Osteoporoz, osteoblast/klast dengesizliği ve otofajinin bozulduğunu içerir. İnceleme, düzensiz otofajiyi kemik kaybıyla ilişkilendirir ve PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR, PINK1/Parkin yolları aracılığıyla TCM çoklu hedefli faydalarını vurgulamaktadır.
Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.
Derleme makalesi
* These authors contributed equally
Osteoporoz, osteoblast/klast dengesizliği ve otofajinin bozulduğunu içerir. İnceleme, düzensiz otofajiyi kemik kaybıyla ilişkilendirir ve PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR, PINK1/Parkin yolları aracılığıyla TCM çoklu hedefli faydalarını vurgulamaktadır.
Osteoporoz, yaygın ve yüksek insidanslı kemik hastalığıdır ve düşük kemik yoğunluğu ve kemik mikroyapısının bozulmasıyla karakterizedir. Patogenezi karmaşıktır; osteoblast ve osteoklast fonksiyonlarının dengesizliği temel bir unsurdur ve anormal otofaji de önemli bir patojenik faktördür. Bu makale, osteoporoz ile otofajinin patolojik mekanizmaları arasındaki içsel bağlantıyı inceler. Kemik metabolik dengesizliğinin belirtilerini kapsamlı şekilde özetler, otofajinin kemik metabolizmasındaki normal fizyolojik rolünü yorumlar ve osteoporozda otofajinin anormal değişikliklerini ve mekanizmalarını inceler. Ayrıca, makale, PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR ve PINK1/Parkin sinyal yolları dahil olmak üzere otofaji ile ilgili yolları hedefleyerek osteoporozun geleneksel Çin tıbbı (TCM) tedavisindeki son araştırma ilerlemesine odaklanmaktadır. TCM'nin çoklu hedefli ve çok yollu müdahalede benzersiz avantajlarını vurgular, gelecekteki araştırma yönlerini netleştirir ve TCM ile osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için daha kapsamlı ve sistematik bir strateji oluşturmayı amaçlar.
Osteoporoz (OP), şu anda dünya çapında 200 milyondan fazla kişiyi etkileyen yaygın bir küresel sağlık krizi olarak ortaya çıkmıştır. Kemik kütlesinin sistematik bozulması ve mikro-mimari bozulmayla karakterize edilen bu "sessiz salgın" iskelet kırılganlığını dramatik şekilde artırır; bu da sağlık sistemlerine büyük bir yük oluşturan ve hasta yaşam kalitesini önemli ölçüde düşüren kırığayatkınlığa yol açar 1,2. Küresel nüfus yaşlandıkça, OP ile ilişkili kırığın sıklığının katlanarak artması öngörülüyor; bu da moleküler temellerinin daha derinlemesine anlaşılmasını ve daha gelişmiş terapötik müdahalelerin geliştirilmesini gerektiriyor.
Fizyolojik olarak, iskelet bütünlüğü, kemik homeostazının titiz bakımına dayanır; bu, osteoblastların kemik oluşumu ile osteoklastların kemik rezorbsiyonu arasında dinamik bir dengedir. Monojenik bozuklukların aksine, OP bu osteoblast-osteoklast birleşiminin yakından bozulmasından kaynaklanır. Bu karmaşık düzenleyici ağ içinde, otofaji merkezi bir "reostat" veya hücresel kalite kontrol mekanizması olarak görev yapar. Bu evrimsel olarak korunan katabolik devre, hasar görmüş organellerin ve proteinlerin osteositlerin canlılığını ve işlevini sürdürmek için geri dönüştürülmesi için gereklidir. Ancak bu hassas denge kolayca bozulur; Yaşa bağlı otofajik akış azalması, oksidatif stresi artırabilir ve inflamatuar zincirleri tetikleyebilir, böylece metabolik teraziyi net kemikkaybına doğru kaydırabilir 3,4,5,6. Sonuç olarak, düzensiz otofaji sadece bir seyirci değil, kemik metabolik bozukluklarının patogenezinde kritik bir itici güç kaynağıdır.
