Çoklu İlaçlara Dirençli Akciğer Enfeksiyonlarda Meropenem ve İmpenemin Karşılaştırmalı Sonuçları: Prospektif Kohort Çalışması

Özet

Mevcut protokol, Meropenem ve Imipenem'in benzer patojen klirensi gösterdiğini belirtir; ancak Meropenem daha hızlı semptomların hafiflediği, akciğer fonksiyonunun iyileşmesi, inflamatuar belirteçlerin azaldığı ve daha az yan etki gösterdiği ortaya koymak; bu da MDR akciğer enfeksiyonları için daha güvenli ve etkili bir birinci basadık tedavi potansiyelini göstermektedir.

Özet

Çok ilaçlı dirençli (MDR) organizmalar (MDRO) nedeniyle oluşan akciğer enfeksiyonlar, yüksek ölüm oranları ve karmaşık yönetimi nedeniyle önemli bir küresel halk sağlığı sorunu oluşturur. Meropenem ve Imipenem dahil olmak üzere karbapenem antibiyotikleri, MDR Gram-negatif bakteriyel enfeksiyonlar için temel tedavilerdir ve etkinliği ile güvenliği hasta sonuçlarını kritik şekilde etkiler. Bu prospektif kohort çalışmasında, MDR bakteriyel akciğer enfeksiyonlarında Meropenem ve Imipenem'in 7. gün patojen temizleme oranlarını karşılaştırdık ve önceden belirlenmiş ikincil klinik ve güvenlik sonuçlarını değerlendirdik. Birincil son nokta için, 7. gün patojen temizlenmesinde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmedi (P>0.05). Ancak, destekleyici ikincil analizler, meropenem grubunun öksürük, balgam üretimi, akciğer raleleri ve ateşin daha kısa gözlem sürelerine sahip olduğunu göstermiştir (P<0.05). Ayrıca, meropenem tedavisi gören hastalarda seçilmiş akciğer fonksiyon parametrelerinde daha fazla iyileşme, PaCO_2'de daha belirgin bir azalma (P<0.05), tedavi sonrası PCT ve hs-CRP seviyeleri daha düşük (P<0.05) ve daha az bildirilen adyan etki (P<0.05) gösterdi. Bu gözlemsel bulgular, Meropenem'in MDRO kaynaklı akciğer enfeksiyonlarında klinik avantajlar sunabileceğini göstermektedir; ancak sonuçlar randomize olmayan çalışma tasarımı bağlamında yorumlanmalıdır.

Giriş

Çok ilaçlı dirençli (MDR) organizma (MDRO) kaynaklı akciğer enfeksiyonları, önemli bir küresel halk sağlığı sorunu^{oluşturur 1}. Son yıllarda, MDRO'ların (örneğin, karbapenem-dirençli Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii) artan yaygınlığı, antibiyotik aşırı kullanımı, nozokomial bulaşım ve bakteriyel evrim gibi faktörlerden^{kaynaklanmıştır.} Dünya Sağlık Örgütü, MDR suşlarıyla enfeksiyonların, özellikle tedavi karmaşıklığı ve sağlık maliyetlerinin önemli klinik yük oluşturduğu yoğun bakım ünitelerinde (ICU) hassas suşlara kıyasla daha yüksek ölüm oranlarıyla^{ilişkilendirildiğini bildirmektedir 3}. Meropenem ve Imipenem dahil olmak üzere karbapenemler, Gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu etkinlikleri nedeniyle geleneksel olarak MDRO ile ilişkili enfeksiyonlar için birinci sıradan^{ajanlar olmuştur 4}. Ancak, karbapenem direnç mekanizmalarının (örneğin KPC ve NDM-1 enzimleri) ortaya çıkışı ve yayılması, klinik faydalarını zayıflatmış ve klinik uygulamalarının nasıl optimize edileceği araştırma^{odak noktası haline gelmiştir 5,6}.

