Derleme makalesi

Geleneksel Çin Tıbbı Bağırsak-Karaciğer Ekseninin Modülasyonu: MASLD/MASH'da Bariyer Bozulmasından İnflamatuar Aktivasyonuna Kadar

502 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/70259

⸱

17 Nisan 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Traditional Chinese Medicine, Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine

Bu makalede

Özet

Bu inceleme, metabolik disfonksiyon ile ilişkili steatotik karaciğer hastalığında bağırsak–karaciğer immünometabolik eksenini ve iltihaplayıcı–fibrotik fenotipini (MASH) tanımlar; engel başarısızlığından inflamazom aktivasyonuna kadar kapsıyor ve çoklu hedefli doğal ürünleri ve biyomarker-stratifikasyonlu stratejileri hassas müdahale için değerlendiriyor.

Özet

Metabolik disfonksiyon ile ilişkili steatotik karaciğer hastalığı (MASLD) ve onun inflamatuar-fibrotik fenotipi (MASH) belirgin immünometabolik birleşme gösterir. Bu derleme, epitel sıkı birleşim ve bağırsak damar bariyeri (GVB) eksikliğinden TLR4–MyD88/TRIF–NF-κB amplifikasyonu ve NLRP3 inflammazom aktivasyonuna kadar bağırsak-karaciğer ekseni boyunca kanıtları sentezler ve bağırsaktan kaynaklanan maruziyet spektrumunun mantığını özetler—lipopolisakkarit (LPS), endojen etanol, safra asitleri (BA'lar), kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) ve trimetilamin N-oksit (TMAO). BA-FXR/TGR5, SCFAs-GPR41/43 ve AMPK/Nrf2'yi inflamatuar eşikleri sıfırlayan ve aşamaya bağlı ilaç kullanılabilirliği sağlayan yukarı/aşağı akış modülatörleri olarak konumlandırıyoruz. Düğüm-yol haritalamaya dayanarak, berberin (BBR), Qushihuayu (QSHY), Da-Chai-Hu Karışımı (DCHD) ve polisakkaridler (örneğin, Astragalus, Ganoderma) için mekanizmaları ve translasyon sinyallerini özetledik; "bağırsak öncelikli" eylemleri destekleyen farmakokinetik ve maruziyet bölgesi kısıtlamalarını vurgularak. Minimal bir eşlik biyobelirteç seti öneriyoruz—LBP/sCD14, FGF19–C4 dinamikli BA profilleri ve IL-1β/GSDMD-N—hiyerarşik görüntüleme kapılarıyla eşleştirilmiş (%≥%30 göreli MRI-PDFF düşüşü; MRE/ELF) yanıt tipini ve gitme/yapma kararlarını desteklemek için kullanılır. Son olarak, kritik boşlukları (doğrudan insan GVB okumaları; klinik sonuçlara köprülü uzunlamasına multi-omikler) vurguluyoruz ve MASLD/MASH'da çok hedefli geleneksel tıp müdahalelerinin uyumlu, tabakalı geliştirilmesi için biyomarker odaklı çok kollu çok aşamalı (MAMS) bir yol özetliyoruz.

Giriş

Metabolik disfonksiyon ile ilişkili steatotik karaciğer hastalığı (MASLD) ve onun inflamatuar–fibrotik fenotipi MASH, giderek izole metabolik bozukluklar olarak değil, immünometabolik birleşme tarafından düzenlenen sistemik durumlar olarak çerçevelenmektedir. Yakınlaşan kanıtlar, bağırsak-karaciğer eksenini hastalık evriminin merkezine koymaktadır: bağırsak bariyeri bütünlüğü gevşediğinde, luminal patojenle ilişkili moleküler desenler ve metabolik sinyaller portal dolaşımına daha kolay erişir, bu da intrahepatik doğuştan bağışıklık yanıtlarını başlatır ve artırır1. Mekanik olarak, bariyer disfonksiyonu epitelyal sıkı birleşimin yeniden şekillendirilmesini ve bağırsak damar bariyerinin (GVB) bozulmasını kapsar; bu da karaciğer doğuştan gelen bağışıklık aktivasyon eşiğini düşüren mikrob ve diyetten kaynaklanan ipuçlarının portal iletimini artırır.

Epitelin altında, bağırsak damar bariyeri (GVB), kan-beyin bariyerine benzer seçicilik prensiplerine sahip ikinci bir kontrol noktası olarak işlev görür. Deneysel ve translasyonel veriler, GVB destabilizasyonunun açık steatohepatitten önce gelebileceğini ve bariyer stabilizasyonunun, portal inflamatuar yükün azalmasıyla mekanik olarak bağlantılı olduğunu göstermektedir.

Dolaşımdaki endotoksin (lipopolisakkarid, LPS), MASLD'den MASH'a ve ileri fibroza ilerleme ile en tutarlı pozitif ilişkiyi gösterir; bu da bağırsaktan kaynaklanan moleküler yük ile karaciğer hasarı arasında popülasyon düzeyinde bir bağlantı oluşturur. "Otomatik birleme" yolu da nedenseldir: yüksek alkol üreten Klebsiella pneumoniae MASLD ile ilişkilidir ve deneysel kolonizasyon, dışdışı etanol2 yokluğunda yağlı karaciğeri indükler. Ek bağırsak kaynaklı metabolitler (örneğin, safra asitleri, SCFA'lar ve TMAO) konak immünometabolik tonunu şekillendirir ve hastalık yörüngelerinde ve tedavi yanıtlarında bireyler arası heterojenliğe katkıda bulunabilir.

Reseptör ve yol seviyelerinde, portal girdiler sinüzoidde TLR4/MD-2 tarafından algılanır; bu da MyD88/TRIF→IKK aracılığıyla sinyal göndererek NF-κB'yi aktive eder, TNF-α, IL-1β ve CCL2'yi yükseltir, lökosit infiltrasyonunu ve parenkimalhasarı tetikler 3. TLR4, karaciğer yıldız hücrelerinde TGF-β psödoreseptör BAMBI'yi daha da aşağı regule eder, fibrojenik sinyalleri duyarlı hale getirir ve monositleri CCL2/CCR2 ekseni üzerinden akılarak, böylece iltihabı fibroz 4,5'e bağlayır. Sonrasında ise, NLRP3 inflamazomu kaspaz-1'i aktive etmek, IL-1β/IL-18'i salmak ve piroptozu gerçekleştirmek için NF-κB aracılı priming (sinyal 1) ile birlikte mitokondriyal ROS, ATP–P2X7 veya kolesterol kristallerinden (sinyal 2) gelen aktivasyon ipuçlarına ihtiyaç duyar; Farmakolojik inhibitisyon (örneğin, MCC950) birçok modelde etkilidir, ancak histolojik fayda yüksek yağ/yüksek kolesterol bağlamlarında eşit değildir; bu da "ilaçlanabilirliğin" DAMP bileşimi ve zamanlaması 6,7,8 ile sınırlandığını gösterir. Paralel olarak, BA–FXR/TGR5, SCFA–GPR41/43 ve AMPK/Nrf2 yolları omurgayı birden fazla katmanda modüle eder, inflamatuar eşikleri sıfırlar ve aşamaya bağlı yanıtverir; 9,10,11.

Bu çerçeve, çoklu hedefli müdahale için uygulanabilir düğümleri belirler. Berberin (BBR), bakteriyel BSH'yi engelleyen, BA havuzunu yeniden şekillendiren ve ileal FXR–FGF15 eksenini aktive ederek intrahepatik immünometabolik okumaları "uzaktan" yeniden kalibre eden düşük sistemik maruziyetstratejisini örnek teşkil eder 12,13; iyonik kompleksi BUDCA/HTD1801 faz 2 randomize, kontrollü bir denemede (RCT) MRI-PDFF'yi azaltmıştır.14. Qushihuayu (QSHY) gibi formüller, çok merkezli randomizasyonda karaciğer enzimleri ve fibroz surrogatlarında iyileşme ile koordineli mikrobiyom-metabolit yanıtlarıgöstermiştir 15. Da-Chai-Hu Karışımı (DCHD) ve polisakkaridler (örneğin, Astragalus, Ganoderma) GVB'nin stabilizasyonuna ve mukozal bağışıklık/inflamasom plastisitesine eşlenir,sırasıyla 16,17,18. Ancak, MASLD/MASH'ta geleneksel Çin tıbbı (TCM) için kanıt ortamı düzensiz kalıyor; heterojen son noktalara ve değişken raporlama kalitesine sahip az sayıda randomize çalışmanın yanı sıra daha geniş bir preklinik ve hipotez üreten çalışmalar da kapsıyor.

Buna göre, bu incelemenin temel amacı, TCM kanıtlarının yapılandırılmış, kritik bir sentezini sunmak, sağlam insan verilerini preklinik çıkarımdan ayırmak ve çalışma tasarımını, yanlılık riskini, etki boyutlarını, güvenlik sinyallerini ve yanıt dayanıklılığını değerlendirmektir. Ayrıca, TCM müdahaleleri için özellikle belirgin olan pratik translasyonel kısıtlamaları vurguluyoruz; bunlar arasında ürün standartlaştırılması, partiden partiye tutarlılık ve Q-işaret çerçeveleri ile gelişim ve klinik benimseme için kanıt eşiklerini yöneten düzenleyici hususlar da bulunmaktadır.

Bu bağlamda, inceleme üç satırı takip ediyor. İlk olarak, epitel/GVB eksikliğinden TLR4–NF-κB ve NLRP3 aktivasyonuna kadar sürekliliği izliyoruz ve insan, hayvan ve hücre seviyelerinde önemli kanıtları entegre ediyoruz. İkinci olarak, bariyer-reseptör-inflamatuar omurgasını hedef alan TCM kaynaklı ve diğer doğal ajanlar hakkında sistem farmakolojisini ve temsil klinik/translasyonel verileri sentezliyoruz; farmakokinetik, maruziyet ve mekanizmanın açıkça hizalanmasıyla birlikte. Üçüncü olarak, bu yollarla eşleşen ölçülebilir biyobelirteçler ve yanıt tipleme şemalarını özetleyerek heterojen MASLD/MASH kohortlarında yorumlanabilirliği ve dışsal tekrarlanabilirliği artırıyoruz. Mekanizmanın müdahale ve ölçülebilir okumalarla ilişkilendirilmesiyle, bağırsak-karaciğer bağışıklık ekseni, gelecekteki stratifikasyona yönelik tedaviyi bilgilendirebilecek test edilebilir bir translasyonel çerçeveye dönüştürülür (Şekil 1). Son sentezler, mikrobiyom merkezli stratejileri MASLD/MASH'da ana translasyon ekseni olarak konumlandırır; diyet temelli modülasyon, pre/pro/sinbiyotikler, dışkı mikrobiyota nakli ve enzümasyon yapımı bakteriler ve bakteriyofajlar gibi yeni yaklaşımları kapsayan bu da bağırsak hedefli müdahalelerin klinik öneminipekiştirmektedir 19.

İnceleme ve perspektif

Bağırsak-karaciğer ekseni: bariyer arızasından inflammazom aktivasyonuna
Epitelyal bariyer dengesizliği ve artan parasellüler sızıntısı
Bağırsak epitel bariyeri, luminal MUC2 bazlı bir mukus tabakası ve apikal sıkı birleşim (TJ) kompleksleri tarafından korunur; ZO-1, okludin ve çoklu klaudinler, parasellüler seçiciliği tanımlar ve böylece luminal mikroplarla ilişkili moleküler desenler ile epitelyal doğuştan bağışıklık reseptörleri arasındaki doğrudan karşılaşmaları sınırlar. Metabolik olarak iltihaplanmış durumlarda, tümör nekrozi faktör-α (TNF-α), miozin hafif zincirli kinazı (MLCK) yükselten NF-κB-bağımlı bir programı aktive eder; bu program, okkludin endositoz ve perijunctional aktomyosin yeniden organizasyonunu tetikleyerek "sızıntı" yolu oluşturur—bu etki hem in vivo hem de in vitro modellerde gösterilmiştir 20,21.

Bu mekanik gözlemler klinik fenotiplerle örtüşmektedir. İnsan çalışmaları, MASLD'de bağırsak geçirgenliğinin arttığını ve bunun steatoz ve inflamatuar şiddetle ilişkili olduğunu tutarlı olarak göstermektedir. Biyopsi bağlantılı fizyolojik çalışmalarda, alkol olmayan yağlı karaciğer hastalığı olan hastalar (şu anda MASLD çerçevesinde) 51Cr-EDTA geçirgenliğinin arttığı, TJ anormallikleri ve küçük bağırsak bakteri aşırı büyümesi ile birlikte steatoz ve inflamatuar aktivite ile pozitif korelasyon göstermektedir. Sonraki bir sistematik çift şeker geçirgenlik testlerinin incelenmesi, MASLD'de sağlıklı kontrollere kıyasla anlamlı derecede yüksek küçük bağırsak geçirgenliğini doğruladı ve epitel bariyer hasarını tekrarlanabilir bir popülasyon düzeyinde özellik olarak pekiştirdi. Bu bağlamda, luminal PAMP'ler ve metabolik sinyaller portal dolaşımına daha kolay erişerek, hepatik TLR4–NF-κB sinyalini başlatan ve NLRP3 inflammazom aktivasyonunu lisanslayan üst akış girdileri sağlar.

Homeostazda bağırsak mikrobiyota–bariyer bağlanması ve MASLD/MASH
Fizyolojik koşullarda, bağırsak mikrobiyotası, mukus, sıkı birleşimler ve mukozal bağışıklık üzerinde koordineli etkiler yoluyla bariyerin korunmasına katkıda bulunur. Kommensal topluluk yapısı mukus bariyer özelliklerini etkilerken, epitelyal-mikrobiyal etkileşimler sıkı birleşimli yeniden modellenme ve transepitel geçirgenliği şekillendirir; böylece homeostaz 22,23,24 altında mikrobiyal ürün translokasyonunu sınırlar. Mikrobiyal fermantasyon ile üretilen SCFA'lar, epitel bariyer programlarını destekleyen ve inflamatuar transkripsiyonel yanıtları tampon edebilen sinyal metabolitleri olarak görev yapar; böylece bariyer bozulmasına karşı fonksiyonel dayanıklılıksağlar 23,25.

