Bu makale, P2X7 reseptörünün nöropatik ağrıda (NPP) astrositlerin, nöronların ve mikrogliaların katılımındaki rolünü açıklar. P2X7 reseptörünü hedeflemek, NPP tedavisi için moleküler bir hedef olabilir.
Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.
Derleme makalesi
* These authors contributed equally
Bu makale, P2X7 reseptörünün nöropatik ağrıda (NPP) astrositlerin, nöronların ve mikrogliaların katılımındaki rolünü açıklar. P2X7 reseptörünü hedeflemek, NPP tedavisi için moleküler bir hedef olabilir.
Sinir sisteminin birincil ve ikincil yaralanmaları, hastaların fiziksel ve zihinsel sağlığını ciddi şekilde etkileyen ve bireyler, aileler ve toplum üzerinde önemli ekonomik yük oluşturan nöropatik ağrıya (NPP) neden olabilir. Şu anda etkili tedavi yöntemleri hâlâ ulaşılmaz. Sonuç olarak, NPP'nin patolojik mekanizmalarının moleküler temelini araştırmak, hedefli tedavilerin geliştirilmesi için hayati öneme sahiptir. İyon kanalı P2X7 purinerjik reseptörü (P2X7R), sinir sisteminde yaygın olarak ekspreslenir ve fonksiyonel stabilitesinin korunmasında hayati bir rol oynar. Toplanan kanıtlar, P2X7R'nin NPP'nin başlangıcı ve ilerlemesinde rol alan ağrıyla ilişkili bir molekül olduğunu göstermektedir. P2X7R'nin aktivasyonu veya yukarı regülasyonu, bağışıklık hücrelerinin, glial hücrelerin ve nöronların aktivitelerine aracılık ederek NPP'ye katkıda bulunur; bunlar arasında hücreler arası etkileşimleri düzenler, duyusal sinyal iletimi ve sinaptik plastisiteyi artırır ve nihayetinde merkezi duyarlılığa yol açar. Özellikle, P2X7R aktivasyonunun belirli antagonistler (örneğin, A438079, A740003 ve BBG) kullanılarak hedeflenmiş inhibisyonu farmakolojik analjezik özellikler gösterir. Ayrıca, dokumalarda/hücrelerde P2X7R ekspresyonunun alternatif yaklaşımlarla (farmakolojik ajanlar, hücre tedavisi ve fizik tedavi gibi) aşağı regülasyonu da NPP'ye karşı terapötik potansiyel göstermektedir. Bu derleme, P2X7R'nin NPP'de hem nöronal hem de nonöron dışı hücreleri düzenleme mekanizmalarını kapsamlı bir şekilde tartışmaktadır. Özellikleri göz önüne alındığında, P2X7R ekspresyonunu hedeflemek veya etkinliğini antagonize etmek, NPP tedavisi için umut vaat edici, yenilikçi bir farmakolojik strateji sunar.
Nöropatik ağrı (NPP), somatosensorik sinir sisteminin lezyonları veya hastalıklarından kaynaklanan kronik bir durum olup, hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde düşürür. Bu, spontan ağrı (örneğin, yanma, karıncalanma), hiperaljezi ve hafif dokunuş gibi zararsız uyarınların ağrı tetiklediği allodini olarak ortaya çıkar. Ayrıca, nosiseptif uyarım ortadan kalktıktan sonra bile ağrının devam edebileceğini ve bunun onarılmamış sinir yaralanmasıyla ilgili olabileceğini belirtmekte fayda var. Sinir hasarının neden olduğu ağrı, komşu bölgelere yayılabilir ve potansiyel patofizyolojisi, iyon kanallarındaki değişiklikler, bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu, glial türevli aracılar ve epigenetik düzenleme gibi birçok faktörü içeren periferik ve merkezi sensitizasyonuiçerir. Ağrıyı hafifletmek için ilaçlar, fizyoterapi ve cerrahi müdahale gibi çeşitli klinik yöntemler kullanılsa da, maksimum ağrı aljezik etkiyi elde etmek için terapötik etki hâlâ çok tatmin edici değildir. Bu nedenle, nöropatik ağrının patolojik mekanizmalarının moleküler temelini araştırmak ve bağışıklık hücresi aktivasyonu ve infiltrasyonu, glial hücre aktivasyonu, nöroinflamasyonun azalması, nöronların korunması ve gelişmiş nöroplastislik gibi patolojik değişiklikleri tersine çevirmek gereklidir. NPP'nin hedefli tedavisi.
Sinir hasarı çevresindeki yerel mikroortamdaki değişiklikler, özellikle inflamatuar hücreler ve glial hücrelerin aktivasyonu, hücre aktivitesini düzenleyebilir ve adenozin trifosfat (ATP)'nin ekstrasellülermatriksine salınarak hastalığın ilerlemesine katkıda bulunabilir 3,4. Hücre dışı ATP aracılı purinerjik sinyal yolu, merkezi veya periferik sinir hasarından sonra NPP'de önemli rol oynar. Çalışmalar, mikrogliadan ATP salgılayan hacim kontrollü anion kanallarının (VRAC'ların) NPP'de önemli bir faktör olduğunu, periferik sinir yaralanmasının neden olduğu omurilikte ekstrahücre ATP artışını azalttığını veNPP 5'i hafiflettiğini göstermiştir. P2X7 reseptörü (P2X7R), merkezi ve periferik sinir sistemlerinde yaygın olarak ifade edilir ve sinir sisteminin işlevi ve stabilitesinin korunmasında temel bir roloynar 6. P2X7R, NPP 6,7'nin ilerlemesine katılan ve düzenleyen önemli bir ağrı aracı olarak hizmet verebilir. P2X7R bağışıklık hücrelerinde, glial hücrelerde ve nöronlarla ifade edilir. Hücre aktivitesini ve etkileşimlerini düzenleyerek, bu hücreler nöroinflamasyon, immünomodülasyon ve sitokin salınımına katılır ve bunlar NPP 8,9,10,11'in oluşmasını ve gelişimini aracılık eder. Periferik kan lenfositleri ve monositlerdeki P2X7R ekspresyonu ve serum IL-1β seviyesi, kronik nosiseptif ve NPP12 hastalarında anlamlı şekilde arttı.
