Yöntem makalesi

Kronik Periodontitiste Scaling ve Root Planing'e Yardımcı Olarak Lokal %14 Doksisiklin Jelin Etkisi: Temsili Sonuçlarla Birlikte Koltuk Başı Protokolü

16 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/70350

⸱

1 Ekim 2026

 ,  ,  , 
1Stomatology Department, Sanmen People's Hospital, 2Linhai Hospital of traditional Chinese medicine, 3Taizhou Central Hospital, Affiliated Hospital of Taizhou University

Bu makalede

Özet

Bu koltuk başı protokolü, evre III/IV periodontitis için diş taşı temizliği ve kök yüzeyi düzeltmesine ek olarak %14 doksisiklin içeren biyobozunur bir jelin uygulanışını; tarama, randomizasyon, standartlaştırılmış enstrümantasyon, kalite kontrolleriyle birlikte jel yerleştirme, 1, 3 ve 6. aylardaki takipler ile temsili klinik ve mikrobiyal sonuçlar içeren bölgeye özgü mikrobiyolojik örneklemeyi detaylandırmaktadır.

Özet

Yardımcı antimikrobiyaller, derin periodontal cepler içindeki kalıntı patojenleri baskılayarak cerrahi olmayan periodontal tedaviyi geliştirebilir. Bu makale, evre III veya IV periodontitisi olan yetişkinlerde diş taşı temizliği ve kök yüzey düzeltme (SRP) işlemine yardımcı olarak biyobozunur %14 doksisiklin jel uygulaması için tekrarlanabilir, kolu başı bir protokol sunmaktadır. İş akışı; katılımcı taraması ve bilgilendirilmiş onam, üç kola randomize etme (SRP artı doksisiklin jel; SRP artı plasebo jel; tek başına SRP), tahsis gizliliği, standardize tam ağız debris temizliği ve tabandan diş eti sınırına dolum yaklaşımıyla küt bir kanül kullanılarak körleme jel uygulamasını içermektedir. Operatörler ve vizitler arasında tutarlılığı desteklemek amacıyla ameliyat sonrası talimatlar ve 1, 3 ve 6. aylardaki planlı takipler açıklanmıştır. Klinik sonuçlar arasında sondalama cep derinliği (PPD), klinik ataşman seviyesi (CAL), diş eti indeksi (GI) ve sondalamada kanama (BOP) yer almaktadır. Bölgeye özgü mikrobiyolojik örnekleme, steril kağıt uçlar kullanılarak kırmızı kompleks organizmaları (Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia ve Treponema denticola) hedeflemekte ve ardından önceden tanımlanmış kalite kontrolleriyle kantitatif laboratuvar analizi yapılmaktadır. Sadakati ve güvenliği artırmak için muayene eden kişi kalibrasyonu, enstrüman sterilite kontrolleri ve protokol durdurma noktaları belirtilmiştir. Temsili sonuçlar, yardımcı doksisiklin jelin özellikle derin kalıntı bölgelerde ek fayda sağlamasının daha muhtemel olduğunu, tam ağız ortalamalarındaki gruplar arası farkların ise titiz bir SRP sonrası lokal olarak uygulanan antimikrobiyaller hakkındaki önceki kanıtlarla uyumlu olarak daha düşük olmasının beklendiğini göstermektedir11–13. Bu protokol, videoya kaydedilebilir ve klinik araştırmalar ile ileri periodontal eğitimlerde kolayca uygulanabilir şekilde tasarlanmıştır.

Giriş

Kronik periodontitis; periodontal cep oluşumu, sondalamada kanama ve alveolar kemik kaybı ile karakterize olan, dişlerin destek dokularının yaygın ve ilerleyici bir inflamatuar durumudur ve etkili bir kontrol sağlanmadığında diş mobilitesi veya diş kaybıyla sonuçlanabilir1. Önleme ve bakım konularındaki ilerlemelere rağmen, küresel yük önemli düzeyde kalmaya devam etmektedir: güncel epidemiyolojik sentezler, yetişkinlerde yaygınlığın sürekli yüksek olduğunu ve şiddetli hastalık vakalarının anlamlı bir oranı oluşturduğunu göstermektedir2,3. Bu protokolün genel amacı, titiz bir SRP sonrası adjuvan lokal antimikrobiyal uygulama için standardize edilmiş, kol başı bir iş akışı sağlayarak rutin klinik uygulamalarda ve klinik araştırmalarda tekrarlanabilir uygulama ve tutarlı sonuç değerlendirmesine olanak tanımaktır.

SRP, cerrahi olmayan periodontal tedavinin temelidir4. Subgingival biyofilmlerin bozulması ve diş taşlarının temizlenmesi yoluyla SRP, mikrobiyal yükü ve inflamatuar aktiviteyi azaltır ve yumuşak doku iyileşmesini sağlar5˒6. Ancak, rezidüel biyofilm, anatomik düzensizlikler ve hızlı yeniden kolonizasyonun değişken klinik yanıtlara ve kalıcı veya tekrarlayan ceplere katkıda bulunduğu derin veya morfolojik olarak kompleks bölgelerde SRP tek başına yetersiz kalabilir7. Güncel evreleme çerçeveleri, evre III/IV tablolarının sıklıkla ileri düzey ataşman kaybını, başlangıç tedavisi sonrası rezidüel derin bölgelerin olasılığını artıran kompleksite faktörleriyle birleştirdiğini göstermektedir8.

Bu nedenle, sistemik antibiyotiklerle ilişkili maruziyet ve yönetim endişelerinden kaçınırken yerel sonuçları iyileştirmek pratik hedefiyle, titiz instrumentasyon sonrası kalan bölgeye özgü derin cepleri yönetmeyi amaçlayan yardımcı yöntemler olarak lokal ilaç iletim sistemleri benimsenmiştir9. Rutin klinik kullanımda bu yardımcı yöntemler, genel bir tüm ağız yaklaşımından ziyade, genellikle yalnızca SRP ile sonuçlarının daha az öngörülebildiği lokalize derin bölgeler (örneğin, anatomik olarak karmaşık bölgeler veya debridman sonrası ≥ 6 mm kalan cepler) için konumlandırılmaktadır10.

Yerel olarak uygulanan doksisiklin jel, böyle bir yardımcı tedavinin örneğidir11. Doksisiklin, temel periodontal patojenlere karşı antimikrobiyal aktiviteyi, bağ dokusu yıkımında rol oynayan matriks metalloproteinazlar üzerindeki inhibitör etkilerle birleştirir. Titiz bir SRP sonrası künt bir kanül aracılığıyla cep tabanına yerleştirildiğinde, kontrollü salınımlı formülasyonlar, sınırlı sistemik maruziyetle yüksek yerel kullanılabilirliği koruyabilir12. Önemli olan şu ki, mevcut klinik ve mikrobiyolojik kanıtlar, yerel olarak uygulanan antimikrobiyallerin sağladığı ek faydaların en tutarlı şekilde daha derin bölgelerde saptandığını, buna karşın SRP titizlikle uygulandığında tüm ağız ortalama farklarının mütevazı olabileceğini defalarca göstermiştir13. Bu gözlemler; bölge seçiminin, enstrümantasyona göre zamanlamanın ve operatör tekniğinin, basit prosedürel detaylar yerine etkinliğin belirleyicileri olarak ele alındığı yaygın kullanım protokollarını şekillendirmiştir14.

Diğer adjuvan lokal antimikrobiyaller veya alternatif yaklaşımlarla karşılaştırıldığında, doksisiklin jel yerleşimi, mekanik debrisman son noktasını değiştirmeden standart SRP iş akışlarına entegre edilebilen pratik ve bölgeye hedefli bir strateji sunar. Periodontal bakımda farklı lokal iletim formatları ve antibiyotik dışı adjuvanlar kullanılmış olsa da, protokoller uygulama tekniği, kalite kontrolü ve takip değerlendirmesi açısından önemli ölçüde farklılık göstermektedir; sonuç olarak, retansiyon, hasta toleransı ve tekrarlanabilirlik düzeyindeki farklılıklar, farklı ortamlar arasındaki yorumlanabilirliği etkileyebilmektedir. Mevcut yaklaşımın temel avantajı, standartlaştırılmış SRP'yi açıkça belirtilmiş bir jel yerleştirme tekniği ve önceden tanımlanmış kalite kontrolleriyle eşleştirerek, operatörler ve klinikler arasında tutarlı klinik uygulama ve karşılaştırılabilir sonuç okumalarını desteklemesidir. SRP'ye adjuvan olarak doksisiklin jel hakkında kapsamlı literatür olmasına rağmen, temel prosedür unsurları çalışmalar ve klinikler arasında tutarlı bir şekilde uygulanmadığı veya raporlanmadığı için standart bir protokole hala ihtiyaç duyulmaktadır. Bölge seçimi, enstrümantasyona göre zamanlama, izolasyon ve nem kontrolü, kanül konumlandırması, doldurma stratejisi ve yerleştirme sonrası talimatlardaki varyasyonlar, jel retansiyonunu ve lokal maruziyeti etkileyerek heterojen sonuçlara katkıda bulunabilir ve çalışmalar arası karşılaştırılabilirliği sınırlayabilir. Bu protokol, teknikte kritik olan bu adımları standartlaştırmakta, önceden tanımlanmış kalite kontrol noktalarını sürece dahil etmekte ve hem klinik kullanım hem de araştırma raporlaması için tekrarlanabilirliği artırmak amacıyla takip değerlendirmelerini klinik olarak anlamlı yeniden değerlendirme pencereleriyle uyumlu hale getirmektedir.

Klinik performans teknik hassasiyetini korumaktadır: alan izolasyonu, kanül yerleşimi, tabandan kenara doğru dolgu stratejisi ve yerleşim sonrası erken dönem bakım; jel tutulumunu, hasta konforunu ve sonuçları etkilemektedir15. Ayrıca, enstrümantasyonun hemen ardından orta-şiddetli bölgelerin sondalanmasının erken iyileşme dinamiklerinden etkilenebilmesi nedeniyle, protokoller kısa süreli (örneğin 4 haftalık) sondalama tabanlı son noktaların vurgulanması veya daha geç zaman noktalarına ertelenmesi konusunda farklılık göstermektedir; bu husus, okuyucuların bir çalışma tasarımını klinik karar verme sürecine aktardıkları durumlarda özellikle önem taşımaktadır16.

