Hipertansiyon ve Sigara Kullanımı'nın İskemik İnme Riski Üzerindeki Sinergistik Etkisi: Katkılı ve Çarpıcı Etkileşim Analiziyle Vaka-Kontrol Çalışması

Özet

Geriye dönük bir yaş ve cinsiyet eşdeğerli vaka-kontrol çalışması, hipertansiyon ve mevcut sigara içmenin bağımsız olarak ilk kez iskemik inme ile ilişkili olduğunu ve ortak olarak riskte supra-additif bir artış sağladığını gösterdi.

Özet

İskemik inme, dünya çapında ölüm ve engelliliğin önde gelen nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. Bu tek merkezli retrospektif vaka-kontrol çalışması, sigara, alkol tüketimi ve geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinin ilk iskemik felç üzerindeki bağımsız ve etkileşimli etkilerini değerlendirdi. Radyolojik olarak doğrulanmış ilk kez iskemik inme ve kontrol vakaları, Ocak 2018 ile Haziran 2025 arasında yaş (±3 yıl) ve cinsiyet açısından 1:2 oranında eşleştirildi. Sigara içme durumu, sürü yılı, alkol alımı, hipertansiyon, diyabet ve lipid değişkenleri değerlendirildi. Önceden belirlenmiş kovaryatlarla koşullu lojistik regresyon uygulandı ve etkileşim hem çarpıcı hem de toplama ölçeklerinde değerlendirildi. Firth'in cezalandırması, seyrek veri ile ele almak için kullanıldı ve eksik verileri işlemek için zincirli denklemlerle çoklu hesablaşma kullanıldı. Toplamda 312 vaka ve 624 kontrol dahil edildi. Mevcut sigara içme oranı (oran oranı [OR] 2.34, %95 güven aralığı [CI] 1.82–3.01), yoğun alkol tüketimi (>100 g/week; OR 1.89, %95 GA 1.34–2.67), hipertansiyon (OR 3.21, %95 GA 2.54–4.06) ve diyabet (OR 2.12, %95 GA 1.56–2.88) iskemik inme ile bağımsız olarak ilişkilendirildi. Hipertansiyon ve güncel sigara içme her iki çarpıcı (etkileşim OR 1.58, %95 CI 1.12–2.24; P = 0.009) ve katkı ölçeği (etkileşim nedeniyle göreceli aşırı risk 2.87, %95 GA 1.21–4.53; atfedilebilir oran 0.32, %95 GA 0.15–0.49; sinerji indeksi 2.18, %95 GA 1.35–3.52). Model ayrımcılığı iyiydi (eğri altı alan 0,82, %95 GA 0,79–0,85). Bu bulgular, aynı zamanda var olan hipertansiyon ve sigara maruziyeti olan bireyler için entegre önleme stratejilerini destekler.

Giriş

İskemik felç, 2020 yılında dünya genelinde 6,55 milyondan fazla ölüm ve 12,2 milyon olay vakasına neden olan büyük bir küresel sağlık yükünü^temsil etmektedir ^1,2. Akut tedavi ve ikincil önlemedeki ilerlemelere rağmen, iskemik inme sıklığı artmaya devam etmektedir; bu durum nüfusun yaşlanması ve değiştirilebilir risk faktörlerinin artan yaygınlığı^{nedeniyle 2,3}. Bu risk faktörlerinin bağımsız ve sinerjik etkilerini anlamak, etkili birincil önleme stratejileri geliştirmek ve hedefe yönelik müdahaleler için yüksek riskli popülasyonları belirlemek için kritik öneme sahiptir. Özellikle, akut iskemik inme heterojen bir hastalıktır ve risk faktörleri, inme şiddeti ve sonuçların dağılımı alt tipler arasında önemli ölçüde değişebilir; bunlar arasında kardiyoembolik inme, lakunar infarkt, aterotrombotik infarkt ve alışılmadık etiyolojik^{infarkt 4}. Bu nedenle, iskemik inme alt tiplerinin yeterli şekilde ayırt edilmesi, risk faktörü profillerini araştıran klinik çalışmalarda önemli bir konudur.

Geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri, özellikle hipertansiyon, iskemik inme riskine başlıca katkıda bulunanlar olarak tutarlı^{bir şekilde tanımlanmıştır 5,6}. Hipertansiyon, tüm değiştirilebilir risk faktörleri arasında en yüksek popülasyona atfedilebilir riski sağlar; çalışmalar, kan basıncı (BP) kontrolünün tüm felçlerin yarısından fazlasını önleyebildiğini göstermektedir6. Benzer şekilde, diyabet (DM) ve dislipidemi bağımsız risk faktörleri olarak belirlenmiştir; endotel disfonksiyon, ateroskleroz ve protrombotik durumları içeren^{mekanizmalar vardır 7}. Bu metabolik ve damar risk faktörleri ile felç arasındaki ilişki, büyük ölçekli prospektif çalışmalar ve meta-analizlerde kapsamlı şekilde belgelenmiştir.