OP için mevcut farmakolojik ortamlar, bisfosfonatlar ve biyolojik inhibitörler gibi ajanlar kullanan Batı tıbbı tarafından domine edilmektedir. Bu müdahaleler kemik remodelasyonunda belirli düğümleri etkili bir şekilde hedeflese de, genellikle sağlamlaştırma etkinliği ve hastalığın sistemik karmaşıklığını ele alamayabilecek "tek hedefli" yaklaşım gibi sınırlamalarlailişkilendirilirler 2. Bu terapötik boşluk, kemik metabolizmasını bütünsel olarak yöneten karmaşık sinyal ağlarını modüle edebilen stratejilere acil bir ihtiyaç olduğunu ortaya koymaktadır. Bu bağlamda, Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) etkileyici bir alternatif paradigma sunar. Sentetik ilaçların indirgemeci yaklaşımından farklı olarak, TCM formülasyonları çok bileşenli, çok hedefli bir pleiotropiye sahiptir ve bu da onları yeni nesil OP tedavileri için rasyonel, sistem düzeyinde müdahaleler olarak konumlandırır. Ortaya çıkan kanıtlar, TCM formülasyonlarının birden fazla otofajik hub'u modüle ettiğini—özellikle PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR ve PINK1/Parkin sinyal yolları—aynı anda osteoblast farklılaşmasını yeniden sağladığını ve osteoklasthiperaktivitesini sınırladığını göstermektedir 7.
Bu derleme, OP'nin patolojik mekanizmalarını otofaji disfonksiyonu ile ilişkilendiren en son araştırmaları sentezlemeyi amaçlamaktadır. Kemik metabolik dengesizliğinin belirtilerini kapsamlı bir şekilde inceliyor ve belirli TCM müdahalelerinin otofaji ile ilgili sinyal yollarını nasıl hedeflediğini inceliyor. Bu moleküler mekanizmaları aydınlatarak, gelecekteki araştırma yönlerini netleştirmeyi ve TCM ile osteoporozu önlemek ve tedavi etmek için daha kapsamlı, sistematik bir strateji için teorik bir temel oluşturmayı amaçlıyoruz.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Osteoporozun patogenezi ile otofaji arasındaki ilişki
Osteoporozda kemik metabolizması dengesizliğinin tezahürü: Osteoporoz (OP), etiyolojik özelliklerine göre iki ana tipe ayrılabilir: birincil ve ikincil olarak. Birincil OP, yaşlanma, genetik geçmiş ve çevresel etkiler gibi çeşitli faktörlerle ilişkilidir; ikincil OP ise daha kesin nedenlere sahiptir; bunlar çoğunlukla belirli hastalıklardan veya belirli ilaçların kullanımından kaynaklanır. Şu anda, modern tıp alanında, kemik metabolizması dengesizliğinin düzenleme mekanizmasının OP'yi tetiklemede kilit faktör olduğu yaygın olarak kabul edilmektedir; bu durum esasen kemik metabolizmasının dinamik dengesinin bozulmasını ve bir dizi patolojik değişikliğe yolaçmasını içerir 8. Kemik metabolizması açısından bakıldığında, kemik oluşumu ile kemik rezorpsiyonu arasındaki denge, iskelet sağlığının korunması için çok önemlidir. OP olan hastalarda bu denge bozulur; kemik rezorbsiyonu kemik oluşumunu aşar; bu da kemik kütlesinin kademeli azalmasına ve kemikmikroyapısının yok olmasına yol açar 9. Normal fizyolojik koşullarda, kemik oluşumu belirteçleri ve kemik rezorbsiyon