Araştırma makalesi
* These authors contributed equally
Bu çalışma, FAERS farmakovigilansını Mendel randomizasyonu ile birleştirerek TNF yolu biyobelirteçleri ile kalça kırığı riski arasındaki ilişkileri değerlendirmektedir. Gerçek dünyadaki olumsuz olay gözetimini genetik nedensel çıkarımla birleştiren bu iş akışı, rastgele deneylerin mevcut olmadığı, pratik olmadığı veya pratikte etik olarak zor olduğu durumlarda biyobelirteç-sonuç ilişkilerini değerlendirmek için tekrarlanabilir bir yaklaşım sunar.
Kalça kırığı, yaşlı bireylerde yaygın ve ciddi bir durumdur ve genellikle TNF-α sinyallerinin değişimiyle ilişkilidir. Ancak, TNF yol biyobelirteçlerindeki değişikliklerin kalça kırılması riskine katkıda bulunup oluşturmadığını araştırmak üzere çok az çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada, beş TNF inhibitörü için bildirilen kalça kırığıyla ilgili olumsuz olaylar, 2014'ün ilk çeyreğinden 2023'ün dördüncü çeyreğine kadar veriler kullanılarak analiz edilmiştir. Veri standartlaştırılması ve temizlenmesinden sonra, TNF inhibitörü maruziyeti ile kalça kırığı sonuçları arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için raporlama oranı, orantılı raporlama oranı, orantılı raporlama oranı, çok maddeli gama Poisson küçültücü ve Bayes güven yayılım sinir ağı dahil olmak üzere dört orantısızlık yöntemi uygulandı. Tamamlayıcı mendel randomizasyon analizleri, TNF-α, sTNFR1 ve sTNFR2 olarak maruz kalma ve kalça kırığı kullanılarak daha sonra gerçekleştirildi. Farmakovigilyans analizleri, dört algoritma boyunca TNF inhibitörü maruziyeti ile kalça kırığına bağlı advers olaylar arasında anlamlı bir ilişki görmedi. Mendel randomizasyon analizleri, genetik olarak tahmin edilen TNF-α ile kalça kırığı riski arasında anlamlı doğrudan nedensel ilişki tespit etmedi ve sTNFR1 ile sTNFR2'nin ek analizleri tutarlı sonuçlar verdi. Bu bulgular, TNF yol biyobelirteçlerinin kalça kırığı riskinin bağımsız doğrudan belirleyicisi olarak işlev görmesinin pek olası olmadığını ve gelecekteki mekanik çalışmalar ve önleme stratejileri için faydalı bir temel sağlayabileceğini göstermektedir.
Kalça kırığı, yaşlı bireylerde yaygın ve ciddi bir klinik durumdur ve klinik belirtileri genellikle kalça ağrısı ve işlev bozukluğu ile karakterizeedilir 1. Kalça kırığı sadece hastalar üzerinde ciddi bir etki yaratmakla kalmaz, aynı zamanda aileler ve toplum üzerinde de ağır bir yük oluşturur. Hastalar için kalça kırığı genellikle uzun bir hastane yatışı ve rehabilitasyon dönemiyle birlikte gelir ve bu da yaşlı hastaların fiziksel ve zihinsel sağlığı üzerinde büyük etkiyesahiptir 2,3,4. Aile düzeyinde, hastalar genellikle aile üyelerinden uzun vadeli bakım gerektirir; bu da özellikle düşük gelirli aileler için aile üzerindeki maddi ve duygusal yükü artırabilir ve bu da daha büyük bir etkiyesahip olabilir 5. Toplumsal düzeyde, kalça kırığının yüksek sıklığı sadece sağlık kaynaklarının tüketimini artırmakla kalmıyor, aynı zamanda yaşlanan toplumda sağlık güvenliği sistemine de meydan okumaoluşturuyor 6,7. Epidemiyolojik açıdan bakıldığında, kalça kırığı vakası dünya genelinde yıllık olarak artan bir eğilim göstermiştir ve bu da8 yaş içindeki popülasyonla yakından ilişkilidir. Özellikle yaşlı kadınlar, kalça kırığı için yüksek risk altındadır ve kalça kırığı vakalarının yaklaşık %75'i 65 yaş üstü 9,10,11 yaş üstü yaşlı kadın nüfusunda görülür. Bu nedenle, kalça kırıklarının oluşum ve gelişim mekanizmalarını incelemek için ilgili araştırmalar yapılması gereklidir; bu da kalça kırıklarının daha iyi önlenmesi ve tedavisine yardımcı olur. Önceki çalışmalar, kalça kırığının TNF-α ekspresyonunun değişmiş ve inflamatuar aktivasyonla birlikte olabileceğiniöne sürmüştür 12,13. Ancak, TNF yolu biyobelirteçlerinde genetik olarak tahmin edilen değişikliklerin kalça kırığı riskiyle nedensel olarak ilişkili olup olmadığı belirsizdir14. Bu nedenle, mevcut çalışma TNF yol biyobelirteçlerinin kalça kırığı riskiyle nedensel olarak ilişkili olup olmadığını araştırmıştır. Farmakovigilyans analizi içinetanercept 15, adalimumab16, infliximab17, certolizumab pegol18 ve golimumab19 dahil olmak üzere beş TNF inhibitörü seçildi. FAERS veritabanı, bu ajanlarla ilişkili kalça kırığı yan etki raporlarını belirlemek için kullanıldı ve nedenselliği daha iyi değerlendirmek için tamamlayıcı mendelyen randomizasyon (MR) analizleri yapıldı.