Yaşam tarzı faktörleri, özellikle sigara içmek, felç riskinin bir diğer kritik boyutunu temsil eder. Mevcut sigara içmek, iskemik inme riskini neredeyse iki katına çıkarır; sürü yılı ile felç riski arasında net bir doz-yanıt^{ilişkisi vardır 8,9}. Genç Erkeklerde İnme Önleme Çalışması, hafif sigara içenler için 1,46 (<11 sigara/gün) ile ağır sigara içenler için 5,66 (≥40 sigara/gün)8 oran oranlar (OR) gösterdi^. INTERSTROKE çalışması (Dünyanın Farklı Bölgeleri ve Etnik Gruplarında İnmecinin Geleneksel ve Ortaya Çıkan Risk Faktörlerinin Önemi Çalışması), 32 ülkeyi kapsayan ve mevcut sigara içen¹⁰ için küresel nüfusa atfedilebilen %12,4 risk bildirerek, çeşitli popülasyonlarda felç yüküne önemli katkısını vurgulamaktadır. Sigara içmek, ateroskleroz, endotel disfonksiyonu, trombosit agregasyonunun artması, fibrinojen seviyelerinin yükselmesi ve vazokonstriksiyona bağlı olarak beyin kan akışının azalması gibi birçok yol aracılığıyla zararlı^{etkilerini gösterir.}

Alkol tüketimi ile iskemik inme arasındaki ilişki daha karmaşıktır ve çoğu popülasyonda J-şeklinde bir eğri gösterir^11,12. Hafif ve orta dereceli alkol alımı (günde 1–2 içecek), birçok çalışmada iskemik inme riskini azaltmakla ilişkilendirilmiştir^(11,13), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C), trombosit fonksiyonu ve iltihaplanma üzerindeki olumlu etkiler sayesinde. Ancak, yoğun alkol tüketimi (günde ≥3 içki), hipertansiyon, atriyal fibrilasyon (AF), pıhtılaşma anormallikleri ve doğrudan nörotoksisite gibi mekanizmalarla inme riskini^{artırır 14,15}. Alkol Alım ve Sağlık Çalışması'ndan elde edilen son veriler, orta düzeyde alkol tüketiminin bile günde iki standart içecek seviyelerinde iskemik inme riskini artırabileceğini göstermektedir (göreceli risk 1,08, %95 güven aralığı 1,01–1,15)¹⁶ ve koruyucu etkilerle ilgili önceki varsayımları sorgulamaktadır.

Bu risk faktörlerinin bağımsız etkileri iyi belgelenmiş olsa da, etkileşimli veya sinerjik etkileri belirli çalışma bağlamlarında daha az kapsamlı şekilde tanımlanmıştır. Etkileşim nedeniyle göreceli aşırı risk (RERI) gibi ölçümlerle nicelendirilen toplama ölçekli etkileşim, halk sağlığı açısından özellikle önemlidir; çünkü aynı anda birden fazla risk faktörünü hedefleyen müdahalelerin bireysel müdahalelerin faydalarının toplamını aşan faydalar üretip üretmeyeceğini^{belirler 17,18}. Önceki çalışmalar, UK Biobank, Ateroskleroz Çok Etnikli Çalışma ve Kentsel Bir Ortamda Sağlıklı Yaşam çalışması gibi büyük prospektif gruplar dahil, sigara içme-hipertansiyon etkileşimini kardiyovasküler hastalık son^{noktaları 9,19,20} ile ilişkili olarak incelemiştir. Ancak, birçok önceki vaka-kontrol çalışması küçük örneklem büyüklükleri ve bazı durumlarda daha az standartlaştırılmış maruziyet tanımları veya resmi katkı etkileşim değerlendirmesinin olmaması nedeniyle^{sınırlıydı 21,22}. Bu konuda önemli büyük ölçekli kohort kanıtlarının mevcut olduğu kabul edilmektedir ve bu çalışma, bu bulguları yerine yerine tamamlamayı amaçlamaktadır.