MASLD/MASH'da, disbiyoz ve değişen mikrobiyal fonksiyonel çıktılar bu stabilizasyon programlarını aşındırabilir ve bariyer işlev bozukluğunu artırabilir. Değişen geçirgenlik ve mikrobiyal ürün translokasyonu, portal maruziyetini artırır ve hepatik doğuştan bağışıklık aktivasyonu eşiğini düşürür; böylece disbiyozdan bariyer yetmezliği ve inflamatuar amplifikasyona doğru besleme eksenioluşturur 23. Mekanik olarak doğrudan bir örnek, yüksek alkol üreten Klebsiella pneumoniae tarafından endogen etanol üretimidir; bu yöntem, yağlı karaciğer fenotiplerini dışsal alkol olmadan yönlendirebilir; bu da belirli bir mikrobiyal fonksiyonu konak metabolik hasarı ve aşağı akış inflamatuar hassasiyetiyleilişkilendirir.

Bu alt bölüm, "mikrobiyota → bariyer tonu → portal maruziyeti" bağlantısını birleştirerek, bariyer restorasyonu veya mikrobiyota yeniden modellenmesi iddiasında bulunan bağırsak-proksimal TCM müdahalelerinin yorumlanması için açık bir giriş noktası sağlar.

Bağırsak damar bariyerinin bozulması ve erken portal maruziyeti
Epitelin altında yer alan bağırsak damar bariyeri (GVB), submukozal kapiler endotel hücreleri ve onların birleşim kompleksleri tarafından oluşur; Fonksiyonel olarak kan-beyin bariyerine benzer olan bu sistem, bakteri ve makromoleküllerin bağırsak duvarından portaldolaşımına geçişini kısıtlar. 26. Deneysel steatohepatit modelleri, GVB bozulmasının karaciğer iltihabından önce geldiğini, endotel FXR–β-katenin sinyalinin farmakolojik pekiştirildiğinin portal inflamatuaryükü 27'yi azalttığını göstermektedir.

Bu bulgular birlikte, katmanlı bir yakalama modelini—"GVB → portal maruziyeti → epitel bariyeri"—operasyonelleştirir ve GVB'yi MASLD/MASH28'de yönetilebilir erken patolojik düğüm olarak aday gösterir. Mekanik olarak, GVB bütünlüğü Wnt/β-katenin ve FXR yolları arasındaki çapraz iletişimi yansıtır; Plasmalemmal vezikül ilişkili proteinin (PLVAP/PV-1) yukarı regulasyonu fenestral açılışı işaret eder ve sızıntı ileilişkilidir 26,27. Epitelyal ve damar bariyerinin birleşik bozulması, inflamatuar ipuçlarının etkili portal ilagımı artırır ve böylece intrahepatik algılama ve amplifikasyoneşiğini düşürür 27.

Bağırsaktan kaynaklanan moleküllerin akışı ve karaciğer sinüzoidal maruziyet manzarası
Popülasyon düzeyinde, dolaşımdaki endotoksin (LPS), MASLD ilerlemesiyle en tutarlı ilişkili moleküler sinyaldir. Yakın tarihli bir meta-analiz, MASLD'de kontrol seviyelerine göre daha yüksek LPS seviyelerini göstermekte; bu durum hastalık evresi ve inflamatuar okumalarla ilişkili olup, böylece "endotoksemi → hepatik iltihap → bariyer başarısızlığı" kanıtzincirini desteklemektedir 1. Endojen etanol ikinci önemli girdiyi temsil eder: Yüksek alkol üreten Klebsiella pneumoniae Çin MASLD kohortunda zenginleştirilir ve oral kolonizasyon, dışdışı etanol yokluğunda yağlı karaciğeri indüklemek için yeterlidir; bu da belirli bir suş, metaboliti ve karaciğer hasarı arasında nedensel bir bağlantıoluşturur 2. Diğer bağırsak kaynaklı metabolitler (örneğin, safra asitleri ve SCFA'lar) inflamatuar eşikleri modüle eder, ancak burada birincil maruziyet faktörleri yerine bağlamsal düzenleyiciler olarak elealınır (29,30,31).

Hepatik TLR4–MyD88/TRIF–NF-κB kaskadını aktivasyon ve efektör programları
Portal girdiler hepatik sinüzoidlere ulaştığında, Kupffer hücreleri, hepatositler ve karaciğer sinüzoidal endotel hücrelerindeki TLR4/MD-2 kompleksleri LPS ve lipid ligandlarını algılar, MyD88 veya TRIF adaptörlerini IKK kompleksine dahil etmek için kullanır ve NF-κB nükleer translokasyonunu yönlendirir; böylece TNF-α, IL-1β ve CCL2'yi indükler ve monosit–makrofaj infiltrasyonu ile parankimal hasar 3,32 ile sonuçlanır.

TLR4 sinyalizasyonu ayrıca kemotaktik ve fibrojenik eksenlerle hasarı artırır. CCL2/CCR2 yolu, kemik iliği kaynaklı monositleri karaciğere akılar ve farmakolojik veya genetik CCR2 blokajı, Ly6C⁺ monosit infiltrasyonunu azaltır ve diyet MASH modellerinde iltihabı ve fibrozı azaltır4. Hepatik yıldız hücrelerinde TLR4, TGF-β psödoreseptör BAMBI'yi aşağı regüle eder, hücreleri TGF-β'e duyarlı hale getirir ve doğuştan gelen bağışıklık aktivasyonunu fibrojenik programlamaya bağlayır. 5. Buna göre, TCM müdahaleleri değerlendirilirken, TLR4–NF-κB–CCL2 ekseninin zayıflamasına (ve sonraki fibrojenik hassasiyetlere) dair kanıtlar, genel inflamatuar belirteçlerdeki izole değişikliklere göre mekanik olarak daha yüksek değer olarak değerlendirilir.

NLRP3 inflammazomunun çift sinyal aktivasyonu ve piroptoz
TLR–NF-κB sinyalizasyonu, NLRP3 ve pro-IL-1β/IL-18 için priming adımını (sinyal 1) sağlarken, mitokondriyal ROS, ATP–P2X7 aktivasyonu ve serbest veya kristal kolesterol, NLRP3–ASC–kaspaz-1 kompleksini bir araya getiren aktivasyon ipuçları (sinyal 2) olarak görev yapar ve olgun IL-1β/IL-18 ve gasdermin-D (GSDMD) gözenek oluşumunu sağlayarak piroptozu gerçekleştirir ve inflamatuar-fibrotikilerlemeyi 33 tetikler. MASH modelleri ve insan dokuları boyunca, NLRP3 hiperaktivasyonu inflamatuar ve fibrotik şiddette takip eder ve kolesterol kristalleri, steatohepatit 6,34'te önemli bir DAMP ve sinyal 2 kaynağı oluşturur.

Hastalık evresi ve model bağlamı kritik nitelendirmelerdir. Yüksek yağlı, yüksek kolesterollü (HFHC) ortamlarda, Nlrp3 eksikliği veya MCC950 tedavisi histolojik son noktaları iyileştirmekte başarısız olup, DAMP bileşimi ve dozlama penceresinin inflamatuarın ilaçlanabilirliğini belirlediğini gösterir; MASLD/MASH'ın doğal tarihinde NLRP3, evrensel hız sınırlayıcı adımı yerine en iyi anahtar amplifikator olarak değerlendirilir ve katmanlı ve kombinasyon müdahaleleri için doğrudanetkileri vardır 8,35. Bu aşama bağımlılığı, (i) preklinik inflamatusom hedefleme iddialarının, (ii) inflammazom okumalarını (örneğin, IL-1β/IL-18, GSDMD-N) klinik olarak ilgili son noktalarla ilişkilendiren insan kanıtlarından açıkça ayırmasını teşvik eder.

Modülatör çapraz iletişim yolları
BA–FXR/TGR5, SCFA–GPR41/43 ve AMPK/Nrf2 yolları, bu zincirleme boyunca inflamatuar eşikleri modüle eder. Bu yolları ayrıntılı olarak genişletmek yerine, bariyer–TLR4–NLRP3omurgasının 9,27 aşamaya bağlı ilaçlanabilirliğini etkileyen modülatör katmanlar olarak koruyoruz.

Epitel ve damar savunmaları sıralı olarak başarısız olduğunda, bağırsaktan kaynaklanan moleküller intrahepatik doğuştan gelen bağışıklık sinyalini artırır ve inflammazomla sonuçlanan piroptoz ve fibrotikilerleme ile sonuçlanır 6,27,36. Bu sade mekanik iskele, TCM müdahalelerinin aşağıdaki bölümlerde değerlendirildiği temel oluşturur (bkz. Tablo 1).

Eksen düğümü (anatomik seviyede)Çekirdek mekanistik olayİnflamazomun aktivasyonu ve iltihabına katkısıÇeviri okumalarıTemsilci çalışmalar
Bağırsak mikrobiyotası ekolojisiDisbioz, mikrobiyal ürünleri (endotoksin yükü, etanol üretimi, safra asit dönüşümü, SCFA çıkışı) değiştirir.Portal inflamatuar yükü artırır ve karaciğerin doğuştan bağışıklık aktivasyon eşiğini düşürürDışkı mikrobiyomu (16S/metagenomik); dışkı metabolomu; dolaşımda olan LBP/sCD14Yuan ve ark., 20192; Tilg ve ark., 201637
Mukus tabakası ve epitel sıkı birleşimlerTNF–NF-κB–MLCK–bağımlı TJ yeniden modelleme; okkludin endositoz; Claudin-2 gözenek oluşumuGelişmiş parasellüler geçirgenlik, PAMP translokasyonunu kolaylaştırır (sinyal 1 priming)ZO-1/okkludin ifadesi; çift şeker geçirgenlik testleri; 51Cr-EDTA; LBP/sCD14Ye ve ark., 200638; Marchiando ve ark., 201021
Bağırsak damar bariyeri (GVB)Wnt/β-katenin ve FXR-bağımlı yollar aracılığıyla endotel sızıntısı; PLVAP/PV-1 yükseltmeMikrobiyal ve metabolik inflamatuar ipuçlarının portal ilanımını artırırPLVAP boyama; eşleştirilmiş portal/inflamatuar belirteçler; Maruz Kalma Bağlantılı Görüntüleme IndeksleriMouries ve ark., 201927
Portal moleküler maruziyetDolaşımdaki endotoksin yükselmesi; endojen etanol; BA/SCFA ortamının değiştirilmesiTLR4 astarlamasını güçlendirir; inflamasomun izin vericiliğini modüle ederLPS (yönteme bağımlı); LBP; sCD14; BA profili; SCFA niceliklendirmesiFarhadi ve ark., 200839; Yuan ve ark., 20192
Hepatik TLR4 sinyalizasyonuTLR4–MyD88/TRIF–NF-κB aktivasyonu; BAMBI düzenlemesinin aşağı çekilmesi; CCL2 indüksiyonuNLRP3'ün 1 sinyal başlatılması; kemotaksis; TGF-β ile yıldız hücre sensitisasyonuHepatik TLR4/NF-κB hedefleri; CCL2; α-SMA; Kolajen TranskriptleriSeki ve ark., 20075; Sharifnia ve ark., 20153
NLRP3 inflammasom aktivasyonuNF-κB priming (sinyal 1) + DAMP tetikleyicileri (ROS, ATP–P2X7, kolesterol kristalleri) (sinyal 2)Caspase-1 aktivasyonu; IL-1β/IL-18 serbest bırakma; piroptotik amplifikasyonIL-1β; IL-18; kaspaz-1 aktivitesi; GSDMD bölünmesiWree ve ark., 201440; Mridha ve ark., 20177
Metabolik–immün çapraz konuşma düğümleriBA–FXR/TGR5; SCFA–GPR41/43; AMPK/Nrf2 yollarıİltihap eşiklerini ve aşamaya bağlı ilaç kullanılabilirliğini sıfırlayınFGF19–C4; BA imzaları; SCFA seviyeleri; AMPK/Nrf2 hedefleriNeuschwander-Tetri ve ark., 20159; Kimura ve ark., 201325

Tablo 1: MASLD/MASH'da bariyer arızasını hepatik inflammazom aktivasyonuyla ilişkilendiren mekanistik kontrol noktaları.

TCM müdahalelerinin sistem farmakolojisi ve moleküler mekanizmaları
Çok omik doğrulama ile sistem-farmakoloji çerçevesi
Sistemler/ağ farmakolojisini bir hipotez üreticisi olarak kullanmak—MASLD/MASH'ın patobiyolojisine "bileşik–hedef–yol" ilişkilerini yansıtmak ve ardından çok-omik ve çapraz ölçekli deneylerle döngüyü kapatmak—tekrarlanabilir mekanikiddialara ulaşmak için çözülebilir bir yol sunar 41.

Ancak, bu İncelemede sistem farmakolojisi açıkça hipotez üreten bir şey olarak ele alınmıştır, doğrulama değil. Ağ kaynaklı çıkarımlar, yalnızca (i) insan klinik verileri, (ii) doz-maruziyet olasılığı, (iii) anatomik olarak tutarlı etki alanı ve (iv) tekrarlanabilir yol okumaları ile hizalandığında translasyonel olarak kabul edilir.

Sadece veritabanı tabanlı tarama ve zenginleştirme bile şişirilmiş yanlış pozitif oranlara yatkındır; Bu nedenle önerilen ağlar, açıklayıcı modeller olarak ilerletilmeden önce doz-maruziyet kısıtlamaları, yer ve zaman ve klinik bağlantı ile stres testinden geçirilmelidir42.

Bu iş akışı zaten berberin (BBR) için paradigma düzeyinde destek sunuyor. Oral olarak verilen BBR, mikrobiyal safra tuzu hidrolazını (BSH) inhibe eder, taurokolik asit (TCA) gibi luminal konjuge safra asitlerini artırır, ileal FXR–FGF15 eksenini aktive eder ve karaciğer lipid alım programlarını (örneğin Cd36) aşağı regule eder; böylece hepatik lipid kontrolü iyileştirir ve bağırsak-karaciğer inflamatuar yükünüazaltır 12,13. Entegre hayvan-omik çalışmalarında, çıkarılan BSH→TCA→FXR/FGF15 zinciri, hepatik transkripsiyonel yanıtlarla örtüşür; bu da yüksek sistemik maruziyetin etkililiği yerine bağırsak etkisi noktasına işareteder 12,43,44.

