Bu protokol, CAD tasarımı, 3D baskılı ana üretim, elastomer ters kalıp hazırlığı ve tek dolgulu dökümü detaylandırarak özelleştirilebilir dizilerin tekrarlanabilir üretimini sağlamak için polimerik mikroiğne yamaları oluşturulur.
Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.
Yöntem makalesi
Polimerik mikroiğne üretimi için özelleştirilmiş mikrokalıpların tasarımı ve vat-fotopolimerizasyon 3D baskısı
Bu makalede
Özet
Özet
Bu protokol, bilgisayar destekli tasarım (CAD), vanoz-fotopolimerizasyon ana üretimi (örneğin, stereolitografi veya dijital ışık işleme, SLA/DLP), elastomer ters kalıplama ve tek dolum döküm kullanarak polimerik mikroiğne (MN) yamalarının üretimi için genelleştirilmiş ve uygulamadan bağımsız bir iş akışı sunar. Yöntem, MN geometrisi ve dizi düzeninin parametrik CAD'i ile başlar; ince bir yama tabanı ve entegre bir rezervuar ile uyumlu boşluk infiltrasyonunu kolaylaştırmak ve yama çevresinde kalın kenar oluşumunu sınırlamak için entegre bir rezervuar içerir. 3D baskı parametreleri mikro özellik bütünlüğünü korumak için seçilir, ardından kısa bir çözücü yıkaması ve kontrollü kürleme sonrası işlem yapılır; böylece kalıntılar giderilir ve özellikler stabilize edilir. 3D baskılı master, tekrar döküm döngülerine uygun esnek bir ters kalıp elde etmek üzere bir elastomer ile çoğaltılır. Döküm, santrifüj veya vakum yoluyla kalıp içine sızdırılan polimer çözeltileri kullanır; bu da çeşitli geometrilerde tutarlı boşluk dolgusu sağlar. Temsilci kalite değerlendirmeleri, basılmış ana ve ters kalıbın boşluğun tamamlanması ve kusurları açısından incelenmesini, ayrıca iğne yüksekliği, taban genişliği ve uç kalitesinin boyut kontrollerini birden fazla dizi pozisyonunda içerir. İş akışı, birden fazla MN dizisi model tasarımını kapsar ve çözelti katıları, viskozitesi ve kurutma koşullarını ayarlayarak alternatif polimer formülasyonlarına kolayca uyarlanır; böylece araştırma ve prototipleme için uygun polimerik MN yamalarının hızlı, düşük maliyetli ve tekrarlanabilir üretimini sağlar.
Giriş
Mikro iğneler (MN'ler), deri, göz veya model dokulara minimum rahatsızlıkla erişmek için pratik bir yöntem sunarken, geometri ve dizidüzeni 1,2,3,4 üzerinde hassas kontrol sağlar. Laboratuvar üretimi için, yüksek kaliteli bir masterdan çoğaltma verimlidir: uygun bir master bulunduğunda, yumuşak litografik kopyalar materyal, boyutlar ve dizi konfigürasyonları ekranı için sürekli üretilebilirve tutarlı kalite 5,6 elde edilebilir. Silikon mikro işleme, lazer ablasyon ve enjeksiyon kalıplama gibi geleneksel mikroiğne üretim yöntemleri yüksek hassasiyet sağlayabilir ancak genellikle özel tesisler, karmaşık araçlar veya yüksek başlangıç maliyetleri gerektirir; bu da araştırma ortamlarında hızlı tasarım yinelemesi için esnekliklerinisınırlar. 7.
Stereolitografi (SLA) ve dijital ışık işleme (DLP) dahil olmak üzere masaüstü van-fotopolimerizasyon 3D yazıcılar, kısa tasarım-parça döngüleri ve nispeten düşük maliyetle mikrometre ölçekli özellik kontrolü sayesinde kalıp ustaları üretmek için oldukça uygundur8. Bu sistemlerde, sıvı fotopolimer reçine bir kazanda tutulur ve taramalı lazer ışını (SLA) veya projeksiyonlu ışık deseni (DLP) ile katman katman seçici olarak kürlenir; böylece mikro-özellikgeometrisi 8,9 üzerinde ince kontrol sağlanır. Polimerik MN'ler özellikle çekicidir çünkü hidrojel olarak çözünebilecek veya şişebilecek şekilde formüle edilebiliyorlar; yaygın çözünen matrisler arasında polivinil alkol (PVA), polivinilpirrolidon (PVP), hyaluronik asit (HA) ve sodyum karboksimetil selüloz (NaCMC) bulunurken, hidrojel oluşturan çapraz bağlı PVA, poli(etilen glikol) diakrilat (PEGDA) ve poli(metil vinil eter-ko-maleik anhidrid) bulunur; PMVE/MA)10,11.