Önceki vaka-kontrol araştırmalarında birkaç metodolojik zorluk gözlemlenmiştir. Daha önceki vaka-kontrol çalışmalarında bazen tutarsız maruz kalma tanımları kullanıldı ve bu da doğrudan karşılaştırılabilirliği^{engellemiş olabilirdi.} Sigara içme durumu tanımları, basit ikili kategorilendirmelerden süre ve yoğunluğu içeren daha nüanslı sınıflandırmalara kadar uzanıyordu. Alkol tüketimi miktarı da bazı eski çalışmalarda standartlaştırılmamıştı; orta ve ağır içme tanımları farklıdır. Bazı vaka-kontrol çalışmaları, yetersiz örneklem büyüklüklerinden muzdarip olmuş, bu da değişken başına olay oranlarının (EPV) önerilen 10–15²³ eşiğinin altında olmasına yol açarak kararsız katsayılı tahminlere ve yanlışlı standart hatalara yol açmıştır. Belirli maruziyet kombinasyonlarındaki az veri, lojistik regresyonda ayrımlara yol açabilir ve inanılmaz derecede yüksek bir olasılık oranı (OR)²⁴ üretebilir. Ayrıca, eksik veriler genellikle tam vaka analiziyle optimal olmayan şekilde ele alınmış, bu da seçim yanlılığını tetiklemiş ve istatistiksel gücü azaltmıştır.

Bu sınırlamaları gidermek için tek merkezli retrospektif vaka-kontrol çalışması yapıldı. Birincil hipotez, sigara ve alkol tüketiminin, özellikle hipertansiyon gibi geleneksel risk faktörleriyle hem çarpıcı hem de toplamsal ölçeklerde sinerjik etkileşimler göstereceğiydi; bu da birleşik maruziyetlerin bireysel etkilerin toplamını aşan risk sağladığını öne sürer. Amaç, bu bağımsız ve etkileşimli etkileri nicelikle değerlendirerek risk tabakalaştırması ve önleme stratejilerini bilgilendirmekti; özellikle yoğun çok faktörlü müdahaleden en çok fayda sağlayabilecek yüksek riskli alt grupların belirlenmesine vurgu yapıldı.

Protokol

Bu çalışma, Helsinki Bildirgesi'ne uygun olarak yürütülmüş ve Hebei Genel Hastanesi Araştırma Etik Komitesi (IRB onay numarası: LW-104) tarafından onaylanmıştır. Çalışmanın geriye dönük yapısı ve anonimleştirilmiş hasta bilgilerinin kullanılması nedeniyle, Hebei Genel Hastanesi Etik Komitesi bilgilendirilmiş onay gerekliliğini kaldırdı. Bu protokolde kullanılan araştırma araçları Materyaller Tablosu'nda listelenmiştir.

1. Çalışma tasarımı

Bu araştırma, Hebei Genel Hastanesi'nde yapılan tek merkezli retrospektif vaka-kontrol çalışması olarak görüldü. Vakalar ilk kez iskemik inme geçirmiş bireylerden oluşuyordu ve kontrol grupları, aynı kurumda aynı dönemde sağlık muayenesine katılanlar veya beyin vasküler olmayan ayakta hastalardan seçildi. Bireysel eşleştirme yaş (±3 yıl) ve cinsiyete göre yapıldı; vaka-kontrol oranı 1:2 idi. Bireysel eşleştirme mümkün olmadığında, frekans eşleştirme ek strateji olarak kullanıldı ve eşleşme faktörleri sonraki istatistiksel modellere dahil edildi.

Veri kaynakları arasında elektronik sağlık kayıtları, resim arşivleme ve nörogörüntüleme için iletişim sistemleri, laboratuvar bilgi yönetim sistemleri ve sağlık muayene veritabanları yer alıyordu. İstatistiksel çıkarım için yeterli örneklem büyüklüğü ve değişken başına yeterli olay (EPV) sağlamak amacıyla, 1 Ocak 2018'den 30 Haziran 2025'e kadar bir veri toplama dönemi belirlendi. Bu zaman dilimi, birincil analitik model için önceden belirlenmiş istatistiksel güç gereksinimlerini ve EPV eşiklerini karşılayacak şekilde en az 300 vaka ve 600 kontrol verecek şekilde kalibre edildi.

2. Çalışma katılımcıları

Vakalar, ilk kez iskemik inme geçiren, klinik belirtileri damar etiyolojisinde akut fokal nörolojik eksikliği ile uyumlu, bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile doğrulayıcı nörogörüntüleme kanıtları, difüzyon ağırlıklı görüntüleme (DWI) ile akut beyin enfarktüsü gösteren bireyler ve tıbbi kayıt incelemesi ile hasta veya vekil görüşmeye dayanarak önceden iskemik inme öyküsü bulunmaması şeklinde tanımlandı. İskemik inme alt tipleri, nörologların yargılamasında Akut İnme Tedavisi (TOAST) Organizasyonu 10172 Denemesi kriterlerine göre sınıflandırılmıştır.