Formül düzeyinde kanıtlar ortaya çıkıyor. Çift kör randomize bir çalışmada, Qushihuayu (QSHY) karaciğer enzimlerini ve vekil fibroz indekslerini iyileştirdi; bu durum bağırsak mikrobiyomu ve metabolit profillerinde koordineli değişimlerle birlikte "ağ→multi-omik→klinik sonlanışlar" doğrulama üçlüsünuygulanabilirliğini destekledi 15,45. Ancak, MASLD/MASH'daki TCM müdahaleleri boyunca, yeterli şekilde güçlendirilmiş RCT sayısı sınırlı kalır, son noktalar genellikle vekil tabanlıdır ve tahsis gizleme/kör etme ile eşlik terapisinin raporlanması değişkenlik göstermektedir; bu da kanıt gücünün yapılandırılmış derecelendirmesini gerektirir.

Kanıt derecelendirmesi ve önyargı riski boyutları. Heterojenliği ele almak ve yapılandırılmış bir sentezi mümkün kılmak için kanıtları dört seviyeye ayırıyoruz: Seviye 1, önceden belirlenmiş son noktalara sahip randomize kontrollü çalışmalar; Seviye 2, kontrollü, randomize olmayan veya gözlemli insan çalışmaları; Seviye 3, hayvan modelleri; ve Seviye 4, in vitro, hesaplamalı veya ağ tabanlıçıkarım 46,47. Dikkate alınan önyargı riski boyutları arasında randomizasyon ve tahsis gizleme, körleme, son nokta hiyerarşisi ve çokluğu, takip süresi, ön kayıt, kayıp, bağlılık ve arka plan tedavisi kontrolü yer alır. Sadece çalışma türünden ötesinde, bu İncelemedeki kanıt gücü, (i) çalışma tasarım hiyerarşisi, (ii) iç geçerlilik ve önyargı riski alanları, (iii) bağımsız çalışmalar arasında tutarlılık, (iv) mekanik düğüm etkileşimi ile klinik son noktalar arasındaki uyum ve (v) hedef maruziyetin farmakokinetik olasılığı şeklinde yorumlanmaktadır. İnsan son nokta hizalanması olmadan mekanik tutarlılık hipotez üreten kabul edilirken, yol uyumu olmayan klinik sinyaller potansiyel spesifik olmayan etkiler olarak temkinli şekilde yorumlanır. Bu bütünleşik değerlendirme, aşağıda tartışılan tüm TCM müdahalelerinde uygulanmaktadır.

Bağırsak-karaciğer bağışıklık omurgası boyunca müdahale haritalaması
Bariyer katmanında, erken MASLD/MASH bağırsak epitelinin ve bağırsak damar bariyerinin (GVB) bozulması ile PAMP'ların portal yükünü yükseltmektedir. FXR agonizması, endotel Wnt/β-katenin sinyalizasyonu yoluyla GVB'yi stabilize eder, böylece aşağı akım karaciğer maruziyeti ve inflamatuar aktivasyonu azaltır—bu eksen diyet MASH modellerindedoğrulanmış 27,48. Geleneksel Çin tıbbı (TCM) müdahalelerinde, polisakkaritler ZO-1/okkludin ifadesini artırır, geçirgenliği azaltır ve portal endotoksin akışını azaltır; bu da üst akım "maruziyetten arındırma"stratejisi oluşturur 49. Çoğu bariyer koruma iddiası, insan geçirgenlik ölçümleri veya klinik endpointlerle eşleştirilen portal/maruziyet vekilleri tarafından desteklenmedikçe Seviye 3 kanıtı olarak kalır.

TLR4–MyD88–NF-κB modülü, hepatik proinflamatuar ve kemotaktik programlar için başlatıcı bir amplifikasyon görevi görür. Karaciğer yıldız hücrelerinde TLR4 sinyalizasyonu, TGF-β psödoreseptör BAMBI'yi aşağı regüle eder, hücreleri TGF-β'ye duyarlı hale getirir ve iltihaptanfibroza geçişi kolaylaştırır 5,50. Bu düğümü hedeflemekle uyumlu olarak, astragalus polisakkaridleri (APS) hem bağırsak hem de karaciğerde TLR4 ve fosfo-NF-κB'yi baskılar ve aşağı akış TNF-α/IL-6 çıkışlarını azaltır; bu da "bariyer→TLR4"sürekliliği 49 boyunca bağlı inhibisyonu gösterir. Translasyonel çıkarım için, yol tutarlı okumalar (örneğin, fibroz taşıyıcılarıyla TLR4–NF-κB–CCL2 eksen zayıflaması) genel inflamatuar belirteçlerdeki izole değişikliklerden daha ağırlıklıdır 51,52,53.

İkinci bir platform olarak, NLRP3 inflammazomu NF-κB-bağımlı priming (NLRP3 ve pro-IL-1β yukarı regulasyonu) ile birlikte lipotoksisite, ROS veya kolesterol kristallerinden gelen aktivasyon ipuçlarını gerektirir. Klinik örneklerde ve çoklu fare MASH modellerinde, NLRP3 inhibisyonu veya aktivasyonunun blokajı karaciğer iltihabını ve fibrozisi azaltır, ancak etki boyutları diyetler ve metabolik bağlamlar arasında değişir—bu da DAMP bileşimi ve zamanlamasını ilaç kullanılabilirliğinin belirleyicisi olarak gösterir 7,40. TCM odaklı çalışmalarda, APS NLRP3 sinyalini ve IL-1β/IL-18'in olgunlaşma/salınımını azaltır; bu da priming ve aktivasyonda çift kısıtlama anlamına gelir; Ganoderma kaynaklı polisakkaridler mikrobiyotayı yeniden şekillendirir ve düşük dereceli endotoksemiyi zayıflatarak dolaylı olarak NLRP3 tetiklenme eğilimini azaltır49,54. Bu bulgular ağırlıklı olarak Seviye 3 kanıttır; İnsan fibrozisiyle bağlantı noktaları veya görüntüleme ölçümleriyle bağlantı hâlâ seyrektir ve temkinli yorumlanmalıdır. Yol çapraz stalkı düzeyinde, BA–FXR/TGR5 ve SCFA–GPR41/43 birlikte immünometabolik bağlantıyı ayarlar; SCFA'lar, enerjiyi ve bağışıklık homeostazını stabilize etmek için reseptörlerini harekete geçirir, böylece karaciğersavunmasızlığını modüle eder 25. Bu düğümlerin entegre edilmesi, bariyer okumaları (ZO-1/okludin, geçirgenlik, LBP/EAA), proinflamatuar çıkışlar (TNF-α, IL-6 ve ilgili kemotaksis eksenleri), inflamasom çıkışları (IL-1β/IL-18, kaspaz-1/GSDMD) ve nükleer reseptör/metabolik okumalar (FXR/TGR5 hedefleri olan BA profilleri; GPR41/43 ile olan SCFA'lar, mekanik çıkarımın dışsal geçerliliğini güçlendirmek için çoklu omik katmanlar arasında birlikte kaydedilebilir 25,27,49. Bu İncelemede, bu tür ortak kayıt mekanik tutarlılığı değerlendirmek için kullanılır, ancak insan son nokta hizalanması delil gücünün birincil belirleyicisi olarak kalır.

Mekanik çıkarım üzerindeki farmakokinetik ve maruziyet bölgesi kısıtlamaları
Farelerde, berberinin (BBR) mutlak oral biyoerişilebilirliği ~%0,36–%0,68 arasındadır; bağırsak ilk geçiş kleransı ve P-gp eflasyonu ile sınırlıdır; doku dağılımı, düşük plazma seviyelerine rağmen yüksek karaciğer bölünmesinigösterir 55,56,57. Bu özellikler, BBR'yi, BSH→BA→FXR/FGF15 kaskadı 55,57'yi etkileyebilecek ışık poziyetine sahip yerel bir bağırsak-karaciğer ekseni modülatörü olarak tanımlar. Sistemik maruziyeti belirgin şekilde artıran formülasyon stratejileri, ana etki alanını ve güvenlik penceresini değiştirebilir; Bu nedenle mekanik iddialar, portal ve sistemik yoğunlukları maruziyet-yanıt ilişkileriyle birlikte raporetmelidir 57.

Düşük sistemik maruziyet, BBR'nin portal PAMP girdisini yerel mikrobiyota–safra asidi–nükleer reseptör ekseni üzerinden azaltmasını ve karaciğer TLR4/NLRP3 aktivasyon eğilimini düşürmesini engellemez—bu, çoklu omik ve segment-spesifik deneylerle defalarca desteklenenbulgular 12,13,58. Buna karşılık, polisakkaridler/oligosakkaridler oral doğumdan sonra büyük ölçüde ışık etkisini koruyor; bu etkinlik bariyer onarımı ve mikrobiyal fermantasyon ürünleri (SCFA'lar) tarafından sağlanır. Etkileri, luminal elde edilebilir doza, fermantasyon kinetiklerine ve ikincil safra asitleri ile SCFA'ların zamansal pencerelerine bağlıdır; bu nedenle, BA/SCFA metabolomiklerinin bariyer proteinleri ve geçirgenlik metrikleriyle birleşen zaman serisi verileri,atfiş 25,59,60 için uygun okumalar sağlar. Farmakokinetik makuliyetin (ışık maruziyeti, fermantasyon kinetikleri, zamansal metabolit pencereleri) entegre edilmemesi, TCM çalışmaları boyunca mekaniksel atıflamada tekrarlayan bir zayıflıktır ve sınırlı tekrarlanabilirliğe katkıda bulunur.

Kanıt hiyerarşisi, eşlik eden biyobelirteçler ve kalite kontrolü
Çeviri sinyaller birden fazla düzeyde ortaya çıkmıştır. Berberin–ursodeoksikolat iyon kompleksinin (HTD1801/BUDCA) faz 2 randomize kontrollü çalışmasında, MRI-PDFF metabolik parametrelerdeki iyileşmelerle birlikte anlamlı şekilde azaldı ve BA–FXR ile bağlantılı immünometabolik modülasyonun popülasyon düzeyindeçevrilebilirliğiyle uyumlu 14,61. Formül düzeyinde, Qushihuayu'nun çift kör çok merkezli RCT'si (QSHY), bağırsak mikrobiyomu ve metabolit profillerinde uyumlu değişimler ile karaciğer enzimleri ve FIB-4'te iyileşmeler göstererek, eşlik eden biyobelirteçlerin klinik okumaların nedensel yorumlanabilirliğini nasıl güçlendirdiğinivurguladı 15. Mevcut olduğunda, Seviye 1 son noktaları (görüntüleme tabanlı yağ veya fibroz taşıyıcıları) sadece biyokimyasal sonuçlara göre önceliklendirilir.

Seçici raporlamayı azaltmak için nötr ve olumsuz bulgular dahil edilmelidir. MASLD'nin alt kümelerinde, berberin karaciğer enzimleri veya lipidleri için kontrolden daha iyi performans göstermemiştir; heterojenlik makul olarak başlangıç metabolik fenotipi, geçirgenlik durumu, eşzamanlı ilaçlar ve doz/maruziyet farklılıkları tarafından yönlendirilmiştir—bu da gelecekteki denemelerde önceden belirlenmiş yanıt tipi ve biyobelirter odaklı stratifikasyonu gerektirir62. 2024 yılında güncellenmiş bir klinik meta-analiz, berberin ile karaciğer enzimleri, lipidler ve insülin hassasiyetinde genel iyileşmeler rapor etmektedir, ancak çalışma heterojenliğini ve popülasyon sınırlarını tanımlamak için daha kaliteli RCT'lere ihtiyaç olduğunuvurgulamaktadır 63. Müdahaleler arasında çalışma tasarımındaki değişkenlik, vekil son nokta seçimi, takip süresi ve arka plan tedavisi, çapraz deneme karşılaştırılabilirliğini karmaşıklaştırır. Etki boyutları genellikle mütevazı olur ve önyargı riski alan alanlarının raporlanması tutarsızdır.

Tekrarlanabilirlik için, kalite belirteçleri (Q-belirteçleri) ve uçtan uca kalite kontrolü—madde temelini ve in vivo maruziyeti farmakodinamik okumalara bağlayan—TCM araştırmalarının standartlaştırılması için temel unsurlar olarak önerilmiştir; Sistemler/ağ farmakolojisi ve çoklu omik doğrulamadaki ilerlemelerle birleşince, bu çerçeve dışsal tekrarlanabilirliği ve klinikçevirilebilirliği artırabilir 41. Standartlaşma, partiden partiye tutarlılık ve düzenleyici uyum, ölçeklenebilirlik ve çapraz karşılaştırılabilirliğin kritik belirleyicileridir ve burada yan faktörlerden ziyade translasyonel güvenilirliğin ayrılmaz bileşenleri olarak ele alınmaktadır. Bir arada, mevcut kanıtlar bariyer–TLR4–NLRP3 omurgası boyunca birden fazla TCM müdahalesinin biyolojik olasılığını desteklemektedir. Ancak, görüntüleme destekli insan son noktalarına sahip sadece bir alt küme (örneğin berberin bazlı formülasyonlar ve seçilmiş formül denemeleri) görüntüleme destekli insan son noktalarına sahip Seviye 1 kriterlerini karşılar; bunlar bile mütevazı etki büyüklükleri ve heterojenlikle sınırlanır. Yol düzeyindeki iddiaların çoğu—özellikle inflamatuar modülasyon veya GVB stabilizasyonu içerenler—öncelikle Seviye 3 preklinik verilerle desteklenmektedir ve mekanik olarak tutarlı ancak klinik olarak geçici olarak kabul edilmelidir.

Temsilci müdahaleler: Bariyer–TLR4–NLRP3 ekseni boyunca translasyonel kanıtlar
Berberin, bağırsak bariyer fonksiyonunu geri kazandırır ve NLRP3-inflamatuar sinyalini zayıflatır
Oral olarak verilen berberin, düşük sistemik maruziyet ve yüksek ışık erişilebilirliği gösterir: kemirgenlerde mutlak ağız biyoyararlanıllığı ~%0,36–%0,68 olarak değişir; bu durum bağırsak ilk geçiş klirensi ve P-glikoproteinefeksiyle sınırlıdır 55,57. Bağırsak mikrobiyotası, BBR'yi daha emilebilir bir form olan dihidroberberine indirgebiliyor ve "bağırsak önce, karaciğer ikinci" maruziyetyörüngesi 64 ile uyumludur. Bu farmakokinetik ve biyotransformasyon özellikleri, BBR'yi aşağı akımda karaciğer inflamatuar transdüksiyonunu şekillendiren yukarı akış bağırsak-karaciğer süreçlerini modüle etmek üzere konumlandırır.