Bu protokol, SRP'nin standart bir son noktaya kadar uygulanabildiği ve takip ziyaretlerinin önceden belirlenmiş zaman noktalarında tamamlanabildiği ayaktan tedavi diş veya periodontoloji kliniklerinde, cerrahi olmayan periodontal tedavi alan yetişkin hastalar için en uygundur. Özellikle, yalnızca SRP'nin daha az öngörülebilir olabileceği lokalize derin veya anatomik olarak zorlayıcı bölgelere sahip olan ve bölge düzeyinde izlemenin (klinik indeksler ve mikrobiyolojik örnekleme) mümkün olduğu evre III/IV kronik periodontitisli hastalar için uygundur.

Bu makale, evre III/IV kronik periodontitisi olan yetişkinlerde SRP'ye yardımcı olarak %14'lük doksisiklin jelin koltuk başı uygulamasının tekrarlanabilir, videoya hazır bir protokolünü sunmaktadır. Yöntem; tarama ve onam, randomizasyon ve körleme, standartlaştırılmış SRP, önceden tanımlanmış kalite kontrolleri ile jel yerleştirme ve kırmızı kompleks organizmaları hedefleyen bölgeye özgü mikrobiyolojik örneklemeyi içeren 1, 3 ve 6. ay takip değerlendirmelerini kapsamaktadır. Temsili sonuçlar, protokol sadakatle uygulandığında beklenen sondalama derinliği azalması, klinik ataşman kazancı ve mikrobiyal baskılama aralıklarını göstermekte; aynı zamanda tekdüze tüm ağız etkilerinden ziyade daha derin rezidüel bölgelerdeki uygulanabilirliği vurgulayan muhafazakar bir yorumlama sunmaktadır17.

Protokol

Etik beyan
Çalışmanın kurumsal insan araştırmaları kılavuzlarına uygun olduğundan emin olun ve herhangi bir katılımcı alımı öncesinde Etik Kurul onayı alın. Çalışmaya özgü herhangi bir prosedürden önce, her katılımcıdan katılımı, kimliksizleştirilmiş veri kullanımını ve video kaydını kapsayan yazılı bilgilendirilmiş onam alın.

1. Etik onay, denetim ve kayıt

  1. Etik onay, kayıt ve dokümantasyon
    1. Katılımcı alımı öncesinde Kurumsal İnceleme Kurulu onayı alın ve çalışmayı kaydedin; ardından onay yazılarını, protokol versiyonunu ve kayıt girişlerini merkez dosyasında arşivleyin.
    2. Rutin bakımın ötesindeki tüm tarama ölçümleri öncesinde yazılı bilgilendirilmiş onam alın ve tarih damgalı imzalar içeren versiyon kontrollü onam formlarını saklayın.
    3. Onam, uygunluk, advers olaylar/ciddi advers olaylar (AE/SAE), protokol sapmaları ve düzeltici faaliyetlerin denetlenebilir bir kaydını, versiyon kontrolü ve tarih damgalı girişler kullanarak tutun.
  2. Muayene eden/operatör eğitimi ve kalibrasyonu
    1. İlk katılımcı alımından önce muayene edenleri/operatörleri eğitin ve kalibre edin. PPD için ICC ≥ 0.90 ve CAL için ICC ≥ 0.80 olan muayene içi ve muayeneciler arası güvenilirlik hedeflerine ulaşın; kalibrasyon oturumlarını, referans vakaları, sondalama kuvveti doğrulamasını ve ICC hesaplamalarını kalibrasyon günlüğüne kaydedin.
    2. Sondalama kuvvetini (örneğin, 20–25 g), muayene eden kişi hedef kuvvet aralığını tekrar tekrar yeniden üretebilene kadar bir kuvvet ölçer veya terazi tabanlı bir uygulama yöntemi kullanarak standardize edin, ardından çalışma boyunca önceden belirlenmiş aralıklarla kuvveti yeniden kontrol edin.
    3. Ölçüm değişkenliğini minimize etmek için, mümkün olduğunca başlangıçtan 6. aya kadar aynı katılımcıyı ölçmek üzere aynı kalibre edilmiş muayene edeni görevlendirin. Muayene eden değişiklikleri kaçınılmazsa, nedenini belgeleyin ve ölçümlere devam etmeden önce yeniden kalibrasyonu tamamlayın.

2. Çalışma tasarımı ve zaman çizelgesi

  1. Evre III/IV kronik periodontitisi olan yetişkinlerde, SRP'ye ek olarak %14 doksisiklin jelinin etkinliğini değerlendiren 6 aylık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışma yürütün.
  2. Vizitleri başlangıçta, 1., 3. ve 6. aylarda planlayın ve Şekil 1 (Tedavi Zaman Çizelgesi)'de gösterilen vizit sırasını takip edin.
  3. Başlangıç supragingival profilaksi ve başlangıç değerlendirmelerinin ardından, herhangi bir jel uygulaması öncesinde uygunluğu ve atamayı onaylayın ve jel uygulamasını gerçekleştiren operatörün sonuç ölçümlerinde yer almadığından emin olun.

3. Örneklem büyüklüğü ve randomizasyon

  1. Ortak birincil sonlanım noktaları (PPD ve CAL) için a priori örneklem büyüklüğü hesaplaması yapın. Varsayılan ortalama farkları, standart sapmayı, α seviyesini, istatistiksel gücü ve yaklaşık %10'luk bir kaybı (attrition allowance) belirtin ve hesaplayıcı çıktısını çalışma dosyasında arşivleyin.
  2. Grup A (SRP + %14 doksisiklin jel), Grup B (SRP + plasebo jel) ve Grup C (Sadece SRP) için 1:1:1 tahsisli, bilgisayar tabanlı bir randomizasyon listesi oluşturun. Alım süreci boyunca dengeyi korumak için blok randomizasyon kullanın.
    UYARI: Randomizasyon dizisine erişimi kısıtlayın. Tahsis listesini yalnızca bağımsız gözetmende saklayın ve körlemeyi korumak için grup atamalarını sonuç değerlendiricilerine açıklamayınız.
  3. Bağımsız personel tarafından hazırlanan, ardışık olarak numaralandırılmış, opak ve mühürlü zarflar kullanarak tahsis gizlemesini uygulayın. Bir sonraki zarfı ancak uygunluk onaylandıktan ve bazal örnekleme tamamlandıktan sonra açın.
  4. Katılımcıları ve sonuç incelemecilerini körleyin. Benzer görünüme ve viskoziteye sahip özdeş şırıngalar ve genel etiketler (“A”ya karşı “B”) kullanarak operatörün jel kimliğine karşı körlemesini sağlayın. Randomizasyon kodunun, tıbbi acil durumlar hariç, veritabanı kilitlenene kadar yalnızca bağımsız gözetmen tarafından erişilebilir olduğundan emin olun.

4. Uygunluk taraması

  1. Evre III/IV kronik periodontitisi olan ve planlanan tüm vizitlere katılabilecek 18–70 yaş arası yetişkinleri tarayın. Adjuvan tedavi için saha düzeyindeki kriterleri karşılayan en az iki uygun periodontal saha gereksinimi duyun ve uygun sahaları, diş eti üstü plak temizliği sonrası başlangıç PPD değeri ≥ 6 mm olan cepler olarak prospektif olarak tanımlayın.
  2. Başlangıçta uygun sahaların sayısını ve diş-saha kodlarını kaydedin; jel uygulaması ve mikrobiyolojik örnekleme için Bölüm 7 ve 8'de açıklandığı üzere bir saha seçim kuralı önceden belirleyin.
  3. Uygun sahaları adjuvan tedavinin birimi olarak ele alın ve jel uygulamasını tüm ağız yerine yalnızca uygun sahalarla sınırlandırın; böylece müdahaleyi, lokal kontrollü salım ajanlarının tipik olarak rezidüel derin cepler için değerlendirildiği klinik senaryo ile uyumlu hale getirin.
  4. Gebelik/emzirme durumu olan, tetrasiklinlere veya formülasyon eksipiyanlarına alerjisi olan, periodontal tedaviyi kontrendike eden kontrolsüz sistemik hastalığı olan, son 3 ay içinde sistemik antibiyotik veya periodontal tedavi görmüş olan ya da uyumu veya güvenliği tehlikeye atabilecek durumları olan katılımcıları hariç tutun.
    UYARI: Kayıt öncesinde tetrasiklin alerji öyküsünü doğrulayın. Alerji şüphesi varsa veya onaylanmışsa, jel tahsisine geçmeyin ve protokol uyarınca tarama başarısızlığını belgeleyin.
  5. Tarama formunu kullanarak demografik bilgileri, sigara kullanım durumunu ve tıbbi öyküyü kaydedin; periodontal iyileşmeyi etkileyebilecek eş zamanlı ilaçları belgeleyin.
  6. Tarama kontrol listesi olarak Tablo 1'i (uygunluk kriterleri) kullanın ve imzalı tarama kayıtlarını arşivleyin.