Meropenem ve Imipenem'in etkinliğini karşılaştıran güncel araştırmalar, öncelikle klinik yanıt oranlarını, advers etkileri ve bakteriyel yok etme oranlarını incelemektedir. Örneğin, kanıtlar Meropenem'in kan-beyin bariyerini güçlendirdiği için merkezi sinir sistemi enfeksiyonlarının tedavisinde üstün bir etkinlik^{sergilediğini göstermektedir 7}. Buna karşılık, Imipenem belirli Pseudomonas aeruginosa suşlarına karşı in vitro biraz daha yüksek aktivite sergiler; ancak klinik faydası potansiyel nefrotoksisite ve nörotoksisite ^{nedeniyle sınırlıdır 8}. Bu arada, mevcut çalışmalar rapor edilen patojen temizlenme oranlarında da önemli değişkenlik göstermektedir. Bu tutarsızlık, çalışmalar arasında farklı tanımlar ve değerlendirme zaman çizelgeleri, ayrıca patojenin özelliklerindeki (örneğin, enzim üreten ve enzim üretmeyen suşlar), enfeksiyon şiddeti ve hasta eş hastalıklarındaki farklılıklardan kaynaklanmaktadır; bunların hepsi genellenebilirliği karmaşıklaştırır. Ayrıca, çok az sayıda araştırma MDRO'lara odaklanan alt grup analizleri yaparak klinik karar alma için kanıt açığı^{yaratıyor 9,10}. Buna göre, bu çalışmada ele alınan klinik soru, MDRO ile ilişkili akciğer enfeksiyonu olan hastalarda Meropenem ve Imipenem'in karşılaştırmalı mikrobiyolojik ve klinik sonuçlarda farklı olup olmadığıydı.

Sonuç olarak, bu çalışma özellikle MDRO kaynaklı bakteriyel akciğer enfeksiyonları olan hastaları inceledi ve Meropenem ile Imipenem'i doğrudan karşılaştırdı. Ana amaç, iki tedavi grubu arasında 7. gün patojen temizlenmesini karşılaştırmaktı; ikincil analizler ise semptomların iyileşmesi, akciğer fonksiyonu, inflamatuar belirteçler ve yan etkileri değerlendirdi. Tedavi yanıtları patojen dağılımı ve klinik bağlama göre değişebileceğinden, bu ek analizler karbapenem seçimi için destekleyici klinik bilgi sağlamayı amaçlamıştır.

Protokol

Bu çalışma, Nantong Üçüncü Halk Hastanesi Etik Komitesi tarafından onaylandı (Onay No. 2025NG023). Kayıt öncesinde tüm katılımcılardan yazılı bilgilendirilmiş onay alındı. Tüm prosedürler Helsinki Bildirgesi ilkeleri ve kurumsal etik yönergelere uygun olarak yürütülmüştür. Reaktifler ve kullanılan ekipmanlar Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.

1. Araştırma konuları

Potansiyel araştırma katılımcıları, Mart 2024 ile Ocak 2025 arasında hastaneye kaldırılan MDRO kaynaklı akciğer enfeksiyonu hastalarıydı. Gerekli örneklem büyüklüğü G*Power yazılımı kullanılarak hesaplandı, ardından dahil etme ve dışlama kriterlerine göre katılımcı seçimi yapıldı (ayrıntılı seçim süreci için Şekil 1'e bakınız). Sonuç olarak, 112 uygun katılımcı kaydedildi; 59'u Meropenem tedavisi için Meropenem grubuna, 53'ü ise Imipenem terapisi için Imipenem grubuna atandı. Tedavi tahsisi klinisyen tarafından yönlendirilmişti ve karbapenem başlangıcında tedavi eden doktorların rutin reçete kararlarını yansıtıyordu. Tüm katılımcılar yazılı bilgilendirilmiş onay verdi ve grup tahsisatlarından habersizdiler. Tedavi doktorları ve sonuç toplamadan sorumlu araştırma ekibi kör olmadı çünkü tedavi dağılımı uygulanan karbapenem rejimini belirledi. Değerlendirme yanlılığını azaltmak için sonuç tanımları önceden belirlenmiş ve rutin hastane kayıtlarından laboratuvar ile mikrobiyolojik sonuçlar alınmıştır.

1. Dahil etme ve dışlama kriterleri
   Dahil Etme Kriterleri: Karbapenem başlatmadan önce başlangıç solunum örneği kültürüne dayalı MDRO kaynaklı enfeksiyonların doğrulanmış^{tanısı 11}; Benzer antibiyotiklere önceden maruz kalmadan, yatıştan sonraki 48 saat içinde karbapenem monoterapisine başlanması; Tedaviden sonraki 7. gün ≥7 günlük terapi ve mikrobiyolojik değerlendirme tamamlandı.
   Dışlama Kriterleri: Gram-pozitif bakteriler veya mantarlar tarafından neden olan birincil enfeksiyonlar; Yaşam beklentisi <72 saat; Hamilelik veya emzirme; Arızalı klinik kayıtlar.
   Antimikrobiyal duyarlılık testi, rutin klinik mikrobiyobiyoloji kapsamında otomatik duyarlılık testi kullanılarak başlangıç izolatılarında gerçekleştirildi ve meropenem ile imipenem MIC değerleri dahil olmak üzere sonuçlar CLSI kriterlerine göre yorumlandı.

