Asetaminofen kaynaklı karaciğer hasarının biyobelirteçleri olarak pürin nükleozid fosforilaz ve östrojen reseptörü 1'in hesaplamalı olarak tanımlanması

Özet

Ağ toksikolojisi ve transkriptomik verileri hesaplamalı olarak analiz ederek asetaminofen kaynaklı karaciğer hasarının biyobelirteçlerini belirliyoruz; bu da östrojen reseptörü 1 ve pürin nükleozid fosforilazı tanısal hedefler olarak ortaya koymaktadır.

Özet

Asetaminofen kaynaklı karaciğer hasarı önemli bir halk sağlığı sorunudur, ancak güvenilir erken biyobelirteçler eksiktir. Bu çalışma, ağ toksikolojisi, transkriptomik ve makine öğrenimini entegre eden hesaplamalı bir yaklaşım kullanarak asetaminofen kaynaklı hepatotoksisite için aday biyobelirteçleri belirlemeyi amaçladı. Potansiyel asetaminofen hedefleri çevrimiçi platformlar kullanılarak tahmin edildi ve 140 aday ortaya çıktı. Hepatotoksisiteye bağlı genler (n = 657) GeneCards'tan alındı ve 38 örtüşen gen tespit edildi. GSE74000 veri setinden (n = 1.978) farklı şekilde eksprese edilen genler analiz edildi. İlgili yolları belirlemek için fonksiyonel zenginleştirme gerçekleştirildi. Rastgele bir orman modeli 20 özellik genini önceliklendirdi ve moleküler kenetlenme asetaminofen ile bağlanma eğilimlerini değerlendirdi. DEG'ler öncelikle mitokondriyal işlev bozukluğu ve ribozom biyogenezi ile ilişkilendirilmiştir. Fonksiyonel zenginleştirme, ksenobiyotik metabolizma ve oksidatif stres yollarını vurguladı. Östrojen reseptörü 1 ve pürin nükleozid fosforilaz en üst sırada yer alan özellik genleri oldu; önemli ifade farklılıkları ve asetaminofen ile güçlü kenetleme etkileşimleri gösterdiler. Bu hesaplamalı protokol, asetaminofen kaynaklı karaciğer hasarı için aday biyobelirteçleri sistematik olarak tahmin eder; moleküler içgörüler ve deneysel doğrulama için adaylar sağlar.

Giriş

Asetaminofen (APAP) yaygın olarak kullanılan bir ateş kesimleyici ve ağrı kesici olsa da, aşırı alım şiddetli hepatotoksisiteye ve potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine^{yol açabilir 1,2}. Karaciğerdeki hasarın ilaç metabolize edildiğinde ortaya çıkması beklenmektedir ve ardından gelen toksik metabolit N-asetil-p-benzokinon imini (NAPQI) oluşturur; bu da mitokondriyal oksidatif strese, mitokondriyal solunumun değişmesine ve mitokondriyal geçirgenlik geçişine yol açar ve sonunda hepatosit ölümünün apoptotik yerine nekrotik^{ölüme yol açar 3,4}

Protokol

Bu protokol, ağ toksikolojisi, transkriptomik, makine öğrenimi ve moleküler kenetlenme gibi yöntemlerden yararlanarak asetaminofen kaynaklı karaciğer hasarının olası biyobelirteçlerini tanımlamak için hesaplamalı bir yöntem ortaya koymaktadır (Şekil 1). Protokol, biyoinformatik araçlara, transkriptomik veri setlerine ve moleküler kenetlenme yazılımlarına erişimi olan araştırmacılara yöneliktir.

Prosedür

Adım 1: Asetaminofen hedeflerinin tanımlanması
Asetaminofenin SMILES temsili (APAP) PubChem'den alın. APAP'ın potansiyel moleküler hedeflerini tah....

Sonuçlar

APAP ve hepatotoksisite için örtüşen genlerin tanımlanması ve bunların fonksiyonel analizi
APAP'ın potansiyel moleküler hedeflerini belirlemek ve biyolojik rollerini incelemek için, dört hesaplama aracı kullanılarak tahminler oluşturuldu: ChEMBL, SwissTargetPrediction, STITCH ve SEA. Tekrarlanan girişlerin kaldırılması ve örtüşen sonuçların entegrasyonunun ardından, 140 aday hedeften oluşan tekrarsız bir liste derlendi. Ayrıca, GeneCards veritabanından hepatotoksisiteye bağlı 657 gen çıkarıldı. 140 AP.......

Tartışma

APAP, sıkça reçete edilen bir analjezik ve antipiretik ajandır; Ancak, aşırı alım önemli hepatotoksisiteye yol açabilir ve bazen akut karaciğer^{yetmezliğine yol açabilir 38}. APAP kaynaklı karaciğer hasarının patofizyolojik mekanizmalarını aydınlatmadaki ilerlemelere rağmen, doğru tanı, prognoz ve mekanik araştırma için güvenilir biyobelirteçler eksikliğini sürdürmektedir. Bu nedenle, APAP kaynaklı hepatotoksisiteyi daha fazla araştırmak için potansiyel yeni biyobel.......

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Veritabanları & Web Sunucuları
STRING	https://cn.string-db.org/		PPI ağ inşası; Fonksiyonel zenginleştirme
Sendo Akademik Araçları	https://www.xiantaozi.com/		GO, KEGG ve GSEA zenginleştirme analizi
PubChem	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/		Kimyasal yapıların geri kazanılması (APAP)
GeneCards	https://www.genecards.org/		Hepatotoksisiteye bağlı genlerin geri alınması
GEO Veritabanı	https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/		Transkriptomik veri seti alımı (GSE74000)
ChEMBL	https://www.ebi.ac.uk/chembl/		Hedef tahmini
SwissTargetTahmini	http://www.swisstargetprediction.ch/		Hedef tahmini
STITCH	http://stitch.embl.de/		Etkileşim tahmini
SEA	http://sea.bkslab.org/		Hedef tahmini için benzerlik topluluğu yaklaşımı
Protein Veri Bankası (PDB)	https://www.rcsb.org/		Protein yapısı geri kazanımı (ESR1, PNP)
Software
R (Sürüm 4.x.x)	https://www.r-project.org/		İstatistiksel analiz ve veri işleme
AutoDock Tools / Vina	http://autodock.scripps.edu/		Moleküler kenetlenme hazırlığı ve simülasyonu
PyMOL	https://pymol.org/		Moleküler yapıların görselleştirilmesi
Sitoscape	https://cytoscape.org/		Ağ görselleştirme