belirteçleri seviyeleri nispeten stabildir ve dinamik bir denge korunur. Ancak OP'de, kemik alkalin fosfataz (BALP) ve tip I prokollajen N-terminal propeptid (PINP) gibi kemik oluşum belirteçlerinin seviyeleri azalırken, tartrat-dirençli asit fosfataz 5b (Tracp-5b) ve tip I kollajen C-terminal peptid (CTX-1) gibi kemik rezorbisyon belirteçlerinin seviyeleri artar. Bu değişiklikler doğrudan kemik kaybına ve yapısal hasara yolaçar 10. Hücresel düzeyde, düzenleyici T hücreleri (Treg) ve T yardımcı 17 hücreleri (Th17), kemik metabolizmasının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar. Sağlıklı bireylere kıyasla, OP olan hastalarda Treg hücre oranı daha düşük, Th17 hücreleri oranı ise daha yüksektir; bu da Treg/Th17 dengesini bozmaktadır. Özellikle, Treg hücreleri tarafından salgılanan sitokinler, örneğin interlökin-4 (IL-4), interlökin-10 (IL-10) ve dönüşüm büyüme faktörü-β (TGF-β) seviyeleri azalırken, Th17 hücrelerinin salgıladığı sitokinler, örneğin interleukin-17 (IL-17) ve tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) seviyeleri artar. Sitokin seviyelerindeki bu değişiklikler, OPG/RANKL/RANK sinyal eksenini etkiler, osteoklastın farklılaşmasını teşvik eder ve OPG'nin osteoblast salgılanmasını engeller; böylece osteoporozun şiddetiniartırır 11,12.
Kemik metabolizmasında otofajinin normal fizyolojik rolü
Kemik hücresi homeostazının ve fonksiyonunun korunması
Otofagi, kemik hücrelerinin fizyolojik süreçlerinde temel bir rol oynar ve homeostazlarının korunması için hayati öneme sahiptir. Kemik oluşumu sırasında, osteoblastların öncülleri yaklaşık 12 saat boyunca otofajik aktivitede azalma yaşar; bu da osteoblastların erken evrelerinde otofajinin önemli rolünü gösterir. Farklılaşmamış mezenkimal kök hücrelerde biriken otofagozomlar, hücre farklılaşması için enerji ve metabolik öncüller sağlamak için hızla parçalanabilir. Ayrıca, otofaji osteoblastları kurşunklorür ve diğer zararlı uyarıcıların toksik etkilerinden koruyarak normal işlevlerinikoruyabilir 1,7.
Kemik oluşumu ile rezorpsiyon arasındaki dengenin düzenlenmesi
Otofagi, kemik metabolizmasının dengesinin düzenlenmesinde hayati bir rol oynar. Uygun bir otofaji seviyesi, kemik hücrelerinin hayatta kalmasını ve işlevini koruyarak kemik oluşumu ile rezorbüsiyon arasındaki dinamik dengeyi sağlar. Örneğin, düşük östrojen koşullarında, otofaji osteoblastları koruyarak onların çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik edebilirken, otofajiyi inhibe etmek osteoblastların apoptozunu indüke eder ve kemik oluşumunuetkiler 13. Bu arada, otofaji osteoklastların oluşumu ve işlevinin düzenlenmesinde de rol oynar ve böylece kemik rezorpsiyonunu etkiler. Osteoklastlarda, otofajiyle ilişkili BECN1 geninin eksikliği, osteoklastların farklılaşma ve kemik rezorpsiyon kapasitesinde azalmaya yol açar; bu da otofajinin osteoklastların fonksiyon koruması ve kemik rezorpsiyon süreci üzerindeki önemli etkisinigösterir 14.