5. Temel çizgi hazırlığı

  1. Standart ağız hijyeni eğitimi (AHE) sağlayın.
  2. Modifiye Bass tekniğini kullanarak en az 2 dakika boyunca diş fırçalamayı uygulamalı olarak gösterin. Embrasür boyutuna uygun günlük interdental temizlik hakkında bilgi verin ve hastanın anladığını teyit etmek için mümkün olduğunda plak belirleyici kullanımını pekiştirin.
  3. AHE verildiğini ve önerilen ev bakım araçlarını vaka rapor formuna kaydedin.
  4. Bazal ölçümler ve örnekleme öncesinde supragingival detertraj ve plak kontrolü gerçekleştirin.
  5. Önce gazlı bezle silme ve su spreyi kullanarak görünür supragingival plağı uzaklaştırın, ardından ısı oluşumunu önlemek için ucun sürekli hareket halinde olduğu süpürme hareketleri ve hafif lateral basınçla, sürekli su soğutması altında ultrasonik aletler kullanarak supragingival diş taşlarını temizleyin.
  6. Kalan supragingival diş taşlarının temizliğini kısa ve kontrollü vuruşlarla el skalerleri kullanarak tamamlayın, ardından gerekirse plak tutucu bölgeleri bir profilaksi kabı ve düşük abrazyonlu pasta ile cilalayın.
  7. Örnekleme ve ölçüm yapılacak dişlerin diş eti kenarlarını yeniden inceleyin ve görünür supragingival birikintiler uzaklaşana kadar kısa süreli supragingival debridmanı tekrarlayın.
  8. Örneklemeyi bozabilecek herhangi bir subgingival irrigasyon öncesinde, tüm ağız haritalamasını (Bölüm 10) tamamlayın ve önceden belirlenmiş bölgelerden bazal mikrobiyolojik örnekleri (Bölüm 8) toplayın.
  9. İç geçerliliği korumak için tüm gruplara aynı ziyaret sonrası ev bakım talimatlarını verin ve talimatların hasta tarafından alındığını ve anlaşıldığını belgeleyin.

6. Standart SRP (tüm gruplar)

  1. Gerektiğinde lokal anestezi uygulayın. Gerektiğinde 1 dk boyunca topikal mukoza anestezisi uygulayın, ardından kadrana göre lokal infiltrasyon ve/veya sinir bloğu gerçekleştirin.
    UYARI: İntravasküler uygulama riskini azaltmak için enjeksiyondan önce aspire edin ve yavaşça enjekte edin. Katılımcıları ani advers reaksiyonlar açısından izleyin.
  2. Enjeksiyondan önce aspire edin ve yavaşça uygulayın. Anestetik sınıfını (örn. amid lokal anestezik), vazokonstriktör varlığını/yokluğunu, toplam hacmi (mL), enjeksiyon bölgelerini ve meydana gelen ani reaksiyonları kaydedin.
  3. Enstrümantasyon öncesinde, hafif hava stimülasyonu veya sondlama ile yeterli anestezinin sağlandığını doğrulayın.
  4. Standart bir sıra ve operatör bitiş noktaları kullanarak tam ağız debridmanı gerçekleştirin.
  5. Tüm kadranın supragingival ultrasonik debridmanı ile başlayın, ardından bölgeye özel küretler kullanarak diş diş subgingival SRP uygulayın.
  6. Kalkül tespiti için keşif vuruşları kullanın, ardından birikintileri kaldırmak ve kökü düzlemek için uygun açılama ve orta düzeyde lateral basınçla üst üste binen çalışma vuruşları uygulayın.
  7. Her bölge için terminal şanki diş yüzeyine paralel tutarak adaptasyonu sağlayın ve kök morfolojisini takip etmek için sık sık yeniden konumlandırın. Taktil değerlendirmede kök yüzeyi pürüzsüz ve sert hissedilene ve bir sond geçişinde artık veya parlatılmış kalkül tespit edilmeyene kadar enstrümantasyona devam edin.
  8. Tedavi edilen kadranları, koltuk süresini ve SRP'nin hastanın toleransına göre tek bir seansta mı yoksa bölünmüş seanslarda mı tamamlandığını belgeleyin.
  9. Tedavi edilen cepleri küt bir irrigasyon ucu kullanarak steril salin ile irige edin, ardından sonraki jel tutulumunu kolaylaştırmak için sadece diş eti kenarını yağsız hava ile nazikçe kurutun.
    NOT: Dokulara travma verebilecek veya jel yerleşimini engelleyebilecek kanamayı tetikleyebilecek agresif hava ile kurutmadan kaçının.
  10. Herhangi bir jel yerleşiminden önce SRP'yi tamamlayın. Protokol ayrı bir randevu belirtmedikçe, katılımcı için SRP'yi tamamladıktan ve irrigasyon/kurutma (Adım 6.9) işleminden hemen sonra, aynı tedavi ziyaretinde jeli uygulayın; SRP tamamlanma zamanı ile jel yerleşimi arasındaki süreyi belgeleyin.
  11. Jelin yerinden oynamasını önlemek için jel tedavisi uygulanan bölgelere 7 gün içinde yeniden enstrümantasyon yapmayın; yanlışlıkla yapılan sondlamaları veya yeniden enstrümantasyonları protokol sapması olarak kaydedin.
  12. Duraklama noktası: SRP tamamlandıktan sonra (ve Bölüm 7'deki A/B Grupları için jel yerleşiminden sonra), katılımcılar taburcu edilebilir ve 1, 3 ve 6. aylarda takip ziyaretleri için randevulandırılabilir. Ziyareti sonlandırmadan önce başlangıç belgelerini, diş-bölge kodlarını, randomizasyon kayıtlarını (varsa) ve SRP/jel-yerleşim günlüklerini doğrulayın.

7. Grup A veya B için koltuk başı jel uygulaması

  1. Nispeten kuru bir alan sağlamak için dişi pamuk rulo ve yüksek hacimli aspirasyon ile izole edin.
  2. Görünen tükürük birikintilerini temizleyin ve diş eti sınırındaki kan kontaminasyonunu minimize etmeye çalışın; kanama sınırı kapatırsa, 30–60 saniye boyunca hafifçe gazlı bezle baskı uygulayın ve durumu yeniden değerlendirin.
  3. Jel uygulaması için önceden belirlenmiş uygun bölgeleri tanımlayın ve jel şırıngasını açmadan önce diş-bölge kodlarını kaydedin.
  4. Jeli tüm bölgelere değil, yalnızca uygun olan bölgelere uygulayın. Mümkün olduğunda, her katılımcı için dört indeks bölge seçerek katılımcılar arasında tutarlı bir bölge kuralı uygulayın; baseline PPD ≥ 6 mm ve BOP pozitifliği olan interproksimal bölgelere öncelik vererek bölgeleri mümkünse kadranlara dağıtın.
    NOT: Dörtten fazla bölge uygunsa, en derin dört uygun bölgeyi seçin; eşitlik durumunda BOP pozitifliği olan ve interproksimal konumdaki bölgelere öncelik verin. Dörtten az bölge uygunsa, tüm uygun bölgeleri tedavi edin ve bölge sayısının azalma nedenini kaydedin.
  5. Grup A ve B için birincil mikrobiyolojik örnekleme bölgeleri olarak aynı indeks bölgelerini kullanın (Bölüm 8).
  6. Küt uçlu bir kanülü cep tabanına kadar yerleştirin.
  7. Direnç cebin apikal sınırını gösterene kadar kök yüzeyi boyunca nazikçe ilerletin, ardından kanülü yavaşça geri çekerken jeli boşaltın; böylece cep tabandan sınıra doğru dolsun. Diş eti sınırında hafif bir menisküs göründüğünde işlemi durdurun.
  8. Bölge başına yaklaşık 0.1–0.2 mL tipik bir hacim kullanın, ancak aşırı ekstrüzyon yapmadan cebin tamamen dolmasına öncelik verin. Tedavi edilen bölge sayısını ve kullanılan toplam jel hacmini kaydedin.
  9. Materyalin cep girişinden uzaklaşmasına neden olabilecek aşırı manipülasyondan kaçınarak, menisküsü bir mikro fırça veya eldivenli parmakla hafifçe şekillendirip jeli sınırda sabitleyin. Uygulama kalitesi kontrolü olarak, yerleştirmeden hemen sonra jelin sınırda görünür kaldığını doğrulayın. Herhangi bir anlık kaybı kaydedin.
  10. Katılımcılarda dokümantasyon için Şekil 2'de (Koltuk başı jel uygulama adımları) gösterilen video sırasını koruyun ve kanül yerleştirme derinliği, geri çekme-doldurma hareketi ve final menisküs görünümü dahil olmak üzere kritik görsel kontrol noktalarını kaydedin.
  11. Katılımcıları, uygulamadan sonra 7 gün boyunca tedavi edilen bölgeleri sondalamamaları konusunda bilgilendirin ve herhangi bir erken sondlama olayını veya jel kaybı raporunu sapma günlüğüne kaydedin.

