Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Derleme makalesi

Memeli Göz Merceği: Gelişim, Anatomi, Fizyoloji, Şeffaflık, Biyomekanik ve Yaşa Bağlı Zorluklar

155 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/70442

⸱

29 Mayıs 2026

 , 
1School of Optometry and Vision Science Program, Indiana University

Bu makalede

Özet

Göz lensin ışığı retinaya odaklama işlevi, doku şeffaflığına, biyomekaniğe ve kırılma indeksine bağlıdır. Bu inceleme, lensin üç boyutlu mimarisini vurgular ve doku homeostazını koruyan karmaşık mekanizmaları tartışır.

Özet

Lens, gözün ön odasında bulunan şeffaf, ellipsoid bir organdır ve ışığı retinaya odaklar. Epitel hücreleri ve lif hücrelerinden oluşan bu 3 boyutlu doku, net bir ışık yolu sağlamak için oldukça organize edilmiş ve yüksek kırılma indisi ve şeffaflık oluşturmak için birden fazla strateji kullanır. İnsanlarda lens, farklı mesafelerden gelen ışığı odaklamak için şekil değişikliklerine uğrar ve bu süreç akomüte olarak adlandırılır ve lensin bu elastik ve biyomekanik özellikleri doku, hücresel ve moleküler mekanizmalara dayanır. Katarakt, normalde şeffaf olan mercekte herhangi bir opaklık olarak tanımlanır ve dünyada körlüğün başlıca nedeni olmaya devam eder. Presbiyopi, yaşa bağlı lens sertliğindeki değişiklikler nedeniyle akkomodatif azalma ve okuma gözlüğü ihtiyacınla ilişkilendirilmiştir. Bu derleme, memeli mercek gelişimi ve ömür boyu büyümesi, kristaller ve sitoskelet proteinleri, hücre-hücre iletişimi ve mikrosirkülasyonu, lens biyomekaniği ve bu benzersiz dokunun incelenmesindeki zorluklar ile yeni yöntemler incelenecektir.

Giriş

Göz merceği, ilk bakışta, iki hücre tipinden oluşan nispeten basit bir dokudur: epitel hücreleri ve lif hücreleri. Lensin büyük kütlesi lif hücrelerinden oluşur ve önyarımküre 1'i kaplayan epitel hücrelerinden oluşan bir monotabaka vardır (Şekil 1A). Tüm doku, önceki bir incelemede tanımlandığı gibi, öncelikle kolajen IV ve lamininden oluşan ince bir bazal membran olan lens kapsülü ile kapsül olarak kapsül ile kaplıdır. Kan akışı ve sinirler olmadığı için, lens kapsülünü siliar gövdeye bağlayan elastik zonüler lifleri (yani zonüller) tarafından gözün ön odasında asılıtutulur. Ön veya merkezi lens epitel hücreleri küp şeklindedir ve 3,4,5 şeklinde bir taş deseninde düzenlenmiştir (Şekil 1A, açık mavi hücreler, üst). Bu hücreler sakindir ve çoğalmaz6. Lens ekvatorunun hemen önünde, epitel hücreleri çimlenme bölgesinde bölünür (Şekil 1A, turuncu hücreler, sağ üst) ve bu ekvator hücreleri ekvatora doğru göç eder, burada yüksek derecede düzenlenmiş olurlar ve altıgen hücreşekli 7,8,9,10 (Şekil 1A, yeşil hücreler, sağ üst). Meridional sıra hücreleri, apikal uçlarını lens dayanak noktasına veya modiolus'a sabitler ve uzamaya ve yeni ikincil lif hücrelerine ayrılmaya başlar (Şekil 1A, alt sol). İkincil liflerin apikal uçları, epitel hücrelerinin apikal tarafıyla etkileşime girerek ön kutup tarafına doğru hareket eder ve alışılmadık bir apikal-apikalbağlantı 3 oluşturur (Şekil 1A, kırmızı çizgi). Yeni oluşan liflerin arka bazal uçları, lens kapsülü boyunca hareket ederek arka kutbuna doğru uzanır (Şekil 1A, alt sol). Uzamayan lif hücrelerinin uçları ön veya arka kutupa ulaştığında, hücreler ön epitel hücrelerinden veya arka kapsülden ayrılır ve dokunun karşı tarafından uzanan hücrelerin uçlarıyla buluşarakdikiş 11,12,13 oluşturur (Şekil 1A, sol üst). Lens lifi hücreleri, kesit içinde 2 uzun/geniş yan, 4 kısa yan ve 6 üçhücreli birleşimden oluşan uzun altıgen bir şekildir (Şekil 1A, sağ alt)14. Komşu lif hücreleri arasındaki minimal hücre arası boşluk, ışık saçılmasınıazaltır 14. Periferiye sürekli eklenen kortikal lif hücreleri, önceki nesillerin üzerine bindirilmiş olarak, lensin ömür boyu büyümesinikolaylaştırır 14,15. Lensin merkezi çekirdek olarak adlandırılır ve bu bölge, önceki bir incelemede tanımlandığı gibi, periferi veya kortekse kıyasla daha sert bir sertliğesahiptir.

figure-introduction-1
Şekil 1: Lens anatomisi ve yapısı. (A) Lens, ön yarımküreyi kaplayan açık mavi, turuncu ve açık yeşil epitel hücrelerinden oluşan tek tabaka ve beyaz ve pembe lens liflerinden oluşan büyük bir kütleden oluşur. Lens kapsülü (tan) olarak bilinen ince bir kollajen zar dokuyu kapsüller. Lens, gözün ön odasında, lens ekvatorunun etrafındaki kapsül içine yerleştirilen zonüler lifler (zonüller) tarafından askıya alınır. Ön/merkezi epitel hücreleri (açık mavi, üst) küp şeklindedir ve kesit olarak taş taşıdır. Germinasyon bölgesindeki ekvator epitel hücreleri (turuncu) rastgele paketlenmiş hücrelerden (turuncu) organize altıgen hücre sıralarına (yeşil) dönüşür. Meridional sıra hücreleri, lens çevresinde kortikal ikincil lif hücrelerinin (beyaz) yeni katmanlarına dönüşmek üzere uzamaktadır. Yeni oluşan ikincil liflerin apikal uçları fulcrum/modiolus'a (periwinkle kutusu, sol alt) sabitlenir. Uzamayan ikincil liflerin apikal uçları, lens epitel hücrelerinin apikal tarafı boyunca ön kutup tarafına doğru hareket eder ve alışılmadık bir apikal-apikal birleşim (kırmızı çizgi) oluşturur. Uzanan liflerin bazal uçları, arka kapsül boyunca arka kutup tarafına doğru hareket eder. İkincil lifler tamamen uzadığında, uçlar ön epitelden veya arka kapsülden ayrılarak lens dikişini oluşturur (koyu mavi çizgiler ve sol üst görüntü). Lens lifi hücreleri, kesitte (sağ alt köşede) 2 uzun/geniş yan, 4 kısa yan ve 6 üç hücreli birleşimli uzun altıgenlerdir. Lif hücresi olgunlaşma sırasında, tüm hücresel organeller çıkarılarak organelsiz bölge (koyu yeşil çift başlı ok) oluşturulur ve ışık saçılmasını en aza indirir. En eski lens lifi hücreleri, dokunun merkezine sıkıştırılarak lens çekirdeği (pembe) oluşturur. Çizgi filmler ölçekte çizilmez. (B) Lensin farklı derinliklerindeki fiber hücrelerin taramalı elektron mikroskobu görüntüleri, farklılaşma ve olgunlaşma sırasında değişen hücre morfolojisini gösterir. Tek hücreler vurgulamak için yeşil renkte vurgulanmıştır. Kortikal periferik liflerin uzun yanlarında kürek ve soket kesişmeleri, kısa yanlarda ise küçük çıkıntılar bulunur. Lif hücresi olgunlaşma sırasında, olgun hücrelerin kısa yanlarını küçük çıkıntılar ve büyük çıkıntılarla süslemiş büyük kürekler süsler. Perinükleer liflerin tüm zar boyunca dil ve oluk kesişmeleri ve kısa yanlarda büyük çıkıntılar bulunur. Nükleer liflerin kısa yanlarında büyük çıkıntılar ve küresel zar morfolojisi bulunur. Ölçek çubuğu, 5 μm. 16.328'den değiştirildi. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Lensin karmaşıklığı, yüksek derecede düzenli üç boyutlu (3D) hücre düzeninde, tüm hücresel organelleri bozup çıkaran özel lif hücre olgunlaşmasında ve dokunun şeffaflığını ve yüksek kırılma indeksini oluşturup koruyan moleküler ve hücresel mekanizmalarda yatmaktadır. Çoğu lens lifi hücresinde hücresel organellerin eksikliği, bir organizmanın ömrü boyunca yapılmış her lens hücresinin sağlığını ve ömrünü korumadaki zorlukları artırır. Lens, yaşlanma ve yaşa bağlı değişiklikleri incelemek için mükemmel bir dokudur çünkü en merkezdeki hücreler erken embriyonik gelişim sırasında oluşmuştur ve lens, yaşam boyunca dokunun çevresinde yeni hücreler üretmeye devam eder; bu da kronolojik olarak eski hücrelerin yaşlılıkta oluşan hücrelerle incelenmesine olanak tanır. Lensin ince odaklama fonksiyonu, farklı mesafelerdeki nesnelerden retinada net bir görüntü oluşmasını sağlar ve lensin şeklini değiştirme veya uyum sağlama yeteneğine bağlıdır. Lens, normal işlev için biyomekanik özelliklerin gerektirdiği bağlayıcı olmayan ve kas dışı bir dokudur.

Görme bozukluklarının başlıca nedeni17 yaş yaşlanmasıdır. Yaşa bağlı değişiklikler iki ana lens patolojisine yol açar: katarakt ve presbiyopi18. Katarakt veya herhangi bir lens opaklığı, dünyada körlüğün başlıca nedeniolmaya devam ediyor ve önceki incelemelerde tanımlandığı gibi, UV radyasyonu, sigara içmek, diyabet ve oksidatif stres gibi genetik ve çevresel faktörlerden kaynaklanmaktadır; bu faktörler protein toplanması ve/veya hücre kusurlarına yol açmaktadır; bu da öncekiincelemelerde açıklanmıştır 18,20,21,22,23,24,25. Presbiyopi, yaşa bağlı bir uyum azalması, yakın nesnelere odaklanırken lensin şekil değiştirme yeteneğinin azalmasından ve dolayısıyla okuma gözlüğüne olan ihtiyacınınazalmasından kaynaklanır 26,27,28. Dünya Sağlık Örgütü, dünya genelinde en az 1 milyar kişinin ele alınmamış görme engeli olduğunu tahmin ediyor; bunların arasında 65,2 milyon kataraktlı ve 826 milyon kişi presbiyopi17. Yaşlanan bir nüfusla, lensin fizyolojisi ve biyolojisini daha iyi anlamaya acil bir ihtiyaç vardır.

Bu derleme, memeli lenslerinin işlevi ve homeostazı için önemli olan doku mimarisi, hücre düzeni ve moleküler mekanizmaları kapsar; diğer omurgalıların lensleri hakkında bazı bilgiler içerir. Amaç, lens biyolojisi ve fizyolojisi hakkında genel bir bakış sunmak, ek detaylı incelemelere referanslar vermektir. Konular arasında embriyonik lens gelişimi, doğum sonrası lens büyümesi, 3D hücre ve doku düzeni, dokunun biyomekanik özellikleri ve mikro sirkülasyon yer almaktadır. Aşağıda ana lens proteinleri, yani kristaller, sitoskelet ağları ve hücre-hücre iletişimi ele alınmıştır. İnceleme, bu benzersiz dokuyu incelemek için güncel zorluklar ve yeni yöntemlerle sona erecek.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

İnceleme ve perspektif

Embriyonik Lens Gelişimi ve Doğum Sonrası Lens Büyümesi

Omurgalılarda, lens yüzey ektoderm hücrelerinden gelişir ve gelecekteki lens, optik vezikül 6,29,30 üzerindeki yüzey ektoderminin kalınlaşmasıyla başlar (Şekil 2A). Optik kapın oluşumuyla birlikte, kalınlaşmış ektoderm veya lens plakası lensçukuru 6,29,30'a invaginasyon yapar (Şekil 2B). Aktin filamentleri (F-aktin), bu gelişmekte olan dokuların hareket ve şekil değişimlerini koordine etmek için arka lens çukurunu gelişmekte olan optik kapın önyüzeyine bağlayır 31,32,33,34 ve lens pithelial hücrelerinin apikal daralması lens çukurunun invajinasyonu için gereklidir 35,36,37,38,39,40(Şekil 2C). Lens çukurunun açılışı, delik kapanana kadar daralmaya devam eder; lens sapı hücreleri apoptozgeçirir 41,42,43. Lens vezikülü, gelecekteki kornea ektoderminden ayrılarak lens vezikülünü oluşturur; bu boşluk epitelhücrelerinden oluşan bir küre (6,29,30) (Şekil 2D). Lens vezikülündeki posterior epitel hücreleri ön epitelye doğru uzar ve primer lif hücrelerine ayrılarak boşluğu doldurur ve embriyonik lensi oluşturur (Şekil 2E). Ön yarımküreyi kaplayan epitel hücrelerinin monotabakası, tam oluşmuş embriyonik lensde arka epitel hücreleri bulunmadığında korunur (Şekil 2F). Birincil lif hücreleri, lens çekirdeğinin en merkez kısmını oluşturur ve yaşam boyunca lens çevresinden veya korteksinden eklenen yeni nesil ikincil lens lifleriyleçevrilidir 6,29,30. Çoğu omurgalı merceği invaginasyon yoluyla oluşurken, zebrabalıklarda plakod kalınlaşır ve ardından delaminasyonla lens44 oluşturur.

figure-protocol-1
Şekil 2: Memeli gözlerinde embriyonik lens gelişimi. Yüzey ektoderm hücreleri beyaz, lens hücreleri açık mavi, optik kup/vezikül hücreleri ise kum rengindedir. (A) Embriyonik lens plakodu (açık mavi) yüzey ektoderminden gelişir. Yüzey ektodermi ve lens plakodunun arkasında optik vezikül bulunur. (B) Lens plakodunun invaginasyonu lens çukurunu oluşturur ve optik vezikülün invaginasyonu optik kapı oluşturur. Ön optik kap iris ve siliar gövdeye dönüşürken, arka optik kap retina ve retina pigmentli epitelimi oluşturur. (C) Lens plakası açıklığı, açılış kapanana kadar daralır. (D) Lens vezikülü yüzey ektodermasından ayrılır ve lens epitel hücreleriyle kaplı içi boş bir küredir. (E) Lens vezikülündeki arka lens epitel hücreleri uzamaya ve birincil lens liflerine ayrılmaya başlar. (F) Birincil lens lifleri, lens vezikülünün boşluğunu doldurarak embriyonik merceği oluşturur. Çizgi filmler ölçekte çizilmez. 411 esinlenmiştir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Embriyonik gelişim sırasında, lens sepet şeklinde bir kan damarları ağıile çevrilidir 6,45,46. Bu damarlar, retinanın hyaloid arterinden çıkar ve lens çukurunun arka kısmında bir ağ oluşturmaya başlar; sonunda tunika vasculosa lentis'in düzenli bir ağı oluşturur ve embriyonik merceği besler, ön oda ve sulu humor üretimi tam olarakgelişene kadar 6,45. Bu damarlar, türe bağlı olarak doğumdan önce veya göz açılmadan önce net bir ışık yolu sağlamak için geriye çekilir ve kaybolur.