Kemik hücresi farklılaşması ve olgunlaşmasında rol
Otofagi, kemik hücrelerinin farklılaşması ve olgunlaşmasıyla yakından ilişkilidir. Kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinin osteoblastlara ayrılmasının erken aşamasında, otofaji seviyesi değişir ve otofaji ile ilgili genlerin ekspresyonu, hücre farklılaşma süreciyle koordine edilir. Otofagi, hücre içindeki hasarlı proteinleri ve organelleri bozdurarak hücre farklılaşması için enerji ve maddi bir temel sağlar, osteoblastların farklılaşmasını ve olgunlaşmasını destekler. Aynı zamanda, otofaji osteoklast öncüllerinin farklılaşma ve olgunlaşmasının düzenlenmesinde de rol oynar; bu da osteoklastların fonksiyonunu ve sayısını etkiler. Hücresel stres yanıt mekanizması olarak, otofaji kemik hücrelerinin oksidatif stres, hipoksi ve besin eksikliği gibi çeşitli stres durumlarıyla başa çıkmasına yardımcı olabilir. Oksidatif stres koşullarında, otofaji hücre içinde biriken reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek oksidatif hasarı azaltabilir ve kemik hücrelerinin bütünlüğünü ve işlevini korur. Örneğin, H₂O₂ tarafından uyarılan osteoblastlarda, otofajinin aktivasyonu ROS'u temizlemeye, oksidatif hasarı hafifletmeye ve hücre hayatta kalma ile aktivitesinisürdürmeye yardımcı olur 15. Ayrıca, otofaji hücrelerin hipoksik koşullarda adaptif yanıtında da rol oynar; enerji metabolizmasını ve hücre içi ortamın kararlılığını düzenleyerek kemik hücrelerinin hipoksik ortamda hayatta kalmasına yardımcı olur16.
Kemik yenilenmesi ve onarımının teşvikleri
Otofagi, kemik yenilenmesi ve onarımı sürecinde kilit bir rol oynar. Kırık iyileşmesi sırasında, otofaji kallus oluşumu ve olgunlaşmasının düzenlenmesinde rol oynar ve kemik dokusunun yenilenmesini ve onarımını destekler. Araştırmalar, bazı hormonların ve büyüme faktörlerinin otofajiyi düzenleyerek kemik yenilenmesini ve onarımını etkilediğini göstermiştir. Örneğin, paratiroid hormonu (PTH), osteoblastlarda ve kondrositlerde otofajiyi teşvik edebilir; bu da osteoartritin hafifletilmesi ve kemik dokusunun onarımı için faydalıdır17,18.
Kemik hücresi enerji metabolizması dengesinin korunması
Otofaji, hücre içindeki maddeleri bozup geri dönüştürerek kemik hücrelerine enerji ve metabolik ürünler sağlar, böylece hücrenin enerji metabolizması dengesini korur. Besin eksikliği veya artan enerji talebi koşullarında, otofaji hücredeki proteinler, lipidler ve glikojen gibi büyük molekülleri parçalayarak bunları enerji ve metabolik ara maddelere dönüştürerek hücrenin enerji ihtiyaçlarını karşılayabilir ve kemik hücrelerinin normal fizyolojik işlevinigaranti altına alabilir 19,20.
Osteoporozun patogenezindeki anormal değişiklikler ve otofajinin temel mekanizmleri, otofaji fonksiyonunun azalması ve kemik metabolizması dengesizliği
Osteoporozda, hücresel otofaji fonksiyonu anormaldir ve esas olarak otofaji seviyelerinin azalması veya otofaji ile ilişkili proteinlerin anormal ekspresyonu ile karakterize edilir. Otofaji fonksiyonundaki bu düşüş, kemik metabolizmasının dengesini bozarak kemik oluşumu ile rezorpsiyon arasında dengesizliğe yol açar. Örneğin, çalışmalar, osteoporoz hastalarının kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinde otofaji ile ilişkili proteinlerin ifade seviyelerinin azaldığını, bunun osteoblastlara ayrılma yeteneklerini etkilediğini ve dolayısıyla kemik oluşumunuazalttığını ortaya koymuştur 21,22,23.
