatment. Curr Opin Organ Transplant. 15 (1), 8-10 (2010).
  18. Stegall, M. D., et al. Terminal complement inhibition decreases antibody-mediated rejection in sensitized renal transplant recipients. Am J Transplant. 11 (11), 2405-2413 (2011).
  19. Sorohan, B. M., et al. Complement in antibody-mediated rejection of the kidney graft: from pathophysiology to clinical practice. J Clin Med. 14 (8), (2025).
  20. Montgomery, R. A., Loupy, A., Segev, D. L. Antibody-mediated rejection: New approaches in prevention and management. Am J Transplant. 18 (Suppl 3), 3-17 (2018).
  21. Eskandary, F., et al. A randomized trial of bortezomib in late antibody-mediated kidney transplant rejection. J Am Soc Nephrol. 29 (2), 591-605 (2018).
  22. Matsuda, Y., Watanabe, T., Li, X. K. Approaches for controlling antibody-mediated allograft rejection through targeting B cells. Front Immunol. 12, 682334(2021).
  23. Cohen, P., Tcherpakov, M. Will the ubiquitin system furnish as many drug targets as protein kinases. Cell. 143 (5), 686-693 (2010).
  24. Choi, A. Y., et al. Emerging new approaches in desensitization: Targeted therapies for HLA sensitization. Front Immunol. 12, 694763(2021).
  25. Jordan, S. C., et al. IgG endopeptidase in highly sensitized patients undergoing transplantation. N Engl J Med. 377 (5), 442-453 (2017).
  26. Perrottet, N., Koller, M. T., Hadaya, K., De Geest, S., Descoeudres, C. Infectious complications and graft outcome following treatment of acute antibody-mediated rejection after kidney transplantation: A nationwide cohort study. PLoS One. 16 (4), e0250829(2021).
  27. Schinstock, C. A., Mannon, R. B., Budde, K. Recommended treatment for antibody-mediated rejection after kidney transplantation: The 2019 expert consensus from the Transplantation Society working group. Transplantation. 104 (5), 911-922 (2020).
  28. Liao, T., He, W., Zhang, L. Noninvasive quantification of intrarenal allograft C4d deposition with targeted ultrasound imaging. Am J Transplant. 19 (1), 259-268 (2019).
  29. Huang, G., Wang, C., Zhang, M. Characterization of transfusion-elicited acute antibody-mediated rejection in a rat model of kidney transplantation. Am J Transplant. 14 (5), 1061-1072 (2014).
  30. Wasowska, B. A., et al. Passive transfer of alloantibodies restores acute cardiac rejection in IgKO mice. Transplantation. 71 (6), 727-736 (2001).
  31. Liao, T., et al. Noninvasive quantification of intrarenal allograft C4d deposition with targeted ultrasound imaging. Am J Transplant. 19 (1), 259-268 (2019).
  32. Ahmadi, A. R., Smith, B. H., Zhang, Y. Orthotopic rat kidney transplantation: A novel and simplified surgical approach. J Vis Exp. (147), e59403(2019).
  33. Rodrigo, E., Chedid, M. F., Segundo, D. S., Millán, J., López-Hoyos, M. Acute rejection following kidney transplantation: State-of-the-art and future perspectives. Curr Pharm Des. 26 (28), 3468-3496 (2020).
  34. Schinstock, C., Stegall, M. D. Acute antibody-mediated rejection in renal transplantation: Current clinical management. Curr Transplant Rep. 1 (2), 78-85 (2014).
  35. Chehade, H., Pascual, M. The challenge of acute antibody-mediated rejection in kidney transplantation. Transplantation. 100 (2), 264-265 (2016).
  36. Mauiyyedi, S., et al. Acute humoral rejection in kidney transplantation: II. Morphology, immunopathology, and pathologic classification. J Am Soc Nephrol. 13 (3), 779-787 (2002).
  37. Lederer, S. R., et al. Impact of humoral alloreactivity early after transplantation on the long-term survival of renal allografts. Kidney Int. 59 (1), 334-341 (2001).
  38. Salvadori, M., Bertoni, E. Impact of donor-specific antibodies on the outcomes of kidney graft: Pathophysiology, clinical, therapy. World J Transplant. 4 (1), 1(2014).
  39. Baldwin, W. M. III, Valujskikh, A., Fairchild, R. L. Mechanisms of antibody-mediated acute and chronic rejection of kidney allografts. Curr Opin Organ Transplant. 21 (1), 7-14 (2016).
  40. Chong, A. S., Rothstein, D. M., Safa, K., Riella, L. V. Outstanding questions in transplantation: B cells, alloantibodies, and humoral rejection. Am J Transplant. 19 (8), 2155-2163 (2019).
  41. Roders, N., Schlotterer, A., Axt-Fliedner, R. SYK inhibition induces apoptosis in germinal center-like B cells by modulating the antiapoptotic protein myeloid cell leukemia-1, affecting B-cell activation and antibody production. Front Immunol. 9, 787(2018).
  42. Benzimra, M., Calligaro, G. L., Glanville, A. R. Acute rejection. J Thorac Dis. 9 (12), 5440-5457 (2017).
  43. Roberts, D. M., Jiang, S. H., Chadban, S. J. The treatment of acute antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients: A systematic review. Transplantation. 94 (8), 775-783 (2012).
  44. Bickerstaff, A., Nozaki, T., Wang, J. J., et al. An experimental model of acute humoral rejection of renal allografts associated with concomitant cellular rejection. Am J Pathol. 173 (2), 347-357 (2008).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Don r Spesifik AntikorlarGreft Sa kal mKompleman AktivasyonuEndotel HasarDeri GreftlemeAllogreft HasarC4d Birikimi
Bize ulaşın
Kütüphaneye tavsiye et

Gizlilik

Kullanım Şartları

İlkeler

Telif hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.