Pax6, erken göz gelişimi içingereklidir 48,49,50,51,52 ve lens gelişimi için gerekli ve yeterlidir 53,54,55,56. Pax6'nın fosforilasyonu ve SUMOylasyonu, bu transkripsiyon faktörünün beyin, merkezi sinir sistemi ve göz gelişimi sırasındaişlevini düzenler 57,58,59,60. Embriyonik göz ve lens gelişimi için gerekli diğer önemli sinyal yolları, Pax6 sinyalizasyonu ile kesişir; bunlar arasında güçlendiriciler [Meis, kemik morfojenik proteinleri (Bmp) ve fibroblast büyüme faktörü (FGF)] ve aşağı akış proteinleri [Foxe3 ve retinoik asit (RA)] bulunur, öncekiincelemede açıklandığı üzere 61. Meis1 ve Meis2, Pax6 geninin güçlendirici bölgesine bağlanır ve omurgalılardalens indüksiyonu için gereklidir 62. Genetik çalışmalar, lens plakodunun gelişimi için Bmp7'nin Pax6ifadesi 63,64 düzenleyerek gerekli olduğunu göstermektedir. Foxe3, Pax6 sinyalizasyonunun aşağısında yer alır ve lensgeliştirme 65,66 için, özellikle lens vezikülü oluştuğunda lens sapının yüzey ektodermasından temiz ayrılması için gereklidir. Foxe3'ün kaybı, PetersAnomalisi 67 olarak bilinen doğuştan gelen göz kusurlarına yol açar. FGF reseptörü (FGFR) sinyal verme, Bmp7 ile iş birliği içinde Pax6 ekspresyonunu düzenler; bu da gelişmekte olanlensde Foxe3 seviyelerini etkiler 68. FGFR'nin inhibitör formunun ekspresyonu lens plakodu oluşumunda gecikmeye, lens sapının tam ayrılmamasına ve küçük bir lensvezikülü 68'e yol açar. RA sinyalinin bozulması, göz oluşumkusurlarına yol açar ve Pax6 bozulduğunda RA ekspresyonunda azalır; bu da iki sinyal yolu70 arasında bir çapraz konuşma olduğunu gösterir.

Embriyonik lens tam olarak oluştuktan sonra, ekvator epitel hücrelerinin ikincil lens liflerine çoğaltılması ve farklılaşması yoluyla sürekli lens büyümesinin, öncelikle memeli lenslerinde FGF yoluyla büyüme faktörü sinyalizasyonu tarafından yönlendirildiği düşünülmektedir; bu, öncekiincelemede açıklanmıştır 71. FGF'ler, camda sulu humora göre daha bol bulunur ve lens ekvator72,73 yakınlarında artan büyüme ve farklılaşma sinyallerinin gradyanı oluşturur. Lens, 4 FGFR'den 3'nü ifade eder: FGFR1, FGFR2 ve FGFR3, ekspresyonu lens ekvatorunave arkasında 74,75 oranında artmaktadır. FGF'lerin aşırı ekspresyonu, normalde hareketsiz olan ön epitel hücrelerin lif benzeri hücrelere anormal uzamasını ve farklılaşmasınıindükler 76,77,78. FGF sinyalizasyonuna ek olarak, inhibitör testleri Bmp yolunun lif hücre uzamasındarol oynadığını gösterdi 79,80 ve anormal dönüşümlü büyüme faktörü beta (TGFβ) reseptörü normal lif hücre olgunlaşmasını81 bozdu.

Lens Şeffaflığı ve Kırılma İndeksi

Lens lifi hücreleri, olgunlaşma sırasında tüm hücresel organelleri çıkararak ışık yolunda ışık saçan cisimleri ortadan kaldırmak ve organelsiz bölge (OFZ)82 oluşturmak için özel bir süreçten geçer (Şekil 1A). Tüm hücresel organellerin koordineli kaybı, lif hücreleri olgunlaşma programlarının belirli biraşamasına ulaştığında hızla gerçekleşir 83,84,85,86,87,88. Anormal organel bozulması katarakta yol açar ve birkaç nakavt (KO) zebrafish ve fare modeli, kromatin ve DNAbozulması için genler 89,90,91,92,93, siklin-bağımlıkinazlar 94,95, ısı şoku faktörü4 91,96,97,98 ve PLATT fosfolipaz99 genlerini tanımlamıştır OFZ'nin oluşumu için önemli olan bu kararlar. Hücre zarı ve sitoskeletproteinlerindeki anormal ifade veya mutasyonlar 100,101,102,103,104,kristallinler 105,106,107 ve onkogenler108,109 da organellerin çıkarılmasını ve lens şeffaflığını etkileyebilir. Ancak, lif hücrelerinde organel bozulmasını tetikleyen tam sinyal belirsizdir. Son çalışmalar, RNA bağlayan proteinlerin lens gelişimi ve kataraktogenezdeki önemini ortaya koymuştur; bu, önceki birinceleme 110'da açıklanmıştır. Tdrd7111, caprin2112, Rbm24113 ve Celf1 114,115,116 dahil olmak üzere RNA bağlayan proteinlerin bozulması, anormal lens gelişimine, organellerin bozulmasının bozulmasına ve katarakta oluşmasına yol açar.

Vücuttaki çoğu hücre tipine kıyasla, memeli lens lifi hücreleri son derece yüksek protein konsantrasyonuna (200–450 mg/ml)117,118,119,120 sahiptir. Proteinler toplam lens ağırlığının %30–%35'ini oluşturur ve bu nedenle lens nispeten düşük su içeriğine sahiptir; yaklaşık %65–%70122. Lens proteinlerinin kütle olarak yüzde doksanı kristalin123'tür ve memeli lenslerinde öncekiincelemelerde tanımlandığı gibi 3 kristalin protein ailesi vardır: α, β ve γ. Yüksek protein içeriği normalde ışığın dalga boyunun yarısından büyük olan agregaların riskini artırır ve bu da ışıksaçılmasına yol açar 126, ancak kristal proteinler lif hücre sitoplazmasında kısa aralıklı düzenle organize edilir ve yüksek kırılma indisi veşeffaflığı 117.127 destekler. Protein agregasyonu, aşağıda tartışılan α-kristallinlerin şaperon benzeri fonksiyonlarıyla zayıflatılır. Lens boyunca gradyan kırılma indeksi (GRIN), önceki incelemelerdeaçıklandığı gibi ışık odakmasını teşvik eder 128.129 ve lensin merkezindeki maksimum kırılma indeksi, nükleer lif hücrelerininsıkışması (130.131.132) ile ilişkilidir. Balık merceklerinde, veriler çekirdekteki yüksek kırılma indeksinin protein taşınmasının doku133 merkezine bir sonucu olduğunu göstermektedir. Kristalin proteinlerin hücreler arasında ve lif kabukları arasında eşit dağılımının, lif hücre zarları boyunca membran füzyonları aracılığıyla makromoleküler bir taşıma yolu tarafındankolaylaştırıldığı varsayılır (134.135). Ancak, fare lenslerindezar füzyonları net gözlemlenmemiştir 136,137,138 ve birden fazla türden lenslerde yapılan empedans çalışmaları membranfüzyonları 139,140,141,142 tespit etmemiştir. Boşluk bağlantı iletişiminin bozulduğu fare modellerinden elde edilen veriler, hücreden hücreye iletişimin ve lifli hücre uzamasının da makromoleküler taşımayoluna 143 katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Kristalinler moleküler ağırlıkta ~20–30 kDa bulunur ve lensde yapısal ve kırıcı bir rol oynarlar. Alfa-kristallinler, %55–%60 homolojiye sahip αA ve αB altbirimlerinden oluşur 144,145,146 ve αB çoğu hücrede yaygın olarak ifade edilirken, αA-kristallin ağırlıklı olarak lensde ekspreslenir ve dalak ile timus dahil olmak üzere diğer dokularda düşük seviyelerde tespitedilmiştir 147,148. Son çalışmalar ayrıca, retinal pigmentli epitel hücreleri ve retinal ganglion hücrelerinin stres veya hastalık sırasında αA-kristalini ifade edebildiğini, muhtemelen nöroprotektif bir etki sağlamak için 149,150,151 olduğunu göstermiştir. Alfa-kristallinler genellikle 30–35 karışık αA ve αB altbirimlerinden oluşan büyük heteromultimerlere birleşirler 123. Fare, sığır ve insan lens epitelinde ön hücrelerde yalnızca αB tespit edilirken, ekvator hücrelerinde αA ve αB 1:3 oranında bulunur; Bu oran, ikincil lif hücre farklılaşması ve uzamasısırasında 3:1'e dönüşür 123,152,153. Alfa-kristallinler, küçük ısı şoku protein ailesine aiddir ve şaperon benzeriişlevlere sahiptir 154; bu da bu proteinlerin anormal veya katlanmamış proteinlere bağlanıp tutmasını sağlar ve daha fazla protein toplamasını engeller. Öncekibir incelemede tanımlandığı gibi, katarakt dahil olmak üzere protein agregasyonuna bağlı hastalıkları önlemek için küçük α-kristallin peptitler araştırılmıştır. Ancak, fare modellerinde α-kristallinlerin şaperon benzeri aktivitesinin artması veya azalması, her iki senaryonun da katarakt şiddetinin artmasına yol açtığını göstermekte ve α-kristallinlerin uygun şaperon benzeri aktivitesinin lensşeffaflığı 156 için kritik olduğunu göstermektedir. Beta- ve γ-kristallinler kendi β/γ-kristalin protein ailelerine aittir ve lif hücresine özgüldür; Memelilerde, dimerler, tetramerler veya daha yüksek dereceden oligomerler olarak bulunan 7 β-kristallin izoformu ve öncekibir incelemede tanımlandığı üzere monomer olan 7 γ-kristallin izoformu vardır. Yapısal işlevlerin yanı sıra, β ve γ-kristallinler kalsiyum iyonları bağlanır ve lens liflerindeki kalsiyum iyonu bulunabilirliğini ve rezervlerinidüzenler; 157,158,159,160,161.

Lens Sitoskelet ve Membran Proteinleri

Lens epitelyal ve lif hücreleri, önceki incelemelerde tanımlandığı gibi F-aktin, keratin veya vimentin ara filamentler, özel boncuklu ara filamentler ve mikrotübullar ağlarına sahiptir. 162.163.164.165.166. Göz ve lens gelişimindeki işlevlere ek olarak, lens epitelel ve lif hücrelerindeki çeşitli F-aktin ağları lens şeffaflığıiçin önemlidir 167,168,169,170,171,172. Son çalışmalar, F-aktin ağının değişmesinin lensbiyomekaniğini etkilediğini göstermiştir 173,174,175,176. Vimentin veya keratinden oluşan ara filamentler, lens lifi hücresi farklılaşmasının erken aşamalarında veya embriyonik gelişim sırasında sırasıyla bulunur; 177,178,179,180,181; Buna karşılık, tüm lens liflerinde boncuklu ara filamentler bulunur; bunlar filensin (CP95/CP115 olarak bilinir ve Bsfp1 ile kodlanmıştır) ve CP49 (phakinin olarak bilinir ve Bsfp2 ile kodlanmıştır) heterodimerlerinden oluşur.182,183,184. Bu heterodimerlerin boncuklu görünümü, CP49 ve filensin içeren oligomerlerin filament çekirdeğini süslemesindenkaynaklanır (185.186) ve bu özel ara filamentler187,188,189,190,191 boyunca α-kristallinlerin bağlanmasıdır. Filensin veya CP49'un kaybı, bu ağıntamamen kaybolmasına yol açıyor 192,193,194,195. Vimentin ara filamentlerinin veya boncuklu ara filamentlerin bozulması, insan ve hayvan modellerinde katarakta neden olur 192,193,196,197,198,199,200,201,202,203,204, bu sitoskelet ağlarının lens şeffaflığı için önemini gösteriyor. Son çalışmalar, mikrotübüllerin lens lifi hücresiuzaması 205,206 ve organelsiz bölge177'nin oluşumu için önemli olduğunu göstermektedir.

Aktin sitoskeletiyle etkileşime giren adheren birleşimleri, lensoluşumu 207 ve lif hücre farklılaşması için önemlidir. E-kadherin ve N-kadherin, lens epitelhücrelerinde (208,209,210,211) eksprese edilir ve E-kadherin, lif hücrefarklılaşmasının 212 başında kapanır. N-kadherin, lens lifi hücrelerinde yüksek şekilde ekspresyona sahiptir ve uzanan lif hücrelerinin bazal altıgen ayağınınorta noktalarında zenginleştirilir (8.209). Birincil lif hücresi oluşumundan sonra N-kadherin kaybı, ayrılan liflerin apikal uçlarının ön epitel hücrelerin apikal yüzeyi boyunca anormal göçü nedeniyle ikincil lif hücre uzamasının bozulmasınaneden olur 213. Lensde Eph-ephrin çift yönlü sinyalizasyonun bozulması, 4,7,214,215,216 adheren bağlantılarında kusurlara yol açar.

Diğer önemli lens zarı proteinleri arasında akvaporinler; connexins; MP20, öncekiinceleme 217'de açıklandığı gibi; galektin 3; galektin ile ilişkili interfiber protein (GRIFIN); öncekiinceleme 218'de tanımlandığı gibi integrinler; ve sistein açısından zengin ve asidik protein (SPARC) salgılamaktadır. Aquaporinler ve konneksinler bir sonraki bölümde ele alınacaktır. MP20 (diğer adıyla MP17 veya Lim2), hücre-hücre yapışmafonksiyonlarına 85.219 sahip lens spesifik bir zar proteinidir ve lifhücrelerinde bol bulunur (220.221); MP20'deki mutasyonlarkatarakta yol açar 222,223,224,225,226,227,228,229,230. Son çalışmalar, MP20 ile galektin 3 arasındaki etkileşimleri göstermiştir; bu da bir diğer önemli hücre-hücre adezyonmolekülü 231,232,233. GRIFIN, galektinin lens spesifik izoformu olup, lif hücre zarlarına lokalize olup, Pax6, kristallinler vekadherinler 234,235,236,237 ile etkileşime girer. Integrinler, normal lens gelişimi için gerekli olan ekstrasellüler matris (ECM) ile sitoskeleton arasında önemli bağlantılarıdır. Lensde ifade edilen integrin izoformları, laminin, kollajen veya fibronektin gibi kapsülbileşenleri için reseptör olarak hizmet eder 8,238,239,240,241,242,243,244,245. Her matris bileşeni birden fazla integrinle etkileşime girebilir ve lens gelişimi ve büyümesi sırasında integrinlerin mekansal zaman-zaman ifadesi yoluyla çeşitli sinyallere yolaçar 218. Katarakt ameliyatı sonrası kalıntı lens epitel hücrelerinde epitelyalden mezenkimal geçişte TGFβ, integrinler ve ECM bileşenlerindeki değişikliklerin daha önce218 numaralı incelemede açıklandığı gibi, posterior kapsül opacifikasyonuna yol açarak anlamaya özel ilgi vardır. SPARC, hücre-hücre yapışması ve proliferasyon molekülü olarak lens epitelinde lokalize olup, farklılaşanliflerde yoktur 246. SPARC kaybıkatarakta yol açar 246,247,248 ve son çalışmalar, SPARC'ın şaperon benzeriişlevlere sahip olabileceğini (249), integrinleri ve ECMproteinlerini (250,251,252) etkilediğini ve mikro sirkülasyon yolunu253 etkilediğini göstermiştir.

Avasküler dokunun mikro dolaşım yolu

Kan akışının eksikliği nedeniyle, tam oluşmuş lens, önceki incelemelerde açıklandığı gibi, besinleri taşımak ve atıkları uzaklaştırmak için kendi mikrosirkülasyon yolunuoluşturur (254,255,256,257). İyonik akım merceğe ön ve arka kutuplardan girer veekvator 258'de çıkar. İç akım, her kutupta lens hücreleri arasındaki hücre dışı boşluklara sodyumun aktif taşıma tarafından oluşturulan konsantrasyon gradyanından doğru hareket etmesine dayanır ve dışa doğru akım, lens ekvatoruna yakın yoğunlaştırılan fiber hücre zarlarındaki boşluk bağlantı kanalları sayesinde sodyum iyonlarının lensekvatoru 259'dan çıkmasına olanak tanır. Ekvatoryal epitel ve periferik lif hücreleri, hücrelerden aktif olarak 3 sodyum iyonunu ekstralentiküler ortamdan 2 potasyum iyonuolan 260,261,262 ile değiştiren Na+/K+ ATPaz pompalarının yüksek ekspresyona sahiptir. Lens, yüksek potasyum konsantrasyonu (135mM) ve düşük sodyum konsantrasyonu (16mM) koruyarak, sodyumun kutuplarda lensin tekrar girmesine izin veren koşulları oluşturur;konsantrasyon gradyanı 259.263'e kadar aşağıya doğru ilerler. Na+/K+ ATPaz'a ek olarak, iyon kotransportörü Na-K-2Cl kotransporter 1 (NKCC1), önceki incelemede264 tanımlandığı üzere, mekanosensitif kanallar aracılığıyla aktivasyon yoluyla lens iyon konsantrasyonlarının düzenlenmesine yardımcı olur.