Osteoblastları etkileyen mekanizmalar
Östrojen eksikliği, osteoporoza katkıda bulunan önemli faktörlerden biridir. ATG5 ve ATG7 gibi osteoblastlarda otofajiyle ilişkili proteinlerin ifade seviyelerini belirgin şekilde azaltarak osteoblast farklılaşmasını ve mineralizasyonunu inhibe eder ve osteoblast apoptozunu artırır. Ayrıca, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artışı, osteoporozda osteoblast otofajiyi etkileyen kilit bir faktördür. Oksidatif stres ortamında, aşırı ROS hücre içi proteinlere ve organellere zarar verebilir. Otofaji fonksiyonundaki azalma, bu hasarlı maddeleri zamanında temizleyemez ve osteoblastlarda oksidatif hasarı daha da kötüleştirir. Bu durum nihayetinde osteoblast apoptozu ve fonksiyonel bozulmaya yol açar ve kemikoluşumunu etkiler 24.
Osteoklastları etkileyen mekanizmalar
Osteoporozda, otofaji anormallikleri osteoklast fonksiyonunu da etkiler. Bir yandan, otofaji ile ilişkili proteinlerin ekspresyonundaki değişiklikler osteoklastın oluşumunu ve aktivasyonunu teşvik edebilir. Örneğin, Zhan19 , bazı otofaji ile ilişkili proteinlerin aşağı regülasyonun, osteoklastın farklılaşmasını ve aktivasyonunu teşvik eden temel faktör olan nükleer faktör-κB ligandının (RANKL) reseptör aktivatörünün salgılanmasını artırdığını ve böylece kemik rezorpsiyonunu hızlandırdığını bulmuştur. Öte yandan, otofaji disfonksiyonu osteoklastlarda mitokondriyal işlev bozukluğu ve ROS birikimine yol açabilir, kemik rezorbsiyon kapasitesini daha da artırır ve kemik kaybını artırabilir.
Hücresel Yaşlanma ile İlişki
Hücresel yaşlanma, osteoporozun patogenezinde önemli mekanizmalardan biridir ve otofaji fonksiyonundaki azalma ile yakından ilişkilidir. Yaşlanan kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinde, azalan otofaji seviyeleri, hasarlı mitokondri ve proteinlerin birikimine yol açar ve yaşlanmayla ilişkili sekretör fenotipi (SASP) tetiklenir. Bu, osteoblast farklılaşmasını ve fonksiyonunu inhibiye etmekle kalmaz, aynı zamanda osteoklast aktivasyonunu ve kemik rezorpsiyonunu teşvik ederek osteoporozun ilerlemesini hızlandıran yüksek miktarda inflamatuar faktörler ve matriks metalloproteinazlarınsalgılanmasına yol açar 25,26.
İltihablı Yanıt ile Bağlantı Osteoporoz genellikle kronik düşük dereceli bir inflamatuar durumla birlikte gelir ve inflamatuar yanıtlar ile otofaji arasında karmaşık bir etkileşim vardır. TNF-α ve IL-1β gibi inflamatuar sitokinler, otofajinin başlamasını ve düzenlenmesini çeşitli sinyal yolları aracılığıyla etkileyebilir. Buna karşılık, otofaji disfonksiyonu da inflamatuar sitokinlerin üretimini ve salınımını düzenleyebilir. Osteoporozda, inflamatuar sitokinlerin artan salınımı, osteoblast otofajini ve fonksiyonunu daha da inhibe ederken osteoklastın oluşumunu ve aktivasyonunu teşvik eder ve kemik metabolizması dengesizliğinikötüleştirir 27,28.