2. Tedavi yöntemleri

1. Meropenem grubu
   Hastalar, damar içi Meropenem olarak her 8 saatte 0,5 g veya 1,0 g (başlangıçta 1 g yükleme dozu ile) verildi; doz seçimi, tedavi eden doktorun böbrek fonksiyonu, enfeksiyon şiddeti ve rutin kurumsal reçete uygulaması değerlendirmesine dayanıyordu. Her infüzyon en az 30 dakika sürdü. Tedavi süresi başlangıçta 7–14 gün olarak belirlendi, klinik yanıta göre ayarlandı ve ateş çözülmesi ile inflamatuar belirteç normalizasyonundan sonra 3–5 gün sürdü. Anti-Pseudomonas aeruginosa ajanları (örneğin, siprofloksasin) veya anti-MRSA ilaçları (örneğin vankomisin) ile kombinasyon tedavisine izin verildi, ancak Meropenem birincil tedavi ajanı olarak kaldı.
2. Imipenem grubu
   Hastalara damar yoluyla Imipenem her 8 saatte bir doz başına 0,5 g (1 g başlangıç yükleme dozu ile) verildi ve ≥30 dakika boyunca infüze edildi. Tedavi süresi ve birleşik ilaç protokolleri yukarıdakiyle aynıydı. Her hasta için eşzamanlı antibiyotik kullanımı kaydedildi ve gruplar arası karşılaştırma için yardımcı anti-psödomonal tedavi, adjunktif anti-MRSA terapisi veya diğer eşzamanlı antibakteriyel tedavi olarak kategorize edildi.
   Beta-laktamaz inhibitörü içeren rejimler, çalışma protokolüne dahil edilmedi çünkü mevcut çalışmanın amacı, çalışma döneminde rutin uygulamada kullanılan ana karbapenem rejimleri olarak Meropenem ve İmpenemin kendilerini karşılaştırmaktı. Yeni beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlarıyla önceden tedaviye ihtiyaç duyan hastalar, bu analizin önceden tanımlanmış tedavi çerçevesinin dışındaydı.

3. Uç noktalar

1. Birincil sonuç ölçütleri
   Birincil son nokta, tedaviye başlandıktan sonraki yedinci güne kadar 24 saat arayla toplanan iki ardışık negatif solunum örneği bakteri kültürü olarak tanımlanan patojen temizleme oranıydı.
2. İkincil sonuçlar
   (1) Çalışma, tedavinin başlamasından öksürük, balgam üretimi, akciğer kavilleri ve ateşin giderilmesine kadar olan zamanı kaydetmiştir. (2) Pulmoner fonksiyon, FVC ve FEV1 ölçülmek için spirometri kullanılarak değerlendirildi ve FEV1/FVC oranı hesaplandı. Spirometri, hastalar klinik olarak işbirliği yapacak kadar stabil olduğunda yapıldı; bir kez tedaviye başlamadan önce ve tedavi süreci tamamlandıktan sonra bir kez daha yapıldı. Testler, hastanede rutin standartlaştırılmış pulmoner fonksiyon prosedürlerini veya varsa ATS/ERS tabanlı prosedürleri takip etmiştir. Bir ölçüm eksikse veya kabul edilebilirlik kriterlerini karşılamazsa, test mümkün olduğunda tekrarlanırdı; aksi takdirde, karşılık gelen değer eşleştirilmiş analiz için eksik olarak kabul edildi. Tedavi öncesi ve sonrası PaO₂ ve PaCO₂ seviyelerini belirlemek için arterial kan gazı analizi de yapıldı. (3) Açlık venöz kan örnekleri tedavi öncesi ve sonrası alındı ve iki bölüme ayrıldı. Bir kısmı, otomatik biyokimyasal analizör kullanılarak karaciğer ve böbrek fonksiyonu parametreleri (ALT, AST, BUN, Scr) ölçümleri için kullanıldı. Diğeri ise üretici protokollerine uygun olarak standart setler kullanılarak inflamatuar belirteçlerin (SAA, IL-6, IL-17A, PCT, HS-CRP) ELISA değerlendirmelerine tabi tutuldu. Bu biyobelirteç analizleri önceden belirlenmiş ikincil sonuçlardı. SAA ve hs-CRP sistemik inflamatuar yanıt belirteçleri olarak, PCT bakteriyel enfeksiyon yüküyle ilişkili bir belirteç olarak ve IL-6 ile IL-17A sitokin aracılı inflamatuar aktivasyonu yansıtmak için dahil edilmiştir. (4) Tedavi sırasında meydana gelen advers olaylar günlük klinik değerlendirme, semptom sorgulama ve rutin laboratuvar incelemesi ile izlendi.