Bu soruyu incelemek için çeşitli metodolojik yaklaşımlar kullanılabilir, ancak her birinin önemli sınırlamaları vardır. Kohort ve vaka-kontrol çalışmaları gibi geleneksel gözlemsel çalışmalar, klinik popülasyonlarda ilişkileri tanımlamak için faydalıdır, ancak genellikle kalıntı karıştırma, endikasyon yanlılığı, ters nedensellik ve hastalık şiddeti, eşlik hastalıkları veya eşzamanlı ilaçlar için eksik ayarlama nedeniyleetkilenirler 20. Randomize kontrollü çalışmalar daha güçlü nedensel kanıtlar sağlayabilir, ancak genellikle pahalı, zaman alıcı ve kalça kırığı gibi uzun vadeli sonuçlar için yürütülmesi zordur; özellikle ilgi çekici maruziyet inflamatuar biyobelirteçler veya satış sonrası ilaç güvenliği olayları ile ilgiliolduğunda 21. Bağımsız farmakovijilans analizleri, büyük gerçek dünya popülasyonlarında potansiyel güvenlik sinyallerini tespit edebilir, ancak spontan raporlama verileri, yetersiz raporlama, tekrarlı raporlar, eksik veriler, raporlama yanlılığı ve payda bilgisi eksikliği nedeniyle nedenselliği bağımsız olarak belirleyemez. Buna karşılık, bağımsız mendel randomizasyonu, genetik varyantları enstrümantal değişken olarak kullanarak nedensel çıkarımı güçlendirebilir, ancak gerçek dünya sonrası ilaç güvenlik kalıplarını doğrudan yakalamaz ve geçerli aletler mevcut yoksa veya yatay pleiotropi varsa sınırlıolabilir 23.
FDA advers etki bildirim sistemi (FAERS), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından ilaç güvenliği bilgilerini toplamak ve izlemek amacıyla oluşturulanbir veri tabanıdır 24. Hastalar, sağlık profesyonelleri ve ilaç üreticileri dahil olmak üzere birçok kaynaktan yan ilaç olay raporlarını kaydeder ve yan ilaç reaksiyonlarını izlemek ve değerlendirmek için önemli biraraçtır 25. FAERS veritabanındaki bilgiler ilaç güvenliği analizi ve araştırmalarında yaygın olarak kullanılır ve birçok akademik çalışma ile klinik uygulama rehberi kararlarını bu platformdan alınanverilere dayanmaktadır 26. Örneğin, immünosupresantlar ve diğer ilgili adyan etkilerle ilgili yan etkilerin izlenmesi27,28. Geleneksel klinik çalışmalarla karşılaştırıldığında, spontan raporlama sistemleri, büyük gerçek dünya popülasyonlarında nadir veya gecikmeli yan olayları nispeten düşük maliyetleyakalayabilir 29. Ancak, az raporlamaya, raporların tekrarlanmasına, eksik veri ve raporlama yanlılığına karşı savunmasızdırlar ve bu nedenle nedenselliği bağımsız olarakbelirleyemezler 30,31.