8. Mikrobiyolojik örnekleme

  1. Örnekleme bölgelerini prospektif olarak belirleyin ve ziyaretler boyunca tutarlı tutun. Grup A ve B için birincil örnekleme bölgeleri olarak tedavi edilen indeks bölgelerini kullanın. Grup C için, mümkün olduğunda aynı diş tipi ve bazal PPD stratumunu (≥ 6 mm) kullanarak eşleştirilmiş referans bölgeler seçin ve eşleştirme kuralını belgeleyin.
  2. “Referans bölgeler (n = 4)” ifadesinin mikrobiyolojik örnekleme bölgelerini mi, klinik ölçüm bölgelerini mi yoksa her ikisini mi ifade ettiğini belirtin ve aynı tanımı makale ve şekiller boyunca tutarlı bir şekilde uygulayın.
  3. Diş kaybı veya kaçınılmaz klinik değişiklikler meydana gelmediği sürece; bazal zamanda, 1, 3 ve 6. aylarda aynı diş-bölge kodlarını koruyun; bir değişim gerekiyorsa, önceden yazılmış bir değişim kuralı uygulayın ve nedenini belgeleyin.
  4. Her ziyarette (bazal, 1, 3 ve 6. aylar), bölgeyi izole edin, cep içerisine girmeden steril bir küretle diş eti üstü plağı temizleyin ve nazikçe hava ile kurulayın. Örnekleme öncesinde diş eti altı irigasyondan, diş eti altı sondalamadan veya hava-su şırıngasının cebe girmesinden kaçının.
  5. Steril kağıt uçları (#30) cep tabanına yerleştirin ve 10 saniye boyunca orada tutun. Bölge başına 2–3 ucu anaerobik taşıma ortamında birleştirin ve tüpleri katılımcı kimliği, diş-bölge kodu, ziyaret zaman noktası ve zaman damgası ile etiketleyin.
  6. Onaylanmış bir bakteriyel DNA ekstraksiyon prosedürü kullanarak DNA ekstrakte edin ve her grup için bir ekstraksiyon kör örneği çalıştırın. Kontaminasyonu önlemek için pre-PCR reaktif hazırlama, DNA işleme ve amplifikasyon alanlarını fiziksel olarak ayırarak tek yönlü bir iş akışı sürdürün.
    UYARI: Klinik plak örneklerini potansiyel olarak biyotehlikeli olarak değerlendirin. Uygun kişisel koruyucu ekipman giyin, aerosol dirençli uçlar kullanın ve işlem öncesinde ve sonrasında çalışma yüzeylerini dezenfekte edin. Amplikon taşınmasını minimize etmek için pre-PCR ve post-PCR alanlarını kesinlikle ayrı tutun ve tüpleri yalnızca belirlenmiş temiz alanlarda açın.
  7. Aşağıda listelenmiş primer çiftleri (5’ → 3’) ile Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), Tannerella forsythia (T. forsythia) ve Treponema denticola (T. denticola) miktarını belirlemek için SYBR tabanlı bir kimya kullanarak real-time PCR gerçekleştirin. Reaksiyonları bir real-time PCR sisteminde çalıştırın (üretici ve model için Malzemeler Tablosu'na bakınız).
    NOT: P. gingivalis ileri GCGAGAGCCTGAACCAGCCA ve geri ACTCGTATCGCCCGTTATTCCCGTA; T. forsythia ileri CGATGATACGCGAGGAACCTTACCC ve geri CCGAAGGGAAGAAAGCTCTCACTCT; T. denticola ileri TAAGGGACAGCTTGCTCACCCCTA ve geri CACCCACGCGTTACTCACCAGTC.
  8. 10 µL 2 × qPCR master mix (SYBR tabanlı kimya), her bir primerden 0.4 µM ve 2 µL kalıp DNA içeren 20 µL'lik reaksiyonlar hazırlayın ve ardından nükleaz içermeyen su ile hacme tamamlayın. Her örnek için her hedef için reaksiyonları çift olarak çalıştırın ve her primer seti için kalıpsız kontroller ekleyin.
  9. SYBR tabanlı kimyaya uygun termal döngü koşulları kullanın: 95 °C'de 10 dk başlangıç denatürasyonu, ardından 40 döngü boyunca 95 °C'de 15 s ve 60 °C'de 60 s.
  10. Tek ve spesifik amplifikasyonu doğrulamak için bir erime eğrisi analizi (örneğin, 0.5 °C artışlarla 65–95 °C) gerçekleştirin.
  11. Reaksiyon başına 102–108 kopya arasında değişen bir plazmid veya sentetik DNA standart eğrisi kullanın ve çalışmaları yalnızca R2 ≥ 0.99 ve amplifikasyon verimliliği %90–110 ise kabul edin.
  12. Bu sınırlar dışındaki çalışmaları tekrarlayın ve Ct standart sapması > 0.35 olan tüm çiftleri yeniden çalıştırın. Sonuçları bölge başına log10 kopya olarak raporlayın.
  13. Örneklemeden dondurmaya kadar geçen süreyi ≤ 2 sa ile sınırlandırın. Örnekleri ve ekstraktları -80 °C'de saklayın; işlem sürelerini, taşıma koşullarını ve dondurucu kayıtlarını not edin.
    DURAKLAMA NOKTASI: Örnekler (ve/veya ekstrakte DNA) -80 °C'de saklandıktan sonra, örnek etiketleme, gözetim zinciri belgeleri ve dondurucu kayıtları doğrulandığı sürece, sonraki laboratuvar işlemleri (DNA ekstraksiyonu ve real-time PCR) daha sonraki bir zamanda gruplar halinde gerçekleştirilebilir.

9. Yerleştirme sonrası talimatlar

  1. Katılımcılara, tedavi edilen bölgelerde 7 gün boyunca diş ipi veya ara yüz temizleme araçları kullanmamaları, ancak yumuşak bir diş fırçasıyla nazikçe fırçalamaları talimatını verin.
  2. Mekanik yer değiştirmeyi en aza indirmek için 24–48 saat boyunca yumuşak bir diyet uygulanmasını ve tedavi edilen bölgelerle sert veya çiğnenebilir gıdalardan kaçınılmasını önerin.
  3. Gerektiğinde klinik protokole uygun olarak analjezikler sağlayın ve katılımcıları ağrı, şişlik, döküntü, stomatit veya fotosensitivite durumlarını derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirin. Tüm semptom raporlarını ve yönetim süreçlerini belgeleyin.

10. Klinik ölçümler

  1. Diş başına altı bölgeden (meziobukkal, bukkal, distobukkal, meziolingual, lingual, distolingual) periodontal sond ile PPD ölçümü yapın.
  2. Sond ucunu, hedef kuvvetle tekrarlanabilir hale gelene kadar bir terazi üzerinde defalarca bastırarak kalibrasyon sırasında doğrulanan 20–25 g'lık standart bir sondlama kuvveti uygulayın.
  3. Sondun uzun eksene paralel olarak yerleştirin ve ucunun diş yüzeyiyle temas halinde kalmasını sağlayın, ardından en derin okumayı belirlemek için sondayla her bölge etrafında 1 mm'lik adımlarla "yürüyün"; altı bölgenin her birindeki en derin milimetre değerini kaydedin.
  4. Sementomenten bileşkesinden sond ucuna kadar olan mesafeyi kaydederek aynı altı bölgede CAL ölçümü yapın. Sementomenten bileşkesi görünmüyorsa, dokunsal tespitle yerini belirleyin ve referans noktasını etkileyebilecek her türlü restorasyon kenarını kaydedin; aynı referans noktası kuralını vizitler boyunca tutarlı bir şekilde uygulayın.
  5. Önceden belirlenmiş bir puanlama kılavuzu kullanarak GI'yı 0–3 ölçeğinde puanlayın ve BOP'u, her bölgede sondlamadan sonraki 15 saniye içinde meydana gelen kanama olarak kaydedin. BOP gözlemi için zamanlamayı standartlaştırmak amacıyla her vizitte aynı sondlama sırasını kullanın.
  6. Atama işlemini bilmeyen kalibre edilmiş incelemeciler kullanın. Kaymaları izlemek ve güvenilirlik hedef değerlerin altına düştüğünde (PPD ICC ≥ 0,90; CAL ICC ≥ 0,80) yeniden eğitim vermek için her vizitte %10'luk bir alt kümede tekrarlı ölçümler yapın. Başlangıç demografik verilerini ve tüm ağız klinik sonuçlarını (PPD, CAL, GI ve BOP) çalışma vizitleri boyunca Tablo 2'de özetleyin.
  7. 1. ay takibinde, sondlama tabanlı değerlendirmelerden kaçınarak ve işlemleri önceden belirlenmiş sonuçlarla sınırlayarak doku iyileşmesi üzerindeki potansiyel etkileşimi minimize edin. Bu vizitte, önceden tanımlanmış bölgelerden (Bölüm 8) mikrobiyolojik örnekler toplayın, advers olayları ve uyumu belgeleyin ve OHI'yi pekiştirin.
    NOT: 1. ayda PPD, CAL, GI veya BOP ölçümü yapmayın; erken manipülasyonun orta-şiddetli bölgelerdeki iyileşmeyi etkileme riskini azaltmak için tüm ağız klinik ölçümlerini 3. ve 6. ay vizitlerine saklayın. Aynı 1. ay değerlendirme kuralını tüm katılımcılara uygulayın ve herhangi bir sapmayı belgeleyin.

11. Takip programı ve değerlendirmeler

  1. PPD, CAL, GI ve BOP için 3. ve 6. aylarda yeniden değerlendirme yapın. Mikrobiyolojik incelemeleri, Bölüm 8'e uygun olarak aynı bölge kodlarını kullanarak başlangıçta, 1., 3. ve 6. aylarda tekrarlayın.
  2. Her vizitte OHI'yi pekiştirin, uyumu öz bildirim ve görünür plak değerlendirmesi kullanarak kaydedin ve AE/SAE'leri sistematik olarak belgeleyin.
  3. Jelin yerinden oynamasını veya belirgin rahatsızlık durumlarını önceden tanımlanmış kriterleri kullanarak yönetin. Olay zamanlamasını, klinik yönetimi ve sonucu kaydedin ve uygun olduğunda olayı bir AE olarak sınıflandırın.
  4. Vizite pencerelerini Tablo 3'te özetleyin ve konsolide zaman çizelgesini Şekil 1'de gösterin.

12. Veri yönetimi ve maskeleme

  1. Çift veri girişi ve tutarsızlık değerlendirmesi içeren önceden basılmış vaka rapor formları kullanın; tarih damgalı düzenlemelerin ve neden kodlarının yer aldığı bir değişiklik günlüğü tutun.
  2. Mümkün olduğunda, anonimleştirilmiş kodlar kullanarak analizcileri grup etiketlerine karşı körleyin; kaçırılan ziyaretler, erken problama, jel kaybı ve protokol dışı durumlar için sapma günlükleri tutun.
  3. Kimliği gizlenmiş verileri, dosya toplamları (checksum) ile birlikte salt okunur bir depoda saklayın; analiz ve laboratuvar işlemleri için kullanılan cihaz ve yazılım versiyonlarının kayıtlarını tutun.