Lensteki boşluk birleşimleri üç konneksten oluşur: konneksin 43 (Cx43 veya α1), Cx46 (veya α3) ve Cx50 (veya α8)265,266. Cx43 esas olarak lens epitelhücrelerinde (267) eksprese edilir ve Cx43 KO lenslerinde lif hücre oluşumunun başlaması normal olsa da, epitel ve lif hücreler arasındaki arayüzde ekstrasellüler ve hücre içi vakuoller büyümüştür; bu da Cx43'ün osmotik denge268'de bir işlevi olduğunu göstermektedir. Cx46 lens lif hücrelerinde yoğunlaşır ve Cx50 hem epitel hem de lifhücrelerinde bulunur (269). Cx23 ayrıca fare lenslerinin lif hücrelerinde de eksprese edilir, ancak insanlenslerinde 270,271,272,273 ifade edilmiyor. Cx23'teki baskın bir mutasyon,farelerde lif hücresi kusurlarına yol açar 270, ancak Cx23 KO lenslerinde belirgin bir kusuryoktur 274. Altı konneksin alt birimi bir konnekson veya yarımkanal oluşturur ve bir hücredeki konnekson, komşu hücredeki bir konneksonla kenetlenir ve komşu hücreler arasında ~10 angstrom gözenek oluşturur; böylece küçük moleküller, iyonlar ve sudeğişimi sağlanır. Konneksin hemikanalları, öncekiincelemelerde açıklandığı gibi hücre içi sitoplazma ile hücre dışı ortam arasında maddelerin geçişini sağlar 277.278 ve yarımkanallar mikrosirkülasyon 279, besin ve antioksidanların mekanik hassasiyetlitaşınımı 280,281,282,283 ve oksidatif stresyanıtı 284,283 için önemlidir,286,287,288. Boşluk birleşimleri, lif hücre zarında büyük plaklar halinde toplanır; Lensde plaklar mikron boyutunda çapta olabilir ve komşu lifhücrelerinin uzun yanları boyunca hizalanmıştır 289. Fare lenslerinde Cx46 kaybı, lens mikrosirkülasyonu 290,291'in çıkış yolunun tıkanması nedeniyle yoğun nükleer katarakta yol açar. Fiber hücre zarında büyük Cx46 plaklarının montajı ve/veya stabilitesi için F-aktin ve boncuklu ara filamentağları 289 gereklidir. Cx50 KO, anormal epitel hücre proliferasyonu nedeniyle mikroftalmi, hafif nükleer kataraktlar ve küçük lenslere yolaçar 292.293. Cx50 kaybı, lens lifi hücrelerinde kalan Cx46 boşluk birleşim plaklarınınkapalılığını etkiler 139. Cx50'nin, endogen Cx50 lokusu altında ifade edilen knock-in Cx46 ile değiştirilmesi, Cx50 kaybı nedeniyle kataraktı kurtarır ve lifler arasındaki boşluk birleşimini artırır, ancak bu şeffaf knock-in lensler küçükkalır, 142.294. Bu nedenle, Cx46, Cx50'nin lens büyüme fonksiyonunun yerini alamaz. Knock-in stratejisi, γB-kristallin mutant proteinler tarafından neden olan nükleer kataraktları kurtarmak için de kullanılmıştır; bu da artan boşluk birleşiminin lens homeostazı ve katarakt önlemesi için bir strateji olabileceğiniöne sürmektedir 295.

Sodyum iyonları tarafından üretilen iyonik akı, aquaporinkanalları 259 üzerinden lens hücrelerine su akışıyla birlikte gelir. Aquaporin kanalları, epitel hücrelerinde Aqp1'den oluşurken, lif hücrelerinde Aqp0 (diğer adıyla MIP) ve Aqp5, hücrelerin olgunluğuna bağlı olarak su kanallarını oluşturur; öncekiincelemelerde açıklandığı üzere 264,296,297. Suyun boşluk birleşim kanallarından geçişi, lensboyunca 298.299 hidrostatik basınç gradyanı oluşturur ve bu gradyan, lens osmotik basıncını geçici reseptör potansiyeli vanilloid 1 (TRPV1) ve TRPV4 mekanosensitif kanalları aracılığıyla korur; bu kanallar sırasıyla lens hidrostatik basıncını artırır ve azaltır299,300,301,302. Lens üzerindeki zonüler gerilimin azalması, hidrostatik basıncı düşürür; TRPV1 ve ardından NKCC1 aktive edilerek lensteki iyon konsantrasyonunu artırır ve lense su akışını sürükleyerek normal hidrostatikbasıncı 300,301 geri kazandırır. Buna karşılık, zonular gerilim ve lens hacmi artışıyla TRPV4 ve ardından Na+/K+ ATPazı aktive eder; böylece lens iyon konsantrasyonu azalır ve böylece hidrostatikbasıncı 300,301,302 düşürür.

Temel besinler ve amino asitler, mikrosirkülasyon yolu303 üzerinden lense taşınır ve bu taşıma özellikle OFZ lifleri için önemlidir. Kolaylaştırıcı glikoz taşıyıcıları (GLUT) lens epitelel ve lif hücrelerinde bulunur; GLUT1 her iki hücre tipinde de ekspresyona ulaşır ve GLUT3 epitelhücrelerinde (304,305,306,307) ifade edilir. GLUT1 KO farelerinde katarakt gelişir; bu da lensşeffaflığı 308 için glikoz alımının gerekli olduğunu gösterir. Lensin şeffaflığıiçin önemli bir antioksidan olan glutatyon (GSH) 309,310 içinde üretilir ve suluhumordan lense taşınabilir (311,312,313,314,315). Sistein, glutamat ve glisin, GSH sentezi için gerekli amino asitlerdir ve bu amino asitlerin birikimi lensin korteks ve çekirdekbölgelerinde bulunur 314.315. Yaşa bağlı olarak GSH sentezinde azalma veya artan GSH kullanımı, özellikle çekirdek 316,317,318,319,320,321 lensinde, GSH kullanılabilirliğinin azalmasına yol açabilir. Glutatyon peroksidazlar (GPX), hidroperoksidi nötralize etmek için koenzim olarak GSH kullanır ve son çalışmalar, toksik lipid peroksitlerden kaynaklanan ferroptozun GPX4322,323 bozulması nedeniyle katarakta yol açabileceğini göstermektedir.

3D Lens Mimarisi ve Biyomekanik

Lens liflerinin altıgen şeklinde düzenli sıralara desenlenmesi, ekvator epitel hücrelerinin meridyon sıralarına desenlenmesinden kaynaklanır (Şekil 1A). Rastgele paketlenmiş ve taş şeklindeki ekvator epitel hücrelerinin altıgen şeklinde meridyon sıra hücrelerine organizasyonunu sağlayan mekanizmalar, aktin sitoskeleti etrafında döner. Reseptör tirozin kinaz EphA2'nin sinyal iletimi, hücre organizasyonunu desteklemek için altıgen meridyon sıra hücrelerinin köşelerinde F-aktin birikimini tetiklemek içingereklidir. F-aktine bağlanan kasılma proteini olan miozin IIA, aynı zamanda 8,325,326 numaralı altıgenhücre şeklini teşvik etmek için de önemlidir. Uzun zamandır bu yüksek sıralı lif hücrelerinin paketlenmesiyle lens şeffaflığı için gerekli olduğu teorisi yürütülmüştü, ancak EphA2 7,324 kaybı, miozin IIA 325,326'daki mutasyonlar veya yaşlılıkta oluşan şekilsiz hücreler nedeniyle yanlış paketleme, şeffaflık için altıgen hücre paketlemesinin gerekli olmadığını gösterir.

Ön kutuplardan arka kutuplara uzanan lif hücreleri, hayvan türüne ve lensin boyutuna bağlı olarak birkaç milimetre uzunluğundaolabilir 327. Genellikle, lif hücreleri kesit327 içinde sadece 4–7 μm boyutundadır ve bu uzun ve ince hücreler, komşu lif hücreleri arasında 3D bir fermuar oluşturan dinamik hücre-hücre kesişimleriyle bir arada tutulur; bu, öncekiincelemede 328 açıklandığı gibi. Lens lifi hücre interdigitasyonları, hücreler farklılaştıkça ve olgunlaştıkça değişen karmaşık desenlere sahiptir: 1) kısa yanlarda küçük çıkıntılara sahip periferik yeni oluşmuş lifler, uzun yanlarda ise top ve soket çıkıntıları, 2) organel kaybı yaşayan olgun lif hücreleri, kısa yanlarda küçük birbirine kilitlenen çıkıntılara sahip büyük küreklere sahip, 3) kısa yanlar boyunca büyük birbirine kilitlenen çıkıntılara sahip perinükleer lifler ve tüm zar boyunca dil ve oluk kesişmeleri olan lifler; 4) kısa yanlarda büyük çıkıntılara sahip nükleer lifler ve tüm membran boyunca küresel membran morfolojisi137,328,329,330,331,332,333,334,335, 336.337.338.339 (Şekil 1B). Son çalışmalar, F-aktin ağlarına bağlı lens lifi hücreleri arasındaki aralıkların dokusertliği 174 için önemli olduğuna doğrudan kanıt sunmuş ve uzun süredir benimsenen bir hipotezi desteklemiştir. ADHERENS bağlantılarının bir bileşeni olan ARVCF kaybı, anormal lif hücre kesişmelerine, hücre dışı uzayın genişlemesine ve erken başlangıçlı kortikalkatarakta (340) yol açar. Lens çekirdeği sertliği ve boyutundaki kusurlar, dil ve oluk kesişmelerindeki değişiklikler ve küresel membranmorfolojisine gecikmeli geçişle 131 ilişkilidir.

figure-protocol-2
Şekil 3: Lens dikiş desenleri. Her renkli çizgi tek bir lif hücresini temsil eder. (A) Embriyonik insan lensindeki lif hücreleri bir Y-sütür oluşturur. Y-südüresi ön ve arka kutuplarda aynalanır. (B) İnsan merceği gelişmeye ve büyümeye devam ettikçe, dikiş daha dallanmış. Burada sadelik için 4 dallı bir dikiş tasvir edilmiştir. Dikiş deseni iki kutup arasında kaydırılır. Çizgi filmler ölçekte çizilmez. 45 yılına göre modellenmiş. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Lensin genel şekli türe göre değişir ve lens şeklini belirlemek için fiber hücre eğriliği ve dikiştipi teorize edilmiştir 341.342. Dikiş, uzanan lif hücrelerinin uçlarının ön ve arka kutuplarda birleşmesiyle oluşur ve dikiş, iki kutup 11,12,13,343 arasında aynalanır (Şekil 3). Fare lenslerinde dikiş Y şeklindedir, primat ve insan lenslerinde ise dikiş Y şeklinde başlar ve11, 12, 45 yaşlarında daha dallanır. İlginç bir şekilde, fare lenslerindeki Y dikişi mekanik yük kaldırıldıktan sonra lensin elastikiyetini veya dayanıklılığını sınırlar ve KO lenslerindeki dallanmış dikişler ve Eph efrin sinyalinin bozulması ile dallanmış dikişler, artan dayanıklılıkile ilişkilidir 344. Lens dikişinin normal oluşumu, boşluk bağlantıiletişimi 345 gerektirir ve fare lenslerinde yaşa bağlı ön kataraktlar eksik dikişoluşumunun 130 sonucudur.

Lens biyomekanik özellikleri, önceki bir incelemede tanımlandığı gibi çeşitli moleküler, hücresel ve doku faktörleri tarafındanetkilenebilir. Yaşa bağlı lens sertliğindeki artışın, presbiyop346'nın başlıca nedenlerinden biri olarak düşünülmektedir. İnsanlarda, uzak nesnelere bakarken, siliar kasların gevşemesi kapsüle bağlı zonüler lifleri gerer ve bu da lensindüzleşmesine neden olur 1. Yakından bir şeye odaklandığında, siliar kas kasılması küçülüyor ve zonüller gevşemiş olur, lens ise yakındakinesne 1'den gelen ışığı odaklamak için yukarı doğru yuvarlanır. Bu uyum süreci, lens biyomekanik özellikleri, siliar kas kaslarının kasılmasını ve zonular gerilimi gerektirir. Yaşla birlikte, yapılan çalışmalar siliar kas kasılmasında ve zonüler esneklik ile gerilimde çok az veya hiç değişiklikgöstermemiştir 347,348,349,350. Birçok çalışma, artan lens boyutu ve çekirdek boyutu ile sertliğinin, 26.351.352.353.354 yaşla birlikte tüm lensin genel sertleşmesine katkıda bulunduğunu öne sürmüştür. Ancak, farelerde yaşla birlikte lens sertliği üzerine yapılan çalışmalar, lens ve çekirdek boyutu ile tüm lens sertliği130.132 arasında çok az korelasyon olduğunu ve bu da yaşa bağlı lens sertleşmesini etkileyen diğer faktörlerin olduğunu göstermektedir. Son çalışmalar, sitoskelet ağlarındaki değişikliklerin lens sertliğini etkilediğini göstermiştir; F-aktin stabilizasyon proteini olan tropomiyozin 3.5'in kaybı, lif hücrelerinin zarındaki F-aktin ağlarının bileşimini ve düzenini etkiler ve lens sertliğiniazaltır 173. Benzer şekilde, birkaç akraba evliliği yapmış vahşi tip fare hattındaki spontan mutasyonlar, CP49192.355 ve yumuşaklensler 356.357 spontan KO'ya yol açar. Lens lifli hücre zarlarının kolesterol içeriğiolağanüstü yüksektir (358,359,360,361,362,363), bu da zar elastikiyetinidüzenleyebilir 364. Membran kolesterol içeriğindeki değişiklikler ve α-kristallinlerin yaşla birlikte lif hücre zarına bağlanması, lens sertliğiniartıracağı teorisi olarak görülmektedir 365,366,367,368,369,370,371,372.

Mercek İnceleme Için Zorluklar ve Yeni Yöntemler

Lensin 3D yapısı, hücre-hücre düzenini anlamak ve doku mimarisini yeniden düzenleyen uygun in vitro modeller oluşturmak için zorluklar yaratır. Sinyal ve mutant protein lokalizasyonu hakkında değerli bilgiler ölümsüzleştirilmiş veya birincil kültür hücreleri kullanılarak açıklanmış olsa da, izole lens epitel hücreleri karakteristik kübial morfolojiye sahip değildir veya doğal lens epitelhücreleri 373 ile aynı gen ekspresyonuna veya sitoskelet yapılarına sahiptir. In vitro lentoid, önceki incelemedetanımlandığı gibi 374 ve lensletmodelleri 375, sırasıyla mini lense benzeyen lif benzeri hücreler ve hücre topları oluşturur. Bu modeller, hızlı ilaç taraması için faydalı olabilecek şeffaf bir lens benzeri yapı oluşturur, ancak hiçbir model normal lif hücre organizasyonunu veya lensin 3D yapısını tekrarlamaz. Lens dokusu kesitlerinde proteinlerin lokalizasyonu ve immünboyama için birçok protokol geliştirilmiştir ve bu yöntem, proteinlerin belirli hücre bölmelerinde ifade edilip edilmediğini anlamanın en verimli yolu olmaya devam etmektedir. Ancak, histoloji ve immünboyama için doku kesitlemeleri, özellikle yaşlı yetişkin memelilerden alınan örneklerde, lensin tam fiksasyonunedeniyle zor olabilir 137; ve 3D yapıyı 2B bölümlerde incelemek, hücrelerin şeklini, hücreler arasındaki etkileşimleri ve proteinlerin lokalizasyonunu anlamak için önemli olan detayları ortadan kaldırır. Elektron mikroskopisi (EM) lif hücre şeklinin incelenmesinde altın standart olarak kalsa da, EM örneklerindeki proteinlerin lokalizasyonu hâlâ 376,377,378 için zorlu bir durumdur. Son zamanlarda epitel hücreli monokatman 4,7,324,373 düz montajlar, tek lifli hücreboyama 85,173,174,379 ve tüm lens görüntüleme 4,7,324,344,380,381 ile yapılan çalışmalar hücre-hücre yapışmaları, lens biyomekaniği ve lens liflerindeki değişen sitoskelet ağları hakkında önemli bilgiler ortaya koymuştur.