Milimetre altı iğne yüksekliklerinde doğru mikro özellikler elde etmek, baskı parametrelerine ve sonradan yapılan işlemlere dikkat gerektirir. Filament ekstrüzyon yaklaşımlarıyla karşılaştırıldığında, vat-fotopolimerizasyon, lazer spot boyutu, voxel şekli, katman kalınlığı ve pozlama süresiyle yönetilen fotopolimerizasyondan yararlanır; Pratik seçenekler, mütevazı bir parça eğimi ve işlevsel olmayan yüze destek yerleştirmesi, sınırlı çözünürlüklüyazıcılarda etkili çözünürlüğü artırabilir 5,12. Ana üretimden sonra, esnek bir ters kalıp, örneğin silikon elastomer polidimetilsiloksan (PDMS), tek dolgulu döküm için kullanılabilir; burada sulu polimer çözeltileri santrifüjleme yoluyla (sallanan kova rotorları için uygun taşıyıcılar kullanılarak) veya vakum 5,6,12 ile boşluklara sürülür.
Bu tasarım-üretim süreci üretim ve özelleştirmeyi hızlandırabilir. Parametrik CAD, yükseklik, taban, pitch ve dizi sayısını yeniden yapılandırmadan hızlı düzenlemeler sağlar; Masters, tezgah üstü sistemde hızlıca bastırılabilir; ve tek bir ana bilgisayar birçok replikayı destekler, bu da değişimsüresini 5,13,14 azaltır. Tasarımlar arasında geçiş yapmak parametreleri güncellemek ve ana kitabı yeniden basmak meselesi haline gelirken, aynı iş akışı ve döküm koşulları korunur. Sonuç olarak, laboratuvarlar tasarımları yinelemek, varyantları karşılaştırmak ve partileri minimum kesinti ile daha hızlı ölçekleyebilir; böylece çalışmaya özgü ihtiyaçlar için geometrinin hızlı manipülasyonusağlanabilir 5,14,15.
Geometri ve yerleşim parametreleri, iğne yüksekliği, taban genişliği, perde ve dizi sayısı gibi faktörler, yerleştirme güvenilirliğini, hasta konforunu ve malzeme kullanımını doğrudan etkiler. Uygun yükseklikler, tabanlar ve aralıklar seçilmesi, tutarlı performans ve üretim imkanısağlar 3,5,16,17. Bu takasları açık ve tekrarlanabilir hale getirmek için, bu protokol örnek bir durum olarak konik bir MN modeli kullanır ve alternatif şekiller (örneğin, piramidal veya hibrit), boyutlar, perdeler ve iğne sayılarıyla tam uyumlu kalır. Sonuç olarak, laboratuvarların polimerik MN yamalarını hızlı ve tutarlı şekilde üretmek için uyarlanabileceği CAD, masaüstü van-fotopolimerizasyon 3D baskısı, ters kalıplama ve tek dolgulu dökümü kapsayan genel bir üretim iş akışı ortaya çıkar.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Protokol
NOT: CAD'den üretime kadar tüm iş akışının genel bir özeti Şekil 1'de gösterilmiştir.
1. CAD tasarımı
- MN master'ı tasarlamak için CAD yazılımı kullanın. MN birim hücresini (örneğin, konik veya piramidal) tanımlayın ve tanımlanmış hedeflere (örneğin, yükseklik 1.000 μm; taban 500 μm) ulaşacak boyutları belirleyin.
- Diziyi desen yapın (örneğin, 6 x 6). İstenilen iğne arası aralığı elde etmek için perdeyi seçin (örneğin, iğneler arasında ≥0,5 mm mesafe tutmak için 1,1–1,2 mm perde).
- Parametrik bir patch tabanı oluşturun (örneğin, 10 x 10 mm) ve taban kalınlığını belirleyin (örneğin, 0,25 mm).
- Tabanın altına (~3 mm derinlik) yuvarlak veya oval bir rezervuar ekleyin; böylece fazla çözelti tutulur ve tekli döküm dolgunun düzgünlüğünü sağlar.