Mendel randomizasyonu, maruziyet ile hastalık arasındaki nedensel ilişkiyi incelemek için genetik varyasyonu enstrümantal değişkenolarak kullanan istatistiksel bir yöntemdir 32. Yan ilaç reaksiyonlarının incelenmesinde, mendel randomizasyonu potansiyel nedensel ilişkileri belirlemek ve bunları desteklemek için güvenilir kanıt sunmak için kullanılabilir. Mendel rastgeleleştirmenin geçerliliği, Şekil 133,34,35'te gösterildiği gibi üç varsayıma dayanır: seçilen varyantlar maruziyetle güçlü şekilde ilişkilidir; varyantlar sonucu yalnızca maruziyet yolu üzerinden etkiler; ve varyantlar ana karıştırıcı faktörlerden bağımsızdır. Geleneksel gözlemsel çalışmalarla karşılaştırıldığında, Mendel randomizasyonu genetik varyantlar gebeleşme sırasında rastgele olarak dağıtıldığından ve yaşam boyunca büyük ölçüde stabil kaldığı için kalıntı karıştırma ve ters nedenselliğe karşı daha azsavunmasızdır. 36,37. Ancak, geçerli enstrümantal değişkenler mevcut olmadığında, yatay pleiotropi önemli olduğunda veya poz etkileri güçlü şekilde zamana bağlı olduğunda bu yaklaşım daha az uygunolabilir 38.
FAERS farmakovigilans analizini Mendel randomizasyonu ile entegre ederek, mevcut iş akışı gerçek dünya güvenlik gözetimini genetik nedensel çıkarımla birleştiriyor. Bu birleşik yaklaşım, randomize kontrollü çalışmalar mevcut olmadığı, pratik olmadığı veya etik dışı olduğu durumlarda ve biyobelirteç-sonuç ilişkilerini değerlendirmek için tamamlayıcı kanıt gerektiğinde özellikle uygundur39. Pratik anlamda, bu FAERS-Mendel randomizasyon iş akışı araştırma sorusu aşağıdaki koşulları karşıladığında en uygundur: birincisi, ilaç-olay veya biyobelirteç-sonuç ilişkisi klinik olarak önemlidir ancak randomize çalışmalarda yeterli şekilde testedilemez 40; ikincisi, pazarlama sonrası gerçek dünya güvenlik verileri mevcuttur ve olumsuz etki sinyallerini taramak veya karakterize etmek için kullanılabilir; Üçüncüsü, hem maruziyet hem de sonuç için uygun genom çapında ilişki çalışması özeti istatistikleri mevcuttur; Dördüncü olarak, araştırmacı sinyal algılamayı genetik nedensel çıkarımla birleştirmeyi amaçlar; bu iki yönteme tek başına dayanmak yerine. Bu koşullar altında, FAERS potansiyel bir güvenlik sinyalinin var olup olmadığına dair gerçek dünya kanıtı sağlayabilirken, Mendel rastgeleleştirme ise ilgili biyobelirteç veya yolun sonuçla doğrudan nedensel ilişkisi olup olmadığını daha fazla değerlendirebilir. Bu birleşik iş akışı, özellikle nadir, gecikmiş veya etik olarak incelenmesi zor sonuçların değerlendirilmesi ve geleneksel epidemiyolojik tasarımların sınırlı olduğu durumlarda daha sağlam kanıt üretmek içinfaydalıdır 41.