Lens epitelyal ve lif hücreleri farklı işlevlere, transkriptomlara ve proteomlara sahiptir ve önceki çalışmalarda farklı hücre bölmelerini karşılaştırmak zordu çünkü ön yarımküreyi kaplayan tek bir epitel hücre tabakası vardır ve toplanabilecek RNA veya protein miktarı sınırlanmıştır; bu da çok sayıda numune toplamadan toplanabilecek RNA veya protein miktarını sınırlar. RNA çıkarma teknikleri, gerçek zamanlı PCR ve otomatik kahiller elektroforezdeki gelişmeler, lens epitelyumun, kortikal liflerin ve nükleer liflerin bir çift fare gözünden toplanan lens epitel hücresiörneklerinin gen ve protein analizine olanaksağlamıştır 383. Tek hücreli transkriptomik, zebrafish embriyoları ile larva ile yavru embriyolarından lens hücrelerinin derinlemesineprofillenmesini sağlar 384.385. Bu yeni yöntemler, normal yaşlanma ve patoloji sırasında her lens hücre bölmesini koruyan moleküler mekanizmaların ortaya çıkmasına olanak açıyor.

Alan ilerledikçe, fare genetik geçmişinin lenspatolojisinde (386.387) ve biyomekanikte(355.356.357) önemli roller oynayabileceğini hatırlamak önemlidir; bu nedenle, deneyler için kum eşi kontrollerinin veri analizi için kritik öneme sahiptir. Mutant ve KO fare modelleri, yaşa bağlı kataraktları ve lens sertliğinde artışı incelemek içinbir sistem sağlar 130,356,357,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397ve farelerin nispeten kısa ömrü nedeniyle, yaşlanma çalışmaları genç hayvanlardan veri çıkarmak yerine yaşlı hayvanlar üzerinde yapılmalıdır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Transkriptomik, proteomik, görüntüleme ve biyomekanik testler için teknolojideki gelişmeler, lens biyolojisi, fizyoloji ve patoloji anlayışımızı geliştirmiştir. Lens epitelel ve lif hücrelerinin farklı popülasyonları arasındaki farklar hakkında artan bilgimiz, yaşlanma sırasında yaşanan değişiklikleri ve protein ile hücre ömrü mekanizmalarını anlamak için önemli olacaktır. Katarakt ve/veya presbiyopiyi önlemek veya geciktirmek için ilaç müdahalelerinin geliştirilmesine ve katarakt ameliy...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarların açıklayacak hiçbir şeyi yok.

Teşekkürler

Bu çalışma, Ulusal Göz Enstitüsü'nden R01 EY032056 (CC'ye) hibe ile finanse edilmiştir. Yazarlar, faydalı yorumları için Isaiah J. Innis ve Gryffin M. Flowers'a teşekkür ediyor.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Kaynaklar