NPP için diğer klasik terapötik hedefler ve stratejilerin aksine, P2X7R hedefleme etkinliği ve mekanizma özgüllüğü açısından benzersiz avantajlar sergiler. Örneğin, belirli ağrı aldıcıları ve anti-inflamatuar ilaçlar gibi geleneksel birinci basamak farmakoterapiler, genellikle nöroinflamasyon ve glial aktivasyonun temel patolojik süreçlerini ele almadan semptomları geçici olarak hafifletmektedir. Glial hücre modülasyon stratejileri, spinal mikroglial aktivasyonuinhibe etmeye odaklanır ve yalnızca karmaşık NPP patolojik ağındaki tek bir hücre tipini hedeflerken, P2X7R antagonistleri veya hedefe yönelik aşağı regülasyon aynı anda glial hücrelerin, bağışıklık hücrelerinin ve nöronların aktivitesini düzenleyebilir; bunlar NPP ilerlemesinde yer alan kilit hücrepopülasyonları 6,7,12. Genel nöroinflamatuaryolları hedef alan stratejilerin aksine, P2X7R hedeflemesi özellikle NPP'nin başlatılması ve korunmasıyla yakından bağlantılı purinerjik sinyal zincirini engeller, böylece spesifik olmayan immünosupresiyon ve potansiyel yan etkileri önler. Ayrıca, diğer iyon kanallarını veya nöronal sinyalyollarını 10 hedefleyen yaklaşımlar genellikle glial-nöron çapraz iletişim4 aracılık ettiği kalıcı nöroinflamasyonu tersine çeviremezken, P2X7R hedefleme, ATP aracılı sinyal iletimi 5,6 düzenleyerek bu çapraz konuşmayı doğrudan engeller ve daha kapsamlı terapötik etkiler elde eder.
Bu derleme, P2X7R'nin NPP'de nöronal ve nonöron dışı hücreleri modüle ettiği hücre tipine özgü mekanizmalar hakkında güncel bilginin kapsamlı ve kritik bir sentezini sunmayı amaçlamaktadır. Ancak, P2X7R'nin antagonist veya hedefli aşağı regülasyonla inhibisyonununNPP 13'ün tedavisinde farmakolojik etkileri olduğunu belirtmek ilginçtir. Örneğin, Lu AF27139, farelerde, farelerde ve insanlarda P2X7R'nin son derece seçici ve güçlü küçük moleküllü antagonistidir ve iyi farmakokinetik ile merkezi sinir sistemigeçirgenliğine sahiptir 14. Lu AF27139, beyin ve omurilikte P2X7R seviyelerini ve bunların aşağı akımındaki ağrı ile ilgili yollarını işlevsel olarak engelleyebilir ve kronik sıkıştırma yaralanması olan farelerde nöropatolojik aşırı duyarlılığıazaltabilir. Trimetoksiflavanon, P2X7R fonksiyonunu, CGRP üretimini, DRG nöron hassasiyetini ve omurilikte anormal glial hücre aktivasyonunu engelleyerek nöropatikağrıyı hafifleder. Bu çalışmalar, P2X7R'nin NPP'deki kilit rolünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle, NPP'de P2X7R'nin mekanizmasını ve farmakolojik özelliklerini anlamak, hedefli NPP tedavisi için büyük öneme sahiptir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
1. NPP
NPP, merkezi veya periferik sinir sistemine yapılan birincil veya ikincil doğrudan veya dolaylı hasardan kaynaklanır; bu hasar, sinir sisteminin işlev bozukluğu veya geçici bozukluklarına ve duyusal bilgi iletimine yol açar; bu bozukluklar esas olarak kendiliğinden ağrı, hiperaljezi veya anormal ağrı olarak kendini gösterir. NPP, sinir sisteminin periferik bölgelerinden, örneğin trigeminal nevralji, post-herpetik nevralji, periferik sinir hasarı, ağrılı polinöropati veya radikülopati gibi bölgelerden kaynaklanır. Çevresel duyusal bilgiler merkeze iletilebilir (kronik ağrının algılanmasında kilit bir faktör). Merkezi sinir sisteminin ağrıya karşı artan hassasiyeti, sinir ağının fonksiyonel bağlantı desenindeki değişikliklerle ilişkilidir. Merkezi kronik NPP ise omurilik veya beyin hasarı, inme veya multipl skleroz nedeniyleoluşabilir. 16,17,18,19,20. Periferik doku hasarından sonra, periferik nosiseptörler duyarlılaştırılır ve ağrı liflerinin girişini artırır. Sinir hasarı, hasar alan bölgede sinir liflerinin azalmasına ve aksonların demiyelinleşmesine yol açabilir. Yaralanma bölgesindeki duyusal nöronların iyon kanalı açılması artırıldı (kalsiyum akışı arttı) ve afferent C lifleri ile dorsal boynuz nöronları arasındaki sinaptik plastisite arttı, böylece bilgi girişiarttı 19. Nöropatik ağrının spesifik patolojik mekanizması hâlâ net olmasa da, nöropatik ağrı sürecinin immünomodülasyon, anormal nöronal uyarılma ve plastisite, glial hücre aktivasyonu, nöroinflamatuar yanıtlar ve iyon kanalı reseptörlerindeki değişiklikleri (örneğin P2X7R) içerdiği kabul edilmiştir. Bu hücre aktivasyonları ve etkileşimleri, örneğin bilgi iletimi ve sitokin salınımı, NPP'nin oluşumu ve gelişiminde kilit bir rol oynar. Bu nedenle, P2X7R ile bu hücreler arasındaki ilişkiyi kapsamlı ve derinlemesine bir şekilde tartışacağız.