Osteoporoz tedavisinde otofaji ile ilgili yollarda geleneksel Çin Tıbbı (TCM) müdahaleleri
PI3K/AKT/mTOR sinyal yolu
PI3K, hücre zarındaki lipidleri fosforile ederek fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfat (PIP3) üretebilir. AKT, bir aşağı akış efektör molekülü olarak konformasyonel değişiklikler geçirir ve PIP3 sinyallerini algılarken aktive olur. Aktife AKT, hücre büyümesi ve metabolizmasının ana düzenleyicisi olan mTOR'u daha da fosforile eder; bu protein, siklin D1 gibi hücre döngüsüyle ilişkili proteinlerin sentezini teşvik eder; bu süreç hücre döngüsünün G1'den S fazına geçişini hızlandırır ve osteoblastproliferasyonunu 29,30 hızlandırır. Buna ek olarak, mTOR, 4E-BP1 ve S6K1 gibi protein sentezi için önemli faktörlerin fosforilasyonunu teşvik eder; protein sentezini artırır ve osteoblast farklılaşması için maddi bir temel sağlar; nihayetinde osteoblast fonksiyonunu artırır ve kemik dokusu oluşumunu destekler. Örneğin, Mi ve ark. böbrek tonlaştırıcı ve kan aktifleyici formülün bu yolu aktive ettiğini, PI3K, p-AKT ve mTOR'un protein ekspresyonunu artırdığını, kemik oluşumuyla ilgili genlerin ve proteinlerin ekspresyonunu önemli ölçüde teşvik ettiğini ve kemik defekti onarımınıhızlandırdığını bulmuşlardır 31,32.
AKT'nin aktivasyonu, Bax gibi apoptozla ilişkili proteinlerin ifadesini engelleyebilir. Mitokondriyal dış zarda bulunan pro-apoptotik bir protein olan Bax, ifadesi arttığında mitokondriyal geçirgenlikte değişikliklere yol açabilir; sitokrom c salgılar ve kaspaz enzim ailesini aktive eder; böylece hücreapoptozu 33,34 indüklenebilir. AKT'nin aktivasyonu Bax ifadesini azaltır ve bu süreci engeller. Bu arada, AKT, mitokondriyal dış zardaki gözeneklere bağlanmak için Bax ile rekabet eden anti-apoptotik protein Bcl-2'nin ekspresyonunu artırır; bu protein sitokrom c'nin salınımını engeller ve böylece osteoblast apoptozunu azaltır ve kemikkütlesi 34'ü korur. mTOR, otofajinin önemli bir negatif düzenleyicisidir. Besin açısından zengin koşullarda, mTOR oldukça aktiftir ve otofaji ile ilişkili protein ULK1'e bağlanabilir ve onun aktivitesini engelleyebilir, böylece otofajini önler 35,36. Ancak, hücreler besin eksikliği veya hipoksi gibi stres durumlarıyla karşılaştığında, mTOR aktivitesi inhibe edilir, ULK1 aktive olur ve otofaji başlatılır. Otofagi, hasarlı mitokondrileri ve hücre içindeki proteinleri temizleyerek hücre içi homeostazı koruyabilir. Orta dereceli otofaji, osteoblastların besin yetersizliği veya oksidatif stres gibi olumsuz durumlarla başa çıkmasına yardımcı olur ve böylece kemik dokusunukorur 37,38,39. Niu40, böbrek ısıtıcı ve ağrı kesici formülün AMPK/mTOR sinyal yolunu modüle edebildiğini, otofaji seviyelerini artırabileceğini, kemik mikroyapısını iyileştirebileceğini ve kemik dokusu onarımı ile yenilenmesini teşvik edebileceğini buldu.
AMPK/mTOR sinyal yolu
AMPK, yüksek derecede korunan bir Ser/Thr protein kinazıdır ve hücresel enerji durumundaki değişikliklere karşı son derece hassastır. Hücreler enerji eksikliğiyle karşı karşıya kaldığında, AMP/ATP oranı artar ve bu da AMPK'nin aktivasyonuna yol açar. Aktive AMPK, otofajiyi doğrudan başlatır; ULK1 gibi otofaji ile ilişkili proteinleri fosforile ederek hasarlı bileşenlerin çıkarılması ve hücreselhomeostazın 41,42'nin korunması için kritik destek sağlar. Ayrıca, AMPK dolaylı olarak mTOR'un aktivitesini engelleyerek otofajiyi artırır. Otofaji sırasında, hücredeki fazla glikojen, yağ ve proteinler düzenli olarak parçalanarak hücresel işlevler için enerji ve besin sağlar; böylece hücreler olumsuz koşullarda temel fizyolojik işlevleri koruyabilir. 43,44.