13. İstatistiksel analiz

  1. İstatistiksel yazılımlar kullanarak istatistiksel analizleri gerçekleştirin (üretici ve versiyon için Materyaller Tablosuna bakınız). Shapiro-Wilk testi ile normalliği değerlendirin ve dağılım grafiklerini inceleyin.
  2. Normal dağılım gösteren veriler için tekrarlanan ölçümler ANOVA kullanarak grup içi boylamsal değişimleri değerlendirin; aksi takdirde Friedman testi kullanın. Uygulanabilir olduğu durumlarda Bonferroni düzeltmeli post hoc karşılaştırmaları uygulayın.
  3. Normal veriler için bağımsız örneklemler t-testleri/tek yönlü ANOVA kullanarak her zaman noktasında grupları karşılaştırın; aksi takdirde Mann-Whitney U testi/Kruskal-Wallis testi kullanın. Kategorik değişkenler için ki-kare testleri kullanın.
  4. Bazal değerleri kovaryant olarak kullanan ANCOVA ile her bazal sonrası ziyarette birincil sonlanım noktalarını (PPD ve CAL) analiz edin. %95 güven aralıkları ve çift taraflı p değerleri ile birlikte düzeltilmiş ortalama farkları raporlayın.
  5. Kayıp verileri önceden belirlenmiş bir yaklaşımla (örneğin, son gözlemin ileri taşınması) yönetin ve mümkün olan yerlerde duyarlılık analizleri yürütün. Analiz popülasyonunu (protokole uygun vs modifiye tedavi niyeti) önceden tanımlayın ve bunu tüm sonuçlar genelinde tutarlı bir şekilde uygulayın.

14. Güvenlik izleme

  1. Fotosensitivite, alerjik reaksiyonlar ve stomatit dahil olmak üzere AE/SAE'leri tanımlayın ve aktif olarak izleyin. Şiddeti derecelendirin, nedenselliği kaydedin ve tedavinin kesilmesi veya kurtarma bakımı gibi alınan önlemleri belgeleyin.
  2. Şiddetli alerji veya sistemik antibiyotik ihtiyacı gibi önceden tanımlanmış erken çekilme kriterlerini uygulayın ve çalışmadan çekilen katılımcılar için takip prosedürlerini belgeleyin.
  3. SAE'leri kurumsal zaman çizelgelerine uygun olarak IRB'ye bildirin ve raporlama belgelerini güvenlik dosyasında saklayın.

15. Kalite güvencesi ve sadakat

  1. Her kohortu kaydedişinizden önce, materyal mevcudiyetini, etiketleme bütünlüğünü, taşıma medyumlarının hazırlığını, kuvvet kalibrasyonu için terazi erişilebilirliğini ve sterilizasyon kayıtlarını onaylayan bir saha hazırlık kontrol listesi kullanın.
  2. Sondajda sapmaları tespit etmek için katılımcıların en az %10'unu temsil eden uygunluk örneklemi üzerinden aylık değerlendirmeler arası kontroller gerçekleştirin ve ICC hedef eşik değerlerinin altına düşerse tetkikçileri yeniden eğitin.
  3. Her qPCR grubu için laboratuvar dış kontrolleri çalıştırın ve R2, amplifikasyon verimliliği ve duble Ct standart sapma eşikleri dahil olmak üzere önceden tanımlanmış kabul kriterlerini uygulayın.
  4. Veritabanı kilitlendikten sonra, tetkikçilerden tahsisat ve raporlama doğruluğunu tahmin etmelerini isteyerek bir körleme bütünlük kontrolü gerçekleştirin ve körleme raporunu nihai denetim iziyle birlikte saklayın.

Sonuçlar

Katılımcı dağılımı (CONSORT)
Katılımcı akışı, önceden belirlenmiş randomize üç kollu tasarıma uygun olarak gerçekleştirilmiş olup Şekil 3'te (CONSORT akış diyagramı) özetlenmiştir. Taranan 151 kişi arasından, uygun görülen 97 katılımcı 1:1:1 oranında Grup A (SRP + %14 doksisiklin jel), Grup B (SRP + plasebo jel) ve Grup C (yalnızca SRP) gruplarına randomize edilmiştir. Takip ziyaretleri 1, 3 ve 6. aylarda planlanmıştır. Nihai analiz setleri n = 31 (Grup A), n = 34 (Grup B) ve n = 32 (Grup C) şeklinde oluşmuştur. Takipteki kayıplar öncelikle iletişim kurulamaması ve protokole dayalı dışlamalardan (örneğin, onamın geri çekilmesi veya gelişen hastalıklar) kaynaklanmıştır. Analizler, önceden belirlenmiş analiz popülasyonlarına göre yürütülmüş ve eksik gözlemler protokolde tanımlandığı şekilde ele alınmıştır.

Klinik sonuçlar (PPD, CAL, GI, BOP)
Birincil ortak sonlanım noktaları için seyirler Şekil 4'te (zamanla PPD) ve Şekil 5'te (zamanla CAL) gösterilmiştir; inflamasyonla ilişkili indeksler ise Şekil 6'da (GI ve BOP) sunulmuştur. Her zaman noktası için ağız geneli tanımlayıcı değerler Tablo 2'de özetlenmiştir. Tüm kollarda, başlangıçtan 3. ve 6. aylara kadar grup içi iyileşmeler gözlemlenmiştir.

Tablo 2 ile ilgili veri setinde, ortalama PPD (mm) başlangıçtaki 5.28 ± 0.45 (Grup A), 5.12 ± 0.42 (Grup B) ve 5.36 ± 0.48 (Grup C) değerlerinden 3. ayda sırasıyla 4.22 ± 0.55, 4.31 ± 0.52 ve 4.23 ± 0.51'e, 6. ayda ise 3.91 ± 0.48, 3.87 ± 0.46 ve 3.90 ± 0.49'a düşmüştür. CAL (mm) paralel kazanımlar göstermiş; başlangıçtaki 5.93 ± 0.64 (Grup A), 5.77 ± 0.59 (Grup B) ve 6.02 ± 0.67 (Grup C) değerlerinden 3. ayda 5.02 ± 0.52, 5.08 ± 0.53 ve 5.01 ± 0.50'ye, 6. ayda ise 4.77 ± 0.51, 4.81 ± 0.50 ve 4.72 ± 0.54'e değişmiştir. Dişeti inflamasyonu da zamanla iyileşmiştir. Ortalama GI, başlangıçtaki 1.92 ± 0.45 (Grup A), 1.87 ± 0.42 (Grup B) ve 1.98 ± 0.47 (Grup C) değerlerinden 3. ayda 1.52 ± 0.43, 1.56 ± 0.44 ve 1.50 ± 0.42'ye, 6. ayda ise 1.35 ± 0.39, 1.40 ± 0.40 ve 1.30 ± 0.38'e düşmüştür. BOP pozitifliği benzer şekilde, başlangıçtaki 22/31 (%70.97), 19/34 (%55.88) ve 21/32 (%65.63) değerlerinden 3. ayda 9/31 (%29.03), 8/34 (%23.53) ve 7/32 (%21.88)'ye, 6. ayda ise 5/31 (%16.13), 6/34 (%17.65) ve 4/32 (%12.50)'ye gerilemiştir (Tablo 2).

Co-birincil sonlanım noktaları (PPD ve CAL) için 3. ve 6. aylardaki gruplar arası karşılaştırmalar, başlangıç değerine göre düzeltilmiş modeller kullanılarak değerlendirilmiş olup; düzeltilmiş ortalama farklar (AMD), %95 güven aralıkları (CI) ve p değerleri olarak raporlanmıştır. 3. aydaki PPD için, AMD(A–B) = −0.10 mm (%95 CI −0.24 ila 0.04; p = 0.164; Cohen’s d = 0.22) ve AMD(A–C) = −0.05 mm (%95 CI −0.19 ila 0.09; p = 0.476; d = 0.11) olarak bulunmuştur. 6. aydaki PPD için, AMD(A–B) = 0.03 mm (%95 CI −0.10 ila 0.16; p = 0.656; d = 0.06) ve AMD(A–C) = 0.01 mm (%95 CI −0.12 ila 0.14; p = 0.884; d = 0.02) olarak bulunmuştur. 3. aydaki CAL için, AMD(A–B) = −0.08 mm (%95 CI −0.24 ila 0.08; p = 0.324; d = 0.16) ve AMD(A–C) = 0.02 mm (%95 CI −0.14 ila 0.18; p = 0.806; d = 0.04) olarak bulunmuştur. 6. aydaki CAL için, AMD(A–B) = −0.05 mm (%95 CI −0.20 ila 0.10; p = 0.512; d = 0.10) ve AMD(A–C) = 0.06 mm (%95 CI −0.10 ila 0.22; p = 0.462; d = 0.12) olarak bulunmuştur.

Sondalamaya dayalı sonlanım noktaları erken iyileşme dinamiklerine karşı duyarlı olabildiği için, protokol kapsamında 1. ay ziyaretinde tüm ağız PPD, CAL, GI veya BOP ölçümleri yapılmamıştır. 1. ay ziyareti, önceden belirlenmiş ziyaret çizelgesine uygun olarak mikrobiyolojik örnekleme ile güvenlik ve uyumun (yan etkiler, protokol sapmaları ve evde bakım takviyesi) standardize izlemi için ayrılmıştır. Buna göre, tüm ağız klinik sonuçlarına ilişkin gruplar arası istatistiksel karşılaştırmalar 3. ve 6. ay takip zaman noktaları için rapor edilmiştir.

Önceden belirlenmiş derin bölge karşılaştırmaları (tedavi edilen indeks bölgeler ile eşleştirilmiş referans bölgeler)
Derin kalifiye bölgelere (bazal PPD ≥ 6−7 mm; Grup A ve B'deki tedavi edilen indeks bölgelere ve Grup C'deki eşleştirilmiş referans bölgelere karşılık gelen) odaklanan önceden belirlenmiş karşılaştırmalar ayrı olarak analiz edildi. 3. ayda, bazal değere göre düzeltilmiş derin bölge PPD azalması Grup A'da Grup B'den daha fazlaydı: AMD(A−B) = -0.32 mm (95% CI -0.58 ile -0.06 arası; p = 0.016; d = 0.52); Grup C ile karşılaştırmadaki fark ise daha küçüktü: AMD(A−C) = -0.21 mm (95% CI -0.49 ile 0.07 arası; p = 0.140; d = 0.34). 6. ayda, derin bölge PPD için benzer bir patern gözlendi: AMD(A−B) = -0.28 mm (95% CI -0.55 ile -0.01 arası; p = 0.042; d = 0.45). Derin bölge CAL, 6. ayda uyumlu bir yön gösterdi: AMD(A − B) = -0.25 mm (95% CI -0.48 ile -0.02 arası; p = 0.034; d = 0.41).