Dışlama kriterleri arasında hemorajik felç (beyin içi kanama veya subaraknoid kanama) veya görüntülemede enfarktüsü olmayan geçici iskemik atak (TIA), beyin venöz sinüs trombozu ve kritik değişkenlerde yaygın eksik veriler (> %30 eksiklik anahtar maruziyet veya güvenilir şekilde hesablanamayan kovaryat ölçümlerde) yer alıyordu.

İki kurul sertifikalı nörolog, her olası vakayı bağımsız olarak değerlendirdi ve tutarsızlıklar üçüncü bir kıdemli nörologla görüşerek çözüldü. Bu standartlaştırılmış karar süreci, tanı tutarlılığını sağladı ve yanlış sınıflandırma yanlılığını en aza indirdi. Vakalar için indeks tarihi, inme belirtilerinin başlama tarihi veya kesin başlangıç zamanı bulunmadığında inme belirtileriyle ilk tıbbi sunum tarihi olarak tanımlanmıştır.

Kontrol kontrolleri, aynı çalışma döneminde hastanenin sağlık muayene merkezine giden veya beyin vasküler olmayan ayaktan kliniklere başvuran kişilerden seçildi. Uygunluk kriterleri, tıbbi kayıtlarda belgelenmiş ve yapılandırılmış bir mülakata ile doğrulanan inme veya TIA dahil olmak üzere herhangi bir beyin vasküler hastalık öyküsünün olmaması şartı gösterilmiştir. Kontrol grupları, yaşa (±3 yıl) ve cinsiyete göre bireysel olarak 1:2 oranında eşleştirildi. Bireysel eşleştirme mümkün olmadığında, gruplar arasında karşılaştırılabilir yaş ve cinsiyet dağılımları sağlamak için frekans eşleştirmesi kullanıldı. Bu tür durumlarda, eşleştirme faktörleri koşullu veya koşulsuz lojistik regresyon modellerinde kovaryatlar olarak açıkça dahil edilmiş, kalıntı karıştırmayı kontrol etmiştir.

Önceki araştırmalar, lojistik regresyon kullanan epidemiyolojik çalışmalarda yetersiz örneklem büyüklüğü ve yetersiz EPV gibi yaygın sorunları belgelemiştir25. Bu sınırlamaları gidermek için, en az 10 EPV öneren Peduzzi başörtü kuralı uygulanmış, çağdaş rehberlikle etkileşim terimlerini içeren modeller için EPV ≥ 15 önerilmiştir. Birincil analitik model, sigara durumu ve alkol tüketimi gibi kategorik maruziyet değişkenlerini, splin yaşı, vücut kitle indeksi (BMI), spline'larla sistolik kan basıncı (SBP), diyabet, dislipidemi, ilaç kullanımı, böbrek fonksiyonu ve homosistein gibi kategorik maruziyet değişkenlerini içeren yaklaşık 12 parametreyi içerecek şekilde önceden tanımlanmıştır; ayrıca hipertansiyon ile mevcut sigara içme arasındaki birincil etkileşim terimi.

Toplu yıl kategorileri ve sigara durum kategorileri, kollinearlığı önlemek için birincil modele eşzamanlı dahil edilmemiştir; bunun yerine, bunlar ayrı modellerde incelendi. Hipertansiyon tanısı ve SBP spline'ının eşzamanlı olarak dahil edilmesi, ikili hipertansiyon değişkeninin tedavi durumunu yakaladığı için, SBP spline ise ölçülen kan basıncı ile felç riski arasındaki sürekli, potansiyel olarak doğrusal olmayan ilişkiyi modellediği için haklı çıktı. Varyans enflasyon faktörü (VIF) değerlendirmesi, kabul edilebilir kollineerliği doğruladı (her iki değişken için VIF < 3.5). EPV ≥ 15 tutarlı eşik uygulandığında, minimum gerekli vaka sayısı 180 oldu.

Hedef örneklem büyüklüğü ≥300 vaka ve ≥600 eşleşmiş kontrol olarak belirlendi. Bu örneklem büyüklüğü ana etkileri ve ana etkileşimleri tespit etmek için yeterli istatistiksel güç sağladı. Eşleştirilmiş vaka-kontrol tasarımları için Hsieh yöntemi26 kullanılarak, birincil sigara maruziyeti için resmi güç hesaplamaları yapıldı; mevcut sigara içmek için kontrol maruziyeti yaygınlığı %30, beklenen olasılık oranı (OR) 1,6, α = 0,05 (iki taraflı), 1:2 eşleşme oranı ve hedef güç %90 varsayıldı.