  1. Freddo, T. F., Chaum, E. Anatomy of the Eye and Orbit: The Clinical Essentials, 1e. , Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. (2018).
  2. Danysh, B. P., Duncan, M. K. The lens capsule. Exp Eye Res. 88 (2), 151-164 (2009).
  3. Zampighi, G. A., Eskandari, S., Kreman, M. Epithelial organization of the mammalian lens. Exp Eye Res. 71 (4), 415-435 (2000).
  4. Cheng, C., Gong, X. Diverse roles of Eph/ephrin signaling in the mouse lens. PLoS One. 6 (11), e28147(2011).
  5. Parreno, J., Cheng, C., Nowak, R. B., Fowler, V. M. The effects of mechanical strain on mouse eye lens capsule and cellular microstructure. Mol Biol Cell. 29 (16), 1963-1974 (2018).
  6. Lovicu, F. J., Robinson, M. L. Development of the Ocular Lens. , Cambridge University Press. (2011).
  7. Cheng, C., Ansari, M. M., Cooper, J. A., Gong, X. EphA2 and Src regulate equatorial cell morphogenesis during lens development. Development. 140 (20), 4237-4245 (2013).
  8. Bassnett, S., Missey, H., Vucemilo, I. Molecular architecture of the lens fiber cell basal membrane complex. J Cell Sci. 112 (Pt 13), 2155-2165 (1999).
  9. Bassnett, S., Sikic, H. The lens growth process. Prog Retin Eye Res. 60, 181-200 (2017).
  10. Sikic, H., Shi, Y., Lubura, S., Bassnett, S. A full lifespan model of vertebrate lens growth. R Soc Open Sci. 4 (1), 160695(2017).
  11. Kuszak, J. R. The development of lens sutures. Progress in Retinal and Eye Research. 14 (2), 567-591 (1995).
  12. Kuszak, J. R., Mazurkiewicz, M., Zoltoski, R. Computer modeling of secondary fiber development and growth: I. Nonprimate lenses. Mol Vis. 12, 251-270 (2006).
  13. Kuszak, J. R., Zoltoski, R. K., Tiedemann, C. E. Development of lens sutures. Int J Dev Biol. 48 (8-9), 889-902 (2004).
  14. Kuszak, J. R. The ultrastructure of epithelial and fiber cells in the crystalline lens. Int Rev Cytol. 163, 305-350 (1995).
  15. Kuszak, J. R., Macsai, M. S., Rae, J. L. Stereo scanning electron microscopy of the crystalline lens. Scan Electron Microsc. (Pt 3), 1415-1426 (1983).
  16. Cheng, C. Tissue, cellular, and molecular level determinants for eye lens stiffness and elasticity. Front Ophthalmol (Lausanne). 4, 1456474(2024).
  17. World Health Organization. World report on vision. , (2019).
  18. Michael, R., Bron, A. J. The ageing lens and cataract: a model of normal and pathological ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1278-1292 (2011).
  19. Asbell, P. A., et al. Age-related cataract. Lancet. 365 (9459), 599-609 (2005).
  20. Hejtmancik, J. F. Oxidative Stress in Genetic Cataract Formation. Antioxidants (Basel). 13 (11), (2024).
  21. Shiels, A., Hejtmancik, J. F. Biology of Inherited Cataracts and Opportunities for Treatment. Annu Rev Vis Sci. 5, 123-149 (2019).
  22. Truscott, R. J. W., Friedrich, M. G. Molecular Processes Implicated in Human Age-related Nuclear Cataract. Invest Ophthalmol Vis Sci. 60 (15), 5007-5021 (2019).
  23. Fan, X., Monnier, V. M. Protein posttranslational modification (PTM) by glycation: Role in lens aging and age-related cataractogenesis. Exp Eye Res. 210, 108705(2021).
  24. Budnar, P., Tangirala, R., Bakthisaran, R., Rao, C. M. Protein Aggregation and Cataract: Role of Age-related Modifications and Mutations in alpha Crystallins. Biochemistry (Mosc). 87 (3), 225-241 (2022).
  25. Shiels, A., Hejtmancik, J. F. Inherited cataracts: Genetic mechanisms and pathways new and old. Exp Eye Res. 209, 108662(2021).
  26. Heys, K. R., Cram, S. L., Truscott, R. J. Massive increase in the stiffness of the human lens nucleus with age: the basis for presbyopia? Mol Vis. 10, 956-963 (2004).
  27. Glasser, A., Campbell, M. C. Biometric, optical and physical changes in the isolated human crystalline lens with age in relation to presbyopia. Vision Res. 39 (11), 1991-2015 (1999).
  28. Weeber, H. A., et al. Dynamic mechanical properties of human lenses. Exp Eye Res. 80 (3), 425-434 (2005).
  29. Piatigorsky, J. Lens differentiation in vertebrates. A review of cellular and molecular features. Differentiation. 19 (3), 134-153 (1981).
  30. Gunhaga, L. The lens: a classical model of embryonic induction providing new insights into cell determination in early development. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1193-1203 (2011).
  31. Chauhan, B. K., et al. Cdc42 and IRSp53 dependent contractile filopodia tether presumptive lens and retina to coordinate epithelial invagination. Development. 136 (21), 3657-3667 (2009).
  32. McAvoy, J. W. Cytoplasmic processes interconnect lens placode and optic vesicle during eye morphogenesis. Exp Eye Res. 31 (5), 527-534 (1980).
  33. Mann, I. The development of the human eye. , 3d, Grune & Stratton. (1964).
  34. Eiraku, M., et al. Self organizing optic cup morphogenesis in three dimensional culture. Nature. 472 (7341), 51-56 (2011).
  35. Lang, R. A., Herman, K., Reynolds, A. B., Hildebrand, J. D., Plageman, T. F. Jr p120 catenin dependent junctional recruitment of Shroom3 is required for apical constriction during lens pit morphogenesis. Development. 141 (16), 3177-3187 (2014).
  36. Plageman, T. F. Jr, et al. A Trio RhoA Shroom3 pathway is required for apical constriction and epithelial invagination. Development. 138 (23), 5177-5188 (2011).
  37. Borges, R. M., Lamers, M. L., Forti, F. L., Santos, M. F., Yan, C. Y. Rho signaling pathway and apical constriction in the early lens placode. Genesis. 49 (5), 368-379 (2011).
  38. Quintin, S., Gally, C., Labouesse, M. Epithelial morphogenesis in embryos: asymmetries, motors and brakes. Trends Genet. 24 (5), 221-230 (2008).
  39. Muccioli, M., Qaisi, D., Herman, K., Plageman, T. F. Jr Lens placode planar cell polarity is dependent on Cdc42 mediated junctional contraction inhibition. Dev Biol. 412 (1), 32-43 (2016).
  40. Houssin, N. S., Martin, J. B., Coppola, V., Yoon, S. O., Plageman, T. F. Jr Formation and contraction of multicellular actomyosin cables facilitate lens placode invagination. Dev Biol. 462 (1), 36-49 (2020).
  41. Glucksmann, A. Cell deaths in normal vertebrate ontogeny. Biol Rev Camb Philos Soc. 26 (1), 59-86 (1951).
  42. Ozeki, H., Ogura, Y., Hirabayashi, Y., Shimada, S. Suppression of lens stalk cell apoptosis by hyaluronic acid leads to faulty separation of the lens vesicle. Exp Eye Res. 72 (1), 63-70 (2001).
  43. Yan, Q., Liu, J. P., Li, D. W. Apoptosis in lens development and pathology. Differentiation. 74 (5), 195-211 (2006).
  44. Easter, S. S. Jr, Nicola, G. N. The development of vision in the zebrafish (Danio rerio). Dev Biol. 180 (2), 646-663 (1996).
  45. Mann, I. The development of the human eye. , The University Press. (1928).
  46. Darche, M., et al. Three dimensional characterization of developing and adult ocular vasculature in mice using in toto clearing. Communications Biology. 5 (1), 1135(2022).
  47. Wang, Z., Liu, C. H., Huang, S., Chen, J. Assessment and Characterization of Hyaloid Vessels in Mice. J Vis Exp. (147), e59222(2019).
  48. Hill, R. E., et al. Mouse small eye results from mutations in a paired like homeobox containing gene. Nature. 354 (6354), 522-525 (1991).
  49. Jordan, T., et al. The human PAX6 gene is mutated in two patients with aniridia. Nat Genet. 1 (5), 328-332 (1992).
  50. Hogan, B. L., et al. Small eyes (Sey): a homozygous lethal mutation on chromosome 2 which affects the differentiation of both lens and nasal placodes in the mouse. J Embryol Exp Morphol. 97, 95-110 (1986).
  51. Hanson, I. M., et al. Mutations at the PAX6 locus are found in heterogeneous anterior segment malformations including Peters' anomaly. Nat Genet. 6 (2), 168-173 (1994).
  52. Grindley, J. C., Davidson, D. R., Hill, R. E. The role of Pax 6 in eye and nasal development. Development. 121 (5), 1433-1442 (1995).
  53. Fujiwara, M., Uchida, T., Osumi Yamashita, N., Eto, K. Uchida rat (rSey): a new mutant rat with craniofacial abnormalities resembling those of the mouse Sey mutant. Differentiation. 57 (1), 31-38 (1994).
  54. Collinson, J. M., Hill, R. E., West, J. D. Different roles for Pax6 in the optic vesicle and facial epithelium mediate early morphogenesis of the murine eye. Development. 127 (5), 945-956 (2000).
  55. Quinn, J. C., West, J. D., Hill, R. E. Multiple functions for Pax6 in mouse eye and nasal development. Genes Dev. 10 (4), 435-446 (1996).
  56. Ashery Padan, R., Marquardt, T., Zhou, X., Gruss, P. Pax6 activity in the lens primordium is required for lens formation and for correct placement of a single retina in the eye. Genes Dev. 14 (21), 2701-2711 (2000).
  57. Kim, E. A., et al. Phosphorylation and transactivation of Pax6 by homeodomain interacting protein kinase 2. J Biol Chem. 281 (11), 7489-7497 (2006).
  58. Mikkola, I., Bruun, J. A., Bjorkoy, G., Holm, T., Johansen, T. Phosphorylation of the transactivation domain of Pax6 by extracellular signal regulated kinase and p38 mitogen activated protein kinase. J Biol Chem. 274 (21), 15115-15126 (1999).
  59. Yan, Q., et al. Sumoylation activates the transcriptional activity of Pax 6, an important transcription factor for eye and brain development. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (49), 21034-21039 (2010).
  60. Yan, Q., et al. Protein phosphatase 1 modulates the function of Pax 6, a transcription factor controlling brain and eye development. J Biol Chem. 282 (19), 13954-13965 (2007).
  61. Cvekl, A., Zhang, X. Signaling and Gene Regulatory Networks in Mammalian Lens Development. Trends Genet. 33 (10), 677-702 (2017).
  62. Zhang, X., Friedman, A., Heaney, S., Purcell, P., Maas, R. L. Meis homeoproteins directly regulate Pax6 during vertebrate lens morphogenesis. Genes Dev. 16 (16), 2097-2107 (2002).
  63. Dudley, A. T., Lyons, K. M., Robertson, E. J. A requirement for bone morphogenetic protein 7 during development of the mammalian kidney and eye. Genes Dev. 9 (22), 2795-2807 (1995).
  64. Wawersik, S., et al. BMP7 acts in murine lens placode development. Dev Biol. 207 (1), 176-188 (1999).
  65. Blixt, A., et al. A forkhead gene, FoxE3, is essential for lens epithelial proliferation and closure of the lens vesicle. Genes Dev. 14 (2), 245-254 (2000).
  66. Brownell, I., Dirksen, M., Jamrich, M. Forkhead Foxe3 maps to the dysgenetic lens locus and is critical in lens development and differentiation. Genesis. 27 (2), 81-93 (2000).
  67. Dimanlig, P. V., Faber, S. C., Auerbach, W., Makarenkova, H. P., Lang, R. A. The upstream ectoderm enhancer in Pax6 has an important role in lens induction. Development. 128 (22), 4415-4424 (2001).
  68. Faber, S. C., et al. Fgf receptor signaling plays a role in lens induction. Development. 128 (22), 4425-4438 (2001).
  69. Bavik, C., Ward, S. J., Chambon, P. Developmental abnormalities in cultured mouse embryos deprived of retinoic by inhibition of yolk sac retinol binding protein synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 93 (7), 3110-3114 (1996).
  70. Enwright, J. F. 3rd, Grainger, R. M. Altered retinoid signaling in the heads of small eye mouse embryos. Dev Biol. 221 (1), 10-22 (2000).
  71. Lovicu, F. J., McAvoy, J. W. Growth factor regulation of lens development. Dev Biol. 280 (1), 1-14 (2005).
  72. Schulz, M. W., Chamberlain, C. G., de Iongh, R. U., McAvoy, J. W. Acidic and basic FGF in ocular media and lens: implications for lens polarity and growth patterns. Development. 118 (1), 117-126 (1993).
  73. Lovicu, F. J., Chamberlain, C. G., McAvoy, J. W. Differential effects of aqueous and vitreous on fiber differentiation and extracellular matrix accumulation in lens epithelial explants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (7), 1459-1469 (1995).
  74. de Iongh, R. U., Lovicu, F. J., Chamberlain, C. G., McAvoy, J. W. Differential expression of fibroblast growth factor receptors during rat lens morphogenesis and growth. Invest Ophthalmol Vis Sci. 38 (9), 1688-1699 (1997).
  75. de Iongh, R. U., Lovicu, F. J., Hanneken, A., Baird, A., McAvoy, J. W. FGF receptor 1 (flg) expression is correlated with fibre differentiation during rat lens morphogenesis and growth. Dev Dyn. 206 (4), 412-426 (1996).
  76. Lovicu, F. J., Overbeek, P. A. Overlapping effects of different members of the FGF family on lens fiber differentiation in transgenic mice. Development. 125 (17), 3365-3377 (1998).
  77. Robinson, M. L., et al. Extracellular FGF 1 acts as a lens differentiation factor in transgenic mice. Development. 121 (2), 505-514 (1995).
  78. Robinson, M. L., et al. Disregulation of ocular morphogenesis by lens specific expression of FGF 3/int 2 in transgenic mice. Dev Biol. 198 (1), 13-31 (1998).
  79. Faber, S. C., Robinson, M. L., Makarenkova, H. P., Lang, R. A. Bmp signaling is required for development of primary lens fiber cells. Development. 129 (15), 3727-3737 (2002).
  80. Belecky Adams, T., et al. Pax 6, Prox 1, and Chx10 homeobox gene expression correlates with phenotypic fate of retinal precursor cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 38 (7), 1293-1303 (1997).
  81. de Iongh, R. U., et al. Requirement for TGFbeta receptor signaling during terminal lens fiber differentiation. Development. 128 (20), 3995-4010 (2001).
  82. Bassnett, S. Lens organelle degradation. Exp Eye Res. 74 (1), 1-6 (2002).
  83. Bassnett, S. The fate of the Golgi apparatus and the endoplasmic reticulum during lens fiber cell differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (9), 1793-1803 (1995).
  84. Bassnett, S., Beebe, D. C. Coincident loss of mitochondria and nuclei during lens fiber cell differentiation. Dev Dyn. 194 (2), 85-93 (1992).
  85. Bassnett, S., Shi, Y., Vrensen, G. F. Biological glass: structural determinants of eye lens transparency. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1250-1264 (2011).
  86. Counis, M. F., et al. Analysis of nuclear degradation during lens cell differentiation. Cell Death Differ. 5 (4), 251-261 (1998).
  87. Vrensen, G. F., Graw, J., De Wolf, A. Nuclear breakdown during terminal differentiation of primary lens fibres in mice: a transmission electron microscopic study. Exp Eye Res. 52 (6), 647-659 (1991).
  88. Costello, M. J., et al. Autophagy and mitophagy participate in ocular lens organelle degradation. Exp Eye Res. 116, 141-150 (2013).
  89. De Maria, A., Bassnett, S. DNase IIbeta distribution and activity in the mouse lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (12), 5638-5646 (2007).
  90. He, S., et al. Chromatin remodeling enzyme Brg1 is required for mouse lens fiber cell terminal differentiation and its denucleation. Epigenetics Chromatin. 3 (1), 21(2010).
  91. Cui, X., et al. HSF4 regulates DLAD expression and promotes lens de nucleation. Biochim Biophys Acta. 1832 (8), 1167-1172 (2013).
  92. Nakahara, M., et al. Degradation of nuclear DNA by DNase II like acid DNase in cortical fiber cells of mouse eye lens. FEBS J. 274 (12), 3055-3064 (2007).
  93. Nishimoto, S., et al. Nuclear cataract caused by a lack of DNA degradation in the mouse eye lens. Nature. 424 (6952), 1071-1074 (2003).
  94. Chaffee, B. R., et al. Nuclear removal during terminal lens fiber cell differentiation requires CDK1 activity: appropriating mitosis related nuclear disassembly. Development. 141 (17), 3388-3398 (2014).
  95. Lyu, L., et al. Unfolded protein response associated stabilization of p27(Cdkn1b) interferes with lens fiber cell denucleation, leading to cataract. FASEB J. 30 (3), 1087-1095 (2016).
  96. Gao, M., et al. HSF4 regulates lens fiber cell differentiation by activating p53 and its downstream regulators. Cell Death Dis. 8 (10), e3082(2017).
  97. Fujimoto, M., et al. HSF4 is required for normal cell growth and differentiation during mouse lens development. EMBO J. 23 (21), 4297-4306 (2004).
  98. Min, J. N., Zhang, Y., Moskophidis, D., Mivechi, N. F. Unique contribution of heat shock transcription factor 4 in ocular lens development and fiber cell differentiation. Genesis. 40 (4), 205-217 (2004).
  99. Morishita, H., et al. Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases. Nature. 592 (7855), 634-638 (2021).
  100. Capetanaki, Y., Smith, S., Heath, J. P. Overexpression of the vimentin gene in transgenic mice inhibits normal lens cell differentiation. J Cell Biol. 109 (4 Pt 1), 1653-1664 (1989).
  101. Hamai, Y., Kuwabara, T. Early cytologic changes of Fraser cataract. An electron microscopic study. Invest Ophthalmol. 14 (7), 517-527 (1975).
  102. Muggleton Harris, A. L., Festing, M. F., Hall, M. A gene location for the inheritance of the cataract Fraser (CatFr) mouse congenital cataract. Genet Res. 49 (3), 235-238 (1987).
  103. Hamai, Y., Fukui, H. N., Kuwabara, T. Morphology of hereditary mouse cataract. Exp Eye Res. 18 (6), 537-546 (1974).
  104. Takehana, M. Hereditary cataract of the Nakano mouse. Exp Eye Res. 50 (6), 671-676 (1990).
  105. Uga, S., Kador, P. F., Kuwabara, T. Cytological study of Philly mouse cataract. Exp Eye Res. 30 (1), 79-92 (1980).
  106. Nakamura, M., Russell, P., Carper, D. A., Inana, G., Kinoshita, J. H. Alteration of a developmentally regulated, heat stable polypeptide in the lens of the Philly mouse. Implications for cataract formation. J Biol Chem. 263 (35), 19218-19221 (1988).
  107. Wang, K., et al. GammaD crystallin associated protein aggregation and lens fiber cell denucleation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (8), 3719-3728 (2007).
  108. Cavalheiro, G. R., et al. N myc regulates growth and fiber cell differentiation in lens development. Dev Biol. 429 (1), 105-117 (2017).
  109. Khillan, J. S., et al. Defects in lens fiber differentiation are linked to c mos overexpression in transgenic mice. Genes Dev. 1 (10), 1327-1335 (1987).