- Döküm sırasında akışı artırmak için rezervuar çevresine kenar filetoları (örneğin, 1,0-1,5 mm) ekleyin (Şekil 2).
- Export tasarımı olarak. STL.
NOT: Ana geometrinin amaçlanan son yama geometrisiyle eşleştiğinden emin olun.
2. Dilim ve baskı
- İthalat yapın. STL slicer yazılımına girin. Katman kalınlığını (örneğin, 25-50 μm), yönelimi ve işlevsel olmayan/arka yüzeydeki destekleri ayarlayın.
- Dilimlenmiş katmanları gözden geçirerek sürekli duvarları, MN yüzeyinde desteklenmeyen çıkıntıların olmadığını ve yeterli desteği doğrulayın.
- 3D yazıcıya gönderin, reçineyi yükleyin ve yazdırın. En küçük ve güvenilir katman kalınlığını kullanın; İnce katmanlar detayları artırır ama baskı süresini artırır.
NOT: Merdiven basamağı etkisini en aza indirmek için yazıcı ve reçine sistemi tarafından desteklenen en küçük güvenilir katman kalınlığını kullanın.
3. Yıkama ve kürleme sonrası
- Baskıyı uygun bir yıkama çözücüsünde (örneğin, izopropil alkol) hafifçe çalkalayarak durulayın; Boşaltıp hava kurumasına izin verin. İğneler arası boşluklardan kalan reçineyi temizlemek için küçük yumuşak kıllı bir fırça kullanın.
- Reçine üreticisinin rehberliğine göre kürleme cihazında UV sonrası kürlemek; Aşırı ısınmaktan veya aşırı kürtülmekten kaçının.
- Işık mikroskobu altında (örneğin, 4x) inceleyin; Sadece özellikler tam ve temiz diyerek devam edin.
4. Ters kalıp
- PDMS tabanını ve kürleme maddesini üreticinin talimatlarına göre karıştırın.
- 3D baskılı ana MN yüzü yukarı doğru bir döküm kabına yerleştirin (tabanı az miktarda yapıştırıcı veya çift taraflı bantla sabitleyin); Elastomer üzerine ≥3–5 mm kadar dökülür.
- Gerekirse degas; Oda sıcaklığında 24 saat veya belirtildiği gibi hafif ısıda elastomerik ile kürleyin.
- Elastomerik kalıbı ustadan nazikçe soyun; kenar süslemeleri; Tozsuz depolayın.
NOT: Bazı fotopolimerize reçineler platin-katalizlenmiş silikon kürlenmesini engeller. Tamamen kürlenmiş masteri bir gece boyunca (tozsuz) ~40-50 °C sıcaklıkta tutarak elastomeri dökmeden önce kürlemeyi iyileştirin. Yüzeyin temiz, kuru ve kürlenmemiş reçineden arınmış olduğundan emin olun.
5. Polimerik çözeltinin hazırlanması
- Polimeri istenen konsantrasyona (örneğin %5) tartın Karıştırarak çözücü (örneğin, deiyonize su) ekleyin; Gerekirse tamamen çözünene kadar ısıtın.
- Oda sıcaklığına kadar soğut; degas (vakum veya dinlenme) ile tahrik edilen havayı uzaklaştırır.
NOT: Diğer polimer sistemleri (örneğin, PVA, PVP, HA) kullanılabilir; katı maddeleri, viskoziteyi ve kurutma koşullarını buna göre ayarlayın.
6. Kalıp doldurma
- Dizi ve rezervuarı kaplayan polimerik çözelti dağıtın. Çözümü çürüklere sokmak için aşağıdakilerden birini seçin.
- Vakum yolu: Kalıpı bir kurutucu veya vakum fırına (ısı olmadan) yerleştirin. 2–5 dakika vakum uygulayın. Yavaşça havalandırarak çözeltiyi boşluklara çekin. Gerekirse tekrar et.
- Santrifüj yolu: Kalıpı sallanan bir kovaya (yatay veya 90°) rotora yerleştirin. 1.500–3.000 x g aralığında 5–10 dakika boyunca santrifüj yapın, böylece boşluklar tam doldurulmasını sağlar. Eksik dolgu gözlemlenirse, bu aralıkta zaman veya g-kuvveti ayarlanabilir.
NOT: Küçük yamalar için, kalıbı 50 mL konik tüplere uyacak şekilde tasarlayın (hafif kürlenmiş silikon destek üzerine oturur) veya kalıbın düz kalması ve ivme sırasında kaymaması için plaka tarzı bir taşıyıcı kullanın.