Bu gerekçe üzerine inşa edilen çalışma, geleneksel nedensel çıkarım yaklaşımları sınırlı olduğunda ilaç olayı güvenlik sinyallerini ve biyobelirteç-sonuç nedensel ilişkilerini değerlendirmek için entegre bir FAERS-Mendel randomizasyon iş akışı oluşturmayı ve göstermeyi amaçladı. FAERS farmakovigilyans analizi ilk olarak TNF inhibitörleriyle ilişkili kalça kırığına bağlı advers etki raporlarını taramak ve karakterize etmek için kullanıldı. Mendel randomizasyonu uygulanarak genetik olarak tahmin edilen TNF yolu biyobelirteçlerinin kalça α kırılması riskiyle nedensel olarak ilişkili olup olmadığını değerlendirdi. Pazarlama sonrası güvenlik gözetimini genetik nedensel çıkarımla birleştirerek, bu iş akışı klinik olarak önemli ilaç-olay veya biyobelirteç-sonuç ilişkilerini inceleyen gelecekteki çalışmalar için tekrarlanabilir bir metodolojik referans sağlar.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
FAERS veri kaynakları
Bu çalışmanın gerçek veri verileri FAERS veritabanından (https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html) alınmıştır. Bu, kamuya açık ve anonimleştirilmiş bir veritabanıdır, bu nedenle bu çalışma için etik onay gerekmemiştir. Dahil edilen beş ilaç hakkında bilgiler Tablo 1'de gösterilmiştir. Arama, önce yan etkileri kalça kırığıyla sınırlandırarak gerçekleştirildi ve arama süresi 2014'ün 1. çeyreğinden 2023'ün 4. çeyreğine kadar uzandı. Güvenilir ve istikrarlı veri sağlamak için çalışma, bildirilen yan olayların terimlerini MedDRA Sözlüğü 26.142 versiyonu üzerinden standartlaştırdı. FAERS'in 2014'ün birinci çeyreğinden 2023'ün 4. çeyreğine kadar olan ASCII dosyaları analiz için indirildi ve içe aktarıldı. Çıkarılan FAERS tabloları DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR ve OUTC'yi içeriyordu. Bu masalar tüm bölgelerde birleştirilerek eleme yapıldı. Raporlar, demografik, ilaç, reaksiyon, tedavi, raporlayıcı ve sonuç bilgileri arasında tutarlılık sağlamak için CASEID ve PRIMARYID kullanılarak bağlandı. Hedef ilaçlar arasında etanercept, adalimumab, infliksimab, certolizumab pegol ve golimumab bulunuyordu. DRUG tablosunda ilaç isimleri, metni büyük harflere dönüştürerek, fazladan boşlukları kaldırarak ve gerektiğinde yazım varyantlarını kontrol ederek standartlaştırıldı. Hedef ilaçlar, DRUG tablosunda standart jenerik isimlerle tanımlandı ve ilaç rolü kısıtlaması ROLE_COD = "PS" kullanılarak gerçekleştirildi; bu da birincil şüpheliilaç 43'ü gösteriyordu. Özel çalışma tarama tekniği yol haritası Şekil 2'de gösterilmiştir. Veri temizliği ve taramasından sonra, uygun kalça kırığı raporlarının benzersiz ve analiz edilebilir bir veri seti elde edildi ve sonraki analizler için yapıldı.
Tekrarlanan FAERS raporları sinyal tespitinden önce kaldırıldı. Kopyalar CASEID ve PRIMARYID verilerine göre belirlendi. Birden fazla rapor aynı CASEID'i paylaştığında, en son rapor FDA_DT'ye göre korundu. Birden fazla raporda aynı CASEID ve FDA_DT varsa, en yüksek PRIMARYID içeren rapor korunurdu. Deduplication'dan sonra, her CASEID nihai analitik veri setine yalnızca bir kayıt katkı sağladı. Raporlar, aşağıdaki kriterlerin tamamını karşılıyorsa dahil edildi: raporlama tarihi 2014 birinci çeyreği ile 2023 4. çeyreği arasında; yan etki "Kalça kırığı" olarak kodlandı; beş TNF inhibitöründen en az biri DRUG tablosunda kaydedildi; ve uyuşturucu rolü birincil şüpheli olarak kodlanmıştı. Raporlar, tekrarlanmış kayıtlar, geçerli CASEID veya PRIMARYID bilgisi yoksa, karşılık gelen DRUG veya REAC girişi yoksa, hedef yan etkinliği içermiyorsa veya hedef TNF inhibitörü yalnızca eşzamanlı veya ikincil şüpheli ilaç olarak listeleniyorsa hariç tutuluyordu.
Mendel rastgeleleştirmesi için GWAS veri kaynakları
Bu çalışma için Mendel randomizasyonunda TNF-α maruziyet verileri, IEU OpenGWAS veritabanından (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) alındı ve Suhre K ve arkadaşlarının çalışmasından GWAS ID prot-c-3722_49_2 ile alındı. Çalışma popülasyonu Avrupa kökenliydi ve SNP sayısı 501.42844 idi.