Bariyer arayüzünde, BBR endotoksin/pro-inflamatuar sitokin kaynaklı ZO-1/okkludin/klaudinlerin yanlış lokalizasyonunu azaltır ve parasellüler sızıntısını azaltır; bunun bir kısmı NF-κB–MLCK ekseninin inhibisyonu yoluyla; bu dolaylı olarak portal LPS yükünü ve karaciğer sinüzoidalmaruziyetini 65 azaltır. BBR ayrıca kolonik mukoza ve lamina propria makrofajlarında NF-κB aktivitesini baskılar; TNF-α ve IL-6'yı azaltır ve TLR4–MyD88–NF-κBkaskadı 66,67'yi daha da sönümlemektedir. Bu bariyer ve TLR4 ekseni etkileri ağırlıklı olarak Seviye 3 (hayvan) kanıtlarıyla desteklenmekte, insan MASLD kohortlarında sınırlı doğrudan geçirgenlik niceliği ile desteklenmektedir.

İnflamasom düğümünde, BBR beslenmesel/lipotoksik stres modellerinde NLRP3 aktivasyonunu ve piroptozu engeller; kısmen priming ve aktivasyon ipuçlarını entegre eden ROS–TXNIP eksenini aşağı modüle ederek kaspaz-1 aktivasyonunu ve IL-1β/IL-18salınımını 68 azaltır. Mekanistik olarak tutarlı olmalarına rağmen, bu inflamatuar bulgular büyük ölçüde preklinik olarak kalmaya devam eder ve insan fibrozisi veya görüntüleme son noktalarına karşı doğrulama gerektirir.

BBR, safra asidi (BA) endokrin ekseninde de etkili olur: mikrobiyal safra tuzu hidrolazının (BSH) inhibisyonu, özellikle taurokolik asit olmak üzere luminal konjuge BA'ları artırır, ileal FXR–FGF15 yolunu aktive eder ve Cd36 gibi karaciğer lipid alım programlarını aşağı regülasyonla ilişkilendirir—metabolik yeniden programlama, inflammazom hassasiyetininazalmasıyla ilişkilendirir. Bu BA–FXR mekanizması, çapraz ölçekli etkiler için biyolojik inandırıcılık sağlar ancak tek başına klinik etkinliği kanıtlamaz.

Klinik çalışmalarda, berberin–ursodeoksikolat iyon kompleksinin (BUDCA/HTD1801) faz 2 RCT'si, plaseboya kıyasla MRI-PDFF'de önemli azalmalar ve aynı zamanda metabolik faydalar gösterdi; bu, bağırsak–BA–FXR ekseninden hepatik lipotoksik/inflamatuar okumalara çapraz ölçekli geçişleuyumludur 14. Son meta-analizler, ALT/AST ve hepatik steatoz için genel orta etki boyutlarını bildirirken, doz, formülasyon ve kayıt profillerinde RCT'ler arasında heterojenlik belirtilir—bu da eşlik edici biyobelirteçler ve yanıt tipi stratifikasyonu63,69 ihtiyacını vurguluyor. Önyargı riski dikkate alınanlar arasında değişken körleme, sınırlı takip süresi ve vekil son noktaya bağımlılık yer alır. Güvenlik verileri genellikle olumlu olmakla birlikte, uzun vadeli hepatotoksisite gözetimi ve ilaç-ilaç etkileşim profili (örneğin CYP/P-gp modülasyonu) eksik olarak tanımlanmıştır.

Translasyonel tasarım için geçirgenlik indeksleri, LBP ve MR-PDFF rasyonel eşlik belirteçleri sağlar. Gelecekteki çalışmalar, önceden belirlenmiş yanıt tipi ve başlangıç geçirgenliği veya inflammazom aktivasyon durumu ile katmanlanmış etki boyutu raporlamalarından fayda sağlayacaktır. Genel olarak, berberin, Seviye 1 görüntüleme temelli kanıtlarla desteklenen az sayıdaki TCM türevli müdahalelerden biridir; ancak orta düzeyde etki boyutları, formülasyonlar arasında heterojenlik ve sınırlı histolojik doğrulama ile birlikte. Safra asidi/FXR modülasyonunun—özellikle inflamatuar baskılama—ötesinde mekanik iddialar büyük ölçüde preklinik olarak kalmaya devam ediyor ve translasyonel olarak makul olarak değerlendirilmeli, ancak henüz klinik olarak kanıtlanmamış.

Qushihuayu (QSHY): Bariyer–safra asidi–TLR4 ekseni boyunca çok merkezli klinik ve çoklu omik kanıtlar
Preklinik çalışmalarda, QSHY ve öncül formülü QHD, kolon sıkı birleşimlerini geri getirir ve LPS translokasyonunu sınırlar; Kolonik fosfoproteomik profilleme, MAPK sinyalinin yukarı akış düzenleyicisi olduğunu gösterir; bu, "bariyer onarımı → azaltılmış portal PAMP yükü → sısıtlanmış hepatik TLR sinyalizasyonu" dizisiyle uyumludur. Hepatosellüler seviyede, QHD AMPK'yi aktive eder, CPT-1A'ya bağlı β-oksidasyonu artırır ve böylece lipotoksik sürücü ile ikincil inflamatuar girdileri azaltır71,72. Multi-omik analizler, bağırsak mikrobiyotası ve serum lipid/metabolit profillerinin eşzamanlı yeniden modellenmesini göstermekte, müdahalenin bağırsak-karaciğer metabolik arayüzünün birden fazla düğümünükapsadığını göstermektedir 73. Bu bulgular topluca, biyolojik olasılığı destekleyen ağırlıklı olarak Seviye 3 mekanik kanıtlar oluşturur, ancak insanlarda klinik etki boyutunu veya dayanıklılığını tanımlamazlar.

Klinik olarak, 2024 yılında yapılan çok merkezli, çift kör, çift dummy RCT (n=246) VCTE-LFC ve ALT ortak birincil endpoint olarak kullanılan, QSHY'nin ALT, AST ve FIB-4 için kontrolden üstün olduğunu buldu; mikrobiyom ve metabolit imzaları klinik yanıtı takip etti—"mikrobiyota–metabolitler" değişimlerini transaminaz ve elastografi okumalarınabağladı 15, ancak yorum, 24 haftalık süreye olan vekil son noktalara bağımlılık nedeniyle kısıtlanmıştır. ve yaşam tarzı ortak müdahalelerinden kaynaklanabilecek olası kalıntı karıştırmalar. Birkaç ikincil görüntüleme son noktası üzerindeki etkiler sınırlıydı ve denek arası heterojenlik (başlangıç geçirgenliği ve inflamatuar durum dahil) sinyali zayıflattı, bu da sonraki çalışmalarda geçirgenlik/iltihap tabanlı stratifikasyonu destekledi. Mevcut olduğunda, tahsis gizlenmesi, uyum ve protokol sapmalarının raporlanması, gözlemlenen etki boyutları için önyargı riskini bağlamlandırmak için kritiktir.

İki çeviri önceliği izlerde. Birincisi, eşlik edici biyobelirteçler ve önceden belirlenmiş katmanlar: Yüksek başlangıç LBP, anormal fekal ikincil safra asidi oranları veya daha yüksek IL-1β olan hastalar, teorik olarak bariyer–BA–TLR4 ekseni15 boyunca koordineli inhibisyondan faydalanma olasılığı daha yüksektir. İkinci olarak, kalite ve maruziyet izlenebilirliği: parmak izi tabanlı Q-belirteçleri (temsilci flavonoidler/fenolik asitler) benimseyip bunları in vivo maruziyet ve farmakodinamik etkilerle eşleyin. QSHY'nin formül temelli doğası göz önüne alındığında, partiler arası tutarlılık ve aktif fraksiyonların şeffaf karakterizasyonu, çapraz karşılaştırılabilirlik ve düzenleyici düzeyde geliştirme için önkoşullardır 74,75. Kombinasyon stratejileri anatomik ve mekanik olarak tamamlayıcıdır—resmetirom ağırlıklı olarak hepatosellüler lipid/fibroz son noktalarını hedeflerken, GLP-1 reseptör agonistleri ağırlık ve insülin direnci üzerinde etkili olur—bu da QSHY ile birlikte geliştirmeyi daha geniş yanıt kapsamına mantıklı bir yolhaline getirir 76,77. Bu kombinasyonlar, özellikle MASLD/MASH kohortlarında eşzamanlı metabolik ilaçların yaygın olduğu durumlarda, önceden belirlenmiş güvenlik izleme ve etkileşime duyarlı arka plan terapisi dokümantasyonuyla değerlendirilmelidir. Özetle, QSHY biyokimyasal ve elastografi temelli sonuçlar için Seviye 1 kanıtlarla desteklenmektedir, ancak etkisinin büyüklüğü ve dayanıklılığı daha uzun, görüntüleme odaklı veya histoloji odaklı çalışmalarda doğrulanmamıştır. Çoğu mekanistik düğüm haritalama iddiası Seviye 3 olarak kalır ve düzenleyici ilerleme, bağımsız kohortlar arasında standartlaştırma ve çoğaltmaya bağlı olacaktır.

Da-Chai-Hu Karışımı (DCHD): Bağırsak damar bariyerini korumak ve PPARα/AMPK–NF-κB çapraz konuşmasını yeniden ayarlamak
DCHD, HFD-MASLD modellerinde lipidleri, insülin direncini ve karaciğer histolojisini iyileştirir; bağırsak mikrobiyotası ve serum metabolomunun yeniden şekillendirilmesiyle birlikte, üst akış bariyeri ve intrahepatik immünometabolik düğümlerde koordineli etkiile uyumlu 16,78. "İkinci bariyer" olan bağırsak damar bariyeri (GVB), DCHD, bağırsak-karaciğer etkileşim modellerinde besin aşırı yüklenmesi altında endotel bütünlüğünü korur, patojenik moleküllerin portal akışını azaltır ve karaciğer translokasyon olaylarını azaltır; böylece PLVAP/PV-1 ve endotel birleşimlerinin plastisitesini vurgular; Bağırsak-karaciğer metastazı bağlamında türetilmiş olsa da, bu bulgular GVB stabilizasyonu için Seviye 3 mekanik destek sağlar ve geçirgenlik/endotoksin bağlantılı uç noktaları olan MASLD ile ilgili ortamlarda motive edici testler sağlar. Karaciğer sinyal merkezinde, DCHD'nin etkileri PPARα/AMPK–NF-κB kesişimindeki modülasyonla uyum sağlar ve bu da sistem düzeyinde immünometabolik bağlantı79 üzerindeki etkisini gösterir. Genel olarak, DCHD için mevcut kanıtlar ağırlıklı olarak preklinik ve hipotez üreten bir yapıya sahiptir; sınırlı Seviye 1–2 insan verileri doğrudan yol uyumlu sonuçlara dayanmaktadır.

Kanıt gücüne göre, 2024 sistematik incelemesi DCHD'nin transaminazlar, lipidler ve bazı görüntüleme ölçümleri üzerindeki genel faydasını önerirken, çalışma kalitesi ve uç nokta heterojenliğinden kaynaklanan sınırlamalara vurgu yapıyor; Mevcut klinik çalışmalar heterojen tasarıma sahiptir, sıklıkla vekil son noktalara dayanır ve sınırlı kademeli sonuç raporlaması (MRI-PDFF/ELF/MRE) sunar; bu da etki boyutu ve dayanıklılık hakkında çıkarımlarısınırlar; 80. Önyargı riski endişeleri arasında değişken körleme/dağılım gizleme, arka plan tedavisi kontrolü ve ibaret ile kayıpların eksik raporlanması yer alır; bu da çapraz deneme karşılaştırılabilirliğini karmaşıklaştırır. Bir sonraki translasyonel adım, GVB ve epitel bariyer uç noktalarını çift hedefleyen mekanizma açısından zenginleştirilmiş bir RCT'dir—örneğin fekal/serum geçirgenliği–endotoksin belirteçleri artı PDFF/ELF—ve katılımcıları yüksek portal PAMP yüküyle prospektif olarak zenginleştirerek, yol uyumlu klinik fayda tespit etmeolasılığını artırır 80. MASLD/MASH kohortlarında eşzamanlı metabolik ilaçların (örneğin statinler, metformin) olma olasılığı göz önüne alındığında, etkileşim farkında dokümantasyon ve önceden belirlenmiş güvenlik izleme çalışma tasarımına dahil edilmelidir. Bir arada, DCHD şu anda ağırlıklı olarak Seviye 3 mekanik verilere ve heterojen klinik sinyallere dayanmaktadır. GVB modüle eden bir müdahale olarak konumlandırılması biyolojik olarak tutarlıdır ancak klinik olarak geçici olarak devam eder ve yol uyumlu insan endpoint doğrulaması beklenmektedir.

Geleneksel Çin Tıbbından (Astragalus, Ganoderma) Polisakkaridler: TLR4–NF-κB–NLRP3'ün mukoza bağışıklığını güçlendirmek ve koordineli baskılama.
TCM polisakkaridleri ağırlıklı olarak ışık almaya maruz kalır ve bu nedenle mukozal bağışıklık bariyeri programları ve mikrobiyota–metabolit çapraz konuşması üzerinde etkili olmak için iyi konumlandırılmıştır. Astragalus polisakkaridleri (APS), HFD-MASLD modellerinde safra asidi homeostazını ve mikrobiyota–BA birleşmesini yeniden şekillendirerek, karaciğer steatoz ve inflamatuar okumaları iyileştirir ve "bariyer–BA–karaciğer" köprüsü boyunca aktivite gösterir18,81. Ganoderma polisakkaridleri, sekresi IgA'yı artırır, kadeh hücrelerini ve sıkı birleşimleri onar, bağışıklık sisteminde TLR2/4/6 transkriptlerini yukarı düzenler; bu, mukoza bağışıklık–bariyer–TLRtonu 82'nin yukarı akışındaki "gürültü azaltma" ile uyumludur. Karaciğer içinde, Ganoderma polisakkaridleri NLRP3 inflamazomunu baskılar ve IL-1β/IL-18 çıkışını düşürerek piroptoz–fibrozrölesinin kesilmesini destekler 17. Yakın zamanda yapılan bir sentez, polisakkaridlerin bağırsak-karaciğer ekseni üzerinden MASLD'yi iyileştirdiği çok boyutlu mekanizmaları katalogladı ve Q-işaretleyici tanımı ile maruziyet-etki haritalama için önerilenstandartlar 83. Bu veriler topluca, ağırlıklı olarak Seviye 3 (preklinik) kanıtlardır; görüntüleme veya fibroz merkezli son noktalarla sağlam Seviye 1–2 insan çalışmaları sınırlı kalmaktadır.