2. P2X7R ile mikroglia aktivitesinin düzenlenmesi
Mikroglia, sinir sisteminde yerleşik bağışıklık hücreleridir ve merkezi sinir sistemi boyunca yaygın olarak dağılmışlardır ve sinir sisteminin fonksiyonunu stabilize etmekte ve mikro ortamın stabilitesini korumada kilit rol oynarlar. Normal fizyolojik koşullarda, mikroglialar dinlenme halindedir, bağışıklık ve fagositoz yoktur, ancak göç yeteneğini bir miktar korurlar. Ancak, merkezi sinir sistemi iskemi, iltihap veya travma gibi hasar gördükten sonra, mikroglia aktive olabilir, çoğalabilir ve yaralı bölgeye göç ederek hücresel metabolitleri ve apoptotik hücre parçalarını çıkarabilir. Yaralanma sonrası merkezi sinir sisteminin onarımı ve bakımı için çok önemlidir. Zamanında mikrogliyal temizleme, etkili remiyelinasyonu sağlar ve sinir yenilenmesi için gerekli bir temelsağlar 22,23,24. Mikroglia'nın polarizasyonu ve çoğalması, nöropatik ağrıya katkıda bulunur. Merkezi sinir sisteminde miyelin rejenerasyonunun başarısızlığı, nöroinflamatuar ve nörodejeneratif hastalıklara yol açar ve bu da NPP25'i indükleyebilir. Çalışmalar, etkili remiyelinasyonun pro-inflamatuar mikrogliaların ölmesi ve üremesi için yenilenmeyi teşvik ettiğini bildirmiştir. Hasarlı mikrogliaların ölümü ve/veya rejenerasyonu, sinir sistemi hastalıklarında mikrogliaların disaktivasyonunun temelinioluşturabilir 26. Ağrı alanında baskın görüş, NPP'nin omurga dorsal boynuzun somatosensori işleme alanında mikroglia tarafından yönlendirildiğidir. Spinal mikroglia'nın ekstrasellüler uyarıma yanıtı, aktivasyonlarını ve polarizasyonlarını değiştirir ve mitogen-aktive protein kinazlar, p38 ve ekstrahücresel sinyal düzenlemeli protein kinazlar gibi hücre içi sinyal yolları aracılığıyla inflamatuar sitokinlerin salınımını tetikler. nöroinflamatuar yanıtı tetikler ve ağrıya yol açar. Ancak, mikroglial aktivasyon/proliferasyonun inhibisyonu veya değiştirilmesi, dorsal buynuz nöronlarında anormal uyarılabilirliği ve NPP'yiazaltabilir 27,28,29. Microglia GI DREADD, omurga siniri kesiminden sonra nöroinflamasyon, sinaptik fonksiyon ve NPP'yiazaltabilir.
P2X7R, özellikle mikroglialarda sinir sisteminde yaygın olarak ifade edilir. P2X7R, mikrogliaların aktivitesini ligandlarına (ATP veya benzeri BzATP) bağlanarak düzenler ve NPP 31,32'de önemli bir rol oynar. P2X7R'nin ifade seviyesi, ağrı derecesiyle yakından ilişkilidir. NPP, sinir hasarında P2X7R'nin artan aktivasyonu veya ekspresyonuyla indüklenir.
Periferik sinir hasarından yedi gün sonra, P2X7R mRNA ve proteinin ekspresyonu omurilikte, özellikle dorsal boynuzun mikrogliasında lokalize olmuş şekilde anlamlı şekilde artmıştır. P2X7R antagonistinin (A438079) intratekal enjeksiyonu, mikrogliyal aktivasyonu etkili bir şekilde inhibe edebilir ve mekanik aşırıduyarlılığı hafifletebilir. P2X7R aktivasyonunun, mikrogliyal aktivasyonu tetikleyerek, polarizasyonlarını pro-inflamatuar (M1) fenotipine doğru teşvik ederek, pro-inflamatuar sitokinlerin salınımını aracılık ederek, nöroinflamatuar bir zincirleme başlatır, sinir dokusu hasarını artırır ve nihayetinde ağrıyı tetikler veya şiddetlendirerek nöropatik ağrıya (NPP)katkıda bulunur (34,35). Özellikle, P2X7R'nin aşırı ekspresyonu mikrogliaların aktivasyonu ve çoğalmasını teşvik etmek için yeterlidir. Özellikle, mikrogliadaki P2X7R aktivasyonu, interleukin-1β (IL-1β) gibi pro-inflamatuar sitokinlerin salınımına yol açar ve bu süreç NPP7'nin gelişimi ve korunmasıyla yakından ilişkilidir. IL-1β, mikrogliyal aktivasyon ve proliferasyonda önemli bir aracı olarak görev yapar ve salınım veya üretimi, P2X7R34'ün makro gözenek fonksiyonuna bağlıdır. P2X7R agonisti BzATP ile tedavi, mikrogliaların IL-1α, IL-1β ve IL-18 salgılamasını sağlayabilirken, diğer sitokinler/kemokinlerin salınımı P2X7R aktivasyonundan bağımsızdır. Bu bulgular, P2X7R'nin IL-1 ailesitokinleri 36'nın salınımını düzenlemedeki özel rolünü vurgulamaktadır. Bu sonuçlar toplamda, P2X7R'nin NPP'de mikroglia kaynaklı nöroinflamatuar yanıtların kritik bir aracısı olduğunu göstermektedir. Birincil kültürlenmiş fare mikroglialarında, silnidipin P2X7R aracılı kalsiyum yanıtlarını ve IL-1β salınımını engelleyebilir; in vivo çalışmalar, mikroglial P2X7R aracılı iltihaplanma tarafından indüklenen mekanik allodini geri çevirebileceğini ayrıcadoğrular.
Ayrıca, P2X7R mikroglia ile nöronlar arasındaki etkileşimi düzenleyebilir ve böylece NPP'nin patogenezine katılabilir. NPP modellerinde, P2X7R-p38 sinyal yolu mikroveziküllerin mikrogliyal dökülmesiyle yakından ilişkilidir ve mikroglial-nöron etkileşimlerini aracılık ederek NPP ilerlemesinde önemli bir rol oynar37. Elektroakupunkturun dendritik dikenlerin yoğunluğunu azalttığı, anormal sinaptik yeniden şekillendirmeyi engelleydiği, nöroinflamasyonu hafiflettiği ve nöropatik ağrı semptomlarını iyileştirdiği gösterilmiştir; bu etkiler azalan P2X7R ifadesi ve gelişmiş nörodavranışsal fonksiyonla ilişkilidir. Buna karşılık, BzATP tarafından P2X7R aktivasyonu anormal dendritik omurga/sinaptik yeniden şekillendirmeyi artırabilir ve nöroinflamasyonu teşvik edebilir, böylece ağrıyı daha dakötüleştirebilir 38.
Bu nedenle, mikrogliyanı pro-inflamatuar M1 fenotipinden anti-inflamatuar M2 fenotipine kaydırmak için P2X7R aktivitesini modüle etmek, NPP için umut vadeden bir terapötik strateji sunmaktadır. Mikroglia'nın M1 fenotipi, pro-inflamatuar sitokinlerin (IL-1β ve TNF-α gibi) salınımıyla ve nöroinflamasyonun teşvik edilmesi ile karakterize edilirken, M2 fenotipi anti-inflamatuar faktörlerin salınımı ve doku onarımının teşvik edilmesiyle ilişkilidir. P2X7R aktivitesinin inhibisyonu, α α mikrogliada p38MAPK fosforilasyonunu inhibe ederek nöropatik ağrıyı tersine çevirebilir; bu durum mikroglia'da mikroglia'nın M1'den M2fenotipi 39'a geçişiyle birlikte gerçekleşir.