Mikrobiyolojik sonuçlar (qPCR)
Kırmızı kompleks hedefleri (P. gingivalis, T. forsythia ve T. denticola), başlangıçta ve 1, 3 ve 6. aylarda qPCR ile miktar tayini yapılmıştır (Şekil 7). Bakteriyel yükler, bölge başına log10 kopya olarak bildirilmiştir. Başlangıçtan 6. aya kadar olan medyan azalmalar (bölge başına Δlog10 kopya, medyan [IQR]) şöyledir: Grup A'da P. gingivalis 1.35 [0.90–1.80], Grup B'de 0.92 [0.55–1.30] ve Grup C'de 0.88 [0.50–1.25] (Kruskal–Wallis p = 0.012; Dunn–Holm ikili karşılaştırma: A ile B p = 0.018, A ile C p = 0.026, B ile C p = 0.742). T. forsythia için azalmalar sırasıyla 1.20 [0.80–1.65], 0.81 [0.45–1.20] ve 0.77 [0.40–1.15] olarak bulunmuştur (Kruskal–Wallis p = 0.020; ikili karşılaştırma: A ile B p = 0.031, A ile C p = 0.044, B ile C p = 0.801). T. denticola için azalmalar sırasıyla 0.98 [0.60–1.40], 0.80 [0.45–1.15] ve 0.78 [0.40–1.10] olarak gerçekleşmiştir (Kruskal–Wallis p = 0.168; çoklu karşılaştırma düzeltmesi sonrası ikili karşılaştırmalar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır).

Her bir parti için önceden belirlenmiş kalite kontrol kriterleri uygulanmıştır. Her çalışma, ekstraksiyon boşluklarını ve kalıp içermeyen kontrolleri içermiş olup, reaksiyonlar çift örneklik (duplicate) olarak gerçekleştirilmiştir; çift örnek değişkenliğinin kabul eşiğini aşması durumunda testler tekrarlanmıştır. Parti kabulü için standart eğri R2 ≥ 0,99, amplifikasyon verimliliğinin %90–110 arasında olması ve çift örnek Ct standart sapmasının ≤ 0,35 olması şartı aranmıştır.

Yanıtın görsel belirteçleri (isteğe bağlı)
Mevcut olduğunda, başlangıçta ve takipte çekilen standartlaştırılmış ağız içi durağan görüntüler; azalmış eritem ve ödemi, iyileşmiş marjinal temizliği ve minimal kanama ile daha sığ sondalamayı göstermek için sunulabilir. Dahil edilecekse, bu görüntüler tutarlı aydınlatma, açılandırma ve diş bölgesi etiketlemesi kullanılarak Ek Şekil S1 olarak sunulmalı ve kantitatif sonuçların ötesinde yeni iddialarda bulunulmaktan kaçınılmalıdır.

figure-results-1
Şekil 1: Tedavi zaman çizelgesi. Bazal supragingival plak kontrolü ve tüm ağız klinik haritalamayı takiben standart subgingival scaling ve root planing (SRP) uygulanır. Grup A ve B'de, SRP tamamlandıktan hemen sonra aynı vizitede, önceden belirlenmiş uygun indeks bölgelerine jel yerleştirilir. Takip viziteleri 1, 3 ve 6. aylarda gerçekleşir. 1. ay vizitesinde, gösterilen programa göre mikrobiyolojik örnekleme ile güvenlik ve uyumun (advers olaylar, protokol sapmaları ve evde bakım takviyesi) standart izlemi gerçekleştirilir; tüm ağız klinik değerlendirmeleri 3. ve 6. ay vizitelerine bırakılır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-2
Şekil 2: Koltuk başı jel uygulama adımları. Pamuk rulo ve yüksek hacimli aspiratör ile alanı izole edin, ardından künt bir kanülü cep tabanına yerleştirin. Kanülü geri çekerken jeli uygulayarak cebi tabandan marjine doğru doldurun, ardından retansiyonu desteklemek için marjinal menisküsü nazikçe sabitleyin. Uygulama sonrası 7 gün boyunca tedavi edilen bölgeleri sondalamayın veya yeniden enstrümante etmeyin. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-3
Şekil 3: CONSORT akış diyagramı. Grup A (SRP + %14 doksisiklin jel), Grup B (SRP + plasebo jel) ve Grup C (yalnızca SRP) için tarama, uygunluk değerlendirmesi, randomizasyon (1:1:1), izlem ve analiz setleri, dışlama nedenleri ve izlem kaybı ile birlikte gösterilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-4
Şekil 4: Zaman içindeki sondalama cep derinliği (PPD). Her grup için başlangıçta, 3. ve 6. aylardaki ortalama (± %95 GA) tüm ağız PPD (mm) değerleri. Tüm kollar, standart tedavi sonrası zamana bağlı iyileşme göstermektedir. Yardımcı tedavinin daha derin ceplerde daha fazla değişim sağlayıp sağlamadığını değerlendirmek amacıyla, derin kalifikasyon indeks bölgeleri (başlangıç PPD ≥ 6–7 mm; Grup A ve B'deki tedavi edilen indeks bölgeleri ve Grup C'deki eşleştirilmiş referans bölgeler) için önceden belirlenmiş bölge düzeyindeki karşılaştırma da özetlenmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-5
Şekil 5: Zaman içindeki klinik ataşman seviyesi (CAL). Her grup için başlangıçta, 3. ve 6. aylarda tüm ağız CAL (mm) ortalaması (± %95 GA). CAL kazanımları, takip süreci boyunca PPD azalmalarıyla paralel seyretmektedir. Gruplar arası farkları tüm ağız düzeyinde ihtiyatlı bir şekilde yorumlayın ve bölge düzeyindeki yorumlamaları önceden belirlenmiş derin kalifiye indeks bölgelerine dayandırın. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-6
Şekil 6: Diş eti indeksi (GI) ve sondalamada kanama (BOP). Başlangıçta, 3. ve 6. aylarda, grup bazlı GI (0–3 ölçeği) ve standart sondalamadan sonra 15 saniye içinde kanayan bölgelerin yüzdesi olarak ifade edilen BOP seyirleri. Vizitler arası karşılaştırılabilirliği sağlamak için önceden belirlenmiş bir puanlama kılavuzu ve standart bir sondalama sırası kullanarak GI ve BOP değerlendirmesini yapın. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-7
Şekil 7: qPCR ile mikrobiyolojik yükler. Bazal seviyede, 1, 3 ve 6. aylarda qPCR ile kantifiye edilen diş eti altı kırmızı kompleks hedefleri (P. gingivalis, T. forsythia ve T. denticola) saha başına log10 kopya olarak raporlanmıştır. Örnekler, önceden belirlenmiş sahalardan (Grup A ve B'de tedavi edilen indeks sahaları; Grup C'de eşleştirilmiş referans sahaları) alınmış ve ziyaretler boyunca boylamsal olarak takip edilmiştir. Temsili veriler, tüm gruplarda SRP sonrası azalmalar olduğunu göstermekte olup, 6. aya gelindiğinde doxycycline kolunda P. gingivalis ve T. forsythia için en büyük medyan azalmalar görülmüştür; bu durum, tanımlanan kalite kontrol kriterleri altındaki saha düzeyindeki bakteriyel baskılama ile tutarlıdır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekiller için genel istatistiksel not. Önceden belirlenmiş modeli (örneğin, karma modeller ve/veya başlangıç değerine göre düzeltilmiş ANCOVA) kullanarak boylamsal analizler gerçekleştirin, α = 0.05 (iki yönlü) olarak belirleyin ve raporlanan tüm p değerleri ile güven aralıklarının dışa aktarılan istatistiksel çıktılarla eşleştiğinden emin olun. p ≥ 0.05 olduğunda, gruplar arası üstünlük belirten ifadelerden kaçının.

Tablo 1: Uygunluk kriterleri. evre III/IV periodontitli yetişkinlerin taramasında kullanılan; yaş aralığı, yardımcı tedavi için saha düzeyindeki yeterlilik eşikleri, tıbbi kontrendikasyonlar, yakın zamandaki sistemik antibiyotik maruziyeti ve alerji öyküsünü içeren dahil etme ve hariç tutma kontrol listesi. Bu Tabloyu indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tablo 2: Başlangıç özellikleri ve izlem boyunca tüm ağız klinik parametreleri. Grup A (SRP + %14 doksisiklin jel), Grup B (SRP + plasebo jel) ve Grup C (yalnızca SRP) için başlangıç, 3. ay ve 6. aydaki başlangıç demografik bilgileri, başlangıç indeks bölgesi PPD katmanları ve tüm ağız sonuçları (PPD, CAL, GI, BOP) özetlenmiştir. 3. ve 6. aylardaki PPD ve CAL için başlangıca göre ayarlanmış gruplar arası karşılaştırmalar; ayarlanmış ortalama farklar (AMD), %95 güven aralıkları (CI), p değerleri ve Cohen’s d olarak bildirilmiştir. Bu Tabloyu indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tablo 3: Değerlendirme takvimi ve izin verilen zaman aralıkları. Başlangıçta, 1., 3. ve 6. aylarda gerçekleştirilen değerlendirmelerin genel görünümü ve izin verilen ziyaret zaman aralıkları. 1. ay ziyaretinde mikrobiyolojik örnekleme ile güvenlik ve uyumun standart izlemini (advers olaylar, protokol sapmaları ve evde bakım desteği) gerçekleştirin ve tüm ağız klinik indekslerini (PPD, CAL, GI ve BOP) toplamayın. Önceden belirlenmiş 1. ay değerlendirme kuralından herhangi bir sapma olduğunda bunu belgeleyin. Bu Tabloyu indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Şekil S1. Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.