  110. Lachke, S. A. RNA binding proteins and post transcriptional regulation in lens biology and cataract: Mediating spatiotemporal expression of key factors that control the cell cycle, transcription, cytoskeleton and transparency. Exp Eye Res. 214, 108889(2022).
  111. Lachke, S. A., et al. Mutations in the RNA granule component TDRD7 cause cataract and glaucoma. Science. 331 (6024), 1571-1576 (2011).
  112. Dash, S., Dang, C. A., Beebe, D. C., Lachke, S. A. Deficiency of the RNA binding protein caprin2 causes lens defects and features of Peters anomaly. Dev Dyn. 244 (10), 1313-1327 (2015).
  113. Dash, S., et al. The master transcription factor SOX2, mutated in anophthalmia/microphthalmia, is post transcriptionally regulated by the conserved RNA binding protein RBM24 in vertebrate eye development. Hum Mol Genet. 29 (4), 591-604 (2020).
  114. Siddam, A. D., et al. The RNA binding protein Celf1 post transcriptionally regulates p27Kip1 and Dnase2b to control fiber cell nuclear degradation in lens development. PLoS Genet. 14 (3), e1007278(2018).
  115. Siddam, A. D., et al. High Throughput Transcriptomics of Celf1 Conditional Knockout Lens Identifies Downstream Networks Linked to Cataract Pathology. Cells. 12 (7), (2023).
  116. Aryal, S., et al. The cataract linked RNA binding protein Celf1 post transcriptionally controls the spatiotemporal expression of the key homeodomain transcription factors Pax6 and Prox1 in lens development. Hum Genet. 139 (12), 1541-1554 (2020).
  117. Takemoto, L., Sorensen, C. M. Protein protein interactions and lens transparency. Exp Eye Res. 87 (6), 496-501 (2008).
  118. Oyster, C. W. The human eye : structure and function. , Sinauer Associates, Inc.. (1999).
  119. Flaugh, S. L., Kosinski Collins, M. S., King, J. Contributions of hydrophobic domain interface interactions to the folding and stability of human gammaD crystallin. Protein Sci. 14 (3), 569-581 (2005).
  120. Papanikolopoulou, K., et al. Formation of amyloid fibrils in vitro by human gammaD crystallin and its isolated domains. Mol Vis. 14, 81-89 (2008).
  121. Graw, J. Genetics of crystallins: cataract and beyond. Exp Eye Res. 88 (2), 173-189 (2009).
  122. Kosinski Collins, M. S., King, J. In vitro unfolding, refolding, and polymerization of human gammaD crystallin, a protein involved in cataract formation. Protein Sci. 12 (3), 480-490 (2003).
  123. Horwitz, J., Bova, M. P., Ding, L. L., Haley, D. A., Stewart, P. L. Lens alpha crystallin: function and structure. Eye (Lond). 13 (Pt 3b), 403-408 (1999).
  124. Hejtmancik, J. F., et al. Progress in Molecular Biology and Translational Science. Hejtmancik, J. F., Nickerson, J. M. 134, Academic Press. 169-201 (2015).
  125. Bloemendal, H., et al. Ageing and vision: structure, stability and function of lens crystallins. Prog Biophys Mol Biol. 86 (3), 407-485 (2004).
  126. Benedek, G. B. Theory of transparency of the eye. Appl Opt. 10 (3), 459-473 (1971).
  127. Delaye, M., Tardieu, A. Short range order of crystallin proteins accounts for eye lens transparency. Nature. 302 (5907), 415-417 (1983).
  128. Bassnett, S., Costello, M. J. The cause and consequence of fiber cell compaction in the vertebrate lens. Exp Eye Res. 156, 50-57 (2017).
  129. Pierscionek, B. K., Regini, J. W. The gradient index lens of the eye: an opto biological synchrony. Prog Retin Eye Res. 31 (4), 332-349 (2012).
  130. Cheng, C., et al. Age-related changes in eye lens biomechanics, morphology, refractive index and transparency. Aging (Albany NY). 11 (24), 12497-12531 (2019).
  131. Cheng, C., et al. EphA2 Affects Development of the Eye Lens Nucleus and the Gradient of Refractive Index. Invest Ophthalmol Vis Sci. 63 (1), 2(2022).
  132. Flowers, G. M., et al. Eph ephrin signaling affects lens growth and shape, nucleus size, and gradient refractive index in adult mice. Frontiers in Ophthalmology. 5, (2025).
  133. Kozlowski, T. M., Kroger, R. H. H. Constant lens fiber cell thickness in fish suggests crystallin transport to denucleated cells. Vision Res. 162, 29-34 (2019).
  134. Shestopalov, V. I., Bassnett, S. Expression of autofluorescent proteins reveals a novel protein permeable pathway between cells in the lens core. J Cell Sci. 113 (Pt 11), 1913-1921 (2000).
  135. Shestopalov, V. I., Bassnett, S. Development of a macromolecular diffusion pathway in the lens. J Cell Sci. 116 (Pt 20), 4191-4199 (2003).
  136. Dunia, I., et al. Structural and immunocytochemical alterations in eye lens fiber cells from Cx46 and Cx50 knockout mice. Eur J Cell Biol. 85 (8), 729-752 (2006).
  137. Blankenship, T., Bradshaw, L., Shibata, B., Fitzgerald, P. Structural specializations emerging late in mouse lens fiber cell differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (7), 3269-3276 (2007).
  138. Lo, W. K., Reese, T. S. Multiple structural types of gap junctions in mouse lens. J Cell Sci. 106 (Pt 1), 227-235 (1993).
  139. Baldo, G. J., et al. Gap junctional coupling in lenses from alpha(8) connexin knockout mice. J Gen Physiol. 118 (5), 447-456 (2001).
  140. Baldo, G. J., Mathias, R. T. Spatial variations in membrane properties in the intact rat lens. Biophys J. 63 (2), 518-529 (1992).
  141. Duncan, G., Patmore, L., Pynsent, P. B. Impedance of the amphibian lens. J Physiol. 312, 17-27 (1981).
  142. Martinez Wittinghan, F. J., et al. Lens gap junctional coupling is modulated by connexin identity and the locus of gene expression. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (10), 3629-3637 (2004).
  143. Cheng, C., et al. Gap junction communication influences intercellular protein distribution in the lens. Exp Eye Res. 86 (6), 966-974 (2008).
  144. Bloemendal, H. The vertebrate eye lens. Science. 197 (4299), 127-138 (1977).
  145. van der Ouderaa, F. J., de Jong, W. W., Bloemendal, H. The amino acid sequence of the alphaA2 chain of bovine alpha crystallin. Eur J Biochem. 39 (1), 207-222 (1973).
  146. Bloemendal, H., de Jong, W. W. Lens proteins and their genes. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 41, 259-281 (1991).
  147. Kato, K., et al. Immunoreactive alpha A crystallin in rat non lenticular tissues detected with a sensitive immunoassay method. Biochim Biophys Acta. 1080 (2), 173-180 (1991).
  148. Srinivasan, A. N., Nagineni, C. N., Bhat, S. P. alpha A crystallin is expressed in non ocular tissues. J Biol Chem. 267 (32), 23337-23341 (1992).
  149. Nath, M., Fort, P. E. alphaA Crystallin Mediated Neuroprotection in the Retinal Neurons Is Independent of Protein Kinase B. Front Neurosci. 16, 912757(2022).
  150. Skeie, J. M., Mahajan, V. B. Proteomic interactions in the mouse vitreous retina complex. PLoS One. 8 (11), e82140(2013).
  151. Ruebsam, A., et al. A specific phosphorylation regulates the protective role of alphaA crystallin in diabetes. JCI Insight. 3 (4), (2018).
  152. Vermorken, A. J., Hilderink, J. M., van de Ven, W. J., Bloemendal, H. Lens differentiation. Crystallin synthesis in isolated epithelia from calf lenses. J Cell Biol. 76 (1), 175-183 (1978).
  153. Boyle, D. L., Takemoto, L., Brady, J. P., Wawrousek, E. F. Morphological characterization of the Alpha A and Alpha B crystallin double knockout mouse lens. BMC Ophthalmol. 3, 3(2003).
  154. Horwitz, J. Alpha crystallin. Exp Eye Res. 76 (2), 145-153 (2003).
  155. Raju, M., Santhoshkumar, P., Krishna Sharma, K. Alpha crystallin derived peptides as therapeutic chaperones. Biochim Biophys Acta. 1860 (1 Pt B), 246-251 (2016).
  156. Cheng, C., et al. Altered chaperone like activity of alpha crystallins promotes cataractogenesis. J Biol Chem. 285 (52), 41187-41193 (2010).
  157. Aravind, P., et al. The betagamma crystallin superfamily contains a universal motif for binding calcium. Biochemistry. 48 (51), 12180-12190 (2009).
  158. Srivastava, S. S., Mishra, A., Krishnan, B., Sharma, Y. Ca2+ binding motif of betagamma crystallins. J Biol Chem. 289 (16), 10958-10966 (2014).
  159. Vanmarle, J., Jonges, R., Vrensen, G. F., Dewolf, A. Calcium and its localization in human lens fibres: an electron tomographic study. Exp Eye Res. 65 (1), 83-88 (1997).
  160. Jobby, M. K., Sharma, Y. Calcium binding to lens betaB2 and betaA3 crystallins suggests that all beta crystallins are calcium binding proteins. FEBS J. 274 (16), 4135-4147 (2007).
  161. Bergman, M. R., Deravi, L. F. Manipulating polydispersity of lens beta crystallins using divalent cations demonstrates evidence of calcium regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 119 (48), e2212051119(2022).
  162. Cheng, C., Nowak, R. B., Fowler, V. M. The lens actin filament cytoskeleton: Diverse structures for complex functions. Exp Eye Res. 156, 58-71 (2017).
  163. Quinlan, R. A., Clark, J. I. Insights into the biochemical and biophysical mechanisms mediating the longevity of the transparent optics of the eye lens. J Biol Chem. 298 (11), 102537(2022).
  164. Song, S., et al. Functions of the intermediate filament cytoskeleton in the eye lens. J Clin Invest. 119 (7), 1837-1848 (2009).
  165. FitzGerald, P. G. Lens intermediate filaments. Exp Eye Res. 88 (2), 165-172 (2009).
  166. Logan, C. M., Menko, A. S. Microtubules: Evolving roles and critical cellular interactions. Exp Biol Med (Maywood). 244 (15), 1240-1254 (2019).
  167. More, M. I., Kirsch, F. P., Rathjen, F. G. Targeted ablation of NrCAM or ankyrin B results in disorganized lens fibers leading to cataract formation. J Cell Biol. 154 (1), 187-196 (2001).
  168. Lin, Q., et al. Genetic variations and polymorphisms in the ezrin gene are associated with age-related cataract. Mol Vis. 19, 1572-1579 (2013).
  169. Hao, J., Kunishima, S., Guo, X., Hu, R., Gao, W. A large family with MYH9 disorder caused by E1841K mutation suffering from serious kidney and hearing impairment and cataracts. Ann Hematol. 91 (7), 1147-1148 (2012).
  170. De Rocco, D., et al. MYH9 related disease: five novel mutations expanding the spectrum of causative mutations and confirming genotype/phenotype correlations. Eur J Med Genet. 56 (1), 7-12 (2013).
  171. Economou, M., et al. MYH9 related disorders: report on a patient of Greek origin presenting with macroscopic hematuria and presenile cataract, caused by an R1165C mutation. J Pediatr Hematol Oncol. 34 (6), 412-415 (2012).
  172. Saposnik, B., et al. Mutation spectrum and genotype phenotype correlations in a large French cohort of MYH9 Related Disorders. Mol Genet Genomic Med. 2 (4), 297-312 (2014).
  173. Cheng, C., et al. Tropomyosin 3.5 protects the F-actin networks required for tissue biomechanical properties. J Cell Sci. 131 (23), (2018).
  174. Cheng, C., et al. Tropomodulin 1 Regulation oF-actin Is Required for the Formation of Large Paddle Protrusions Between Mature Lens Fiber Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4084-4099 (2016).
  175. Maddala, R., Walters, M., Brophy, P. J., Bennett, V., Rao, P. V. Ankyrin B directs membrane tethering of periaxin and is required for maintenance of lens fiber cell hexagonal shape and mechanics. Am J Physiol Cell Physiol. 310 (2), C115-C126 (2016).
  176. Won, G. J., Fudge, D. S., Choh, V. The effects of actomyosin disruptors on the mechanical integrity of the avian crystalline lens. Mol Vis. 21, 98-109 (2015).
  177. Kasper, M., Moll, R., Stosiek, P., Karsten, U. Patterns of cytokeratin and vimentin expression in the human eye. Histochemistry. 89 (4), 369-377 (1988).
  178. Kasper, M., Viebahn, C. Cytokeratin expression and early lens development. Anat Embryol (Berl). 186 (3), 285-290 (1992).
  179. Ellis, M., Alousi, S., Lawniczak, J., Maisel, H., Welsh, M. Studies on lens vimentin. Exp Eye Res. 38 (2), 195-202 (1984).
  180. Ramaekers, F. C., Dunia, I., Dodemont, H. J., Benedetti, E. L., Bloemendal, H. Lenticular intermediate sized filaments: biosynthesis and interaction with plasma membrane. Proc Natl Acad Sci U S A. 79 (10), 3208-3212 (1982).
  181. Ramaekers, F. C., et al. Identification of the cytoskeletal proteins in lens forming cells, a special epitheloid cell type. Exp Cell Res. 127 (2), 309-327 (1980).
  182. FitzGerald, P. G. Immunochemical characterization of a Mr 115 lens fiber cell specific extrinsic membrane protein. Curr Eye Res. 7 (12), 1243-1253 (1988).
  183. Ireland, M. E., et al. Up regulation of novel intermediate filament proteins in primary fiber cells: an indicator of all vertebrate lens fiber differentiation? Anat Rec. 258 (1), 25-33 (2000).
  184. Quinlan, R. A., Stewart, M. Molecular interactions in intermediate filaments. Bioessays. 13 (11), 597-600 (1991).
  185. Goulielmos, G., et al. Filensin and phakinin form a novel type of beaded intermediate filaments and coassemble de novo in cultured cells. J Cell Biol. 132 (4), 643-655 (1996).
  186. Georgatos, S. D., Gounari, F., Goulielmos, G., Aebi, U. To bead or not to bead? Lens specific intermediate filaments revisited. J Cell Sci. 110 (Pt 21), 2629-2634 (1997).
  187. Ireland, M., Maisel, H. A cytoskeletal protein unique to lens fiber cell differentiation. Exp Eye Res. 38 (6), 637-645 (1984).
  188. Bloemendal, H., et al. Interaction of crystallins with the cytoskeletal plasma membrane complex of the bovine lens. Ciba Found Symp. 106, 177-190 (1984).
  189. Carter, J. M., Hutcheson, A. M., Quinlan, R. A. In vitro studies on the assembly properties of the lens proteins CP49, CP115: coassembly with alpha crystallin but not with vimentin. Exp Eye Res. 60 (2), 181-192 (1995).
  190. Chaves, J. M., Gupta, R., Srivastava, K., Srivastava, O. Human alpha A crystallin missing N terminal domain poorly complexes with filensin and phakinin. Biochem Biophys Res Commun. 494 (1-2), 402-408 (2017).
  191. FitzGerald, P. G., Graham, D. Ultrastructural localization of alpha A crystallin to the bovine lens fiber cell cytoskeleton. Curr Eye Res. 10 (5), 417-436 (1991).
  192. Sandilands, A., et al. Bfsp2 mutation found in mouse 129 strains causes the loss of CP49' and induces vimentin dependent changes in the lens fibre cell cytoskeleton. Exp Eye Res. 78 (4), 875-889 (2004).
  193. Sandilands, A., et al. Knockout of the intermediate filament protein CP49 destabilises the lens fibre cell cytoskeleton and decreases lens optical quality, but does not induce cataract. Exp Eye Res. 76 (3), 385-391 (2003).
  194. Alizadeh, A., et al. Targeted deletion of the lens fiber cell specific intermediate filament protein filensin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44 (12), 5252-5258 (2003).
  195. Alizadeh, A., et al. Targeted genomic deletion of the lens specific intermediate filament protein CP49. Invest Ophthalmol Vis Sci. 43 (12), 3722-3727 (2002).
  196. Perng, M. D., Zhang, Q., Quinlan, R. A. Insights into the beaded filament of the eye lens. Exp Cell Res. 313 (10), 2180-2188 (2007).
  197. Muller, M., et al. Dominant cataract formation in association with a vimentin assembly disrupting mutation. Hum Mol Genet. 18 (6), 1052-1057 (2009).
  198. Bornheim, R., et al. A dominant vimentin mutant upregulates Hsp70 and the activity of the ubiquitin proteasome system, and causes posterior cataracts in transgenic mice. J Cell Sci. 121 (Pt 22), 3737-3746 (2008).
  199. Jakobs, P. M., et al. Autosomal dominant congenital cataract associated with a deletion mutation in the human beaded filament protein gene BFSP2. Am J Hum Genet. 66 (4), 1432-1436 (2000).
  200. Conley, Y. P., et al. A juvenile onset, progressive cataract locus on chromosome 3q21 q22 is associated with a missense mutation in the beaded filament structural protein 2. Am J Hum Genet. 66 (4), 1426-1431 (2000).
  201. Zhang, Q., et al. Clinical description and genome wide linkage study of Y sutural cataract and myopia in a Chinese family. Mol Vis. 10, 890-900 (2004).
  202. Cui, X., et al. The E233del mutation in BFSP2 causes a progressive autosomal dominant congenital cataract in a Chinese family. Mol Vis. 13, 2023-2029 (2007).
  203. Ma, X., et al. A new mutation in BFSP2 (G1091A) causes autosomal dominant congenital lamellar cataracts. Mol Vis. 14, 1906-1911 (2008).
  204. Ramachandran, R. D., Perumalsamy, V., Hejtmancik, J. F. Autosomal recessive juvenile onset cataract associated with mutation in BFSP1. Hum Genet. 121 (3-4), 475-482 (2007).
  205. Logan, C. M., Bowen, C. J., Menko, A. S. Functional role for stable microtubules in lens fiber cell elongation. Exp Cell Res. 362 (2), 477-488 (2018).
  206. Basu, S., Rajakaruna, S., Reyes, B., Van Bockstaele, E., Menko, A. S. Suppression of MAPK/JNK MTORC1 signaling leads to premature loss of organelles and nuclei by autophagy during terminal differentiation of lens fiber cells. Autophagy. 10 (7), 1193-1211 (2014).
  207. Pontoriero, G. F., et al. Co operative roles for E-cadherin and N-cadherin during lens vesicle separation and lens epithelial cell survival. Dev Biol. 326 (2), 403-417 (2009).
  208. Leonard, M., Zhang, L., Bleaken, B. M., Menko, A. S. Distinct roles for N-cadherin linked c Src and fyn kinases in lens development. Dev Dyn. 242 (5), 469-484 (2013).
  209. Leonard, M., et al. Modulation of N-cadherin junctions and their role as epicenters of differentiation specific actin regulation in the developing lens. Dev Biol. 349 (2), 363-377 (2011).
  210. Maddala, R., Nagendran, T., Lang, R. A., Morozov, A., Rao, P. V. Rap1 GTPase is required for mouse lens epithelial maintenance and morphogenesis. Dev Biol. 406 (1), 74-91 (2015).
  211. Wigle, J. T., Chowdhury, K., Gruss, P., Oliver, G. Prox1 function is crucial for mouse lens fibre elongation. Nat Genet. 21 (3), 318-322 (1999).
  212. Xu, L., Overbeek, P. A., Reneker, L. W. Systematic analysis of E , N and P cadherin expression in mouse eye development. Exp Eye Res. 74 (6), 753-760 (2002).
  213. Logan, C. M., et al. N-cadherin regulates signaling mechanisms required for lens fiber cell elongation and lens morphogenesis. Dev Biol. 428 (1), 118-134 (2017).