7. Kurutma, serbest bırakma ve temel kalite kontrolü
- Doldurulmuş kalıpı ortam koşullarında (veya kontrollü RH/sıcaklıkta) kurutarak polimerik çözelti tamamen katılaşana kadar kurutun.
- Elastomerik kalıbı hafifçe bükerek serbest bırakın, ardından MN yamasını soyun. Kenarlardaki fazla polimeri çıkarmak için kesin.
- İğne verimliliğini (%-bakış) dijital mikroskop altında inceleyin. Dizi boyunca birden fazla pozisyonda yükseklik ve tabanı ölçün ve ortalama ± SD'yi (ve varsa CAD'den %'yi sapma) raporlayın.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Sonuçlar
İş akışı, bir MN dizisi için parametrik bir CAD tasarımı, PDMS'de çoğaltılan ve esnek bir ters kalıp oluşturan 3D basılmış bir master ve tek bir doldurma ile üretilen kalıpsız polimerik MN yamaları ortaya çıkarır (Şekil 1). Tüm geometrik değişkenler parametrik olarak tanımlandığı için, aynı protokol MN boyutlarını (yükseklik, taban), iğne şeklini (örneğin, piramidali, konik, hibrit), perdeyi ve dizide toplam iğne sayısını değiştirecek şekilde esnek bir şekil...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Tartışma
Bu protokol, belirli bir ilaç veya doku modeline bağlı olmayan genel bir platform olarak polimerik MN yamalarının üretimi için CAD'den vat-fotopolimerizasyona-PDMS'ye iş akışı oluşturur. Bu iş akışı içinde, boyutsal doğruluğu, kalıp kalitesi ve nihai yama bütünlüğünün belirlenmesinde birkaç süreç adımı orantısız bir rol oynar. En kritik adımlar, boyut açısından güvenilir bir 3D baskılı master üretmek, tamamen kürlenmiş esnek bir ters kalıp oluşturmak ve kurumadan önce tam tek dolgulu inf...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Açıklamalar
Yazarların açıklayacak hiçbir şeyi yok.
Teşekkürler
Yazarlar, Suudi Arabistan'ın Riyad kentindeki King Saud Üniversitesi'nde bulunan Devam Eden Araştırma Finansman Programı'na (ORF-2026-1435) teşekkür etmek isterler.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Analytical balance (±0.1 mg) | Mettler Toledo | Polimerleri doğru bir şekilde tartmak için. | |
| Clear photopolymer resin | Formlabs | Mikroiğne masterini basmak için kullanılan reçine; kullandığınız gerçek reçine seçimi. | |
| Desktop stereolithography (SLA) 3D printer Form 4 | Formlabs | Mikroiğne masterini basmak için kullanılır; kullandığınız kesin modeli belirtin. | |
| Isopropyl alcohol (IPA), ≥99% | Merck Sigma Aldrich | SLA baskılarını yıkamak için kullanılır. Yanıcıdır; havalandırma kabininde kullanın. | |
| Magnetic stirrer / hot plate | IKA | Polimer çözeltileri hazırlamak için. | |
| Microscopy/image analysis software | ImageJ | İğne yüksekliğini, taban genişliğini ve mikrograflardan verimi ölçmek için kullanılır. | |
| Optical microscope or stereomicroscope | Leica | İğne yüksekliğini, taban genişliğini ve uç kalitesini kontrol etmek için. | |
| Parametric CAD software | Autodesk Fusion 360 | Mikroiğne master tasarımı ve parametrik dizi düzeni için kullanılır. | |
| PDMS elastomer kit (base + curing agent), Sylgard 184 | Dow | Esnek ters kalıbı üretmek için kullanılır. | |
| Polyvinyl alcohol (PVA) | Merck Sigma Aldrich | MN yamalarını çözmek için örnek polimer (protokolde %10 w/v). | |
| SLA slicer software PreForm | Formlabs | Baskı için STL dosyalarını yönlendirmek, desteklemek ve dilimlemek için kullanılır. | |
| Sodium carboxymethyl cellulose (NaCMC), pharmaceutical/analytic grade | Merck Sigma Aldrich | MN yamalarını çözmek için örnek polimer (protokolde %10 w/v). | |
| UV curing chamber for SLA prints Form Cure | Formlabs | Reçine talimatlarına göre baskılı masterin sonrasında kürlenmesi için. | |
| Vacuum oven | Hanyang | Vakum destekli doldurma için kullanılır. | |
| Wash station or wash container for SLA parts | custom container | Masterdan sertleşmemiş reçineyi çıkarmak için IPA ile birlikte kullanılır. |
Kaynaklar
- Fitaihi, R., Abukhamees, S., Orlu, M., Craig, D. Q. M. Transscleral Delivery of Dexamethasone-Loaded Microparticles Using a Dissolving Microneedle Array. , Pharmaceutics. (2023).