Osteoporoz tedavisi alanında, AMPK/mTOR sinyal yolunun aktivasyonu büyük bir potansiyel gösterir. Bir yandan, AMPK enerji metabolizmasını hassas bir şekilde düzenleyebilir, osteoblastların çoğalması ve farklılaşması için güçlü bir itme sağlar ve yeni kemik oluşumunu teşvik eder. Öte yandan, kemik metabolizmasında önemli bir protein olan osteopontinin ekspresyonunu ustalıkla düzenleyebilir, mineralizasyon nodüllerinin oluşumunu hızlandırabilir ve kemik yoğunluğunun artmasına ve kemik metabolizmasının optimize edilmesinekatkıda bulunur 45,46. Örneğin, Wei47tarafından yapılan bir çalışma, Zanggu Zhitong kapsüllerinin AMPK/mTOR sinyal yolunu modüle ederek kemik yoğunluğunu ve kemik metabolizmasını iyileştirdiğini göstermiştir; bu da AMPK'nin aktivasyonu ve ardından aşağı akış sinyal yollarının düzenlenmesiyle ilgili olabilir.
Ayrıca, AMPK'nin aktivasyonu oksidatif stresle mücadelede de son derece etkilidir. Hücresel redoks durumunu ince bir şekilde düzenleyebilir ve SOD ile CAT gibi antioksidan enzimlerin ifadesini önemli ölçüde teşvik edebilir, böylece kaynağında ROS oluşumunu azaltır. ROS, hücreler içindeki "yıkıcı moleküller" olarak, kontrol edilmediklerinde DNA, proteinler ve lipidler gibi biyolojik makromoleküllere ciddi zarar verebilir ve böylece normal hücresel fizyolojik fonksiyonları bozabilir. ROS oluşumunu hassas bir şekilde inhibe ederek, AMPK'nin aktivasyonu osteositler için güçlü bir antioksidan savunma oluşturur; bu da oksidatif stres hasarını etkili bir şekilde azaltır ve kemik dokusunun sağlığını ve canlılığını korur. Diğer geleneksel tedavilerle karşılaştırıldığında, AMPK/mTOR sinyal yolunun aktivasyonu sadece enerji metabolizmasını düzenlemekle ve kemik oluşumunu desteklemekle kalmaz, aynı zamanda antioksidan stres direncini de artırır. Bu çok hedefli ve kapsamlı etki mekanizması, osteoporoz tedavisinde onu benzersiz kılar ve klinik tedavi için daha umut verici yeni bir strateji sunar.
PINK1/Parkin sinyal yolu
Fizyolojik koşullarda, PINK1 olan bir mitokondriyal dış zar proteini genellikle mitokondrilere aktarılır ve iç mitokondriyal zarın translokazasında parçalanır. Ancak, mitokondriyal fonksiyon bozulduğunda ve membran potansiyeli azaldığında, PINK1 iç zara giremez ve bunun yerine dış zarda birikir. Bu noktada PINK1, Parkin'i fosforile eder ve Parkin'in sitozolden mitokondriyal yüzeye geçişini teşvik eder. E3 ubiquitin ligaz olarak Parkin, mitokondrilerin ubiquitinasyonunda rol oynar; bu da mitokondrilerin otofagozomlar tarafından tanınmasını ve parçalanmasını sağlar; böylece hasar görmüş mitokondrileri temizler ve mitokondrilerin hücre içindeki normal işlevinikorur 48,49,50.