  214. Cooper, M. A., et al. Loss of ephrin A5 function disrupts lens fiber cell packing and leads to cataract. Proc Natl Acad Sci U S A. 105 (43), 16620-16625 (2008).
  215. Son, A. I., et al. Further analysis of the lens of ephrin A5 / mice: development of postnatal defects. Mol Vis. 19, 254-266 (2013).
  216. Biswas, S., Son, A. I., Yu, Q., Zhou, R., Lo, W. K. Breakdown of interlocking domains may contribute to formation of membranous globules and lens opacity in ephrin A5( / ) mice. Exp Eye Res. 145, 130-139 (2016).
  217. Maher, G. J., Black, G. C., Manson, F. D. Focus on molecules: lens intrinsic membrane protein (LIM2/MP20). Exp Eye Res. 103, 115-116 (2012).
  218. Walker, J., Menko, A. S. Integrins in lens development and disease. Exp Eye Res. 88 (2), 216-225 (2009).
  219. Shi, Y., et al. Further analysis of the lens phenotype in Lim2 deficient mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52 (10), 7332-7339 (2011).
  220. Mulders, J. W., et al. MP17, a fiber specific intrinsic membrane protein from mammalian eye lens. Curr Eye Res. 7 (2), 207-219 (1988).
  221. Voorter, C. E., et al. Distribution of MP17 in isolated lens fibre membranes. Curr Eye Res. 8 (7), 697-706 (1989).
  222. Steele, E. C. Jr, et al. Identification of a mutation in the MP19 gene, Lim2, in the cataractous mouse mutant To3. Mol Vis. 3, 5(1997).
  223. Irum, B., et al. Mutation in LIM2 Is Responsible for Autosomal Recessive Congenital Cataracts. PLoS One. 11 (11), e0162620(2016).
  224. Wang, X., et al. Elongated axial length and myopia related fundus changes associated with the Arg130Cys mutation in the LIM2 gene in four Chinese families with congenital cataracts. Ann Transl Med. 9 (3), 235(2021).
  225. Berry, V., et al. A recurrent variant in LIM2 causes an isolated congenital sutural/lamellar cataract in a Japanese family. Ophthalmic Genet. 43 (5), 622-626 (2022).
  226. Pei, R., et al. A novel mutation of LIM2 causes autosomal dominant membranous cataract in a Chinese family. Int J Ophthalmol. 13 (10), 1512-1520 (2020).
  227. Ponnam, S. P., Ramesha, K., Tejwani, S., Matalia, J., Kannabiran, C. A missense mutation in LIM2 causes autosomal recessive congenital cataract. Mol Vis. 14, 1204-1208 (2008).
  228. Pras, E., et al. A missense mutation in the LIM2 gene is associated with autosomal recessive presenile cataract in an inbred Iraqi Jewish family. Am J Hum Genet. 70 (5), 1363-1367 (2002).
  229. Goyal, S., Singh, R., Singh, J. R., Vanita, V. Novel and known variants in GJA3 and LIM2 in congenital cataract families from North India. BMC Genomics. 25 (1), 31(2024).
  230. Puk, O., Ahmad, N., Wagner, S., de Angelis, M. H., Graw, J. Microphakia and congenital cataract formation in a novel Lim2(C51R) mutant mouse. Mol Vis. 17, 1164-1171 (2011).
  231. Dahm, R., Bramke, S., Dawczynski, J., Nagaraj, R. H., Kasper, M. Developmental aspects of galectin 3 expression in the lens. Histochem Cell Biol. 119 (3), 219-226 (2003).
  232. Gonen, T., Donaldson, P., Kistler, J. Galectin 3 is associated with the plasma membrane of lens fiber cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 41 (1), 199-203 (2000).
  233. Gonen, T., Grey, A. C., Jacobs, M. D., Donaldson, P. J., Kistler, J. MP20, the second most abundant lens membrane protein and member of the tetraspanin superfamily, joins the list of ligands of galectin 3. BMC Cell Biol. 2, 17(2001).
  234. Barton, K. A., Hsu, C. D., Petrash, J. M. Interactions between small heat shock protein alpha crystallin and galectin related interfiber protein (GRIFIN) in the ocular lens. Biochemistry. 48 (18), 3956-3966 (2009).
  235. Garcia Caballero, G., et al. Chicken lens development: complete signature of expression of galectins during embryogenesis and evidence for their complex formation with alpha , beta , delta , and tau crystallins, N CAM, and N-cadherin obtained by affinity chromatography. Cell Tissue Res. 379 (1), 13-35 (2020).
  236. Garcia Caballero, G., et al. Chicken GRIFIN: binding partners, developmental course of localization and activation of its lens specific gene expression by L Maf/Pax6. Cell Tissue Res. 375 (3), 665-683 (2019).
  237. Ogden, A. T., et al. GRIFIN, a novel lens specific protein related to the galectin family. J Biol Chem. 273 (44), 28889-28896 (1998).
  238. Menko, A. S., Philip, N. J. Beta 1 integrins in epithelial tissues: a unique distribution in the lens. Exp Cell Res. 218 (2), 516-521 (1995).
  239. Menko, S., Philp, N., Veneziale, B., Walker, J. Integrins and development: how might these receptors regulate differentiation of the lens. Ann N Y Acad Sci. 842, 36-41 (1998).
  240. Walker, J. L., Menko, A. S. alpha6 Integrin is regulated with lens cell differentiation by linkage to the cytoskeleton and isoform switching. Dev Biol. 210 (2), 497-511 (1999).
  241. Walker, J. L., Zhang, L., Zhou, J., Woolkalis, M. J., Menko, A. S. Role for alpha 6 integrin during lens development: Evidence for signaling through IGF 1R and ERK. Dev Dyn. 223 (2), 273-284 (2002).
  242. Wederell, E. D., et al. Laminin binding integrins in rat lens morphogenesis and their regulation during fibre differentiation. Exp Eye Res. 81 (3), 326-339 (2005).
  243. Barbour, W., et al. Expression patterns of beta1 related alpha integrin subunits in murine lens during embryonic development and wound healing. Curr Eye Res. 29 (1), 1-10 (2004).
  244. Wu, J. E., Santoro, S. A. Complex patterns of expression suggest extensive roles for the alpha 2 beta 1 integrin in murine development. Dev Dyn. 199 (4), 292-314 (1994).
  245. Duncan, M. K., Kozmik, Z., Cveklova, K., Piatigorsky, J., Cvekl, A. Overexpression of PAX6(5a) in lens fiber cells results in cataract and upregulation of (alpha)5(beta)1 integrin expression. J Cell Sci. 113 (Pt 18), 3173-3185 (2000).
  246. Bassuk, J. A., et al. Disruption of the Sparc locus in mice alters the differentiation of lenticular epithelial cells and leads to cataract formation. Exp Eye Res. 68 (3), 321-331 (1999).
  247. Gilmour, D. T., et al. Mice deficient for the secreted glycoprotein SPARC/osteonectin/BM40 develop normally but show severe age onset cataract formation and disruption of the lens. EMBO J. 17 (7), 1860-1870 (1998).
  248. Kantorow, M., Horwitz, J., Carper, D. Up regulation of osteonectin/SPARC in age-related cataractous human lens epithelia. Mol Vis. 4, 17(1998).
  249. Emerson, R. O., Sage, E. H., Ghosh, J. G., Clark, J. I. Chaperone like activity revealed in the matricellular protein SPARC. J Cell Biochem. 98 (4), 701-705 (2006).
  250. Weaver, M. S., Sage, E. H., Yan, Q. Absence of SPARC in lens epithelial cells results in altered adhesion and extracellular matrix production in vitro. J Cell Biochem. 97 (2), 423-432 (2006).
  251. Weaver, M. S., Workman, G., Sage, E. H. The copper binding domain of SPARC mediates cell survival in vitro via interaction with integrin beta1 and activation of integrin linked kinase. J Biol Chem. 283 (33), 22826-22837 (2008).
  252. Yan, Q., Perdue, N., Blake, D., Sage, E. H. Absence of SPARC in murine lens epithelium leads to increased deposition of laminin 1 in lens capsule. Invest Ophthalmol Vis Sci. 46 (12), 4652-4660 (2005).
  253. Greiling, T. M., Stone, B., Clark, J. I. Absence of SPARC leads to impaired lens circulation. Exp Eye Res. 89 (3), 416-425 (2009).
  254. Giannone, A. A., Li, L., Sellitto, C., White, T. W. Physiological Mechanisms Regulating Lens Transport. Front Physiol. 12, 818649(2021).
  255. Donaldson, P. J., Chen, Y., Petrova, R. S., Grey, A. C., Lim, J. C. Regulation of lens water content: Effects on the physiological optics of the lens. Prog Retin Eye Res. 95, 101152(2023).
  256. Donaldson, P. J., Grey, A. C., Maceo Heilman, B., Lim, J. C., Vaghefi, E. The physiological optics of the lens. Prog Retin Eye Res. 56, e1-e24 (2017).
  257. Mathias, R. T., Kistler, J., Donaldson, P. The lens circulation. J Membr Biol. 216 (1), 1-16 (2007).
  258. Robinson, K. R., Patterson, J. W. Localization of steady currents in the lens. Curr Eye Res. 2 (12), 843-847 (1982).
  259. Mathias, R. T., Rae, J. L., Baldo, G. J. Physiological properties of the normal lens. Physiol Rev. 77 (1), 21-50 (1997).
  260. Gao, J., Sun, X., Yatsula, V., Wymore, R. S., Mathias, R. T. Isoform specific function and distribution of Na/K pumps in the frog lens epithelium. J Membr Biol. 178 (2), 89-101 (2000).
  261. Alvarez, L. J., Candia, O. A., Grillone, L. R. Na+ K+ ATPase distribution in frog and bovine lenses. Curr Eye Res. 4 (2), 143-152 (1985).
  262. Delamere, N. A., Dean, W. L. Distribution of lens sodium potassium adenosine triphosphatase. Invest Ophthalmol Vis Sci. 34 (7), 2159-2163 (1993).
  263. Paterson, C. A. Distribution and movement of ions in the ocular lens. Doc Ophthalmol. 31 (1), 1-28 (1972).
  264. Donaldson, P. J., Petrova, R. S., Nair, N., Chen, Y., Schey, K. L. Regulation of water flow in the ocular lens: new roles for aquaporins. J Physiol. 602 (13), 3041-3056 (2024).
  265. Goodenough, D. A. The crystalline lens. A system networked by gap junctional intercellular communication. Semin Cell Biol. 3 (1), 49-58 (1992).
  266. Mathias, R. T., White, T. W., Gong, X. Lens gap junctions in growth, differentiation, and homeostasis. Physiol Rev. 90 (1), 179-206 (2010).
  267. Beyer, E. C., Kistler, J., Paul, D. L., Goodenough, D. A. Antisera directed against connexin43 peptides react with a 43 kD protein localized to gap junctions in myocardium and other tissues. J Cell Biol. 108 (2), 595-605 (1989).
  268. Gao, Y., Spray, D. C. Structural changes in lenses of mice lacking the gap junction protein connexin43. Invest Ophthalmol Vis Sci. 39 (7), 1198-1209 (1998).
  269. Rong, P., et al. Disruption of Gja8 (alpha8 connexin) in mice leads to microphthalmia associated with retardation of lens growth and lens fiber maturation. Development. 129 (1), 167-174 (2002).
  270. Puk, O., et al. Mutation in a novel connexin like gene (Gjf1) in the mouse affects early lens development and causes a variable small eye phenotype. Invest Ophthalmol Vis Sci. 49 (4), 1525-1532 (2008).
  271. Sonntag, S., et al. Mouse lens connexin23 (Gje1) does not form functional gap junction channels but causes enhanced ATP release from HeLa cells. Eur J Cell Biol. 88 (2), 65-77 (2009).
  272. Bassnett, S., Wilmarth, P. A., David, L. L. The membrane proteome of the mouse lens fiber cell. Mol Vis. 15, 2448-2463 (2009).
  273. Wang, Z., Han, J., David, L. L., Schey, K. L. Proteomics and phosphoproteomics analysis of human lens fiber cell membranes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 54 (2), 1135-1143 (2013).
  274. Berthoud, V. M., et al. Connexin23 deletion does not affect lens transparency. Exp Eye Res. 146, 283-288 (2016).
  275. Fleishman, S. J., Unger, V. M., Yeager, M., Ben Tal, N. A Calpha model for the transmembrane alpha helices of gap junction intercellular channels. Mol Cell. 15 (6), 879-888 (2004).
  276. Unger, V. M., Kumar, N. M., Gilula, N. B., Yeager, M. Three dimensional structure of a recombinant gap junction membrane channel. Science. 283 (5405), 1176-1180 (1999).
  277. Hu, Z., Riquelme, M. A., Gu, S., Jiang, J. X. Regulation of Connexin Gap Junctions and Hemichannels by Calcium and Calcium Binding Protein Calmodulin. Int J Mol Sci. 21 (21), (2020).
  278. Quan, Y., Du, Y., Tong, Y., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin Gap Junctions and Hemichannels in Modulating Lens Redox Homeostasis and Oxidative Stress in Cataractogenesis. Antioxidants (Basel). 10 (9), (2021).
  279. Ebihara, L., Korzyukov, Y., Kothari, S., Tong, J. J. Cx46 hemichannels contribute to the sodium leak conductance in lens fiber cells. Am J Physiol Cell Physiol. 306 (5), C506-C513 (2014).
  280. Liu, J., et al. Mechanosensitive collaboration between integrins and connexins allows nutrient and antioxidant transport into the lens. J Cell Biol. 219 (12), (2020).
  281. Tong, Y., et al. Mechano activated connexin hemichannels and glutathione transport protect lens fiber cells against oxidative insults. Redox Biol. 73, 103216(2024).
  282. Wang, G., Quan, Y., Ma, B., Gu, S., Jiang, J. X. Mechano activated connexin hemichannels mediate intercellular glutathione transport and support lens redox homeostasis. Redox Biol. 85, 103767(2025).
  283. Shi, W., Riquelme, M. A., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin hemichannels mediate glutathione transport and protect lens fiber cells from oxidative stress. J Cell Sci. 131 (6), (2018).
  284. Ramachandran, S., Xie, L. H., John, S. A., Subramaniam, S., Lal, R. A novel role for connexin hemichannel in oxidative stress and smoking induced cell injury. PLoS One. 2 (8), e712(2007).
  285. Quan, Y., Du, Y., Wu, C., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin hemichannels regulate redox potential via metabolite exchange and protect lens against cellular oxidative damage. Redox Biol. 46, 102102(2021).
  286. Quan, Y., Du, Y., Wu, C., Gu, S., Jiang, J. X. Data on Connexin 43 hemichannels regulation of cellular redox in lens. Data Brief. 39, 107572(2021).
  287. Ren, Q., et al. Cataract causing mutation of human connexin 46 impairs gap junction, but increases hemichannel function and cell death. PLoS One. 8 (9), e74732(2013).
  288. Siller Jackson, A. J., et al. Adaptation of connexin 43 hemichannel prostaglandin release to mechanical loading. J Biol Chem. 283 (39), 26374-26382 (2008).
  289. Cheng, C., et al. Lens ion homeostasis relies on the assembly and/or stability of large connexin 46 gap junction plaques on the broad sides of differentiating fiber cells. Am J Physiol Cell Physiol. 308 (10), C835-C847 (2015).
  290. Gong, X., et al. Disruption of alpha3 connexin gene leads to proteolysis and cataractogenesis in mice. Cell. 91 (6), 833-843 (1997).
  291. Gong, X., Baldo, G. J., Kumar, N. M., Gilula, N. B., Mathias, R. T. Gap junctional coupling in lenses lacking alpha3 connexin. Proc Natl Acad Sci U S A. 95 (26), 15303-15308 (1998).
  292. White, T. W., Goodenough, D. A., Paul, D. L. Targeted ablation of connexin50 in mice results in microphthalmia and zonular pulverulent cataracts. J Cell Biol. 143 (3), 815-825 (1998).
  293. Sellitto, C., Li, L., White, T. W. Connexin50 is essential for normal postnatal lens cell proliferation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (9), 3196-3202 (2004).
  294. White, T. W. Unique and redundant connexin contributions to lens development. Science. 295 (5553), 319-320 (2002).
  295. Li, L., et al. Connexin mediated cataract prevention in mice. PLoS One. 5 (9), (2010).
  296. Schey, K. L., et al. Lens Aquaporins in Health and Disease: Location is Everything! Front Physiol. 13, 882550(2022).
  297. Schey, K. L., Petrova, R. S., Gletten, R. B., Donaldson, P. J. The Role of Aquaporins in Ocular Lens Homeostasis. Int J Mol Sci. 18 (12), (2017).
  298. Gao, J., et al. Lens intracellular hydrostatic pressure is generated by the circulation of sodium and modulated by gap junction coupling. J Gen Physiol. 137 (6), 507-520 (2011).
  299. Gao, J., Sun, X., White, T. W., Delamere, N. A., Mathias, R. T. Feedback Regulation of Intracellular Hydrostatic Pressure in Surface Cells of the Lens. Biophys J. 109 (9), 1830-1839 (2015).
  300. Shahidullah, M., et al. TRPV1 activation stimulates NKCC1 and increases hydrostatic pressure in the mouse lens. Am J Physiol Cell Physiol. 318 (5), C969-C980 (2020).
  301. Petrova, R. S., et al. Modulation of Membrane Trafficking of AQP5 in the Lens in Response to Changes in Zonular Tension Is Mediated by the Mechanosensitive Channel TRPV1. Int J Mol Sci. 24 (10), (2023).
  302. Chen, Y., Petrova, R. S., Qiu, C., Donaldson, P. J. Intracellular hydrostatic pressure regulation in the bovine lens: a role in the regulation of lens optics? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 322 (3), R263-R279 (2022).
  303. Donaldson, P. J., Musil, L. S., Mathias, R. T. Point: A critical appraisal of the lens circulation model an experimental paradigm for understanding the maintenance of lens transparency? Invest Ophthalmol Vis Sci. 51 (5), 2303-2306 (2010).
  304. Merriman Smith, B. R., Krushinsky, A., Kistler, J., Donaldson, P. J. Expression patterns for glucose transporters GLUT1 and GLUT3 in the normal rat lens and in models of diabetic cataract. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44 (8), 3458-3466 (2003).
  305. Merriman Smith, R., Donaldson, P., Kistler, J. Differential expression of facilitative glucose transporters GLUT1 and GLUT3 in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 40 (13), 3224-3230 (1999).
  306. Zahraei, A., et al. Mapping Glucose Uptake, Transport and Metabolism in the Bovine Lens Cortex. Front Physiol. 13, 901407(2022).
  307. Lim, J. C., Perwick, R. D., Li, B., Donaldson, P. J. Comparison of the expression and spatial localization of glucose transporters in the rat, bovine and human lens. Exp Eye Res. 161, 193-204 (2017).
  308. Swarup, A., et al. Deletion of GLUT1 in mouse lens epithelium leads to cataract formation. Exp Eye Res. 172, 45-53 (2018).
  309. Reddy, V. N. Metabolism of glutathione in the lens. Exp Eye Res. 11 (3), 310-328 (1971).
  310. Truscott, R. J. Age-related nuclear cataract oxidation is the key. Exp Eye Res. 80 (5), 709-725 (2005).
  311. Kannan, R., Yi, J. R., Zlokovic, B. V., Kaplowitz, N. Molecular characterization of a reduced glutathione transporter in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (9), 1785-1792 (1995).
  312. Mackic, J. B., et al. Transport of circulating reduced glutathione at the basolateral side of the anterior lens epithelium: physiologic importance and manipulations. Exp Eye Res. 62 (1), 29-37 (1996).