3. Değişkenler ve ölçümler

Birincil sonuç, ilk kez görülen iskemik inme (evet/hayır) gerçekleşmesiydi. Vaka tespiti, klinik sunum ve onaylayıcı nörogörüntüleme temelinde çift nörolog değerlendirmesi gerektiriyordu. İnme zamanlaması, semptomun başlama tarihi veya mevcut olmadığında akut nörolojik eksiklikleri belgeleyen ilk tıbbi değerlendirme tarihi olarak tanımlanmıştır.

Maruziyet değişkenleri arasında sigara ve alkol tüketimi yer alıyordu. Sigara içme davranışı, hiç sigara içmemiş, eski sigara içen veya şu anda sigara içen olarak sınıflandırılmıştır. Hiç sigara içmemek, ömür boyu 100'den az sigara tüketimi, önceki sigarayı en az 6 ay önce bırakma ve mevcut sigara içmek, indeks veya referans tarihinden itibaren 6 ay içinde aktif sigara içme olarak tanımlandı. Sigara yoğunluğu, günde ortalama sigara sayısı ÷ 20 sigara yılı olarak hesaplanarak paket yılı olarak hesaplandı × yıl. Doz-yanıt analizleri için sırasal kategoriler (<10, 10–20, >20 paket-yıl) kullanıldı.

Alkol alımı, bira (%5), şarap (%12) ve içkiler (%40) için standart etanol içeriği varsayımlarına dayanarak haftalık gram saf etanol (g/hafta) olarak standartlaştırıldı. Bir standart içecek yaklaşık 10 g etanol olarak tanımlandı. Tüketim seviyeleri sıfır (0 g/hafta), hafiften orta seviyeye (1–100 g/hafta) ve ağır (>100 g/hafta) olarak kategorize edildi.

Tüm maruz kalma verileri, tıbbi kayıt soyutlama ile desteklenen yapılandırılmış mülakatlar yoluyla toplanmıştır. Vakalarda, maruziyetler, felç başlamadan önceki yılda alışılmış kalıpları yansıtıyordu; Kontrol testleri için, maruziyetler sağlık muayenesi veya klinik ziyaretinden önceki döneme karşılık gelirdi. Gerektiğinde, hastalar veya vekillerle telefonla takip görüşmeleri yapıldı.

Şekil 1, maruziyetler, karıştırıcılar ve sonuçlar arasındaki varsayımsal ilişkileri gösteren yönlendirilmiş bir asiklik grafik sunmaktadır; bu ilişkiler kovaryatlı seçimi bilgilendirmiştir. Önceden belirlenmiş kovariat seti yaş, cinsiyet, BMI, SBP, diyabet hastalığı, dislipidemi, ilaç kullanımı, lipid profili (LDL-C, HDL-C), böbrek fonksiyonu (eGFR), homosistein, atriyal fibrilasyon ve aile öyküsü içeriyordu. Değişkenler tutarlı şekilde kodlandı: 1 varlık veya yükselmeyi gösterirken, 0 yokluğu veya normal seviyeleri gösterdi. Tablo 1, değişkenler için ayrıntılı tanımlar ve ölçüm spesifikasyonları sunmaktadır.

Şekil 1: Yönlendirilmiş asiklik grafik (DAG). Bu diyagram, sigara içmek, alkol tüketimi, geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri, ölçülen karıştırıcı faktörler ve iskemik inme arasındaki önceden belirlenmiş ilişkileri gösterir. Yönlendirilmiş oklar, dagitty algoritmasıyla minimum yeterli ayarlama setini tanımlamak için kullanılan varsayılan analitik yapıyı gösterir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Değişken	Tanım ve Ölçüm	Kodlama	Notlar
İskemik inme	İlk kez görüntüyle onaylandı	1/0	Birincil sonuç
Sigara içme durumu	Asla/Eski/Güncel	0/1/2	Ayrıca rekor paket yılları
Sürü yılları	(Sigara/gün ÷ 20) × yıl	Sürekli	RCS modelleme
Alkol (g/wk)	Saf etanol gram/haftalık	Sürekli	Kategoriler: 0, 1-100, >100
Sistolik BP	mmHg	Sürekli	RCS modelleme
Hipertansiyon	Tansiyon ≥140/90 veya ilaçlar	1/0	İkili
Diyabet	Tanı veya ilaçlar	1/0	İkili
Dislipidemi	Tanı veya ilaçlar	1/0	İkili
LDL-C	mmol/L	Sürekli	Daha yüksek=daha kötü
HDL-C	mmol/L	Sürekli	Aşağı=daha kötü
eGFR	CKD-EPI, mL/min/1.73m²	Sürekli	Aşağı=daha kötü
Homosistein	μmol/L	Sürekli	Daha yüksek=daha kötü
Statin kullanımı	İlaç geçmişi	1/0	İkili
Antihipertansif kullanım	İlaç geçmişi	1/0	İkili
HTN × Sigara	Ürün terimi	--	Birincil etkileşim
tansiyon, tansiyon; CKD-EPI, Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyoloji İş Birliği; HDL-C, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; HTN, hipertansiyon; LDL-C, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; RCS, kısıtlı kübik slavnalar
(Üniforma 1=Şimdik/Yüksek, 0=Yok/Düşük)