Mitofagiyi teşvik ederek, PINK1/Parkin sinyal yolu hücre içindeki hasarlı mitokondrilerden reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini azaltabilir. ROS sadece hücre içi biyomakromoleküllere zarar vermekle kalmaz, aynı zamanda apoptozu da indükler. Bu nedenle, PINK1/Parkin sinyal yolunun aktivasyonu oksidatif stres seviyelerini düşürebilir, osteositleri oksidatif hasardan koruyabilir ve hücre canlılığını ve işlevinikoruyabilir 51,52.
Osteoporoz tedavisinde, PINK1/Parkin sinyal yolunun modülasyonu kemik metabolizmasının dengesini yeniden kazandırır. Bir yandan, hasar görmüş mitokondrileri temizleyerek osteoblastların sağlığını korur ve kemik oluşum kapasitesini artırır. Öte yandan, ROS üretimini azaltmak, osteoklastların aktivitesini engelleyebilir ve kemik rezorpsiyonunu azaltabilir. Xian ve ark. 53, Zuo Gui Wan ve You Gui Wan'ın PINK1/Parkin sinyal yolunu düzenlediğini, mitofaji seviyesini etkilediğini ve böylece kemik metabolizmasını modüle ettiğini, kemik yoğunluğunu artırdığını, serum osteokalsin seviyelerini azalttığını ve menopoz sonrası osteoporoz semptomlarını etkili bir şekilde iyileştirdiğini bildirdi. Geleneksel tedavi yöntemlerine kıyasla, sinyal yolu düzenlemesine dayalı bu tedavi stratejisi, kemik metabolizmasının hücresel düzeyde dengesini yeniden sağlamaya daha çok odaklanır ve benzersiz avantajlar gösterir.
Özetle, PI3K/AKT/mTOR sinyal yolu esas olarak osteoblastların çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik ederek, osteoblast apoptozunu inhibe eder ve otofaji fonksiyonunu düzenleyerek osteoporoz tedavisinde kemik oluşumunu artırır ve kemik rezorbsiyonunu azaltır. Bu yolun aktivasyonu, osteoblastların işlevini etkili bir şekilde iyileştirebilir ve kemik kütlesini koruyabilir. AMPK/mTOR sinyal yolu, hücresel enerji durumundaki değişiklikleri algılayarak otofajiyi düzenler; böylece kemik metabolizmasını güçlendirir ve osteositleri hasardan korumak için antioksidan stres etkileri uygular. Buna karşılık, PINK1/Parkin sinyal yolu daha çok hasar görmüş mitokondrileri mitofajiyle temizlemeye, oksidatif stresi azaltmaya ve osteositlerin sağlığını ve normal işlevini korumaya odaklanarak kemik metabolizmasının dengesini düzenlemeye odaklanır; böylece osteoporoz tedavisi için yeni hedefler ve mekanizmalar sağlar.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Özetle, otofaji osteoporozun patogenezi ve ilerlemesinde kritik rol oynar. Otofajinin düzensizliği kaçınılmaz olarak kemik metabolizmasının dengesini bozur, osteoblast ve osteoklastların işlevini ve sayısını olumsuz etkiler (Şekil 1) ve nihayetinde kemik kaybı ve yapısal hasar gibi ciddi sonuçlara yol açar.
Geleneksel Batı tıbbının tek hedefli müdahalesinin tam aksine, geleneksel Çin tıbbı (TCM), PI3K/AKT/mTOR, AM...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Yazarlar, bu makalede bildirilen çalışmayı etkileyebilecek herhangi bir rekabet eden finansal çıkarları veya kişisel ilişkileri olmadığını belirtmektedir.
Sichuan Eyalet Geleneksel Çin Tıbbı İdaresi Bilimsel Araştırma Projesi (Hibe No. 2024MS276,25ZDIZX017,2024Ms152);
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.