Bu çalışma için mendel randomizasyonunda sTNFR1 için maruziyet verileri, IEU OpenGWAS veritabanından (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) alındı ve Suhre K ve diğerlerinin çalışmasından GWAS ID prot-c-2654_19_1 ile alındı. Çalışma popülasyonu Avrupa kökenliydi ve SNP sayısı 501.42844 idi.
Bu çalışma için Mendel randomizasyonunda sTNFR2 için maruziyet verileri, IEU OpenGWAS veritabanından (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) alındı ve Suhre K ve ark. çalışmasından GWAS ID prot-c-3152_57_1 olarak alındı. Çalışma popülasyonu Avrupa kökenliydi ve SNP sayısı 501.42844 idi.
Kalça kırığı için GWAS ID GCST90161240 sonuç verileri, GWAS Kataloğu'na (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240) yerleştirilmiştir ve 11.516 kalça kırığı vakası ile 723.838 kontrol45'i içeren büyük ölçekli bir GWAS'ın meta-analizinden elde edilen verilerdir. Hastalık sınıflandırması, Uluslararası Hastalıklar Sınıflandırması (ICD; ICD-10 kodları S72.0–S72.2 ve ICD-9 kodu 820).
Orijinal GWAS çalışmalarında etik onay ve bilgilendirilmiş onay alınmıştı. Mevcut çalışma, kamuya açık ve anonimleştirilmiş FAERS verileri ile kamuya açık GWAS özet istatistiklerini kullandığı için ek etik onay gerekmemiştir.
Yazılım ortamı ve iş akışı uygulaması
Tüm analizler R sürüm 4.3.2 kullanılarak gerçekleştirildi. FAERS veri ithalatı, temizliği, birleştirme ve tablolama işlemleri R tabanlı veri yönetim iş akışları kullanılarak gerçekleştirildi. Veri tabloları data.table::fread() veya readr::read_delim(gibi fonksiyonlarla içe aktarıldı, CASEID ve PRIMARYID kullanılarak birleştirildi ve dplyr fonksiyonları kullanılarak işlendi. Betimleyici istatistikler ve 2 × 2 kontendens tablosu özel R betikleri kullanılarak oluşturuldu.
Mendel randomizasyon analizleri TwoSampleMR sürüm 0.5.6 kullanılarak gerçekleştirildi. Pozlama cihazları, P < 1 × 10⁻5 anlamlılık eşiği kullanılarak çıkarıldı veya TwoSampleMR uyumlu giriş yapılarıyla GWAS özet istatistiklerinden biçimlendirildi. Enstrüman topaklama, clump_r2 = 0.001 ve clump_kb = 10.000 olan clump_data() kullanılarak gerçekleştirildi. Sonuç verileri, kaynak formatına bağlı olarak extract_outcome_data() veya read_outcome_data() kullanılarak çıkarıldı veya biçimlendirildi. Maruz kalma ve sonuç veri setleri harmonise_data() kullanılarak uyumlaştırıldı. Nedensel tahminler, mr() kullanılarak aşağıdaki Mendel rastgeleleştirme yöntemleriyle oluşturuldu: MR-Egger, ağırlıklı medyan, ters varyans ağırlıklı, basit mod ve ağırlıklı mod. Heterojenlik mr_heterogeneity(), yatay pleiotropi ise mr_pleiotropy_test() kullanılarak değerlendirildi. Tüm veri setleri, tutarlı ve tekrarlanabilir bir analitik iş akışı sağlamak için bu yazılım ortamında ithal edildi, temizlendi, uyumlaştırıldı ve analiz edildi.
Farmakovigilyans analizi
Beş ilaçla ilişkili kalça kırığına bağlı yan etkileri özetlemek için betimleyici analizler kullanıldı. Sinyal algılama analizleri, raporlama oranı (ROR), orantılı raporlama oranı (PRR), çok öğeli gamma Poisson küçültücü (MGPS) ve Bayes güven yayılım sinir ağı (BCPNN) dahil olmak üzere dört orantısızlık algoritması kullanılarak gerçekleştirildi. Dört ana algoritmanın kriterleri Tablo 246'da gösterilmiştir.
Mendel rastgeleleştirme analizi
TNF-α, sTNFR1 ve sTNFR2 için özet istatistikler maruziyet veri setleri olarak çıkarıldı, kalça kırığı özet istatistikleri ise sonuç veri seti olarak çıkarıldı. Analizler, popülasyon tabakalaşma yanlılığını azaltmak için mevcut olduğunda Avrupa atalarının veri setleriyle sınırlandırıldı.