Tablo 1: Değişken kodlama sözlüğü (Uniform 1=Present/High, 0=Yok/Low). Bu tablo, tüm ikili, kategorik ve sürekli değişkenler için kullanılan kodlama çerçevesini tanımlar ve veri soyutlama sırasında uygulanan uyumlu ölçüm kurallarını belgeler.

4. Veri kaynakları, temizlik ve eksik veri işleme

Transkripsiyon hatalarını en aza indirmek için, iki bağımsız araştırmacı tüm vakalar ve rastgele %10 kontrol örneklemi için paralel veri soyutlama yaptı; tutarsızlıklar üçüncü taraf yargılamayla çözüldü. Veri kalite güvencesi, inanılmaz değerler için aralık kontrolleri, mantıksal tutarlılık kontrolleri ve tekrarlanan kayıt çözümlemesini içeriyordu. Derecelendiriciler arası güvenilirlik, sürekli değişkenler için sınıf içi korelasyon katsayıları ve kategorik değişkenler için Cohen'in kappa istatistikleri kullanılarak değerlendirildi; tüm değerler 0.85'i aştı.

Eksik veriler, zincirli denklemlerle çoklu emputasyon (MICE) kullanılarak giderildi. Sürekli değişkenler için öngörücü ortalama eşleşmesi, ikili değişkenler için lojistik regresyon ve kategorik değişkenler için uygun duruma göre multinomial veya ordinal lojistik regresyon kullanıldı. Tahmin kesinliğini artırmak için yirmi atletilmiş veri seti oluşturuldu. Hesablama modeli tüm analiz değişkenlerini, eksiklikle ilgili yardımcı değişkenleri ve sonucu içeriyordu. Türetilen değişkenler, etkileşim terimleri dahil, tutarlılığı korumak için pasif olarak ataştırıldı.

5. İstatistiksel analiz

Model uyum iyiliği ve öngörücü performans, birden fazla metrik kullanılarak değerlendirildi. Çok kollineerlik, varyans enflasyon faktörleri (VIF) kullanılarak değerlendirildi; VIF >10, değişken küçültme veya sırt cezası yoluyla düzeltilmesi gereken sorunlu çoklu kollineerliği gösterdi. Ayrımcılık, eğriyi altındaki alan (AUC) kullanılarak nicel olarak ölçüldü. Belirtmek gerekir ki, bu eşleştirilmiş bir vaka-kontrol çalışması olduğu için mutlak riskler doğrudan tahmin edilemezdi ve AUC, yaş, cinsiyet ve önceden belirlenmiş tüm kovaryantları ayrımcı yeteneğin ikincil değerlendirmesi olarak kapsayan koşulsuz lojistik regresyon modelinden türetilmiştir; bu model, popülasyon düzeyinde kalibrasyon iddiası değil. Bildirilen Brier puanı, tahmin edilen olasılıklar ile gözlemlenen vaka-kontrol durumu arasındaki ortalama kare farkı analitik örneklemde yansıtır ve 1:2 vaka-kontrol oranının gerçek hastalık yaygınlığını yansıtmaması nedeniyle, kalibre edilmiş popülasyon düzeyinde bir metrik yerine göreceli model performans ölçütü olarak sunulur. Karar eğrisi analizi ikincil bir değerlendirme olarak gerçekleştirildi; Metinde sayısal metrikler ve eşik aralıkları rapor edilmiştir.