4. İstatistiksel yöntemler

İstatistiksel analiz SPSS 24.0 ile yapılmıştır. Kategorik değişkenler frekans ve yüzdeler [n(%)] olarak ifade edildi ve χ² testleri kullanılarak analiz edildi. Sürekli değişkenler için normallik Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi. Normalde dağıtılmış veriler (ortalama ± standart sapma olarak sunulmuş) bağımsız veya çift t-testleri kullanılarak karşılaştırılırken, normal dağılım olmayan veriler [medyan (çeyreklerarası aralık) olarak ifade edilir] parametrik olmayan Mann-Whitney U veya Wilcoxon işaretli sıralama testleriyle analiz edilmiştir. P-değerleri <0.05, istatistiksel olarak anlamlı farklılıkların varlığını gösteriyordu.

Sonuçlar

Klinik veri karşılaştırması

Demografik değişkenler, ana klinik özellikler, mikrobiyolojik profil ve başlangıç karbapenem duyarlılık verileri dahil olmak üzere temel karakteristik gruplar arasında karşılaştırıldı. Analiz, benzer başlangıç profillerini gösteren istatistiksel olarak anlamlı farklar (P>0.05) göstermedi (Tablo 1).

Birincil son nokta: Gruplar arasında benzer Day-7 patojen...

Tartışma

MDRO kaynaklı akciğer enfeksiyonları, yüksek ölüm oranları ve karmaşık tedavi gereksinimleri nedeniyle dünya genelinde kritik bakım tıbbında önemli bir zorluk oluşturur¹². Bu çalışma, MDRO akciğer enfeksiyonu olan hastalarda Meropenem ve Imipenem'in patojen temizlenmesi etkinliğini ileriye dönük olarak karşılaştıran ilk çalışmadır. Bulgular, iki grup arasında patojenlerin yok edilmesinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir. Ancak meropenem grubu, ...