Birkaç kısıtlama açıklamayı gerektirir. Çoğu polisakkarit çalışması preklinik veya erken faza olarak kalır; Üretim heterojenliği ve moleküler ağırlık dağılımları büyük ölçüde değişir ve partiden partiye tutarlılıkla in vivo ulaşılabilir konsantrasyonlar tekrarlayan darboğazlardır. Bu heterojenlik, tekrarlanabilirliği karmaşıklaştırır, çünkü "polisakkarid" genellikle değişken moleküler ağırlık spektrumları, saflığı ve biyoaktivite karışımı olarak presler arasında kullanılır. Görüntüleme veya iltihap son noktalarında nötr bulgular ortaya çıkar ve formülasyon farklılıkları, optimal olmayan süre ve eşlik eden ilaçlar nedeniyle makul bir şekilde ortaya çıkabilir. Buna göre, olumsuz veya nötr sonuçlar rapor edilmeli ve yayımlanma yanlılığını ve etkinliğin aşırı tahminini azaltmak için dahil edilmelidir. Klinik çeviri için, bariyer baskın yanıt şeması—yüksek geçirgenlik, yüksek LBP ve başlangıçta düşük sIgA—kademeli son noktalarla (sIgA/mikrobiyota/SCFAs → LBP/16S rDNA → MRI-PDFF/ELF) eşleştirilmiş bir denetlenebilir bir atıflama zinciri sağlarken, polisakkarit parmak izleri ve moleküler ağırlık spektrumları, maruziyet ve farmakodinamik etkilerle uyumlu Q-belirtici ilkel olarak kullanılabilir84,85. Ayrıca, kimyasal/yapısal karakterizasyon (örneğin, monosakkarit bileşimi, glikozidik bağlantı profili ve moleküler ağırlık dağılımı gibi) izlenebilirliği ve düzenleyici derecede standartlaştırmayı kaba "polisakkarit içeriği"ölçümlerinin 86,87'nin ötesinde güçlendirebilir. Resmetirom veya GLP-1 reseptör agonistleriyle kombinasyon stratejileri mekanik olarak tamamlayıcıdır; birincisi hepatosellüler lipid işleme ve fibroz okumalarını vurgularken, ikincisi ağırlık ve insülindirencini 74,88,89 vurgular. Bu kombinasyonlar, özellikle çoklu metabolik ajan alan popülasyonlarda, önceden belirlenmiş güvenlik izleme ve dikkatli arka plan terapisi dokümantasyonu ile değerlendirilmelidir.

Dört müdahale sınıfında, bariyer–TLR4–NLRP3 omurgası boyunca dayanan düğümler, farmakokinetik ve eylem yerinden çoklu omik okumalarına kadar popülasyon uç noktalarına kadar kanıt akışında farklıdır ancak yakınsamaktadır. Berberin, yüksek bağırsak maruziyeti ve BA–FXR sinyalizasyonu ile çalışır; QSHY, bariyer–safra asidi–TLR4 ekseni boyunca koordineli kontrol sağlar; DCHD, GVB ve epitel bariyerinde immünometabolik yeniden ayarlama ile çift savunma oluşturur; polisakkaridler, mukoza bağışıklık–bariyer–inflamatuar devrelerinde yukarı akış gürültüsünü azaltır. Mekanistik belirteçlerin (geçirgenlik/LBP, sIgA, BA profilleri, IL-1β/IL-18) ve kademeli görüntüleme uç noktaları (mümkün olduğunda MRI-PDFF ve ELF/MRE) önceden belirlenmiş stratifikatörlere yükseltilmesi yorumlanabilirliği artırabilir ve heterojenliği azaltabilir; bunların Q-işaretçisi odaklı kalite kontrolü ve maruziyet-etki bağlantısına gömülmesi, tekrarlanabilirlik ve düzenleyici düzeyde çevrilebilirlik için esastır. Gelecekteki çalışmalar, bariyer/GVB indekslerini MRI-PDFF/ELF/MRE ile eşleştiren hiyerarşik uç noktaları kilitlemeli ve önceden "yüksek geçirgenlik–iltihab" alt gruplarını zenginleştirerek sinyal-sonuç yolunu keskinleştirmelidir. Böylece, polisakkaridler bariyer ve inflamatuar düğümler arasında etkileyici immünomodülatör tutarlılık gösterse de, mevcut kanıt tabanı büyük ölçüde preklinik olarak kalmaktadır. Etkinliğin kesin sonuçlarına varmadan önce standart preparatlar, tekrarlanabilir Q-işaretleyiciler ve kademeli görüntüleme endpoint noktalarıyla klinik doğrulama gereklidir.

Müdahaleler arasında delil gücü eşit değildir. Berberin bazlı formülasyonlar şu anda en güçlü insan görüntüleme destekli verilere sahipken, QSHY öncelikle vekil uç noktalar için ortaya çıkan çok merkezli RCT desteğini göstermektedir. DCHD ve polisakkaridler mekanik olarak tutarlı kalır, ancak ağırlıklı olarak preklinik veya heterojen klinik kanıtlarla desteklenmektedir. Bu asimetri, geniş çeviri iddiaları ortaya atılmadan önce yapılandırılmış derecelendirme, çoğaltma ve standartlaştırılmış formülasyonların önemini vurgular ( bkz. Tablo 2).

Müdahale sınıfıOmurgadaki birincil düğüm(ler)Ana mekanistik iddialarOrijinal çalışmalarda bildirilen translasyonel okumalarİnsan kanıt durumuKanıt seviyesiTemsilci çalışmalar
Berberin / berberin bazlı formülasyon (HTD1801/BUDCA)Barrier/BA–FXR; Aşağı akış TLR4/NLRP3 (çoğunlukla preklinik)Mikrobiyal BSH inhibisyonu → ↑tauro-konjuge BA (örneğin, TCA) → ileal FXR–FGF15 aktivasyonu → ↓hepatik Cd36; bariyer/TLR4 eksenli zayıflatma ve inflamatuar kısıtlama önerisiGörüntüleme: MRI-PDFF; Biyokimyasal: ALT/AST, metabolik parametreler; Mekanik: ileal FXR/FGF15 hedefleri, BA profilleriFaz 2 plasebo kontrollü RCT ve MRI-PDFF (metabolik sonuçlar artısı)Görüntüleme/biyokimyasal son noktalar için 1–2. seviye; İltihaplanma iddiaları için seviye 3Harrison, et.al, 202114; Paz et.al, 201712; Nejati, et.al, 202262; Nie, et.al, 202463
Qushihuayu (QSHY) / öncül QHDBariyer; BA/AMPK ile ilgili metabolik ayarlama; TLR4 ekseni (mekanik)TJ restorasyonu ve LPS translokasyonunun azaltılması; MAPK ile ilgili yukarı akış düzenlemesi (preklinikal); AMPK/CPT-1A bağlantılı FAO ve metabolik yeniden programlama; Mikrobiyota–lipidom yeniden şekillendirmeİnsan: ALT/AST, FIB-4; VCTE-LFC (ALT ile eş-birincil program); mikrobiyom/metabolit imzalarının yanıt izleri; Preklinik: AMPK/CPT-1A/FAO okumaları; Mikrobiyom + lipidomik değişimlerÇok merkezli çift kör, çift mantal ve eş birincil son noktalarla (VCTE-LFC + ALT), ikincil fibroz vekilatlarıTaşıyıcı klinik endpoint + omik ilişkisi için seviye 1; Mekanistik düğüm talepleri için seviye 3Liu, et.al, 202415; Feng, et.al, 201371; Paz et.al 202272
Da-Chai-Hu Karışımı (DCHD)GVB; yukarı akış bariyeri; PPAR/AMPK–NF-κB çapraz konuşma (preklinik)Hiperbeslenme altında GVB bütünlüğünü (PLVAP/PV-1 bağlantılı) korur; portal akışı/translokasyon olaylarını azaltır; NAFLD modellerinde metabolik ve inflamatuar fenotipi iyileştirirPreklinik: histoloji, lipidler/IR ölçümleri; bağırsak mikrobiyotası + serum metabolomikleri; GVB bütünlük belirteçleri (PLVAP/PV-1)Klinik kanıtlar, esas olarak sistematik derlemede özetlenmiş heterojen çalışmalardan elde edilmiştir; Sınırlı görüntüleme seviyesi uç noktalarıAğırlıklı olarak 3. Seviye; Klinik sinyaller heterojenCui, et.al, 202016; Wang, et.al, 202378; Mou, et.al, 202480
TCM polisakkaridleri (Astragalus, Ganoderma)Mukoza bağışıklığı/bariyer; TLR4–NF-κB; NLRP3 (çoğunlukla preklinik)Bariyer güçlendirme (TJ proteinleri), mukozal bağışıklık modülasyonu (sIgA); azalan endotoksemi; iltihaplayıcı bir ölçü bildirildi; NAFLD modellerinde mikrobiyota/BA bağlantısıPreklinik: TJ proteinleri (ZO-1/okludin), sIgA, sitokinler; bağırsak mikrobiyotası bileşimi; BA homeostazı (BA yolu odaklı okumalar dahil); Karaciğer: inflamasom belirteçleri (yaralanma modellerinde IL-1β/IL-18/NLRP3)Güçlü insan görüntüleme/fibroz merkezli denemeler sınırlı; kanıt ağırlıklı olarak mekanik/preklinikAğırlıklı olarak 3. seviyeZheng, et.al, 202418; Ying, et.al, 202082; Zhong, et.al, 202249

Tablo 2: Barrier–TLR4–NLRP3 eksenine haritalanmış temsilci müdahaleler ve translasyonel okumalar bildirildi.

Biyobelirteçler ve yanıt tipleri bağırsak-karaciğer bağışıklık omurgasına bağlı
Minimum biyobelirteç paneli ve eşik tanımları
"Bariyer–TLR4–NLRP3" omurgasının operasyonel hale gelmesi, görüntüleme ve klinik sonlanışlarla takip eden minimal, in vivo tekrarlanabilir bir panel gerektirir. Bağırsaktan türetilen moleküler yük için, sistematik inceleme ve meta-analiz, dolaşımdaki lipopolisakkaridin MASLD'den MASH'a ve gelişmiş fibroza kadar spektrum boyunca yükseldiğini, stratifikasyon ve proksimal maruziyet okuması olarak kullanımınıdesteklediğini göstermektedir 1,90,91. LPS nicelendirmesi metodolojik olarak heterojen olduğundan, çalışmalar genellikle LPS bağlayıcı protein ve çözünür CD14 (sCD14) vekil olarak kullanılır; her ikisi de LPS aktivitesiyle korelasyonludur ancak özsellikten yoksundur ve yemek sonrası dalgalanmalara duyarlıdır; eşleştirilmiş oruç başlangıç ve standart post-prendal örnekleme ile zamanlama ve yorumlayıcı uyarıların açıkça bildirilmesinigerektirir 1,92. Ayrıca, lipid A'daki yapısal çeşitlilik TLR4 tetikleme eşiklerini değiştirir, bu nedenle çapraz karşılaştırmalar LPS kaynağı ve analiz formatını belirtmelidir; böylece "aynı isim, farklı molekül"önyargısı 93 önlenebilir.

Buna göre, TCM odaklı klinik çalışmalarda, biyobelirteç seçimi test tekrarlanabilirliği ve çapraz kohort karşılaştırılabilirliğini teorik tamlığa tercih etmeli ve tüm maruziyet okumalarına metodolojik şeffaflık eşlik etmelidir.

Safra asidi profilleme, BA–FXR/TGR5 düzensizliği için bir pencere sağlar. MASH'da, fekal ve plazma BA toplamları ile belirli türler (örneğin, kolik asit, chenodeoksikolik asit) sıklıkla yükselir ve fibroz evresi ile insülin direnciyle ilişkilendirilir; böylece "BA–FXR-baskın" alttip 94'ü destekler. Plazmada, 7α-hidroksi-4-kolesten-3-on (C4) BA sentezini yansıtır ve genellikle ileal FXR–FGF19 geri beslemesini ters şekilde takip eder; FGF19'u C4 ile entegre eden okumalar, dinamik FXR durumunu çözmeye yardımcı olur ve BA–FXR-hedeflimüdahalelere (95,96,97) yanıt verebilir. Kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) için, steatoz ve fibroz ile ilişkilendirilen ilişkiler yönsel olarak diyet ve ekolojiye bağlıdır; fekal veya plazma SCFA'larının metagenomik fonksiyonel kapasite (SCFA biyosentetik yolları) ve reseptör okumaları (GPR41/43) ile eşleştirilmesi dışgeçerliliği artırır 98.

BA ve SCFA ölçümleri diyet alımı, mikrobiyom ekolojisi ve LC-MS platform değişkenliğine duyarlı olduğundan, önceden belirlenmiş örnekleme protokolleri ve analitik hatlar TCM denemelerinde eşlik edici biyobelirteç olarak hizmet edecek şekilde şarttır.

"Geçirgenlik"in doğrudan ölçütleri henüz belirsiz hale gelmektedir. İnsan zonulini pre-haptoglobin-2'ye karşılık gelir, ancak yaygın olarak kullanılan ELISA'lar özgüllükten yoksun ve properdin veya diğer "zonulin ailesi" üyeleriyle çapraz reaksiyona girerek kohortlar arasında kararsız sonuçlar verebilir; Zonulin, en iyi şekilde keşif amaçlı olarak ele alınır ve fonksiyonel geçirgenlik testi veya bariyer transkripsiyon imzalarıyla çapraz doğrulanır; böylece yanlış pozitifyönlendirme en aza indirilebilir 99.100. Bakteriyel translokasyonun moleküler kanıtları (dolaşan veya hepatik 16S rDNA) doğası gereği düşük biyokütle içerir ve reaktif ile toplu kontaminasyona yatkındır; Sıkı negatif kontroller ve dekontaminasyon boru hatları zorunludur ve nedensel yorumlama, metabolik/obez karaciğerdokusu 101'de farklılıklar bildirildiğinde bile dikkatli olmalıdır.