Toplama etkileşim ölçütleri (RERI, AP, S) ile ilgili olarak, bu metriklerin resmi olarak risk veya göreli riskler (RR) olarak tanımlandığı kabul edilir. Mevcut eşleştirilmiş vaka-kontrol tasarımında, koşullu lojistik regresyondan tahmin edilen olasılık oranları (OR'lar), nadir hastalık varsayımı altında RR'lere yaklaşık olarak hizmet eder. Kaynak popülasyon verilerine (daha geniş bir klinik popülasyondan ve 18.456 uygun kontrolden taranan 3.847 potansiyel serebrovasküler vaka) göre, bu kurumsal ortamda kaba inme prevalansı yaklaşık %17–%18 arasındadır. Bu, nadir hastalık varsayımının geleneksel eşiğini aşsa da, son metodolojik çalışmalar, OR'lardan türetilen ek etkileşim ölçütlerinin, hastalık yaygınlığı orta düzeyde olsa bile RR'lere dayalı önlemlerle ilgili bilgilendirici ve yönsel olarak tutarlı kaldığını göstermiştir; ancak RERI'nin büyüklüğü biraz fazla tahmin edilebilir17.18. Eşleştirilmiş analizden elde edilen koşullu OR'lar, geçerli çıkarım sağlamak için RERI, AP ve S hesaplamalarında kullanıldı; bootstrapped güven aralıkları (1.000 tekrar) ile geçerli çıkarım sağlandı. Bu sonuçlar, kesin popülasyon düzeyinde risk atfümasyonları yerine yaklaşık olarak eklenen etkileşim gücünün ölçütü olarak yorumlanmalıdır.

Altı frekans eşleştirilmiş vaka (toplamın %1,9'u), koşullu lojistik regresyon modelinde yaş ve cinsiyet eşleştirme değişkenleri olarak dahil edilerek ele alındı. Bu altı vaka ve eşleşen kontrolleri hariç tutan bir duyarlılık analizi neredeyse aynı sonuçlar verdi (veri gösterilmedi), bu da bireysel eşleştirmeden küçük bir sapmanın sonuçları etkilemediğini doğruladı.

Delta–beta istatistikleri ve Cook mesafesi kullanılarak etkili gözlemler ve istisnalar belirlendi ve bulguları değerlendirmek için aşırı değerler hariç hassasiyet analizleri yapıldı. Aşağıdaki önceden belirlenmiş hassasiyet analizleri yapıldı: yalnızca mevcut sigara içen (asla/eski kombinasyona karşı) ikili maruziyet olarak yeniden analiz edildi; verilerin izin verdiği yerlerde TOAST kriterleriyle sınıflandırılan iskemik inme alt tipleriyle ilişkilendirilen ilişkilerin değerlendirilmesi; sürekli kovaryatlar için farklı sayılar ve konumlar kullanarak kısıtlı kübik spline (RCS) düğümlerinin karşılaştırılması; tüm model değişkenleri üzerinde tam veriye sahip bireylerle sınırlı tam vaka analizi; aşırı kovaryatlı değerlere sahip gözlemlerin ardışık olarak kaldırılması (1. ve 99. perdeliklerin ötesinde); cinsiyet ve yaş kategorilerine göre katmanlandırma (<60 ve ≥60 yaş), inme hastası genç hastaların ayrı analizini (≤55 yaş) dahil; ve eğer eşleşmeden sonra kalıntı kovaryant dengesizlik devam ettiyse (standartlaştırılmış ortalama fark ≥0.10), yardımcı analizler olarak ana maruziyetler için eğilim puanları kullanılarak tedavi ağırlıklandırmasının ters olasılık olasılığı (IPTW) uygulandı.

Bu durum-kontrol tasarımında eğilim puanı tahmini ile ilgili olarak, eğilim modeli, vaka–kontrol durumunu tahmin etmek yerine, maruz kalma kovaryatlarına bağlı olarak mevcut sigara (maruziyet) olasılığını tahmin etmek için uyarlandı; bu nedenle, 1:2 örnekleme oranı eğilim puanının geçerliliğini etkilemez. Tüm analizler R sürüm 4.3.x veya daha sonrası kullanılarak yapıldı (R Foundation for Statistical Computing, Viyana, Avusturya). Ana paketler arasında survival (koşullu lojistik regresyon), logistf (Firth'un cezalandırılmış lojistik regresyonu), rms (RCS ve model tanılaması), epiR (ekleme etkileşim ölçütleri), fare (çoklu emputasyon), boot (bootstrap güven aralıkları) ve ggplot2 (veri görselleştirmesi) yer alıyordu.

Sonuçlar

Örneklem türetimi ve eşleşme başarısı
Şekil 2 , Epidemiyoloji Gözlemsel Çalışmaların Raporlamasının Güçlendirilmesi kılavuzlarından sonra katılımcı akış diyagramını göstermektedir. Ocak 2018 ile Haziran 2025 arasında şüpheli serebrovasküler olaylara sahip ilk havuzdan 892 hemorajik inme, 456 infarktsız TIA, 127 beyin venöz tromboz, 1.238 tekrarlayan felç ve 822 yetersiz veri hariç tutuldu. Bu, tüm dahil etme kriterlerini karşılayan ilk kez iskemik in...