Botulinum toksini A (BTX-A), P2X7R'yi inhibe ederek ve lipopolisakkarit40 ile uyarılan mutlu mikrogliaların M2 polarizasyonunu teşvik ederek NPP'yi hafifletmiştir. Yüksek frekanslı omurilik uyarı, omurga sırt boynuzundaki bağışıklık yanıtını önemli ölçüde azaltır ve mikroglia'da Kaiso-P2X7R eksenini inaktive ederek kalıcı ağrı kesintisini destekler. Kaiso-P2X7R'nin mikrogliada hedeflenmesi, yüksek frekanslı omurilik stimülasyonunun etkinliğini önemli ölçüde artırdı, böylece nöroinflamasyonu azalttı ve kalıcı ağrıkesintisi sağladı41. Elektroakupunktur, siyatik sinir yaralanması veya P2X7R agonisti BzATP tarafından sıçramalarda oluşan ağrı eşiğini önemli ölçüde artırabilir, omurilik P2X7R mikrogliasının aktivasyonunu engelleyebilir, omurilikte IL-1β ve IL-18 aşırı ekspresyonunu engelleyebilir ve dokunsal aşırı hassasiyet ile termalhiperaljezi 42'yi azaltabilir (Şekil 1). Diğer çalışmalar ayrıca, termal olarak işlenmiş Aconitum jaluense'nin intratekal enjeksiyonunun omurilikte P2X7R üretimini ve ekspresyonunu engelleyebileceğini ve mikroglia aktivasyonunu azaltabileceğini göstermiştir; bu da NPP43 üzerinde aşırı duyarlılığa karşı etkili bir etkiye sahiptir. Ayrıca, periferik sinir hasarından sonra mikroglia aktivasyonu, nosiseptif sinyallerin spinal dorsal boynuz nöronlara anormal yakınsamasında ve NPP'nin oluşumunda önemli bir rol oynar. Mikroglia ile nöronlar arasındaki çapraz konuşma, nihayet nosiseptif hiperduyusal ağrının ifadesinde yer alır. Yaralı duyusal nöronlardan elde edilen Galectin-3, mikroglia aktive ederek omurga dorsal boynuzdaki uyarıcı nöronların uyarıcı sinaptik iletimini artırır; bu da NPP44'e yol açar. Bu çalışmalar, P2X7R aracılı mikroglia aktivitesinin NPP'de kilit rol oynadığını ortaya koymuştur. P2X7R ekspresyonunu inhibe ederek veya aşağı regülasyonla mikroglial aktivasyonu hedeflemek, NPP tedavisinde yeni bir yaklaşımdır.
3. P2X7R astrositleri aracı olarak gösterir
Astrositler, merkezi sinir sistemindeki glial hücrelerin toplam sayısının yaklaşık %20–%40'ını oluşturur ve bu da merkezi sinir sisteminde ortamın istikrarını korumanın anahtarıdır. Astrositler, nöronlara yapısal ve besin destek sağladığı düşünülür ve glial fibriller asidik protein (GFAP) eksprese ederek diğer glial hücre türlerinden ayırt edilebilir. GFAP, astrositlerin tüm ana dallarında ve süreçlerinde ifade edilir ve yaralanmadan reaktif duruma geçiş sırasında dinamik olarak değişir 45,46,47. Kronik ağrının astrositik gliozdan kaynaklanabileceğine dair artan kanıtlar bulunmaktadır. Ayrıca, astrositler nöron-glial ve nöroglial-glial hücre etkileşimleri yoluyla nosiseptif sinaptik iletimi düzenleyebilir ve ağrı sinyallerinin modülasyonuna veNPP 45,48,49,50'nin korunmasına katkıda bulunabilir. Astrositler nöronal sinapslarla geniş temas halindedir. Astrositlerin aktivasyonu, omurga plastisitesini başlatabilir, siyatik sinir ligasyonundan kısa süre sonra oluşan sinapsları azaltabilir ve ağrı davranışına nedenolabilir 50. Çalışmalar, nöronlar tarafından üretilen CXCL13'ün, astrositleri CXCR5 aracılığıyla aktive ettiğini, böylece nöropatik ağrıyı teşvik ettiğini ve omurilikte nöron/astrosit etkileşiminiortaya çıkardığını göstermiştir 51. Reaktif astrositlerin aktivasyonu, hücre içi kinazlar, kanallar, reseptörler ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere çeşitli sinyal iletim mekanizmaları ve moleküllerini içerir. Patolojik değişiklikler meydana geldiğinde, yaralanma sonrası ağrının düzenlenmesinderol oynarlar 52. Omurilik akvaporin AQP4'ün ekspresyonu omurilik yaralanmasından sonra önemli ölçüde artırılır ve esas olarak astrositlerde ifade edilir; AQP4'ün inhibisyonu, glial hücre aktivasyonunu ve anti-nörit mekanizmasını engelleyerek NPP'nin gelişimini ve korunmasını zayıflatabilir. Bunlar, astrositlerin aktivasyonunun NPP'nin patogenezinde rol oynadığını ortaya koymaktadır. Bu nedenle, astrositleri hedeflemek ve aktivasyonlarını engellemek, NPP'yi hafifletmek için faydalıdır.
P2X7R ayrıca astrositlerde de eksprese edilir ve astrositlerin aktivitesini düzenleyerek NPP'ye katılabilir. Farklı çalışmalar, nöropatik ağrı modelinde P2X7R ekspresyonunun astrositlerde anlamlı şekilde arttığını ve astrositlerin aktivasyonunun ağrının gelişimi ve korunmasıyla yakından ilişkiliolduğunu doğrulamıştır 53,54. Bu tür modellerde, hippokampusta P2X7R'nin mRNA ve protein seviyelerinin arttığı, ayrıca astrositik belirteci GFAP ile birlikte lokalizasyonu gözlemlenmiştir. Aynı zamanda, inflammazomla ilişkili bileşenlerin (NLRP3, ASC, Kaspaz-1), gözenek oluşturan protein Gasdermin D ve olgun sitokinler IL-1β ile IL-18 seviyeleri yükselmiştir; bu da inflamazom yolukatılımını 55 göstermektedir (Şekil 1). Nöropatik ağrı modelinden 11 ila 21 gün sonra, P2X7R antagonisti ile kronik tedavi mekanik ayak kasılma eşiğini artırdı ve depresyon benzeri ve anksiyete benzeri davranışları azalttıA438079 56. A438079, sinir hasarı nedeniyle tetiklenen patolojik ağrıdan sonra mikroglia ve astrositlerde IBA-1 ve GFAP'in bağışıklık yanıtını önemli ölçüde azaltabilir ve farelerde ağrı davranışınıhafifletebilir 56. Tek sinaptik C liflerinin indükettiği uyarıcı postsinaptik akımlar, sıçanların bel omuriliği kesitlerinde kaydedilmiştir. BzATP, mikroglia ve astrositleri aktive eder veya yüksek frekansta birincil afferent C liflerini uyarır; bu da C lifi afferentlerinin uzun süreligüçlenmesine yol açar 9. BzATP tarafından indüklenen gelişmiş lif afferent yanıtı, sırasıyla P2X7R antagonist A438079 ve astrositotoksin floroasetat tarafındanbloklanabilir 9. Mikroglia ve astrositlerin koordineli aktivasyonu, bu sinapslarda glial aracılı LTP üretebilir; böylece D-serin ve tümör nekroz faktör-α (TNF-α9. Yüksek glikoz, madde P (SP) ve kortikosteronla oluşan diyabetik nöropatik ağrı ve depresyon, primer kültürlü hipokampal astrositlerde P2X7R ifadesini ve tümör nekroz faktör-α, IL-1β, serbest kalsiyum ve ERK1/2 fosforilasyon seviyelerini artırabilir. Ancak bu etki dihidromiritin veya P2X7R shRNA tedavisi57 ile inhibe edilebilir.