  313. Li, B., Li, L., Donaldson, P. J., Lim, J. C. Dynamic regulation of GSH synthesis and uptake pathways in the rat lens epithelium. Exp Eye Res. 90 (2), 300-307 (2010).
  314. Lim, J., Li, L., Jacobs, M. D., Kistler, J., Donaldson, P. J. Mapping of glutathione and its precursor amino acids reveals a role for GLYT2 in glycine uptake in the lens core. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (11), 5142-5151 (2007).
  315. Li, L., Lim, J., Jacobs, M. D., Kistler, J., Donaldson, P. J. Regional differences in cystine accumulation point to a sutural delivery pathway to the lens core. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (3), 1253-1260 (2007).
  316. Rathbun, W. B. Activity of glutathione synthesis enzymes in the rhesus monkey lens related to age: a model for the human lens. Curr Eye Res. 5 (2), 161-166 (1986).
  317. Sethna, S. S., Holleschau, A. M., Rathbun, W. B. Activity of glutathione synthesis enzymes in human lens related to age. Curr Eye Res. 2 (11), 735-742 (1982).
  318. Giblin, F. J., et al. Nuclear light scattering, disulfide formation and membrane damage in lenses of older guinea pigs treated with hyperbaric oxygen. Exp Eye Res. 60 (3), 219-235 (1995).
  319. Padgaonkar, V. A., et al. Hyperbaric oxygen in vivo accelerates the loss of cytoskeletal proteins and MIP26 in guinea pig lens nucleus. Exp Eye Res. 68 (4), 493-504 (1999).
  320. Padgaonkar, V., Giblin, F. J., Reddy, V. N. Disulfide cross linking of urea insoluble proteins in rabbit lenses treated with hyperbaric oxygen. Exp Eye Res. 49 (5), 887-899 (1989).
  321. Lou, M. F., Dickerson, J. E. Jr Protein thiol mixed disulfides in human lens. Exp Eye Res. 55 (6), 889-896 (1992).
  322. Wei, Z., et al. Aging lens epithelium is susceptible to ferroptosis. Free Radic Biol Med. 167, 94-108 (2021).
  323. Wei, Z., et al. Deficiency in glutathione peroxidase 4 (GPX4) results in abnormal lens development and newborn cataract. Proc Natl Acad Sci U S A. 121 (48), e2407842121(2024).
  324. Cheng, C., Fowler, V. M., Gong, X. EphA2 and ephrin A5 are not a receptor ligand pair in the ocular lens. Exp Eye Res. 162, 9-17 (2017).
  325. Islam, S. T., Cheheltani, S., Cheng, C., Fowler, V. M. Disease related non muscle myosin IIA D1424N rod domain mutation, but not R702C motor domain mutation, disrupts mouse ocular lens fiber cell alignment and hexagonal packing. Cytoskeleton (Hoboken). 81 (12), 789-805 (2024).
  326. Islam, S. T., Cheng, C., Parreno, J., Fowler, V. M. Nonmuscle Myosin IIA Regulates the Precise Alignment of Hexagonal Eye Lens Epithelial Cells During Fiber Cell Formation and Differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 64 (4), 20(2023).
  327. Forrester, J. V., Dick, A. D., McMenamin, P. G., Roberts, F., Pearlman, E. The Eye (Fourth Edition). Forrester, J. V. , W.B. Saunders. 1-102.e102 (2016).
  328. D’Amore, P. A. Encyclopedia of the Eye (Second Edition). , Elsevier. 514-520 (2025).
  329. Vrensen, G. F. Aging of the human eye lens a morphological point of view. Comp Biochem Physiol A Physiol. 111 (4), 519-532 (1995).
  330. Vrensen, G. F., Duindam, H. J. Maturation of fiber membranes in the human eye lens. Ultrastructural and Raman microspectroscopic observations. Ophthalmic Res. 27 Suppl 1, 78-85 (1995).
  331. Willekens, B., Vrensen, G. The three dimensional organization of lens fibers in the rabbit. A scanning electron microscopic reinvestigation. Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol. 216 (4), 275-289 (1981).
  332. Willekens, B., Vrensen, G. The three dimensional organization of lens fibers in the rhesus monkey. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 219 (3), 112-120 (1982).
  333. Willekens, B., Vrensen, G. Lens fiber organization in four avian species: a scanning electron microscopic study. Tissue Cell. 17 (3), 359-377 (1985).
  334. Lo, W. K., et al. Aquaporin 0 targets interlocking domains to control the integrity and transparency of the eye lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 55 (3), 1202-1212 (2014).
  335. Lo, W. K., Harding, C. V. Square arrays and their role in ridge formation in human lens fibers. J Ultrastruct Res. 86 (3), 228-245 (1984).
  336. Kistler, J., et al. Membrane interlocking domains in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 27 (10), 1527-1534 (1986).
  337. Dickson, D. H., Crock, G. W. Interlocking patterns on primate lens fibers. Invest Ophthalmol. 11 (10), 809-815 (1972).
  338. Kuszak, J., Alcala, J., Maisel, H. The surface morphology of embryonic and adult chick lens fiber cells. Am J Anat. 159 (4), 395-410 (1980).
  339. Kuwabara, T. The maturation of the lens cell: a morphologic study. Exp Eye Res. 20 (5), 427-443 (1975).
  340. Martin, J. B., et al. Arvcf Dependent Adherens Junction Stability is Required to Prevent Age-related Cortical Cataracts. Front Cell Dev Biol. 10, 840129(2022).
  341. Chen, Y., Stump, R. J., Lovicu, F. J., Shimono, A., McAvoy, J. W. Wnt signaling is required for organization of the lens fiber cell cytoskeleton and development of lens three dimensional architecture. Dev Biol. 324 (1), 161-176 (2008).
  342. Sugiyama, Y., et al. Concave to convex curve conversion of fiber cells correlates with Y shaped suture formation at the poles of the rodent lens. Exp Eye Res. 248, 110066(2024).
  343. Kuszak, J. R., Sivak, J. G., Weerheim, J. A. Lens optical quality is a direct function of lens sutural architecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 32 (7), 2119-2129 (1991).
  344. Cheng, C. EphA2 and Ephrin A5 Guide Eye Lens Suture Alignment and Influence Whole Lens Resilience. Invest Ophthalmol Vis Sci. 62 (15), 3(2021).
  345. Xia, C. H., et al. Absence of alpha3 (Cx46) and alpha8 (Cx50) connexins leads to cataracts by affecting lens inner fiber cells. Exp Eye Res. 83 (3), 688-696 (2006).
  346. BEERS, A. P. A., van der HEIJDE, G. L. Age-related Changes in the Accommodation Mechanism. Optometry and Vision Science. 73 (4), 235-242 (1996).
  347. van Alphen, G. W., Graebel, W. P. Elasticity of tissues involved in accommodation. Vision Res. 31 (7-8), 1417-1438 (1991).
  348. Fisher, R. F. The ciliary body in accommodation. Trans Ophthalmol Soc U K (1962). 105 (Pt 2), 208-219 (1986).
  349. Graebel, W. P., van Alphen, G. W. H. M. The Elasticity of Sclera and Choroid of the Human Eye, and Its Implications on Scleral Rigidity and Accommodation. Journal of Biomechanical Engineering. 99 (4), 203-208 (1977).
  350. Tamm, S., Tamm, E., Rohen, J. W. Age-related changes of the human ciliary muscle. A quantitative morphometric study. Mech Ageing Dev. 62 (2), 209-221 (1992).
  351. Scarcelli, G., Kim, P., Yun, S. H. In vivo measurement of age-related stiffening in the crystalline lens by Brillouin optical microscopy. Biophys J. 101 (6), 1539-1545 (2011).
  352. Zhou, H., Yan, H., Yan, W., Wang, X., Li, Q. In vivo ultraosound elastographic evaluation of the age-related change of human lens nuclear stiffness. BMC Ophthalmol. 20 (1), 135(2020).
  353. Hermans, E., Dubbelman, M., van der Heijde, R., Heethaar, R. The shape of the human lens nucleus with accommodation. J Vis. 7 (10), 16.1-10 (2007).
  354. Fisher, R. F., Pettet, B. E. Presbyopia and the water content of the human crystalline lens. J Physiol. 234 (2), 443-447 (1973).
  355. Alizadeh, A., et al. Characterization of a mutation in the lens specific CP49 in the 129 strain of mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (3), 884-891 (2004).
  356. Fudge, D. S., et al. Intermediate filaments regulate tissue size and stiffness in the murine lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52 (6), 3860-3867 (2011).
  357. Gokhin, D. S., et al. Tmod1 and CP49 synergize to control the fiber cell geometry, transparency, and mechanical stiffness of the mouse lens. PLoS One. 7 (11), e48734(2012).
  358. Duindam, J. J., Vrensen, G. F., Otto, C., Greve, J. Aging affects the conformation of cholesterol in the human eye lens. Ophthalmic Res. 28 Suppl 1, 86-91 (1996).
  359. Li, L. K., So, L., Spector, A. Age dependent changes in the distribution and concentration of human lens cholesterol and phospholipids. Biochim Biophys Acta. 917 (1), 112-120 (1987).
  360. Mainali, L., Raguz, M., O'Brien, W. J., Subczynski, W. K. Changes in the Properties and Organization of Human Lens Lipid Membranes Occurring with Age. Curr Eye Res. 42 (5), 721-731 (2017).
  361. Truscott, R. J. Age-related nuclear cataract: a lens transport problem. Ophthalmic Res. 32 (5), 185-194 (2000).
  362. Subczynski, W. K., Raguz, M., Widomska, J., Mainali, L., Konovalov, A. Functions of cholesterol and the cholesterol bilayer domain specific to the fiber cell plasma membrane of the eye lens. J Membr Biol. 245 (1), 51-68 (2012).
  363. Widomska, J., Subczynski, W. K. Why Is Very High Cholesterol Content Beneficial for the Eye Lens but Negative for Other Organs? Nutrients. 11 (5), (2019).
  364. Khadka, N. K., Mortimer, M. F., Marosvari, M., Timsina, R., Mainali, L. Membrane elasticity modulated by cholesterol in model of porcine eye lens lipid membrane. Exp Eye Res. 220, 109131(2022).
  365. Bracchi, P. G., Carta, F., Fasella, P., Maraini, G. Selective binding of aged alpha crystallin to lens fibre ghosts. Exp Eye Res. 12 (1), 151-154 (1971).
  366. Maraini, G., Fasella, P. Reversible binding of soluble lens proteins to lens fibre ghosts. Exp Eye Res. 10 (1), 133-139 (1970).
  367. Broekhuyse, R. M., Kuhlmann, E. D. Lens membranes. IV. Preparative isolation and characterization of membranes and various membrane proteins from calf lens. Exp Eye Res. 26 (3), 305-320 (1978).
  368. Friedrich, M. G., Truscott, R. J. Large scale binding of alpha crystallin to cell membranes of aged normal human lenses: a phenomenon that can be induced by mild thermal stress. Invest Ophthalmol Vis Sci. 51 (10), 5145-5152 (2010).
  369. Khadka, N. K., Timsina, R., Mainali, L. An AFM Approach Applied in a Study of alpha Crystallin Membrane Association: New Insights into Lens Hardening and Presbyopia Development. Membranes (Basel). 12 (5), (2022).
  370. Timsina, R., Khadka, N. K., Maldonado, D., Mainali, L. Interaction of alpha crystallin with four major phospholipids of eye lens membranes. Exp Eye Res. 202, 108337(2021).
  371. Timsina, R., Mainali, L. Association of Alpha Crystallin with Fiber Cell Plasma Membrane of the Eye Lens Accompanied by Light Scattering and Cataract Formation. Membranes (Basel). 11 (6), (2021).
  372. Timsina, R., Trossi Torres, G., O'Dell, M., Khadka, N. K., Mainali, L. Cholesterol and cholesterol bilayer domains inhibit binding of alpha crystallin to the membranes made of the major phospholipids of eye lens fiber cell plasma membranes. Exp Eye Res. 206, 108544(2021).
  373. Parreno, J., et al. Methodologies to unlock the molecular expression and cellular structure of ocular lens epithelial cells. Front Cell Dev Biol. 10, 983178(2022).
  374. Cvekl, A., Camerino, M. J. Generation of Lens Progenitor Cells and Lentoid Bodies from Pluripotent Stem Cells: Novel Tools for Human Lens Development and Ocular Disease Etiology. Cells. 11 (21), (2022).
  375. Murphy, P., et al. Light focusing human micro lenses generated from pluripotent stem cells model lens development and drug induced cataract in vitro. Development. 145 (1), (2018).
  376. Goldberg, M. W. High Resolution Scanning Electron Microscopy and Immuno Gold Labeling of the Nuclear Lamina and Nuclear Pore Complex. Methods Mol Biol. 1411, 441-459 (2016).
  377. Goldberg, M. W., Fiserova, J. Immunogold Labeling for Scanning Electron Microscopy. Methods Mol Biol. 1474, 309-325 (2016).
  378. Hermann, R., Walther, P., Muller, M. Immunogold labeling in scanning electron microscopy. Histochem Cell Biol. 106 (1), 31-39 (1996).
  379. Vu, M. P., Cheng, C. Preparation and Immunofluorescence Staining of Bundles and Single Fiber Cells from the Cortex and Nucleus of the Eye Lens. J Vis Exp. (196), e65638(2023).
  380. Emin, G., et al. Whole Mount Imaging to Visualize and Quantify Peripheral Lens Structure, Cell Morphology, and Organization. J Vis Exp. (203), e66017(2024).
  381. Zhou, Y., Shiels, A. Epha2 and Efna5 participate in lens cell pattern formation. Differentiation. 102, 1-9 (2018).
  382. Huynh, P. N., Cheng, C. Spatial temporal comparison of Eph/Ephrin gene expression in ocular lenses from aging and knockout mice. Front Ophthalmol (Lausanne). 4, 1410860(2024).
  383. Disatham, J., et al. Lens differentiation is characterized by stage specific changes in chromatin accessibility correlating with differentiation state specific gene expression. Dev Biol. 453 (1), 86-104 (2019).
  384. Farnsworth, D. R., Posner, M., Miller, A. C. Single cell transcriptomics of the developing zebrafish lens and identification of putative controllers of lens development. Exp Eye Res. 206, 108535(2021).
  385. Tangeman, J. A., et al. Integrated single cell multiomics uncovers foundational regulatory mechanisms of lens development and pathology. Development. 151 (1), (2024).
  386. Xia, C. H., et al. Periaxin gene variants are linked to age-related cataracts in Cx46 deficient lenses. Commun Biol. 8 (1), 1356(2025).
  387. Gong, X., Agopian, K., Kumar, N. M., Gilula, N. B. Genetic factors influence cataract formation in alpha 3 connexin knockout mice. Dev Genet. 24 (1-2), 27-32 (1999).
  388. Baradia, H., Nikahd, N., Glasser, A. Mouse lens stiffness measurements. Exp Eye Res. 91 (2), 300-307 (2010).
  389. Sindhu Kumari, S., et al. Role of Aquaporin 0 in lens biomechanics. Biochem Biophys Res Commun. 462 (4), 339-345 (2015).
  390. Cheng, C., Gokhin, D. S., Nowak, R. B., Fowler, V. M. Sequential Application of Glass Coverslips to Assess the Compressive Stiffness of the Mouse Lens: Strain and Morphometric Analyses. J Vis Exp. (111), e53986(2016).
  391. Wolf, N. S., Li, Y., Pendergrass, W., Schmeider, C., Turturro, A. Normal mouse and rat strains as models for age-related cataract and the effect of caloric restriction on its development. Exp Eye Res. 70 (5), 683-692 (2000).
  392. Martin Montalvo, A., et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 4, 2192(2013).
  393. Pearson, K. J., et al. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab. 8 (2), 157-168 (2008).
  394. Pendergrass, W., Penn, P., Possin, D., Wolf, N. Accumulation of DNA, nuclear and mitochondrial debris, and ROS at sites of age-related cortical cataract in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 46 (12), 4661-4670 (2005).
  395. Pendergrass, W. R., Penn, P. E., Li, J., Wolf, N. S. Age-related telomere shortening occurs in lens epithelium from old rats and is slowed by caloric restriction. Exp Eye Res. 73 (2), 221-228 (2001).
  396. Schriner, S. E., et al. Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science. 308 (5730), 1909-1911 (2005).
  397. Wolf, N., et al. Age-related cataract progression in five mouse models for anti oxidant protection or hormonal influence. Exp Eye Res. 81 (3), 276-285 (2005).
  398. Panja, S., et al. Aggrelyte 2 promotes protein solubility and decreases lens stiffness through lysine acetylation and disulfide reduction: Implications for treating presbyopia. Aging Cell. 22 (4), e13797(2023).
  399. Panja, S., Nam, M. H., Gaikwad, H., Rankenberg, J., Nagaraj, R. H. Topical ocular application of aggrelyte 2A reduces lens stiffness in mice. Frontiers in Ophthalmology. 3, (2023).
  400. Kador, P. F., Guo, C., Kawada, H., Randazzo, J., Blessing, K. Topical nutraceutical Optixcare EH ameliorates experimental ocular oxidative stress in rats. J Ocul Pharmacol Ther. 30 (7), 593-602 (2014).
  401. Kador, P. F., Webb, T. R., Bras, D., Ketring, K., Wyman, M. Topical KINOSTAT ameliorates the clinical development and progression of cataracts in dogs with diabetes mellitus. Vet Ophthalmol. 13 (6), 363-368 (2010).
  402. Kador, P. F., Wyman, M., Oates, P. J. Aldose reductase, ocular diabetic complications and the development of topical Kinostat((R)). Prog Retin Eye Res. 54, 1-29 (2016).
  403. Maden, M. Salamanders as Key Models for Development and Regeneration Research. Methods Mol Biol. 2562, 1-23 (2023).
  404. Grogg, M. W., Call, M. K., Tsonis, P. A. Signaling during lens regeneration. Semin Cell Dev Biol. 17 (6), 753-758 (2006).
  405. Tsonis, P. A., Makarev, E. On dorsal/ventral specific genes in the iris during lens regeneration. Cell Mol Life Sci. 65 (1), 41-44 (2008).
  406. Kha, C. X., Son, P. H., Lauper, J., Tseng, K. A. A model for investigating developmental eye repair in Xenopus laevis. Exp Eye Res. 169, 38-47 (2018).
  407. Gwon, A. E., Gruber, L. J., Mundwiler, K. E. A histologic study of lens regeneration in aphakic rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci. 31 (3), 540-547 (1990).
  408. Gwon, A., Gruber, L. J., Mantras, C. Restoring lens capsule integrity enhances lens regeneration in New Zealand albino rabbits and cats. J Cataract Refract Surg. 19 (6), 735-746 (1993).
  409. Medvedovic, M., Tomlinson, C. R., Call, M. K., Grogg, M., Tsonis, P. A. Gene expression and discovery during lens regeneration in mouse: regulation of epithelial to mesenchymal transition and lens differentiation. Mol Vis. 12, 422-440 (2006).
  410. Call, M. K., Grogg, M. W., Del Rio Tsonis, K., Tsonis, P. A. Lens regeneration in mice: implications in cataracts. Exp Eye Res. 78 (2), 297-299 (2004).
  411. Kuszak, J. R., Brown, H. G. Embryology and anatomy of the crystallin lens. , W.B. Saunders. 82-96 (1994).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Lens Geli imiLens AnatomisiLens FizyolojisiLens effaflLens Biyomekani iLens AkomodasyonuYa a Ba l KataraktlarPresbiyopiKristalin Proteinleri

Bu makale yayımlandı

Video yakında

Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.