Bağlantı dengesizliği ve zayıf aletlerden kaynaklanan yanlılığı en aza indirmek için şu kriterler uygulandı: genom genelinde anlamlılık eşiği P < 1 × 10⁻5, bağlantı dengesizliği eşiği r2 < 0.001, 10.000 kb topaklanma penceresi ve F-istatistiği > 20. F-istatistik, korunan her enstrüman değişkeni için beta2/se2 olarak hesaplanarak enstrüman gücünü değerlendirdi. F-istatistikli ≤ 20'ye sahip SNP'ler aşağı akış analizlerinden dışlandı.
SNP seçiminden sonra, poz ve sonuç veri setleri etki allellerini hizalamak için uyumlandırıldı. Uyumlandırma sırasında, etki allelleri ve diğer alleller maruz kalma ve sonuç veri setleri arasında hizalanmıştır. Uyumsuz allellere sahip SNP'ler çıkarıldı ve belirsiz allel frekanslarına sahip palindromik SNP'ler iplik yönelimi belirlenemediğinde hariç tutuldu. Uyumlaştırmadan sonra, korunan SNP'ler, beta katsayılarının her iki veri setinde de aynı etki alleliyle eşleştiği doğrulanmak için kontrol edildi. Topaklanma ve uyumlaştırmadan sonra tutulan SNP sayısı, her bir poz için ara tekrarlanabilirlik kontrol noktası olarak kaydedildi.
MR-Egger, ağırlıklı medyan, ters varyans ağırlıklı, basit mod ve ağırlıklı mod dahil olmak üzere beş Mendel rastgeleleştirme yöntemi uygulandı. Enstrümantal değişkenlerin potansiyel heterojenliği Cochran'ın Q testi kullanılarak değerlendirildi ve P < 0.05 anlamlı heterojenlik göstergesi olarak değerlendirildi. Potansiyel yatay pleiotropi MR-Egger kesimiyle değerlendirildi ve P < 0.05 pleiotropiyi gösterdi; bu da nedenseltahminin 47 güvenilirliğinin azaldığını gösteriyor. Bu analizler, her maruziyet için nedensel etki tahminleri, heterojenlik ve pleiotropi istatistikleriyle birlikte üretti.
Tekrarlanabilirlik için ara kontrol noktaları
İş akışının tekrarlanabilirliğini sağlamak için her ana işlem adımından sonra ara kontrol noktaları kaydedildi. FAERS iş akışı için, kontrol noktaları arasında ithal edilen DEMO kayıt sayısı, deduplication sonrası benzersiz kayıt sayısı, kalça kırığını hedef olumsuz olay olarak içeren rapor sayısı, beş TNF inhibitörü ile ilgili rapor sayısı ve TNF inhibitörlerinin birincil şüpheli ilaç olarak kaydedildiği uygun raporların nihai sayısı yer alıyordu. Mendel rastgeleleştirme iş akışı için, kontrol noktaları arasında her maruziyet için çıkarılan SNP sayısı, bağlantı dengesizliği topaklandıktan sonra tutulan SNP sayısı, sonuç veri setinde mevcut SNP sayısı, uyumlaştırmadan sonra tutulan SNP sayısı ve her Mendel rastgeleleştirme analizinde kullanılan son araçsal değişken sayısı yer alıyordu.