Astrositler, beyinde ATP ve glutamat sinyalinde aktif rol oynarlar. ATP ve glutamat, kalsiyum iyonlarını harekete geçirerek astrositlerin aktivasyonunu koordine eder; bu da astrositlerin ATP ve glutamat dahil birkaç nöroaktif molekülü salgılamaya tetiklemesini sağlar; bu moleküller nöronlara sinyal verir, sinaptik iletimi ve nöron uyarılabilirliğinidüzenler. Omuriliğin jelatinimsi maddesi (SG), afferent ağrı bilgisini yükselen projeksiyon nöronlara iletmekten sorumludur. Nöronlar ve bazı astrositler NMDA, AMPA vemikofenol 58,59'a karşı içe doğru akım yanıtlarına sahiptir. Astrositler, ekstrasinaptik nöronların NMDA reseptörlerinde kalsiyuma bağlı glutamat salımıyla nöronları uyarırken, astrositlerin gecikmeli dönüşümü nöronalinhibisyona yol açar 58. Önemli olarak, P2X7R agonisti BzATP hem nöronlarda hem de SG astrositlerinde içe doğru akımları artırır. Bu astrositlerdeki P2X7R yukarı regülasyonu ve aktivasyonu, glutamat salınımını teşvik eder; bu da NMDA ve AMPA reseptörleri aracılığıyla bitişik nöronlardan oluşan katyonik akımları uyarır ve ağrı iletimi60 kolaylaştırır. Ayrıca, dorsal kök ganglion nöronları somatik hücrelerinden güçlü ATP salınımını indükleyebilir. Salınan ATP, her dorsal kök gangliyonunu çevreleyen astrogliyal uydu hücrelerinde P2X7R'yi aktive eder ve nöronlarla glial hücreler arasında iletişimitetikler. P2X7R'nin aktivasyonu, astrosit benzeri uydu hücrelerinden tümör nekroz faktör-α'nin salınmasına yol açar. Tümör nekroz faktörü-α ise P2X3R aracılı yanıtı artırdı ve DRG nöronları61'in uyarılabilirliğini artırdı. Bu çalışmalar, P2X7R'nin astrositler ile nöronlar arasındaki etkileşimi düzenleyerek NPP'ye katılabileceğini göstermiştir.
4. P2X7R makrofaj aktivasyonunu aracı eder
Bağışıklık sistemi ile sinir sistemi arasındaki etkileşim, nöropatik ağrıda çok önemlidir. Nöropatik ağrının başlıca sorumlusu olarak, sinir sistemindeki bağışıklık yanıtı kurulmuştur; bu yanıt sadece ağrının başlangıcını ve gelişimini desteklemekle kalmaz, aynı zamanda ağrının62 çözümlülüğünü de destekler. Aslında, bağışıklık hücreleri nöroinflamasyonun tanınmış teşvik edicileridir ve bu da nöralji yolunun her seviyesinde ağrı ve alerjiye yol açar. Ağrının ilerlemesinde bağışıklık hücresi aktivasyonu ve infiltrasyonu, NPP 62,63,64'ün ilerlemesine katkıda bulunur. Periferik sinir hasarından sonra dorsal boynuzdaki mikroglia aktivasyonuna paralel olarak, dorsal kök gangliyonunda (DRG) yaralanmış duyusal nöronlar etrafında makrofajların önemli şekilde genişlemesi ve çoğalması da görülür. Dorsal kök ganglion makrofajlarının çıkarılması, sinir yaralanmasından kaynaklanan mekanik aşırı duyarlılığı ve DRG makrofaj genişlemesiniazaltabilir. Makrofajların sistematik veya lokal olarak alınması ağrı alerjisini önleyebilir66.
Makrofajlar/monositlerde P2X7R'nin artan ekspresyonu doğuştan gelen bağışıklık sistemini değiştirebilir. Makrofajlar M1 (pro-inflamatuar) veya M2 (anti-inflamatuar) fenotipleri olarak görülür ve P2X7 reseptörlerini ifade eder. Patolojik koşullarda, P2X7R yüksek ekstrasellüler ATP konsantrasyonlarına yanıt vererek seçici olmayan katyon akışına izin verir (Na+, Ca2+, K+)67,68. P2X7R'nin ATP konsantrasyonlarıyla aktivasyonu, özellikle agonistlerin tekrar tekrar uygulanmasından sonra, zar gözeneklerinin açılmasına, ~900Da moleküllerinin geçişine izin verir ve makrofajfonksiyonunda değişikliklere aracılık eder 67. P2X7R aracılı nöroinflamatuar yanıtın bir diğer önemli faktörü ise makrofaj aktivitesinin düzenlenmesidir; bu aktivite, makrofajların aktivasyonunu teşvik ederek, pro-inflamatuar sitokinler üretir ve inflamatuar bir zinciri tetikleyerek nöropatik ağrıyı indükler veya sürdürür. Makrofaj P2X7R, enflamatuar vücut 3'ün (NLRP3) oluşumunu tetiklemek için endotoksin duyarlı Toll-like reseptör 4 (TLR4) ile birlikte aktive edilmelidir. Daha sonra, inflamatuar cisim 3 (NLRP3) pre-interlökin-1β (Pro-IL-1β) aktive ederek sistein aspartaz-1'i (Kaspaz-1) parçalayır ve IL-1β67,69 salgılanır (Şekil 1). Naringenin türevi olan Trimetoksiflavanon (Y3), PTX uygulandıktan sonra P2X7R fonksiyonunu inhibedire, dorsal kök gangliyonunda IBA1 pozitif makrofaj benzeri hücrelerin infiltrasyonunu azalttı ve omurilikte astrositler ile mikroglia aşırı aktivasyonunu azalttı, nöropatik ağrıyı ve nörotoksisiteyihafifletti. 15 RAW264.7 makrofajları, P2X7R aracılı bağışıklık indüki için yüksek glikoz ve serbest yağ asitleriyle tedavi edildi. sitokinler, ROS salgılayarak ve ERK sinyalyolu 70'i aktive ederek nöropatik ağrı ve iltihaplanma.