Eşikli görüntüleme ve fibroz okumaları standart "git/hayır" kapıları sağlar. MRI-PDFF'de %≥%30 göreli azalma, histolojik yanıt (NAS iyileştirme/MASH çözünürlüğü) ile korelasyondur ve 4–12 haftalık ara karar alma ve örnek boyutu planlamasıiçin uygundur 102.103. Gelişmiş Karaciğer Fibrozisi (ELF) eşikleri 9.8 ve 11.3 olarak uzun vadeli risk tabakalaşması ve gözetim tetikleyicilerini destekler. Manyetik rezonans elastografisi (MRE) karaciğer sertliği, FIB-4 ≥ 1.6 MEFIB kuralı olarak birleştirildiğinde, FIB-4 1.6 ile birleştiğinde, ≥F2 fibrozisini kohortlar arasında yüksek güvenle zenginleştirir; yüksek riskli popülasyonların hızlı tanımlanmasını ve kayıt104'ü yönlendirmesini sağlar. TCM geliştirme için, proksimal bağışıklık belirteçlerini (örneğin, LBP, IL-1β) kademeli görüntüleme eşikleriyle birleştirmek, yalnızca biyokimyasal vekillere bağımlılığı azaltan hiyerarşik bir çerçeve sağlar.

Yanıt tipi bağışıklık omurasına bağlı
"Epitelyum/GVB → LPS–TLR4–NF-κB → NLRP3" dizisi kullanılarak MASLD/MASH, operasyonel olarak üç müdahale uyumlu alt tipe ayrılabilir. Bariyer baskın fenotip, yüksek açlık veya standart post-yemek LBP/sCD14, daha yüksek birincil/ikincil safra asit oranlarına kayma ve mukoza bağışıklık dengesizliği ile karakterize edilir. Görüntüleme genellikle yüksek bir MRİ-PDFF gösterir ve MRE/ELF hala düşük ve orta risk aralıklarında olur; bu da epitel ve GVB bütünlüğünü güçlendiren, mikrobiyotayı yeniden şekillendiren ve safra asit havuzunu normalleştiren birinci basadık stratejileri tercih eder; erken yanıt, LBP/sCD14'teki ilişkili düşüşler ile PDFFazalması 1,92 ile en iyi şekilde değerlendirilebilir.

Bu alt tip, özellikle bariyer stabilizasyonu ve mikrobiyota yeniden modellenmesini vurgulayan TCM stratejileri için (örneğin, polisakkaridler veya QSHY benzeri formüller) önemlidir ve bariyer hedefli çalışmalarda zenginleştirme için mantıklı bir temel sağlar. İnflamazom baskın fenotipte ise kan veya karaciğerde IL-1β oranının yükselmesi, transkript/protein seviyesinde pozitif NLRP3 ve piroptoz (GSDMD-N) imzaları ile fibroz okumalarında uyumlu kötüleşmeler bulunur. İnsan dokuları ve hayvan modelleri, GSDMD-N'nin hastalık aktivitesi ve fibrozis ile arttığını ve seçici NLRP3 inhibisyonunun karaciğer iltihabı ve fibrozisi azalttığını ve steatoz üzerinde sınırlı etkiler yarattığını göstermektedir—bu da yağ kaybının iltihaplayıcı/fibrotik iyileşme anlamına gelmediği bir uyumsuzluk riskini ortaya koyuyor. Bu alt tipte, NLRP3–kaspaz-1–IL-1β blokajını AMPK/Nrf2 yönlendirmeli metabolik yeniden programlama ile eşleştirmek, yanıtolasılığını 7,36 artırabilir.

TCM bağlamında, bu fenotip, inflamatuar sinyalizasyonu modüle ettiği bildirilen ajanlarla (örneğin BBR, APS) mekanik olarak örtüşür ve "sadece yağ" uç noktalarının yol uyumlu faydayı yakalama riskini vurgular. BA–FXR-disregulasyonlu fenotip, dışkı/plazma BA bileşimi anormal ve FGF19/C4 dinamiklerinin bozulmasıyla gösterilir; bu da bağırsak-karaciğer BA–FXR/TGR5 devresinin fizyolojik olmayan bir durumunu gösterir. Bariyer/mikrobiyota ölçümlerinin ötesinde, bu alt tip FXR/TGR5 yanıt verme ve güvenlik marjlarının açıkça değerlendirilmesini gerektirir; Etkinliği, BA profillerinin fizyolojik yeniden hizalanmasıyla ve PDFF ile MRE 94,95'teki uyumlu iyileşmelerle değerlendirilmelidir. Safra asit havuzlarını veya FXR aktivitesini etkileyen TCM müdahaleleri için, bu alt tip biyolojik olarak tutarlı bir zenginleştirme stratejisi sunar; ancak güvenlik marjları ve hedef dışı safra asit etkileri izlenir.

Katmanlı hizalama ve boylamasına takip
Biyobelirteçlerin → bireysel düzeyde sonuçları → mekanizmayı aktarmak için üç zaman noktası çerçevesi önerilir: başlangıç → ara (4–12 hafta) → sonuç (≥24–48 hafta). Temel çalışmalar minimum paneli (LBP/sCD14, BA profilleme ve—bilgilendirici olduğunda—SCFA'lar ve titizlikle dekontamine edilmiş 16S rDNA'sı), MRI-PDFF/MRE ile görüntülemeyi ve risk sınıflandırmasını (örneğin MEFIB) içermelidir; böylece üç sınıflışema 105'ten türetilen önceden belirlenmiş ortak ve alt tipe özgü ikincil uç noktalar bulunur. Ara aşamada, MR-PDFF bir git/hayal sinyali olarak işlev görür: 4–12 hafta içinde ≥%30'luk göreceli azalma ve LBP/sCD14'te eşzamanlı düşüşler, bariyer kolunun etkili şekilde aktif hale geldiğini gösterir. PDFF azalırsa ancak IL-1β/GSDMD-N veya ELF/MRE düzelmezse, bu desen inflamasom baskınlı uyumsuzluğu gösterir ve NLRP3–kaspaz-1 yönlendirilmiş stratejilere (102,103) ek ekleme veya geçiş tetiklemelidir.

Sonuç penceresi, fibroz dinamiklerini yakalamak için MRE/ELF ve klinik son noktaları ≥24–48 hafta boyunca önceliklendirir; ELF eşikleri 9.8/11.3 ve yaklaşık 3.3 kPa MRE kapısı—FIB-4 ≥MEFIB kuralında 1.6 ile birleştiğinde—risk yeniden katmanlanması ve olay değerlendirmesi104'ü destekler. Multi-omik-temelli risk stratifikasyonunun fizibilitesini desteklemek amacıyla, sirrozda yapılan yakın tarihli bir fekal mikrobiyom-metabolom çalışması, iyi tanısal performansa ve klinik belirteçlerle korelasyona sahip komplikasyona bağlı mikrobiyal ve metabolik imzaları tespit etti; bu da bağırsak kaynaklı omiklerin klinik olarak anlamlı sonuçlarla nasıl bağlanabileceğinigösterdi 78. Doğası gereği düşük biyokütle testleri için negatif kontroller ve dekontaminasyon boru hatları açıklanmalıdır; Zonulin, yanlış pozitif yönlendirmeyi önlemek için işlevsel geçirgenlik testleri veya epitel bariyer imzalarıyla çapraz doğrulanmalı ve araştırma yapmalı.

Bu çerçevede, minimal biyobelirteç paneli ve kademeli görüntüleme eşikleri, yanıt tipleme ve takip için tutarlı bir sistemi destekler. Bariyer baskın, inflamatumasom baskın ve BA–FXR-düzensiz sınıflar, uygulanabilir stratejilerle eşleşir—epitel/GVB koruma ve mikrobiyota–BA yeniden modellenmesi; NLRP3–kaspaz-1 inhibisyonu ve metabolik yeniden ayarlanma; ve sırasıyla FXR/TGR5 modülasyonu—LBP/sCD14, BA profilleri, IL-1β/GSDMD-N ve MRI-PDFF/MRE/ELF değişiklikleriyle doğrulama yapıldı. Bu şekilde, bağışıklık omurgası 1.103 denemelerinde geçici durdurma kuralları, zenginleştirme ve gözetim konusunda test edilebilir "kim fayda sağladı" kriterlerine dönüştürülür. Alt tip, müdahale sınıfı ve hiyerarşik son noktaları açıkça birbirine bağlayarak, bağışıklık omurgası test edilebilir "kim fayda sağladı" kriterlerine dönüştürülür; bu kriterler TCM çalışmalarında çalışma verimliliğini artırabilir, heterojenliği azaltabilir ve nedensel atıfediyi güçlendirebilir.

Biyomarker rehberli tasarımlar için örnekleyici, protokol seviyesinde, çalışılmış örnekler
Önerilen biyobelirteç ve uyarlanabilir tasarım kavramlarının uygulanabilirliğini artırmak için, varsayımsal parametre seçimleri yerine yayımlanmış deneme tasarımları ve doğrulanmış görüntüleme/biyobelirteç eşiklerine bağlı iki protokol düzeyinde çalışılmış örnek sunuyoruz. Amaç, mekanistik alt tiplemenin önceden belirlenmiş uç noktalar, ara karar kuralları ve tekrarlanabilir testlerle nasıl uygulanabileceğini göstermektir.

Çalışılmış örnek 1: Görüntüleme kapısı ve fibroz okuma ile bariyer zenginleştirilmiş formül denemesi (QSHY).
Bariyer baskın şemanın pratik bir uygulaması, NAFLD popülasyonlarında Qushi Huayu'nun (QSHY) mevcut çok merkezli, çift kör, çift dummy randomize deneme tasarımından yararlanabilir; bu çalışmalar, titreşim kontrollü geçici elastografi ve 24. haftada ALT ile karaciğer yağ içeriğiyle uyumlu ortak birincil son noktaları kullanmıştır. Zenginleştirilmiş bir protokol, MRI-PDFF ile başlangıç steatoz giriş kriterlerini önceden belirleyebilir (örneğin %≥%10) ve yüksek bariyer ilişkili maruziyet (LBP ve/veya sCD14, tarama yapılan kohortun üst tertil/çeyreğinin üzerinde), aynı kör ve karşılaştırıcı yapıyı koruyarak fizibilite veyorumlanabilirlik 15. 12. haftada yapılan ara karar, MRI-PDFF'yi bir kapı olarak kullanacaktır: %≥%30 göreli düşüş, bu eşiği histolojik yanıt ve NASHçözünürlük 102 ile fibroz regresyon olasılığı103 ile ilişkilendiren meta-analitik kanıtlara dayanan erken yanıt sinyali olarak tanımlanır. Katılımcılar, riskin yeniden sınıflandırılması ve sonuç yorumlanması104 için belirlenmiş prognostik ELF stratları (örneğin, <9.8 vs ≥11.3) kullanılarak fibroz odaklı sonuçlar önceliklendirilerek (ELF ve/veya MRE) 24–48. haftaya kadar devam ettiler. Fibroz zenginleştirmesi istendiğinde, MEFIB kuralı (MRE ≥3.3 kPa artı FIB-4 ≥1.6) başlangıçta ya uygunluk katmanı olarak ya da fibrozla ilgili çıkarım105 gücünü güçlendirmek için kilit bir alt grup olarak önceden belirlenebilir. Başlangıç ve 12. haftada yol etkileşimini test etmek ve uyumsuz görüntüleme/biyokimyasal yörüngelerin mekanik yorumunu desteklemek için başlangıç ve 12. haftada eşlik eden biyobelirteçler (LBP/sCD14, keşif IL-1β/GSDMD-N) toplanacaktır.

Çalışılmış örnek 2: PDFF kapısı ve metabolik ortak son noktalarla BA–FXR zenginleştirilmiş müdahale denemesi (berberin bazlı formülasyon).
BA–FXR-düzensiz bir uygulama, berberin ursodeoxycholate (HTD1801/BUDCA) üzerinde faz 2, plasebo kontrollü çalışmaya bağlanabilir; bu çalışma, tip 2 diyabetli varsayılan NASH'da metabolik iyileşmelerle birlikte önemli MR-PDFF düşüşü ve metabolik iyileşmeler göstermiştir. Uygulanabilir bir protokol, temel BA profilleri ve/veya FGF19–C4 dinamikleri (manuscript'te açıklandığı gibi) kullanılarak BA-eksenli zenginleştirmeyi önceden belirlerken, MRI-PDFF'yi birincil erken görüntüleme noktası olarak korurken. 12–18 haftalık geçici bir ≥kapısı, erken aşama kanıt102 ile uyumlu olarak, %30'lık göreceli PDFF düşüş eşiğini tekrar benimseyebilir; bu da go/hayır kararlarını ve örneklem büyüklüğü planlamasını desteklemektedir. Berberin ürünleriyle ilgili klinik sinyaller heterojenlik gösterdiğinden—NAFLD'nin alt kümelerinde karaciğer enzimleri ve metabolik ölçütler üzerinde nötr etkiler bildiren RCT'ler dahil—protokoller, sıfır sinyalleri sonradan sürpriz olarak ele almak yerine yanıt tipini ve planlı heterojenlik analizlerini önceden belirlemelidir62. Yakın zamanda yapılan bir meta-analiz, berberin çalışmaları arasında formülasyon, doz ve hasta profillerindeki değişkenliği de vurgular; bu da eşlik edici biyobelirteçler ve tabakalı yorumlama ihtiyacını destekler. Güvenlik izlemesi, metabolik tedavi edilen kohortlarda gastrointestinal toleransiyelik ve ilaç-ilaç etkileşim potansiyeline özellikle dikkat edilerek, HTD1801 deneme14'te bildirilen olumsuz olay desenleriyle uyumlu olarak ileriye dönük olarak tanımlanmalıdır.