Tartışma

Bu randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, evre III/IV kronik periodontitisi olan yetişkinlerde, standart SRP'ye ek olarak koltuk başında uygulanan %14'lik topikal doksisiklin jelin ek fayda sağlayıp sağlamadığını değerlendirmiştir. Tüm kollarda, ağız içi genel indeksler (PPD, CAL, GI ve BOP), etkili cerrahi olmayan tedaviye verilen beklenen yanıtlarla uyumlu olarak 3. ve 6. aylarda iyileşme göstermiştir. Bu tabloya karşın, önceden belirlenmiş derin bölge analizleri 6. aya gelindiğinde doksisiklin kolunda yönsel olarak daha yüksek bir yanıt göstermiş, buna karşın bu veri setinde ağız içi genel düzeydeki gruplar arası farklar düşük kalmıştır18. Bölge tabanlı bir yorumlama klinik olarak tutarlıdır; çünkü yerel kontrollü salınım ajanlarının amacı, SRP'nin yüksek kalitede uygulandığı durumlarda tüm ağız ortalamalarını değiştirmekten ziyade, sadece SRP'nin daha az öngörülebilir olabildiği kalıntı derin cepleri hedeflemektir19. Buna bağlı olarak, yorumlanabilirlik; ağız içi genel sonuçlar ile önceden belirlenmiş kriterlere uyan bölgeler arasında kesin bir ayrımın korunmasına, tutarlı uygulama tekniğine ve takip süreci boyunca bölgelerin boylamsal izlemine dayanmaktadır.

Operasyonel olarak, sorun giderme tartışmaları tutulumu ve karşılaştırılabilirliği etkileyen sorunlarla sınırlandırılmalıdır. Eğer oluk sıvısı veya marjinal kanama yerleşimi tehlikeye atarsa, bölge yeniden izole edilmeli ve tedavi, atraumatik hemostaz sağlanana kadar ertelenmelidir; hafif marjinal ekstrüzyonlar, ek enstrümantasyon gerektirmeden nazikçe temizlenerek giderilebilir. Erken jel kaybı rapor edildiğinde, zamanlama ve olası neden belgelenmeli ve durum, ad hoc yeniden uygulama yerine önceden belirlenmiş sapma kuralları kapsamında yönetilmelidir.

Protokolde, erken iyileşme dinamikleri üzerinde ölçüme bağlı oluşabilecek potansiyel girişimleri azaltmak amacıyla 1. ay ziyaretinde tüm ağız sondalamasına dayalı son noktalar kullanılmamıştır. Bu ziyaret; mikrobiyolojik örnekleme ile inflamasyon ve güvenliğin standart izlemi için ayrılmış olup, sondalamaya dayalı klinik yorumlamalar 3. ve 6. ay değerlendirmelerine dayandırılmıştır.

Mekanistik olarak, lokal doksisiklin uygulaması sistemik maruziyeti sınırlarken cep düzeyinde yüksek konsantrasyonlar sağlayabilir ve doksisiklin, zor bölgelerde ataşman stabilitesini destekleyen konakçı-modülatör etkiler gösterebilir20. Bu mantıkla uyumlu olarak, 6. aya gelindiğinde doksisiklin kolunda P. gingivalis ve T. forsythia basılamasının daha güçlü olduğunu gösteren qPCR seyirleri, derin bölgelerdeki yanıt örüntüsü için biyolojik makullük sağlamaktadır21,22; kırmızı kompleks organizmaların önemi ve qPCR tabanlı kantifikasyon ise iyi bilinmektedir23,24.

Herhangi bir ek faydanın miktarı ve konumu, aynı zamanda SRP ile birlikte değerlendirilen yardımcı stratejiler bağlamında yorumlanmalıdır. Lokal olarak uygulanan jellerle (doksisiklin dışı formülasyonlar dahil) ilgili klinik çalışmalarda, ek etkiler —mevcut olduğunda— sıklıkla daha derin veya daha inflamasyonlu bölgelerde yoğunlaşmakta ve tüm ağız ortalamalarında büyük kaymalar yaratmaktan ziyade bölge seçimine ve uygulama tekniğine duyarlı görünmektedir25. Jel yardımcılar arasındaki karşılaştırmalı çalışmalar da benzer şekilde, belirgin avantajların SRP'deki metodolojik titizliğe, cep seçimine ve tutarlı uygulama adımlarına bağlı olduğunu vurgulayarak, tekrarlanabilirliği artırmak için teknik kontrol noktalarının kullanımını desteklemektedir26. Buna karşılık, ağız çalkalama solüsyonları şeklinde uygulanan antimikrobiyal yardımcılar diş eti inflamasyonunu azaltabilir, ancak tipik olarak bölge hedeflemesi daha düşük ve uyuma daha bağımlıdır; bu da onları rezidüel derin ceplere yönelik cep tabanlı jel uygulamasından kavramsal olarak farklı kılar27.

Bu protokol yorumlanırken ve genişletilirken bazı kısıtlamalar göz önünde bulundurulmalıdır. Bu veri setinde tüm ağız grup içi p değerleri sınırlı olduğundan, ek faydaya ilişkin çıkarımlar önceden belirlenmiş derin bölge karşılaştırmalarına dayalı kalmalı ve kategorik üstünlük iddialarından kaçınılarak güven aralıkları ile birlikte etki büyüklükleri kullanılarak iletilmelidir28,29. Katılımcı heterojenliği (örneğin, sigara ve diyabet durumu) yardımcı etkileri azaltabilir; bu faktörler kaydedilmiş olsa da çalışma, güçlü moderasyon testleri yapabilecek istatistiksel güce sahip değildi30. Mikrobiyolojik panel kanonik hedeflere odaklanmıştır31; daha geniş topluluk kaymaları ve kilit tür dinamikleri değerlendirilmemiştir ve ekolojik yeniden şekillenmeyi daha kapsamlı bir şekilde yakalamak için 16S veya shotgun yaklaşımları gerekecektir32,33. Son olarak, direnç seçimi ve nüksetme modelleri dahil olmak üzere antibiyotik yönetimine ilişkin hususlar mevcut kapsamın dışındaydı ve klinik çeviriyi amaçlayan gelecekteki uygulamalara entegre edilmelidir34.

Özetle, standardize edilmiş ve tekniğe duyarlı bir koltuk başı yaklaşımıyla SRP'ye ek olarak uygulandığında, %14'lük topikal doksisiklin jel, özellikle önceden belirlenmiş derin ceplerde en belirgin olan ek iyileşmelerle ilişkilendirilmişken, bu veri setinde ağız geneline yayılan gruplar arası farklar mütevazı düzeyde kalmıştır35. Gelecekteki çalışmalar; önceden belirlenmiş derin cep analizleri, daha uzun takip süreleri (12–24 ay), sistematik yönetim ve güvenlik izlemi ile benimseme kararlarını desteklemek için hasta odaklı ve ekonomik son noktaların dahil edildiği, yeterli güce sahip, çok merkezli randomize denemelerle bu gözlemleri doğrulamalıdır36.

Açıklamalar

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.

Teşekkürler

Bu araştırmaya katkıda bulunan ve destek veren tüm meslektaşlarımıza teşekkür ederiz.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
ATMAnaerobe SystemsAS-9116 mL tüpler; subgingival kağıt uç taşımak için
Anestezik kartuşlar (%2 lidokain, 1:100.000 epinefrin ile)Septodont99167Gerektiğinde SRP için lokal anestezi
Aspirasyonlu dental şırıngaHu-FriedyASPIDental lokal anestezik uygulaması için
Terazi (prob kuvveti kalibrasyonu için)OhausSPX2201Taşınabilir terazi; 20–25 g prob kuvveti doğrulaması için kullanılır
Pamuk rulo, orta boy, steril olmayanHenry Schein5703767Jel yerleştirme ve örnekleme sırasında alan izolasyonu
Küret, Gracey 1/2Hu-FriedySG1/2SRP enstrümantasyonu (anterior)
Küret, Gracey 11/12 (rijit)Hu-FriedySGR11/12RSRP enstrümantasyonu (mezyal molar dişler)
Küret, Gracey 13/14Hu-FriedySG13/14SRP enstrümantasyonu (distal molar dişler)
Dekontaminasyon solüsyonu (%10 çamaşır suyu çalışma solüsyonu)*Fisherbrand (Thermo Fisher Scientific)23640500Pre-/post-PCR alanları için yüzey dekontaminasyonu (kurumsal SOP'ye göre hazırlanır/kullanılır)
Tek kullanımlık yüz maskesi (3 katlı, kulak askılı)Fisherbrand12-888-001ABiyogüvenlik SOP'sine göre rutin klinik/laboratuvar kullanımı
Tek kullanımlık nitril muayene eldivenleriKimberly-Clark55082Tozsuz nitril eldivenler
DNA ekstraksiyon kitiQIAGEN51304QIAamp DNA Mini Kit (bakteriyel DNA ekstraksiyonu)
Dental sond (TU17/23)Hu-FriedyEXTU17/236Kalıntı diş taşlarını tespit etme; taktil son nokta doğrulaması
Doksisiklin jel, %14 (periodontal jel)Kulzer397309Ligosan Slow Release; Grup A lokal uygulaması için
Filtreli pipet uçları, 20 µLAxygen (Corning)TF-20-R-SSteril aerosol bariyerli uçlar
Filtreli pipet uçları, 200 µLAxygen (Corning)TF-200-R-SSteril aerosol bariyerli uçlar
Filtreli pipet uçları, 1000 µLAxygen (Corning)TF-1000-R-SSteril aerosol bariyerli uçlar
Gazlı bez, steril 4 × 4MedlinePRM21408Gerektiğinde klinik izolasyon/hemostaz
İrrigasyon salini, steril %0,9Baxter2F7124SRP sonrası ceplerin yıkanması
Mikro fırça aplikatörleriMicrobrush InternationalMB-400Jel menisküsünü şekillendirmek/sabitlemek için
MikrosantrifüjEppendorf5404000013Centrifuge 5424 R (veya eşdeğeri)
Mikropipet, 0,5–10 µLEppendorf3123000020Research plus (tek kanallı)
Mikropipet, 10–100 µLEppendorf3123000055Research plus (tek kanallı)
Mikropipet, 100–1000 µLEppendorf3123000063Research plus (tek kanallı)
Nükleaz içermeyen suInvitrogen (Thermo Fisher Scientific)AM9937qPCR hazırlama ve dilüsyonlar için
Kağıt uçlar, steril boyut 30Dentsply SironaA022T00003000Subgingival örnekleme; bölge başına 2–3 adet havuzlanır
PCR plakası, optik 96 kuyucuklu (fast clear)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)4483485Optik 96 kuyucuklu plakalar
Plasebo jel tabanı: gliserol (moleküler biyoloji sınıfı)Sigma-Aldrich (Merck)G5516Majistral hazırlanan plasebo jel eksipiyanı
Plasebo jel tabanı: hidroksietilselülozMerck822068Majistral hazırlanan plasebo jel kıvam artırıcı
Plasebo jel tabanı: fosfat tamponlu salinSigma-Aldrich (Merck)P4474Majistral hazırlanan plasebo jel dilüenti (steril filtreli PBS)
Periodontal sond (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15Diş başına altı bölgede PPD/CAL ölçümü
qPCR cihazı (gerçek zamanlı PCR sistemi)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)A28139QuantStudio 5, 96 kuyucuklu, 0,2 mL blok
qPCR master mix (SYBR Green)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)K0221PowerUp SYBR Green Master Mix (veya eşdeğeri)
qPCR analiz yazılımı (cihaz yazılımı)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)N/AQuantStudio Design & Analysis Software (yüklü sürüm)
Mühürlü zarf malzemeleri (tahsis gizleme)Tyvek (DuPont)S-10562Randomizasyon için opak zarflar (veya eşdeğeri)
İstatistik yazılımıIBMN/AIBM SPSS Statistics, Versiyon 26.0
Yüzey dezenfektanı (%70 etanol solüsyonu)*Decon Labs04-355-122SaniHol™ 70 Etanol Solüsyonu (kullanıma hazır)
Steril şırınga, 1 mL (gerektiğinde jel uygulaması için)BD309659Luer-Lok; klinik hazırlık
Subgingival küt kanül (irrigasyon/yerleştirme)Cardinal Health (Monoject)8881202397Cep içi uygulama için küt uçlu kanül
Ultrasonik scaler ünitesiDentsply Sirona81302Cavitron Select SPS (veya eşdeğeri)
Vorteks karıştırıcıScientific IndustriesN/ANumune homojenizasyonu için laboratuvar karıştırıcısı