- Aldawood FK, F. K., Andar, A., Desai, S. A Comprehensive Review of Microneedles: Types, Materials, Processes, Characterizations and Applications. Polymers (Basel). , (2021).
- Kim, Y. C., Park, J. H., Prausnitz, M. R. Microneedles for drug and vaccine delivery. Adv Drug Deliv Rev. , (2012).
- Leone, M., Mönkäre, J., Bouwstra, J. A., Kersten, G. Dissolving Microneedle Patches for Dermal Vaccination. Pharm Res. , (2017).
- Fitaihi, R., Abukhamees, S., Chung, S. H., Craig, D. Q. M. Optimization of stereolithography 3D printing of microneedle micro-molds for ocular drug delivery. Int J Pharm. , (2024).
- Xia, Y., Whitesides, G. M. Soft Lithography. Angewandte Chemie International Edition. , (1998).
- Indermun, S., et al. Current advances in the fabrication of microneedles for transdermal delivery. J Controlled Release. , (2014).
- Xu, X., et al. Vat photopolymerization 3D printing for advanced drug delivery and medical device applications. J Controlled Release. , (2021).
- Deshmane, S., Kendre, P., Mahajan, H., Jain, S. Stereolithography 3D printing technology in pharmaceuticals: a review. Drug Dev Ind Pharm. , (2021).
- Pan, J., et al. A Multifunctional Hydrogel Microneedle Patch for Treatment of Atopic Dermatitis. ACS Appl Mater Interfaces. , (2025).
- Fitaihi, R., et al. Safety and Efficacy of Dissolvable Microneedles Embedded with Dexamethasone-Loaded Nanoparticles for Treating Ocular Inflammation. Int J Pharm. , (2025).
- ElShebiny, T., et al. Effect of printing technology, layer height, and orientation on assessment of 3D-printed models. J World Fed Orthod. , (2024).
- Dempsey, D., McDonald, S., Masato, D., Barry, C. Characterization of Stereolithography Printed Soft Tooling for Micro Injection Molding. Micromachines (Basel). , (2020).
- Choo, S., Jin, S., Jung, J. Fabricating High-Resolution and High-Dimensional Microneedle Mold through the Resolution Improvement of Stereolithography 3D Printing. Pharmaceutics. , (2022).
- Jeong, J., Park, J., Lee, S. 3D printing fabrication process for fine control of microneedle shape. Micro Nano Sys Lett. , (2023).
- Li, Y., et al. Dissolving Microneedle Arrays with Optimized Needle Geometry for Transcutaneous Immunization. Eur J Pharma Sci. , (2020).
- Gittard, S. D., et al. The Effects of Geometry on Skin Penetration and Failure of Polymer Microneedles. J Adhes Sci Technol. , (2013).
- Venzac, B., et al. PDMS Curing Inhibition on 3D-Printed Molds: Why? Also, How to Avoid It. Anal Chem. , (2021).
- Guide to Post-Processing and Finishing SLA Resin 3D Prints. , Formlabs. https://formlabs.com/global/blog/post-processing-and-finishing-sla-prints (2026).
- Smith, E., et al. Vac-and-fill: A micromoulding technique for fabricating microneedle arrays with vacuum-activated, hands-free mould-filling. Int J Pharm. , (2024).
- Balmert, S. C., et al. Dissolving undercut microneedle arrays for multicomponent cutaneous vaccination. J Controlled Release. , (2020).
- Babapour, F., Faraji, R. Z., Ganji, F. Mechanics of dissolving microneedles insertion into the skin: Finite element and experimental analyses. J Appl Polym Sci. , (2024).
- Amano, N., et al. Fabrication and mechanical/biological evaluations of dissolving bird-bill microneedle arrays. Drug Deliv Transl Res. , (2025).
- Chen, H., et al. A novel scalable fabrication process for the production of dissolving microneedle arrays. Drug Deliv Transl Res. , (2019).
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Yeniden basım ve izinler