P2X7R'nin aktivasyonu, makrofajların hızla olgunlaşmasını ve IL-1β'yi salgılamalarını sağlayan mekanizmadır; bu da iltihap sürecine ve nosiseptif siniriletimine katılır 71,72. P2X7R antagonisti A839977 BzATP kaynaklı rekombinant insan, fare ve fare P2X7R'nin kalsiyum akışını engelledi, agonistler tarafından indüklenen insan THP-1 hücrelerinin Yo-Pro alımını ve salınımını etkili bir şekilde engelledi ve güçlü bir anti-hiperaljezietkisi yarattı73. İlginç bir şekilde, IL-1αβ nakavt farelerde A839977'nin ağrı aljezik etkisi tamamen ortadankalktı 73. Fare ağrı modelinde P2X7R blokajının anti-hiperaljezik etkisinin, IL-1β salınımını engellemekle aracılık ettiği öne sürülmektedir. Çalışmalar, P2X7R antagonisti A438079'nin periferik makrofajlar tarafından salınan IL-1β miktarını doza bağımlı şekilde azaltabileceğini, nöropatik sıçanlarda omurilik nöronların spontan aktivitesini engelleyebileceğini ve endojen sitokinler tarafından salınan bağışıklık sinirsel etkileşimini modüle ederek ağrı davranışınıdüzenleyebileceğini göstermiştir 74.
5. P2X7R ile düzenlenmiş nöron
Çevresel sinir hasarı, spinal dorsal buynuz nöronların aşırı nosiseptif yanıtına neden olur ve spinal dorsal boynuz nöronların yakınsamak nosiseptif afferentlerini aktive eder. Bu değişim, NPP75'in gelişiminin bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Fare omuriliğinde, kısa girişimli RNA aracılı collapsin response aracı protein 2 (CRMP2) geninin etkisi, akut yüzeysel spinal dorsal buynuz nöronlarında spontan eksitatif postsinaptik akımların sıklığını ve genliğini azalttı, ancak spontan inhibitör postsinaptik akımların frekansını ve genliğini azaltmadı ve küçük uyarıcı postsinaptik akımlar ile inhibitör postsinaptik akımlar üzerinde hiçbir etkisiolmadı. P2X7R'nin nöronlar üzerindeki ekspresyonu tarihsel olarak tartışmalıdır. Geçmişte, P2X7R'nin nöronlarla ifade edilip edilmediği tartışmalı olmuştur. Araştırmaların ilerlemesiyle birlikte, bazı çalışmalar P2X7R'nin nöronlarda ifade edildiğini ortaya koymuştur; bu nöronlar nöron aktivitesini düzenleyebilir ve duyusal bilgi iletimi ile ağrı oluşumunakatılabiliyor 77,78,79. Fare NPP modelinde, DRG nöronları HIV zarf glikoprotein 120 (Gp120) ile tedavi edildi. P2X7R agonisti (BzATP) aktivasyonu nöron akımını artırdı, P2X7R antagonisti BBG ise BzATP ile aktive edilen akımı anlamlı şekilde inhibe etti ve gp120 ile tedavi edilen DRGnöronları 80'de hiperaljeziyi hafifletti. ATP, spinal dorsal boynuz nöronlarında ROS üretimini tetikleyebilir; bu da ROS aşındırıcı N-tert-butil-α-benzonitrile ve P2X7R antagonisti A43807981 tarafından eliminasyonabilen bir durum. P2X7R agonisti BzATP'nin intratekal enjeksiyonu, omurilik ROS üretimini ve dorsal boynuz nöronların DNA oksidatif hasarını tetikleyebilir ve sıçanlarda bipolar spontan nosiseptif davranışı artırabilir81. Bu, nöronal P2X7R aktivasyonunun sıçanlarda ROS üretimine ve ardından nosiseptif ağrıya yol açtığına dair kanıt sunar.
P2X7R'nin aktivasyonu, kronik yaralanmadan sonra omurilik nöronların aktivitesi üzerinde geniş bir etkiye sahiptir. Patolojik ağrının hayvan modelinde, P2X7R antagonisti A438079 farklı omurilik nöron türlerinin (düşük eşik, nosiseseptif-özel, geniş dinamik aralık) uyarılan aktivitesini azaltabilir, merkezi duyarlılığı düzenleyebilir ve antinosiseptif etkiüretebilir 82. Diğer çalışmalar, siyatik sinir hasarı tarafından indüklenen DRG BDNF proteininin yukarı regülasyonunun P2X7R aktivitesini artırabileceğini ve siyatik siniryaralanması 83 tarafından indüklenen DRG P2X7R protein ekspresyonunun yukarı regülasyonuna katkıda bulunabileceğini göstermiştir. Ayrıca, BDNF aşırı ekspresyonu DRG nöronlarında P2X7R ifadesini artırır ve NPP gelişimini aracılık eder. Ayrıca, BDNF aşırı ekspresyonunun DRG nöronlarında P2X7R ifadesini artırdığı ve NPP83'ü aracı ettiği gösterilmiştir. Bu çalışmalar, P2X7R'nin nöronlarla ifade edildiğini ve nöron akımları ile aktivitelerin nöropatik ağrıyı aracılık ettiğini ortaya koymuştur. Ancak bazı çalışmalar, nöropatik ağrıda P2X7R'nin nöronlarla değil, NPP'yi düzenleyen glial hücrelerde (örneğin dorsal kök ganglionundaki uydu glial hücreleri) ifade edildiğini bulmuştur. Bu nedenle, P2X7R ekspresyonu ve nöronal fonksiyonunun düzenlenmesinin altında yatan mekanizmaları doğrulamak ve açıklamak için daha fazla çalışma gereklidir.