Kaynaklar

  1. Papapanou, P. N., et al. Periodontitis: Consensus report of workgroup 2 of the 2017 World Workshop on the Classification of Periodontal and Peri-Implant Diseases and Conditions. J Clin Periodontol. 45 (20), S162-S170 (2018).
  2. Chen, M. X., Zhong, Y. J., Dong, Q. Q., Wong, H. M., Wen, Y. F. Global, regional, and national burden of severe periodontitis, 1990-2019: An analysis of the Global Burden of Disease Study 2019. J Clin Periodontol. 48 (9), 1165-1188 (2021).
  3. Wu, L., Zhang, S. Q., Zhao, L., Ren, Z. H., Hu, C. Y. Global, regional, and national burden of periodontitis from 1990 to 2019: Results from the Global Burden of Disease study 2019. J Periodontol. 93 (10), 1445-1454 (2022).
  4. Sanz, M., et al. Treatment of stage I-III periodontitis: The EFP S3 level clinical practice guideline. Clin Periodontol. 47 (22), 4-60 (2020).
  5. Budală, D. G., et al. Are Local Drug Delivery Systems a Challenge in Clinical Periodontology. J Clin Med. 12 (12), 4137(2023).
  6. Cobb, C. M., Sottosanti, J. S. A re-evaluation of scaling and root planing. Periodontol. 92 (10), 1370-1378 (2021).
  7. Cobb, C. M. Clinical significance of non-surgical periodontal therapy: an evidence-based perspective of scaling and root planing. Clin Periodontol. 29, 22-32 (2002).
  8. Tonetti, M. S., Greenwell, H., Kornman, K. S. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 89 (1), S159-S172 (2018).
  9. Herrera, D., et al. Adjunctive effect of locally delivered antimicrobials in periodontitis therapy: A systematic review and meta-analysis. Clin Periodontol. 47 (22), 239-256 (2020).
  10. American Academy of Periodontology. Statement on local delivery of sustained or controlled release antimicrobials as adjunctive therapy in the treatment of periodontitis. J Periodontol. 77 (8), 1458(2006).
  11. Gegout, P. Y., Stutz, C., Huck, O. Gels as adjuvant to non-surgical periodontal therapy: A systematic review and meta-analysis. Heliyon. 9 (7), (2023).
  12. Eickholz, P., et al. Non-surgical periodontal therapy with adjunctive topical doxycycline: a double-blind randomized controlled multicenter study. Clin Periodontol. (2), 108-117 (2002).
  13. Bonito, A. J., Lux, L., Lohr, K. N. Impact of local adjuncts to scaling and root planing in periodontal disease therapy: a systematic review. J Periodontol. 76 (8), 1227-1236 (2005).
  14. Smiley, C. J., et al. Systematic review and meta-analysis on the nonsurgical treatment of chronic periodontitis by means of scaling and root planing with or without adjuncts. Am Dent Assoc. 146 (7), 508-524 (2015).
  15. Drisko, C. H. The use of locally delivered doxycycline in the treatment of periodontitis, Clinical results. J Clin Periodontol. 25 (11 Pt 2), 947-979 (1998).
  16. Proye, M., Caton, J., Polson, A. Initial healing of periodontal pockets after a single episode of root planing monitored by controlled probing forces. J Periodontol. 53 (5), 296-301 (1982).
  17. Ratka-Krüger, P., et al. Non-surgical periodontal therapy with adjunctive topical doxycycline: a double-masked, randomized, controlled multicenter study. II. Microbiological results. Periodontol. 76 (1), 66-74 (2005).
  18. Ilyes, I., Rusu, D., Rădulescu, V., et al. A placebo-controlled trial to evaluate two locally delivered antibiotic gels (piperacillin plus tazobactam vs. doxycycline) in stage III-IV periodontitis patients. Medicina (Kaunas). 59 (2), 303(2023).
  19. Greenstein, G. Local drug delivery in the treatment of periodontal diseases: assessing the clinical significance of the results. J Periodontol. 77 (4), 565-578 (2006).
  20. Lee, H. -M., et al. Subantimicrobial dose doxycycline efficacy as a matrix metalloproteinase inhibitor in chronic periodontitis patients is enhanced when combined with a non-steroidal anti-inflammatory drug. J Periodontol. 75 (3), 453-463 (2004).
  21. Cosgarea, R., et al. Clinical and microbiological evaluation of local doxycycline and antimicrobial photodynamic therapy during supportive periodontal therapy: A randomized clinical trial. Antibiotics (Basel). 10 (3), 277(2021).
  22. Kuboniwa, M., et al. Quantitative detection of periodontal pathogens using real-time polymerase chain reaction with TaqMan probes. Microbiol Immunol. 19 (3), 168-176 (2004).
  23. Holt, S. C., Ebersole, J. L. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, and Tannerella forsythia: the “red complex”, a prototype polybacterial pathogenic consortium in periodontitis. Periodontol 2000. 38, 72-122 (2005).
  24. Marín, M. J., et al. Validation of a multiplex qPCR assay for detection and quantification of Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis and Tannerella forsythia in subgingival plaque samples. A comparison with anaerobic culture. Arch Oral Biol. 102, 199-204 (2019).
  25. Boyapati, R., et al. Efficacy of local drug delivery of Achyranthes aspera gel in the management of chronic periodontitis: A clinical study. Indian Soc Periodontol. 21 (1), 46-49 (2017).
  26. Zhang, C., Liu, B., Hu, J., Zhao, L., Zhao, H. The Effect of Local Application of Tea Tree Oil Adjunctive to Daily Oral Maintenance and Nonsurgical Periodontal Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Studies. Oral Health Prev Dent. 22, 211-222 (2024).
  27. Boyapati, R., et al. Comparative evaluation of the efficacy of probiotic, Aloe vera, povidone-iodine, and chlorhexidine mouthwashes in the treatment of gingival inflammation: A randomized controlled trial. Dent Med Probl. 61 (2), 181-190 (2024).
  28. Schulz, K. F., et al. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 340, c332(2010).
  29. Cumming, G. The new statistics: why and how. Psychol Sci. 25 (1), 7-29 (2014).
  30. Grossi, S. G., et al. Response to periodontal therapy in diabetics and smokers. J Periodontol. 67 (10), 1094-1102 (1996).
  31. Socransky, S. S., et al. Microbial complexes in subgingival plaque. J Clin Periodontol. 25 (2), 134-144 (1998).
  32. Hajishengallis, G., Darveau, R. P., Curtis, M. A. The keystone-pathogen hypothesis. Rev Microbiol. 10 (10), 717-725 (2012).
  33. Griffen, A. L., et al. Distinct and complex bacterial profiles in human periodontitis and health revealed by 16S pyrosequencing. ISME J. 6 (6), 1176-1185 (2012).
  34. Soysa, N. S., Jayakody, S. L., Alles, N. R. The Long-Term Efficacy of Tetracycline Class Antimicrobials as Local Adjuncts in the Treatment of Chronic Periodontitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Front Dent Med. 6, 1658720(2025).
  35. Kim, T. -S., et al. Comparison of the pharmacokinetic profiles of two locally administered doxycycline gels in crevicular fluid and saliva. J Clin Periodontol. 31 (4), 286-292 (2004).
  36. Chapple, I. L. C., et al. Periodontal health and gingival diseases and conditions on an intact and a reduced periodontium: Consensus report of workgroup 1 of the 2017 World Workshop on the Classification of Periodontal and Peri-Implant Diseases and Conditions. J Periodontol. 89 (1), S74-S84 (2018).

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Periodontal TedaviYardımcı AntimikrobiyallerPeriodontal CepKlinik Tutunma SeviyesiSondalama Cep DerinliğiMikrobiyolojik ÖrneklemeKırmızı Kompleks Organizmalar
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.