Uygulama şablonu: basitleştirilmiş biyobelirteç odaklı MAMS
Pragmatik çok kollu çok aşamalı yaklaşım, yüksek derecede parametrik, adaptif bir platform yerine üç önceden belirlenmiş, klinik olarak tanıdık kapı olarak çerçevelenebilir: Aşama 1, kanıta dayalı102 ile erken karaciğer yağ yanıtı (MRI-PDFF ≥%30 göreli azalma) ile müdahaleleri seçer; Evre 2, 24–48 hafta boyunca ELF ve/veya MRE (isteğe bağlı MEFIB zenginleştirmeyle) kullanılarak fibroz dinamiklerinideğerlendirir 104.105; Aşama 3, önceden belirlenmiş kompozit sonuç ve güvenlik profiliyle dayanıklılığı doğrular. Raporlama, önceden planlanan uyarlamalar, durdurma kuralları ve tip I hatakontrolü 106'nın şeffaflığını sağlamak için Adaptif tasarımlar CONSORT Uzantısı (ACE) uygulamalarını takip etmelidir. Bu "yürütme şablonu" çerçeveyi uygulanabilir kılarken mekanik zenginleştirmeyi companion biomarkers (LBP/sCD14, BA/FGF19–C4, IL-1β/GSDMD-N) korur.

Sonuçlar

Epitel ve bağırsak damar bariyer yetmezliği, portal moleküler inakış, TLR4–NF-κB amplifikasyonu ve NLRP3 aracılı piroptozun bitişik dizisinde, mevcut kanıtlar MASLD/MASH için bir immünometabolik hastalık mimarisini belirlemektedir. Epitel sıkı birleşimlerin yeniden düzenlenmesi ve GVB sızıntısı, sinüzoidal doğuştan bağışıklığın aktivasyon eşiğini düşürür; Bağırsaktan kaynaklanan girdiler—LPS, endojen etanol ve düzensiz safra asit profilleri—karaciğer TLR4 tarafından algılanır ve inflamatuar kaskadlar aracılığıyla yayılır; nihayetinde NLRP3–kaspaz-1–IL-1β/IL-18 sinyalleriyle birleşerek iltihap vefibrozise 26,27,33 yol açar. Bu omurga, BA–FXR/TGR5, SCFA–GPR41/43 ve AMPK/Nrf2 devrelerine hiyerarşik olarak bağlanmıştır; bu da metabolizma ile bağışıklık 9,10 arasında çift yönlü ayarlama sağlar. Bu biyolojik bağlamda, çoklu hedefli doğal ajanlar bariyerlere, reseptör-sinyal düğümlerine ve metabolik eşiklere "koaksiyel" müdahaleye izin verir: berberin, bakteriyel BSH'yi inhibe ederek, safra asit havuzunu yeniden şekillendirerek ve ileal FXR–FGF15 eksenini aktive ederek, intrahepatik immünometabolik okumalar üzerinde düşük sistemik maruziyet kontrolü sağlar ve iyonkompleksinin 12,13 faz 2 denemesinde MRI-PDFF'yi azaltır. Formül tabanlı tedaviler ve polisakkarîdler, bariyer onarımı ve inflammazom kısıtlayıcılığı için translasyonel sinyallerekler 15,17. Bağırsak-karaciğer ekseni birlikte, mekanizmaları, biyobelirteçleri ve klinik son noktaları tek bir koordinat sistemi içinde hizalamak için pratik bir temel sağlar.

Bu bilgiyi sonuçlara dönüştürmek için üç temel gelişme gereklidir. İlk olarak, GVB için doğrudan insan kanıtı ve tekrarlanabilir fonksiyonel okumalar gereklidir. Koordineli epitelyal–endotel ihlalı—oruç zamanı zaman serisi profili ve FGF19/C4 safra asidi sentezi ve ileal geri bildirim dinamikleriyle bağlantılı standartlaştırılmış postprandial LBP/sCD14—uzunlamasına görüntüleme ve klinik takibe entegre edilen bileşik ölçümler, doğrulanabilir bir "organ → maruziyet →" zincirioluşturacaktır 26,27. İkinci olarak, çoklu omiklerden kademeli son noktalara köprüler açıkça belirtilmelidir: plazma ve fekal BA spektrumları ile prospektif metagenomik/transkriptomikler ve görüntüleme eşiklerine uyumlu SCFA'lar—≥12–24 haftada geçici bir kapı olarak %30 göreli MRI-PDFF düşüşü ve fibroz ile prognostik tabakalaşma için 24–48 haftada ELF ile MRE (~3,3–3,5 kPa) (9,8/11,3) — böylece mekanik sinyaller yapısal ve sonuçokumaları 102 ile aynı çerçeveyi kaplar, 105. Üçüncü olarak, stratifikasyon hipotezleri önceden belirlenmiş ve yanlışlanabilir olmalıdır: oruçun üst çeyreğinde veya standartlaştırılmış yemeklik sonrası LBP/sCD14'te bireyler, koordineli bariyer/GVB koruması ve mikrobiyota–BA normalizasyonu ile %≥30 PDFF azalmasına daha yüksek ihtimalle ulaşma olasılığı daha yüksek olmalıdır; bu oranda uyumlu LBP/sCD14 düşüşleri eşlik edilir; IL-1β veya NLRP3/pyroptoz (GSDMD-N) imzası yükselttiler, NLRP3–kaspaz-1 blokajı AMPK/Nrf2 yeniden ayarlanmasıyla eşleştirildiğinde ELF/MRE iyileşmesi tercihen göstermelidir; İnflamazom baskın biyolojide sadece bariyer stratejilerine güvenmek, fibrozis olmadan steatoz azaltmanın tanıdık uyumsuzluğunuriske atmaktadır 1,7,102.

Metodolojik olarak, çok kollu çok aşamalı ve biyomarker odaklı uyarlanabilir tasarımlar, çok mekanizmalı programlarda verimliliği ve tekrarlanabilirliği artırabilir. %≥30 MRI-PDFF düşüşü ile kapatılan bir başlangıç aşaması, düşük olasılıklı kolları triage edebilir; ELF/MRE içeren ikinci aşama, bariyer baskın, inflammasom baskınlı ve BA–FXR-disregülasyonlu katmanlarda rastgeleleştirmeyi güncelleyebilir; üçüncü aşama ise 48 haftalık bileşik klinik-görüntüleme sonuçlarını değerlendirebilir. Kapı eşikleri, durdurma kuralları ve α tahsisi önceden kaydedilmeli ve şeffaf şekilde bildirilmelidir; düşük biyokütle testleri (örneğin, dolaşımda veya doku 16S rDNA) titiz negatif kontroller ve dekontaminasyon boru hatları gerektirir ve Q-belirteçleri, materyal temelinde, in vivo maruziyete ve farmakodinamik okumalarda parti tutarlılığını veizlenebilirliğini sağlamalıdır 101.106. Bariyer-doğuştan bağışıklık–metabolik omurganın önceden belirlenmiş katmanlar, hiyerarşik son noktalar ve uyarlanabilir denemelerle entegre edilmesi, çoklu hedefli müdahaleleri kavram kanıtından tanımlı popülasyonlarda kalıcı faydaya taşıyabilir, MASLD/MASH'da biyolojik heterojenliği aydınlatabilir ve kesin ve dönüştürülebilir kombinasyon tedavisi için operasyonel bir çerçeve sağlar.

figure-results-1
Şekil 1: MASLD/MASH'da bağırsak-karaciğer ekseninin grafiksel özeti.Bu diyagram, MASLD'de bağırsak-karaciğer ekseninin temel mekanizmalarını ve terapötik etkilerini ve bunun MASH'a ilerlemesini özetler. Bu makale, bağırsak kaynaklı maddelerin (örneğin LPS, BA, SCFA, TMAO) bağırsak bariyeri bozulduğunda portal ven aracılığıyla karaciğere nasıl geçtiğini, iltihab, hepatosit hasarı ve fibrozu tetikleyen bağışıklık yanıtlarını (örneğin, TLR4–NF-κB, NLRP3 inflammazom) nasıl aktive ettiğini gösterir. Çerçeve ayrıca çok hedefli tedavileri vurgulayarak, MASLD/MASH'da biyobelirteç rehberli, tabakalı müdahale stratejisini destekliyor. Kısaltmalar: MASLD = metabolik disfonksiyon ile ilişkili steatotik karaciğer hastalığı; MASH = metabolik disfonksiyon – ilişkili steatohepatit; LPS = lipopolisakkarid; BAs = safra asitleri; SCFA'lar = kısa zincirli yağ asitleri; TMAO = trimetilamin N-oksit; TLR4 = Toll-benzeri reseptör 4; NF-κB = nükleer faktör kappa B; NLRP3 = NOD-, LRR- ve pirin domaini içeren protein 3. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Açıklamalar

Yazarların açıklamak zorunda kalacak bir çıkar çatışması yoktur.

Teşekkürler

Bu çalışma, Zhejiang Eyaleti Geleneksel Çin Tıbbı Bilim ve Teknolojisi Programı (No. 2024ZL1181) ve Jinhua Belediye Bilim ve Teknoloji Programı, Sosyal Kalkınma Anahtar Projesi (No. 2024-3-071) tarafından desteklenmiştir.