6. Antagonistik P2X7R aktivasyonu ve NPP tedavisi
Daha önce belirtildiği gibi, P2X7R aktivasyonu nöropatik ağrının oluşumunu ve gelişimini aracılık eder. Bu nedenle, P2X7R aktivasyonunun inhibisyonu, NPP'nin giderilmesi/tedavisinde farmakolojik etkilere sahiptir. Şu anda çeşitli P2X7R antagonistleri (BBG, A438079 ve A740003 gibi) geliştirilmiştir. Bu antagonistler P2X7R aktivitesini hedefleyebilir ve çeşitli hastalıklarda (omurilik yaralanması, tümörler ve kardiyovasküler hastalıklar gibi) iyi uygulanmıştır. Hedeflenen P2X7R'nin ilişkilihastalıkları tedavi etme işlevi olduğu doğrulanmıştır 84,85,86. Buna göre, bu antagonistler ağrı tedavisinde de kullanılmıştır ve analjezilerin farmakolojik özellikleri, P2X7R 87,88'in aktivasyonunu inhibe ederek uygulanabilir.
A740003 (N-(1-{[siyanoimino) (5-kinolinilamino) metil] amino}-2 siyanoimino-dimetilpropil)-2-(3-metoksifenil) asetamit ve A438079 (3-(5-(2mae 3muricophenyl)-1H-tetrazol-1-yl) metil piridin hidroklorür neredeyse aynı anda tanımlandı. A740003, siyanoguanidinin bir türevidir, A438079 ise tetrazolun bir türevidir. Başlangıçta P2X7 reseptörlerinin güçlü inhibitörleri olarak rapor edilmiş ve daha sonra ATP bağlamacepi 89,90'dan farklı bir bölgeye bağlanan allosterik antagonistler olarak tanımlanmıştır. P2X7R üzerinde aynı şekilde etki gösterirler ve allosterik bağlanma cebindeki çeşitli mutasyonlarda aynı etkiyi gösterirler; bu da çok benzer bir konfigürasyonda bağlandıklarını gösterir. A740003, P2X7R'nin yenilikçi bir rekabetçi antagonistidir. İnsan ve sıçanlara karşıIC 50 40 nM ve 18 nM, sırasıyla89. İnsan P2X7R'ye karşı antagonistik IC50 A438079 130nM 91,92 idi. Diyabetik nöropatik ağrı hayvan modelinde, P2X7R antagonistinin intratekal enjeksiyonu A438079 mekanik çekilme eşiğini ve termal çekilme gecikmesini önemli ölçüde uzattı, dorsal kök gangliyonunda mRNA ve TRPV1 proteini seviyelerini azalttı, p38 ve hücre dışı sinyal düzenleyici protein 1sum2 (ERK1/2) fosforilasyon seviyesini azalttı ve NPP93'ü hafifletti. A438079 siyatik sinir ligasyonu sonrası mikroglia ve astrositlerin aktivitesini anlamlı şekilde azalttı, mekanik pençe çekilme eşiğini (MWT) artırdı, termal çekilme süresini azalttı ve depresyon benzeri ve anksiyete benzeri davranışlarıazalttı 94. Farelerin PWT'leri, seçici P2X7R antagonisti A740003'nin intratekal enjeksiyonundan sonra 3 saat arttı (50 nmol/L × 5 μL) ve zirveye 5 saat içinde ulaştı. Ayrıca, farelerde P2X7R ifadesini keserekağrıyı da hafifletebilir (95).
NPP uygulamasında bir diğer antagonist ise Brilliant Blue G'dir; bu, sentetik gıda boyası bileşiği FD&C Blue 1'in yaygın olarak kullanılan bir türevidir; bu madde oldukça seçici bir P2X7Rantagonisti 96'dır. BBG, fare modellerinde çok seçici bir P2X7R antagonisti olarak görev yapar; burada bir allosterik cebe rekabetçi olmayan bir şekilde bağlanır ve 300 nM97,98 civarında bir IC50 ile ATP kaynaklı akımları engeller. Potansiyel faydası, kemirgen modellerinde kan-beyin bariyerini delme ve güvenliğini gösteren çalışmalarladesteklenmektedir 99. P2X7R inhibitörü BBG, lipopolisakkarit tarafından uyarılan mikroglialarda NLRP3, IL-1β, IL-18, Caspase-1 ve P2X7R ekspresyonunu azaltabilir ve sıçanların ağrı eşiğini100 artırabilir. TRPV4 agonisti GSK-1016790A'nın intraperitoneal enjeksiyonu, farelerde mekanik hiperaljezi ve termal hiperaljeziyi önemli ölçüde artırabilirken, P2X7R antagonisti BBG ise100 sıçanlarda kısmen hiperaljeziyi engelleyebilir. P2X7R antagonisti BBG, IL-1β ve tümör nekroz faktör-α reseptörünün ifadesini ve ERK1/2'nin fosforilasyon seviyesini azaltabilir, IL-10 ifadesini artırabilir ve NPP101 olan sıçanlarda hiperaljeziyi hafifletebilir.
KN-62, JNJ-54175446 ve AZ10606120 gibi yaygın kullanılan diğer P2X7R antagonistleri, inflamatuar ağrı, visseral ağrı ve kemik kanseri ağrısı gibi diğer ağrı tiplerinde ağrı giderme üzerinde farmakolojik etkilergöstermektedir (102,103,104), ancak NPP'nin uygulanmasına dair çok az rapor vardır; bu durum P2X7R'den farklı hayvan model tipleri ve tasarım şemalarında farklı olabilir. Buna rağmen, P2X7R antagonistleri NPP tedavisinde bazı ilerlemeler kaydetmiş ve daha fazla gelişim için alan vardır. Bu nedenle, NPP'de P2X7R'yi hedef alan daha fazla antagonistin keşfedilmesi için büyük bir olasılık var.