Tartışma

EPV = 26.0, ön kayıt, Firth cezası, çoklu emputasyon ve çift ölçekli etkileşim değerlendirmesi içeren bu vaka-kontrol çalışması çeşitli bulgular ortaya koydu. İlk olarak, değiştirilebilir risk faktörleri — mevcut sigara içme, ağır alkol tüketimi, hipertansiyon ve diyabet hastalığı — ile ilk kez yaşanan iskemik inme arasındaki bağımsız ilişkiler doğrulandı ve etkisi büyüklükleri uluslararası literatürle uyumlu oldu. İkinci olarak, hem çarpıcı hem de katkılı ölçeklerde hipertansiyon ile me...

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Computed tomography (CT) imaging system	Hebei General Hospital Department of Radiology	N/A	Şüpheli serebrovasküler olaylar için rutin nörogörüntüleme değerlendirmesinin bir parçası olarak kullanılan klinik CT platformu.
Electronic health record (EHR) system	Hebei General Hospital	N/A	Tanımsız katılımcılar için demografik bilgiler, teşhisler, tıbbi geçmiş, ilaç kullanımı ve klinik buluşma verilerini almak için kullanılan kurumsal klinik kayıt sistemi.
Health examination database	Hebei General Hospital	N/A	Kontrol tanımlama ve eşleştirme için tek kaynak olarak kullanılan kurumsal sağlık muayene veritabanı.
Laboratory information management system (LIMS)	Hebei General Hospital	N/A	LDL-C, HDL-C, eGFR, homosistein ve diğer laboratuvar değişkenlerini çıkarmak için kullanılan kurumsal laboratuvar veritabanı.
Magnetic resonance imaging (MRI) system with diffusion-weighted imaging (DWI)	Hebei General Hospital Department of Radiology	N/A	Mevcut olduğunda akut serebral enfarktüsü doğrulamak için kullanılan klinik MRI/DWI platformu.
Medical record abstraction form	Study-developed form, Hebei General Hospital	N/A	Bağımsız araştırmacılar tarafından maruziyet, kovaryans, ilaç ve sonuç verilerini çıkarmak için kullanılan standart soyutlama formu.
Microsoft Excel	Microsoft Corporation	Microsoft 365/Excel uyumlu çalışma kitabı	Tablo kaynak verilerini düzenlemek ve ek veri çalışma kitabını hazırlamak için kullanılır.
Picture archiving and communication system (PACS)	Hebei General Hospital	N/A	İskemik inme doğrulaması ve tahkim için CT ve MRI/DWI çalışmalarını incelemek için kullanılan kurumsal nörogörüntüleme arşivi.
R package: boot	CRAN/R package authors	boot	Bootstrap güven aralıklarını hesaplamak için kullanılır.
R package: dagitty	CRAN/dagitty project	dagitty	Yönlü asiklik grafiğin spesifikasyonu ve ayar seti doğrulaması için kullanılır.
R package: epiR	CRAN/R package authors	epiR	RERI, AP ve sinerji indeksini içeren katkı etkileşim ölçümlerini tahmin etmek için kullanılır.
R package: ggplot2	CRAN/R package authors	ggplot2	İstatistiksel şekiller ve görselleştirmeler oluşturmak için kullanılır.
R package: logistf	CRAN/R package authors	logistf	Az veri yanlılığına karşı Firth'in cezalı lojistik regresyonunu kullanmak için kullanılır.
R package: mice	CRAN/R package authors	mice	Zincirli denklemlerde çoklu doldurum için kullanılır.
R package: rms	CRAN/R package authors	rms	Kısıtlı kübik spline'ler ve model teşhisi için kullanılır.
R package: survival	CRAN/R package authors	survival	Eşleştirilmiş vaka-kontrol analizinde koşullu lojistik regresyon için kullanılır.
R statistical software	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.x veya sonrası	Regresyon modellemesi, tahmin, etkileşim analizi, bootstrapping, teşhis ve görselleştirme için kullanılan birincil istatistiksel ortam.
STROBE reporting checklist	STROBE Initiative	N/A	Gözlemsel çalışma akışını ve yazı raporunu yapılandırmak için kullanılan raporlama çerçevesi.
Structured interview form	Study-developed form, Hebei General Hospital	N/A	Sigara içme durumu, paket-yıl, alkol alımı ve ilgili geçmiş maruziyet bilgilerini toplamak veya doğrulamak için kullanılan standart form.
TOAST ischemic stroke subtype classification	Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment classification system	N/A	Nörologlar tarafından iskemik inme alt tiplerini kategorize etmek için kullanılan klinik sınıflandırma sistemi.