Kaynaklar

  1. Soppert, J., et al. Blood endotoxin levels as biomarker of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 21, 2746-2758 (2023).
  2. Yuan, J., et al. Fatty liver disease caused by high-alcohol-producing Klebsiella pneumoniae. Cell Metab. 30, 675-688.e7 (2019).
  3. Sharifnia, T., et al. Hepatic TLR4 signaling in obese NAFLD. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 309, G270-G278 (2015).
  4. Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Ohnishi, H., Seki, E. Hepatic recruitment of macrophages promotes nonalcoholic steatohepatitis through CCR2. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 302, G1310-G1321 (2012).
  5. Seki, E., et al. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med. 13, 1324-1332 (2007).
  6. Wree, A., et al. NLRP3 inflammasome activation results in hepatocyte pyroptosis, liver inflammation, and fibrosis in mice. Hepatology. 59, 898-910 (2014).
  7. Mridha, A. R., et al. NLRP3 inflammasome blockade reduces liver inflammation and fibrosis in experimental NASH in mice. J Hepatol. 66, 1037-1046 (2017).
  8. Ioannou, G. N., et al. Genetic deletion or pharmacologic inhibition of the Nlrp3 inflammasome did not ameliorate experimental NASH. J Lipid Res. 64, 100330(2023).
  9. Neuschwander-Tetri, B. A., et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 385, 956-965 (2015).
  10. Thomas, C., et al. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab. 10, 167-177 (2009).
  11. Gao, W., et al. Dissecting the crosstalk between Nrf2 and NF-κB response pathways in drug-induced toxicity. Front Cell Dev Biol. 9, 809952(2021).
  12. Sun, R., et al. Orally administered berberine modulates hepatic lipid metabolism by altering microbial bile acid metabolism and the intestinal FXR signaling pathway. Mol Pharmacol. 91, 110-122 (2017).
  13. Tian, Y., et al. Berberine directly affects the gut microbiota to promote intestinal farnesoid X receptor activation. Drug Metab Dispos. 47, 86-93 (2019).
  14. Harrison, S. A., et al. A phase 2, proof of concept, randomised controlled trial of berberine ursodeoxycholate in patients with presumed non-alcoholic steatohepatitis and type 2 diabetes. Nat Commun. 12, 5503(2021).
  15. Liu, Q., et al. Efficacy and safety of Qushi Huayu, a traditional Chinese medicine, in patients with nonalcoholic fatty liver disease in a randomized controlled trial. Phytomedicine. 130, 155398(2024).
  16. Cui, H., et al. Da-Chai-Hu decoction ameliorates high fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease through remodeling the gut microbiota and modulating the serum metabolism. Front Pharmacol. 11, 584090(2020).
  17. Chen, Y. S., Chen, Q. Z., Wang, Z. J., Hua, C. Anti-inflammatory and hepatoprotective effects of Ganoderma lucidum polysaccharides against carbon tetrachloride-induced liver injury in Kunming mice. Pharmacology. 103, 143-150 (2019).
  18. Zheng, N., Wang, H., Zhu, W., Li, Y., Li, H. Astragalus polysaccharide attenuates nonalcoholic fatty liver disease through THDCA in high-fat diet-fed mice. J Ethnopharmacol. 320, 117401(2024).
  19. Saeed, H., et al. Microbiome-centered therapies for the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Clin Mol Hepatol. 31, S94-S111 (2025).
  20. Al-Sadi, R., Guo, S., Ye, D., Rawat, M., Ma, T. Y. TNF-α modulation of intestinal tight junction permeability is mediated by NIK/IKK-α axis activation of the canonical NF-κB pathway. Am J Pathol. 186, 1151-1165 (2016).
  21. Marchiando, A. M., et al. Caveolin-1-dependent occludin endocytosis is required for TNF-induced tight junction regulation in vivo. J Cell Biol. 189, 111-126 (2010).
  22. Jakobsson, H. E., et al. The composition of the gut microbiota shapes the colon mucus barrier. EMBO Rep. 16, 164-177 (2015).
  23. Allam-Ndoul, B., Castonguay-Paradis, S., Veilleux, A. Gut microbiota and intestinal trans-epithelial permeability. Int J Mol Sci. 21, 6402(2020).
  24. Takiishi, T., Fenero, C. I. M., Câmara, N. O. S. Intestinal barrier and gut microbiota: shaping our immune responses throughout life. Tissue Barriers. 5, e1373208(2017).
  25. Kimura, I., et al. The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43. Nat Commun. 4, 1829(2013).
  26. Spadoni, I., et al. A gut-vascular barrier controls the systemic dissemination of bacteria. Science. 350, 830-834 (2015).
  27. Mouries, J., et al. Microbiota-driven gut vascular barrier disruption is a prerequisite for non-alcoholic steatohepatitis development. J Hepatol. 71, 1216-1228 (2019).
  28. Di Tommaso, N., Santopaolo, F., Gasbarrini, A., Ponziani, F. R. The gut-vascular barrier as a new protagonist in intestinal and extraintestinal diseases. Int J Mol Sci. 24, 1470(2023).
  29. Vinolo, M. A., Rodrigues, H. G., Nachbar, R. T., Curi, R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients. 3, 858-876 (2011).
  30. Corrêa-Oliveira, R., Fachi, J. L., Vieira, A., Sato, F. T., Vinolo, M. A. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin Transl Immunology. 5, e73(2016).
  31. Larabi, A. B., Masson, H. L. P., Bäumler, A. J. Bile acids as modulators of gut microbiota composition and function. Gut Microbes. 15, 2172671(2023).
  32. Kim, S. Y., et al. Pro-inflammatory hepatic macrophages generate ROS through NADPH oxidase 2 via endocytosis of monomeric TLR4-MD2 complex. Nat Commun. 8, 2247(2017).
  33. Yu, L., et al. The NLRP3 inflammasome in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: therapeutic targets and treatment. Front Pharmacol. 13, 780496(2022).
  34. Wang, L., Hauenstein, A. V. The NLRP3 inflammasome: mechanism of action, role in disease and therapies. Mol Aspects Med. 76, 100889(2020).
  35. Liang, J. Q., et al. Dietary cholesterol promotes steatohepatitis related hepatocellular carcinoma through dysregulated metabolism and calcium signaling. Nat Commun. 9, 4490(2018).
  36. Xu, B., et al. Gasdermin D plays a key role as a pyroptosis executor of non-alcoholic steatohepatitis in humans and mice. J Hepatol. 68, 773-782 (2018).
  37. Tilg, H., Cani, P. D., Mayer, E. A. Gut microbiome and liver diseases. Gut. 65, 2035-2044 (2016).
  38. Ye, D., Ma, I., Ma, T. Y. Molecular mechanism of tumor necrosis factor-alpha modulation of intestinal epithelial tight junction barrier. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 290, G496-G504 (2006).
  39. Farhadi, A., et al. Susceptibility to gut leakiness: a possible mechanism for endotoxaemia in non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int. 28, 1026-1033 (2008).
  40. Wree, A., et al. NLRP3 inflammasome activation is required for fibrosis development in NAFLD. J Mol Med (Berl). 92, 1069-1082 (2014).
  41. Panossian, A. Trends and pitfalls in the progress of network pharmacology research on natural products. Pharmaceuticals (Basel). 18, 538(2025).
  42. Li, L., et al. Network pharmacology: a bright guiding light on the way to explore the personalized precise medication of traditional Chinese medicine. Chin Med. 18, 146(2023).
  43. Stroeve, J. H., et al. Intestinal FXR-mediated FGF15 production contributes to diurnal control of hepatic bile acid synthesis in mice. Lab Invest. 90, 1457-1467 (2010).
  44. Song, L., et al. Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via an FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress. Cell Metab. 37, 104-120.e9 (2025).
  45. Lan, Q., et al. Hepatoprotective effect of Qushihuayu formula on non-alcoholic steatohepatitis induced by MCD diet in rat. Chin Med. 16, 27(2021).
  46. Sterne, J. A. C., et al. 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 366, 14898(2019).
  47. Sterne, J. A., et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 355, i4919(2016).
  48. Verbeke, L., et al. The FXR agonist obeticholic acid prevents gut barrier dysfunction and bacterial translocation in cholestatic rats. Am J Pathol. 185, 409-419 (2015).
  49. Zhong, M., et al. Astragalus mongholicus polysaccharides ameliorate hepatic lipid accumulation and inflammation as well as modulate gut microbiota in NAFLD rats. Food Funct. 13, 7287-7301 (2022).
  50. Bhattacharyya, S., et al. Toll-like receptor 4 signaling augments transforming growth factor-β responses: a novel mechanism for maintaining and amplifying fibrosis in scleroderma. Am J Pathol. 182, 192-205 (2013).
  51. Ali, A. A., Fouda, A., Abdelaziz, E. S., Abdelkawy, K., Ahmed, M. H. The promising role of CCL2 as a noninvasive marker for nonalcoholic steatohepatitis diagnosis in Egyptian populations. Eur J Gastroenterol Hepatol. 33, e954-e960 (2021).
  52. Menzel, A., et al. Common and novel markers for measuring inflammation and oxidative stress ex vivo in research and clinical practice-which to use regarding disease outcomes. Antioxidants (Basel). 10, 414(2021).
  53. Trubnikov, A., et al. Effectiveness and safety of a shorter treatment regimen in a setting with a high burden of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Environ Res Public Health. 18, 4121(2021).
  54. Chang, C. J., et al. Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota. Nat Commun. 6, 7489(2015).
  55. Liu, Y. T., et al. Extensive intestinal first-pass elimination and predominant hepatic distribution of berberine explain its low plasma levels in rats. Drug Metab Dispos. 38, 1779-1784 (2010).
  56. Tan, X. S., et al. Tissue distribution of berberine and its metabolites after oral administration in rats. PLoS One. 8, e77969(2013).
  57. Chen, W., et al. Bioavailability study of berberine and the enhancing effects of TPGS on intestinal absorption in rats. AAPS PharmSciTech. 12, 705-711 (2011).
  58. Roy, S., et al. Hepatic NLRP3-derived Hsp70 binding to TLR4 mediates MASLD to MASH progression upon inhibition of PP2A by harmful algal bloom toxin microcystin, a second hit. Int J Mol Sci. 24, 16354(2023).
  59. Zeng, H., Umar, S., Rust, B., Lazarova, D., Bordonaro, M. Secondary bile acids and short chain fatty acids in the colon: a focus on colonic microbiome, cell proliferation, inflammation, and cancer. Int J Mol Sci. 20, 1214(2019).
  60. Visekruna, A., Luu, M. The role of short-chain fatty acids and bile acids in intestinal and liver function, inflammation, and carcinogenesis. Front Cell Dev Biol. 9, 703218(2021).
  61. Di Bisceglie, A. M., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of HTD1801 (berberine ursodeoxycholate, BUDCA) in patients with hyperlipidemia. Lipids Health Dis. 19, 239(2020).
  62. Nejati, L., Movahedi, A., Salari, G., Moeineddin, R., Nejati, P. The effect of berberine on lipid profile, liver enzymes, and fasting blood glucose in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a randomized controlled trial. Med J Islam Repub Iran. 36, 39(2022).
  63. Nie, Q., et al. The clinical efficacy and safety of berberine in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis and systematic review. J Transl Med. 22, 225(2024).
  64. Feng, R., et al. Transforming berberine into its intestine-absorbable form by the gut microbiota. Sci Rep. 5, 12155(2015).
  65. Gu, L., et al. Berberine ameliorates intestinal epithelial tight-junction damage and down-regulates myosin light chain kinase pathways in a mouse model of endotoxinemia. J Infect Dis. 203, 1602-1612 (2011).
  66. Yan, F., et al. Berberine promotes recovery of colitis and inhibits inflammatory responses in colonic macrophages and epithelial cells in DSS-treated mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 302, G504-G514 (2012).
  67. Zhang, H., et al. Berberine suppresses LPS-induced inflammation through modulating Sirt1/NF-κB signaling pathway in RAW264.7 cells. Int Immunopharmacol. 52, 93-100 (2017).
  68. Mai, W., et al. Berberine inhibits Nod-like receptor family pyrin domain containing 3 inflammasome activation and pyroptosis in nonalcoholic steatohepatitis via the ROS/TXNIP axis. Front Pharmacol. 11, 185(2020).
  69. Wei, X., Wang, C., Hao, S., Song, H., Yang, L. The therapeutic effect of berberine in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. Evid Based Complement Alternat Med. 2016, 3593951(2016).
  70. Leng, J., et al. Amelioration of non-alcoholic steatohepatitis by Qushi Huayu decoction is associated with inhibition of the intestinal mitogen-activated protein kinase pathway. Phytomedicine. 66, 153135(2020).
  71. Feng, Q., et al. Qushi Huayu decoction inhibits hepatic lipid accumulation by activating AMP-activated protein kinase in vivo and in vitro. Evid Based Complement Alternat Med. 2013, 184358(2013).
  72. Sun, Q., et al. Qushi Huayu decoction attenuated hepatic lipid accumulation via JAK2/STAT3/CPT-1A-related fatty acid β-oxidation in mice with non-alcoholic steatohepatitis. Pharm Biol. 60, 2124-2133 (2022).
  73. Ni, Y., et al. Qushi Huayu decoction ameliorates non-alcoholic fatty liver disease in rats by modulating gut microbiota and serum lipids. Front Endocrinol (Lausanne). 14, 1272214(2023).
  74. Yang, W., et al. Approaches to establish Q-markers for the quality standards of traditional Chinese medicines. Acta Pharm Sin B. 7, 439-446 (2017).
  75. Xiong, H., Yu, L. X., Qu, H. Batch-to-batch quality consistency evaluation of botanical drug products using multivariate statistical analysis of the chromatographic fingerprint. AAPS PharmSciTech. 14, 802-810 (2013).
  76. Mousa, A. M., Mahmoud, M., AlShuraiaan, G. M. Resmetirom: the first disease-specific treatment for MASH. Int J Endocrinol. 2025, 6430023(2025).
  77. Dahiya, K., Palkar, M., Sharma, S. Unlocking the potential of THR-β agonist therapies: resmetirom's chemistry, biology, and patent insights. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 398, 9703-9720 (2025).
  78. Wang, R., et al. Dachaihu decoction inhibits hypernutrition-induced liver metastasis from colorectal cancer by maintaining the gut vascular barrier. Cancer Pathog Ther. 1, 98-110 (2023).
  79. Xu, S., et al. Da-Chai-Hu-Tang protects from acute intrahepatic cholestasis by inhibiting hepatic inflammation and bile accumulation via activation of PPARα. Front Pharmacol. 13, 847483(2022).
  80. Mou, Z., et al. The efficacy and safety of Dachaihu decoction in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Front Med (Lausanne). 11, 1397900(2024).
  81. Chen, Y., et al. Polysaccharides from traditional Chinese medicines: extraction, purification, modification, and biological activity. Molecules. 21, 1705(2016).
  82. Ying, M., et al. Ganoderma atrum polysaccharide ameliorates intestinal mucosal dysfunction associated with autophagy in immunosuppressed mice. Food Chem Toxicol. 138, 111244(2020).
  83. Chen, X., et al. Research progress on the therapeutic effect of polysaccharides on non-alcoholic fatty liver disease through the regulation of the gut-liver axis. Int J Mol Sci. 23, 11710(2022).
  84. Bergheim, I., Moreno-Navarrete, J. M. The relevance of intestinal barrier dysfunction, antimicrobial proteins and bacterial endotoxin in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Clin Invest. 54, e14224(2024).
  85. Yu, M., et al. Multiple fingerprints and spectrum-effect relationship of polysaccharides from Saposhnikoviae Radix. Molecules. 27, 5278(2022).
  86. Swackhamer, C., Jang, S., Park, B. R., Hamaker, B. R., Jung, S. K. Structure-based standardization of prebiotic soluble dietary fibers based on monosaccharide composition, degree of polymerization, and linkage composition. Carbohydr Polym. 367, 123949(2025).
  87. Zhu, Y., et al. Monosaccharide composition and glycosidic linkages analysis by ultra high performance liquid chromatography-triple quadrupole tandem mass spectrometry-case study of plant polysaccharides. Int J Biol Macromol. 281, 136471(2024).
  88. Zhu, B., et al. Characterization and comparison of bioactive polysaccharides from Grifola frondosa by HPSEC-MALLS-RID and saccharide mapping based on HPAEC-PAD. Polymers. 15, 208(2022).
  89. Suvarna, R., Shetty, S., Pappachan, J. M. Efficacy and safety of resmetirom, a selective thyroid hormone receptor-β agonist, in the treatment of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 14, 19790(2024).
  90. An, L., et al. The role of gut-derived lipopolysaccharides and the intestinal barrier in fatty liver diseases. J Gastrointest Surg. 26, 671-683 (2022).
  91. Lau, H. C., Zhang, X., Yu, J. Gut microbiome in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and associated hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 22, 619-638 (2025).
  92. Hoshiko, H., et al. An observational study to evaluate the association between intestinal permeability, leaky gut related markers, and metabolic health in healthy adults. Healthcare (Basel). 9, 1583(2021).
  93. Mohr, A. E., Crawford, M., Jasbi, P., Fessler, S., Sweazea, K. L. Lipopolysaccharide and the gut microbiota: considering structural variation. FEBS Lett. 596, 849-875 (2022).
  94. Caussy, C., et al. Serum bile acid patterns are associated with the presence of NAFLD in twins, and dose-dependent changes with increase in fibrosis stage in patients with biopsy-proven NAFLD. Aliment Pharmacol Ther. 49, 183-193 (2019).
  95. Pattni, S. S., Brydon, W. G., Dew, T., Walters, J. R. Fibroblast growth factor 19 and 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one in the diagnosis of patients with possible bile acid diarrhea. Clin Transl Gastroenterol. 3, e18(2012).
  96. Walters, J. R., et al. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment Pharmacol Ther. 41, 54-64 (2015).
  97. Schumacher, N., et al. Cell-autonomous hepatocyte-specific GP130 signaling is sufficient to trigger a robust innate immune response in mice. J Hepatol. 74, 407-418 (2021).
  98. Li, X., et al. Short-chain fatty acids in nonalcoholic fatty liver disease: new prospects for short-chain fatty acids as therapeutic targets. Heliyon. 10, e26991(2024).
  99. Scheffler, L., et al. Widely used commercial ELISA does not detect precursor of haptoglobin2, but recognizes properdin as a potential second member of the zonulin family. Front Endocrinol (Lausanne). 9, 22(2018).
  100. Tripathi, A., et al. Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2. Proc Natl Acad Sci U S A. 106, 16799-16804 (2009).
  101. Salter, S. J., et al. Reagent and laboratory contamination can critically impact sequence-based microbiome analyses. BMC Biol. 12, 87(2014).
  102. Stine, J. G., et al. Change in MRI-PDFF and histologic response in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 19, 2274-2283.e5 (2021).
  103. Tamaki, N., et al. Clinical utility of 30% relative decline in MRI-PDFF in predicting fibrosis regression in non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 71, 983-990 (2022).
  104. Saarinen, K., et al. Enhanced liver fibrosis test predicts liver-related outcomes in the general population. JHEP Rep. 5, 100765(2023).
  105. Jung, J., et al. MRE combined with FIB-4 (MEFIB) index in detection of candidates for pharmacological treatment of NASH-related fibrosis. Gut. 70, 1946-1953 (2021).
  106. Dimairo, M., et al. The adaptive designs CONSORT extension (ACE) statement: a checklist with explanation and elaboration guideline for reporting randomised trials that use an adaptive design. BMJ. 369, m115(2020).

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

NLRP3 İnflamazomuTLR4 MyD88Safra AsitleriKısa Zincirli Yağ AsitleriBerberin Mekanizmaları
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.