İstatistiksel raporlama
Sürekli sonuçlar, karşılık gelen etki tahminleri, %95 güven aralıkları (%95 CI) ve P değerleri ile rapor edilmiştir. Aksi belirtilmedikçe, istatistiksel anlamlılık iki taraflı bir P < 0.05 olarak tanımlanmıştır. Farmakovijilans analizi için, her bireysel TNF inhibitörü ve birleştirilmiş TNF inhibitörü grubu için betimleyici sayılar ve orantısızlık tahminleri rapor edildi. Mendel randomizasyon analizi için, nedensel tahminler, standart hatalar, %95 güven aralıkları, P değerleri, heterojenlik istatistikleri, pleiotropi test sonuçları ve her maruziyet için korunan SNP sayısı rapor edilmiştir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Betimleyici analizin sonuçları
Detaylı veri temizleme ve tarama iş akışı Şekil 2'de özetlenmiştir. Başlangıçta DEMO tablosundan toplam 15.428.448 kayıt alındı. Tekrarların kaldırılmasından sonra, 13.447.292 benzersiz DEMO kaydı kaldı. Veri standartlaştırması, deduplication ve çapraz tablo bağlantısından sonra, her FAERS tablosunda mevcut olan kayıtların nihai sayısı DRUG'da 27.260.995, REAC'de 18.851.426, THER'de ...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Bu çalışmada, gerçek dünya farmakovijilans verilerinden tespit edilen beş TNF inhibitörü, TNF yolu biyobelirteçlerinin kalça kırığı riskiyle nedensel olarak ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için Mendel randomizasyon analizleriyle entegre edildi. Bulgular, TNF-α ile kalça kırığı riski arasında anlamlı doğrudan nedensel ilişki tespit edilmediğini tutarlı şekilde gösterdi ve sTNFR1 ile sTNFR2'nin ek analizleri uyumlu sonuçlar verdi. Bu sonuçlar, randomize çalışmalar mevcut veya prati...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Yazarlar rekabet eden çıkarlar belirtmemektedir.
Uygulanamaz.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Genel laboratuvar bilgisayar çalışma istasyonu | Ekipman | Genel laboratuvar bilgisayarı | Yok |
| FDA Yan Olay Raporlama Sistemi veritabanı | Kamu farmakovijilans veritabanı | ABD Gıda ve İlaç Dairesi | https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html |
| FAERS üç aylık ASCII dosyaları | Kamu farmakovijilans veri dosyaları | ABD Gıda ve İlaç Dairesi | 2014'ün 1. çeyreğinden 2023'ün 4. çeyreğine kadar; DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR ve OUTC tabloları |
| MedDRA Sözlüğü sürüm 26.1 | Tıbbi terminoloji kaynağı | MedDRA Bakım ve Destek Hizmetleri Organizasyonu | https://www.meddra.org/ |
| IEU OpenGWAS veritabanı | Kamu GWAS veritabanı | MRC Bütünleşik Epidemiyoloji Birimi, Bristol Üniversitesi | https://gwas.mrcieu.ac.uk/ |
| TNF-α GWAS özet istatistikleri | Maruziyet GWAS veri seti | IEU OpenGWAS veritabanı | GWAS ID: prot-c-3722_49_2 |
| sTNFR1 GWAS özet istatistikleri | Maruziyet GWAS veri seti | IEU OpenGWAS veritabanı | GWAS ID: prot-c-2654_19_1 |
| sTNFR2 GWAS özet istatistikleri | Maruziyet GWAS veri seti | IEU OpenGWAS veritabanı | GWAS ID: prot-c-3152_57_1 |
| GWAS Kataloğu | Kamu GWAS veritabanı | Avrupa Biyobilişim Enstitüsü | https://www.ebi.ac.uk/gwas/ |
| Kalça kırığı GWAS özet istatistikleri | Sonuç GWAS veri seti | GWAS Kataloğu | Katılım Kimliği: GCST90161240; https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240 |
| R sürüm 4.3.2 | İstatistiksel hesaplama ortamı | R İstatistiksel Hesaplama Vakfı | https://www.r-project.org/ |
| data.table paketi | R paketi | R paket deposu / R topluluğu | https://cran.r-project.org/package=data.table |
| dplyr paketi | R paketi | R paket deposu / R topluluğu | https://cran.r-project.org/package=dplyr |
| Readerr paketi | R paketi | R paket deposu / R topluluğu | https://cran.r-project.org/package=readr |
| stringr paketi | R paketi | R paket deposu / R topluluğu | https://cran.r-project.org/package=stringr |
| vroom paketi | R paketi | R paket deposu / R topluluğu | https://cran.r-project.org/package=vroom |
| TwoSampleMR sürüm 0.5.6 | Mendel rastgeleleştirme için R paketi | MRC Bütünleşik Epidemiyoloji Birimi | https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/ |
| FAERS işleme için özel R scriptleri | Analiz senaryosu | Çalışma yazarları tarafından hazırlanmıştır | Ek dosyalar olarak sağlanmıştır |
| Mendel randomizasyonu için özel R scripts | Analiz senaryosu | Çalışma yazarları tarafından hazırlanmıştır | Ek dosyalar olarak sağlanmıştır |
Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste
İzin iste