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Antimikrobiyal Duyarlılık Test Kartı	bioMé Rieux, Fransa	VITEK 2 Compact ile uyumlu	Otomatik antimikrobiyal duyarlılık testerleriyle uyumlu, meropenem ve imipenem gibi ilaçlara karşı suşların MIC değerlerini belirler
Arteriyel Kan Gazı Analizörü	Radiometer, Danimarka	ABL800	Hastanın arterial kanındaki oksijen kısmi basıncı (PaO2) ve karbondioksit kısmi basıncını (PaCO2) tespit etmek için kullanılır, akciğer gaz değişim fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılır
Otomatik Antimikrobiyal Duyarlılık Testeri	bioMé Rieux, Fransa	VITEK 2 Compact	Başlangıç solunum örneklerinden izole edilen bakterilerin antimikrobiyal duyarlılık testi için kullanılmıştır; MIC sonuçları CLSI standartlarına göre yorumlandı
Otomatik Biyokimyasal Analizör	Hitachi, Japonya	Hitachi 7600	Hasta serumunda karaciğer ve böbrek fonksiyonu göstergelerini (ALT, AST, BUN, Scr) tespit etmek için kullanılır ve klinik güvenlik değerlendirmesi için veri sağlar
Kan Agar Ortamı	Hangzhou Mikrobiyal Reagent Co., Ltd., Çin	CM115	Solunum örneklerinin bakteriyel izolasyonu ve saf kültürü için kullanılmakta, MDRO tanımlaması ve antimikrobiyal duyarlılık testi için suşlar sağlanmıştır
Siprofloksasin enjeksiyonu	Bayer Healthcare Co., Ltd., Çin	0.2g Spesifikasyonu	Pseudomonas aeruginosa ko-enfeksiyonu olan hastaların antimikrobiyal tedavisinde kullanılan adjuvan terapötik ilaç.
Pıhtı Aktivatör Kan Toplama Tüpü	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Çin	3.5mL Spesifikasyonu	Açlık venöz kan toplamak, karaciğer ve böbrek fonksiyonu testi için serum ayırmak ve inflamatuar belirteç tespiti için kullanılır
ELISA Tespit Kiti (hs-CRP)	R& D Systems, ABD	DY2915	Hasta serumunda yüksek hassasiyetli C-reaktif protein konsantrasyonunu nicel olarak tespit eder ve sistemik inflamatuar yanıt derecesini değerlendirir
ELISA Tespit Kiti (IL-17A)	R& D Systems, ABD	DY317	Hasta serumunda interlökin-17A konsantrasyonunu nicel olarak tespit eder ve inflamatuar yanıtla ilişkili sitokinlerin seviyesini değerlendirir
ELISA Tespit Kiti (IL-6)	R& D Systems, ABD	DY206	Hasta serumunda interleukin-6 konsantrasyonunu nicel olarak tespit eder ve sitokin aracılı inflamatuar aktivasyonun derecesini yansıtır
ELISA Tespit Kiti (PCT)	R& D Systems, ABD	DY1758	Hasta serumunda prokalsitonin konsantrasyonunu nicel olarak tespit eder ve bakteriyel enfeksiyon yükünü yansıtır
ELISA Tespit Kiti (SAA)	R& D Systems, ABD	DY1827	Hasta serumunda serum amiloid A konsantrasyonunu nicel olarak tespit eder ve vücudun sistemik inflamatuar yanıtını yansıtır
G*Power yazılımı	Heinrich Heine Üniversitesi Dü sseldorf, Almanya	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power a  Yaygın parametrik ve parametrik olmayan testler için önceden ve sonradan güç analizi ve örnek boyutu tahmini için kullanılan istatistiksel yazılım.
Yüksek Hızlı Soğutmalı Santrifüj	Xiangyi Laboratuvarı Enstrüman Geliştirme Şirketi, Ltd., Çin	TDZ5-WS	Açlık venöz kan örneklerini ayırmak, serum ve kan hücrelerinin ayrılmasını sağlamak ve sonraki biyokimyasal ve ELISA testleri için örnekler sağlamak için kullanılır
Imipenem enjeksiyonu	Merck & Co., Inc., ABD	0.5g Spesifikasyonu	Kontrol grubu ilaçları; damar yoluyla her 8 saatte bir 0.5g dozda verildi, başlangıç yük dozu 1g ve infüzyon süresi ≥ 30 dakika
Lityum Heparin Antikoagülan Kan Toplama Tüpü	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Çin	3mL Spesifikasyonu	Arterial/venöz kan toplamak, arterial kan gazı analizi testi, kan pıhtılaşmasını önlemek için kullanılır
Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonu Test Kiti (ALT/AST)	Sinobiyolojik Beikong Biyoteknoloji Co., Ltd., Çin	Hitachi 7600/20240205 ile uyumlu	Kolorimetri kullanarak serumda alanin transaminaza ve aspartat transaminazı tespit eder, karaciğer fonksiyon durumunu değerlendirir
Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonu Test Kiti (BUN/Scr)	Sinobiyolojik Beikong Biyoteknoloji Co., Ltd., Çin	Hitachi 7600 ile uyumlu	Serumda kan üre azotu ve serum kreatinin tespit etmek için oran yöntemini kullanır, böbrek fonksiyonu durumunu değerlendirir
MacConkey Agar Medium	Hangzhou Mikrobiyal Reagent Co., Ltd., Çin	CM106	Gram-negatif bakterilerin izolasyonu ve ön tanımlaması için kullanılır, solunum örneklerindeki patojenik bakterilerin taraması
Meropenem Enjeksiyonu	Hengrui İlaç A., Ltd., Çin	0.5g/1.0g Spesifikasyonu	Çalışma grubu ilaçları; damar yoluyla her 8 saatte bir 0.5g/1.0g dozda, başlangıç dozu 1g ve infüzyon süresi ≥ 30 dakika
Microplate Reader	Thermo Fisher Scientific, ABD	Multiskan FC	Serumda inflamatuar belirteçlerin emilimini tespit etmek ve SAA ile IL-6 gibi göstergelerin konsantrasyonlarını nicel olarak analiz etmek için ELISA kitleriyle birlikte kullanılır
Pipet	Eppendorf, Almanya	Araştırma artı	ELISA deneylerinde ve örnek işlemede hassas pipetleme için kullanılır, deneysel işlemlerin doğruluğunu sağlar
Pulmoner Fonksiyon Testeri (Spirometre)	Jaeger, Almanya	MasterScreen PFT	ATS/ERS standartlaştırılmış ameliyat prosedürlerine uygun olarak, hastalarda zorunlu hayati kapasite (FVC) ve zorunlu ekspirasyon hacmi (FEV1) gibi akciğer fonksiyon göstergelerini tespit etmek için kullanılır
SPSS İstatistiksel Yazılımı	IBM Corporation, ABD	24	Çalışmadaki tüm verilerin istatistiksel analizi için kullanılır; ki-kare testi, t-testi, parametrik olmayan test vb. dahil.
Vancomycin Enjeksiyonu	Eli Lilly and Company, ABD	0.5 g Spesifikasyonu	Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ko-enfeksiyonu olan hastaların antimikrobiyal tedavisinde kullanılan adjuvan terapötik ilaç.