7. NPP'yi hafifletmek için P2X7R ekspresyonunun hedefli aşağı regülasyonu
Merkezi sinir sistemi (omurilik) veya periferik sinir hasarının (siyatik veya trigeminal sinirler gibi) dokularda P2X7R ekspresyonunu önemli ölçüde artırabileceği ve bunun NPP'nin oluşumu ve ilerlemesiyle yakından ilişkili olduğu anlaşılmaktadır. Farklı çalışmalar, nöropatik ağrı modelinde P2X7R ifadesinin önemli ölçüde artırılmış olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, P2X7R'yi hedefleyip ifadesini aşağı düzenlemek, NPP'yi hafifletebilir veya tedavi edebilir. Şu anda bazı çalışmalar, fizyoterapi, hücre göçü, bitki bileşenleri (örneğin Gallik asit), botulinum toksini ve resveratrolün omurilik veya sinir dokusunda P2X7R ekspresyonunu aşağı regule edebildiğini göstermiştir ve NPP 105,106,107,108,109,110 tedavisinde önemli sonuçlar bildirilmiştir. Kannabinoid reseptör 2 (CB2R), endogen kannabinoid sistemindeki önemli reseptörlerden biridir. Merkezi sinir sisteminde, özellikle glial hücrelerde yaygın olarak ifade edilir ve sinir sistemi iltihabının gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir roloynar 111. Sinir hasarı korunduktan sonra, spinal dorsal boynuzdaki P2X7R içeriği zamanla arttı, ancak CB2R agonisti PM226'nın sürekli intratekal enjeksiyonu sonucunda beyin dokusunda P2X7R proteini içeriği önemli ölçüde azaldı, mikroglia sayısını ve inflamatuar sitokinlerin salınımını azalttı, nöroprotektif bir rol oynadı ve farelerde mekanik hiperaljeziyihafifletti 111. Birçok bitkide doğal olarak bulunan gallik asit (3-4-5-trihidroksibenzoik asit), anti-inflamatuar, antioksidan ve analjezik etkilere sahiptir. Çalışmalar, Gallik asidin, omurilik mikrogliyasında ferroptozu engelleyebileceğini ve P2X7R-ROS sinyal yolunu düzenleyerek mitokondriyal hasarı azaltabileceğini, böylece ağrı ve depresyona sahip sıçanlarda davranış değişikliklerinihafifletebileceğini göstermiştir 112. Dihidromiritin, DRG, omurilik ve hipokampusta P2X7R ekspresyonunu azaltabilir, fosforile edilmiş ekstrahücre sinyal düzenlemeli protein 1, p38, TNF-α ve IL-1 seviyelerini düşürebilir vesıçanlarda NPP'yi etkili bir şekilde hafifletebilir 113.
Son yıllarda, ağrı tedavi yöntemlerinin sürekli araştırılmasıyla, hücre nakli terapisi kavramı ortaya çıkmıştır. Araştırmacılar, aktif ve fonksiyonel hücreleri (mezenkimal kök hücreler, sinir kök hücreleri, Schwann hücreleri ve koklu örtü hücreleri gibi) in vitro olarak yetiştirip nörokoruma, anti-iltihab ve aksonal yenilenmeyi teşvik ederek konakçıya nakletti, dokuda P2X7R'nin ekspresyonunu azalttı ve böyleceNPP 114,115,116,117,118'in hafifletilmesinde rol oynadı. Bir çalışma, bir sıçan omurilik yaralanma modelinde yaralı omurilik segmentine sinir kök hücreleri enjekte edilmesinden 4 hafta sonra, nörofilament proteininin ifadesinin önemli ölçüde arttığını, glial fibriller asidik protein ve P2X7R (P2X4R) ifadesinin azaldığını, motor ve duyusal fonksiyonların önemli ölçüde iyileştiğini ve nöropatik ağrınınhafiflediğini gösterdi 119. Önceki çalışmamızda, koku kaplama hücreleri ve mikrokapsüllenmiş koku kaplama hücreleri siyatik sinir hasarı modeline nakil edildikten sonra, omurilikte P2X7R'nin ekspresyonu davranışsal yöntemlerle değerlendirildi. Sonuçlar, hücre naklinin P2X7R proteini ve mRNA'nın ifadesini ve omurilik dokusunda P2X7R etiketli pozitif hücre sayısını önemli ölçüde azaltabileceğini ve farelerde hiperaljeziyihafifletebileceğini gösterdi 118. Yaralı siyatik sinir bölgesinde biyomalzemeler (kitosan) ile birleştirilen koku kaplama hücrelerinde P2X7R ekspresyonunun aşağı regulasyonunu daha da artırdık ve sıçanlarda NPP'yi önemli ölçüdeazalttık 120. Tüm bu çalışmalar, P2X7R'yi hedefleyip ifadesini aşağı düzenlemenin NPP'yi hafifletebileceğini/tedavi edebileceğini, böylece NPP için daha yaygın bir tedavi sağlayabileceğini ortaya koymaktadır.
NPP modeli heterojenliğinin netleştirilmesi, P2X7R hedefli tedavinin klinik dönüşümü için kritik öneme sahiptir. Diğer yaygın NPP tedavilerine kıyasla, P2X7R hedefli stratejiler (antagonistler, hedefli aşağı regülasyon), ana hücre popülasyonlarını düzenlemede ve purinerjik sinyalleriengellemede benzersiz avantajlara sahiptir 3,4,6,7,10,12.
NPP, travmatik, diyabetik, kemoterapi kaynaklı ve viral tiplere ayrılabilir; farklı olarak P2X7R aracılımekanizmler 2,5,12,55,80,101: travmatik modeller glial aktivasyon ve purinerjik bozukluk içerir 4,5,33; diyabetik modeller hiperglisemi kaynaklı nöroinflamasyon ve NLRP3 inflammazomaktivasyonu 5,113 ile ilgilidir; kemoterapi kaynaklı modeller makrofaj/glial aktivasyon ve duyarlılıkiçerir 2,15; Viral modeller, bağışıklık ve glial aktivasyon ile artırılmış duyusal nöron uyarıcılığı 6,80,101 ile sağlanır, bu da klinikvakalarla uyumludur 12.
NPP'nin başlatılması, ATP kaynaklı P2X7R aktivasyonu ve başlangıç nöroinflamasyonu 3,5,2,55,80 ile bağlıdır; Bakım, kalıcı P2X7R aktivasyonuna ve anormal glial-nöroniletişimine bağlıdır 4,6,56,60. Dişi hayvanlarda travmatik ve diyabetik modellerde daha yüksek P2X7R ifadesi, daha şiddetli ağrı ve antagonistlere karşı daha yüksek hassasiyetgösterir 55,66; diğer modellerdeki cinsiyet farklılıkları ise yeterince incelenmemiştir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Sinir yaralanmasından sonra NPP'nin mekanizması karmaşıktır; bu da duyusal ve motor işlev bozukluğuna yol açabilir, hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebilir ve etkili bir tedavi yoktur. Bu nedenle, NPP'nin moleküler temelinin madenciliği, NPP'nin tedavisinde faydalıdır. Neyse ki, iyon kanalı P2X7R'nin NPP'nin oluşumu ve gelişiminde kilit bir rol oynadığı gösterilmiştir. P2X7R'nin aktivasyonu veya aşırı ekspresyonu, glial hücre ve makrofaj aktivasyonunu düzenleyebilir, pro-...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.