Yöntem makalesi

İnsan Neokortikal Nöroçözücüsü kullanılarak Nöroterapütik Etkilerin Elektroensefalografi Üzerindeki Sinirsel Mekanizmalarını Ortaya Çıkarmak İçin Bir Protokol

389 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/70618

⸱

19 Mayıs 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Neuroscience, Brown University

Bu makalede

Özet

Bu protokol, fiziğe dayalı sinir simülasyonlarının nöroterapütiklerin elektrofizyolojik biyobelirteçlerini yorumlamak ve sinir devreleri üzerindeki etkilerini ortaya çıkarmak için nasıl kullanılabileceğini göstererek, nöroterapötik gelişim için mekanik temelli bir yaklaşım sunar.

Özet

Elektroensefalografi (EEG) ve elektrofizyolojik yöntemler, merkezi sinir sistemi bozuklukları için milisaniye çözünürlüklü biyobelirteçler sağlar ve tedaviyle ilgili etkileri değerlendirmek için yaygın olarak kullanılır. Ancak, bu biyobelirteçleri üreten sinir mekanizmalarının sınırlı anlaşılması, bu sinyallere dayalı tanı ve terapötiklerin geliştirilmesini engellemektedir. İnsan Neokortikal Nöroçözücüsü (HNN), yerel EEG biyobelirteçlerini çok ölçekli sinir üreteçlerine bağlayan açık kaynaklı bir biyofiziksel modelleme yazılımıdır. Bu protokol, HNN kullanılarak nöroterapi kaynaklı EEG biyobelirteçlerinin sinirsel mekanizmalarını, model parametrelerini optimize ederek simüle edilen ve ampirik akım kaynak dalga formları arasında uyum sağlamak için test etmek için hipotez odaklı bir iş akışını göstermektedir. İlgili çok ölçekli hücre ve devre düzeyindeki aktivite daha sonra görselleştirilebilir ve nicelendirilebilir; böylece takip ampirik çalışmalarda model tahminleri için doğrulama hedefleri sağlanır. Erken olayla ilişkili potansiyel bileşenlerin (P1, N1 ve P2) altında yatan sinirsel mekanizmaların nasıl inceleneceğini ve nöroteraptik kaynaklı sinir devresi aktivitesinde değişiklikleri değerlendirmek için bir örnek verilmiştir. Bu protokol, EEG biyobelirteçlerini altta yatan sinir devre mekanizmalarıyla ilişkilendiren test edilebilir tahminler üreten simülasyon deneylerinin tasarlanmasını sağlar. Benzer bir iş akışı hastalık mekanizmalarını veya diğer terapötik müdahaleleri incelemek için de uygulanabilir.

Giriş

Merkezi sinir sistemi (CNS) terapötik gelişimi, onay oranlarının diğer hastalık alanlarına göre daha düşük olması gibi benzersiz zorluklarla karşı karşıyadır; bu da özellikle beyin dinamikleri üzerindeki tedaviyle ilgili etkileri ortaya çıkarabilen yenilikçi metodolojikyaklaşımlara olan ihtiyacı vurgulamaktadır. Tedavi yöntemlerinin sinirsel aktivite üzerindeki etkisini incelemek için köklü bir yaklaşım elektroensefalografidir (EEG)2,3. EEG, in vivo devre düzeyinde beyin dinamiğinin bir imzası sağlar ve kemirgen modellerinden insan denemelerine kadar güçlü bir translasyon potansiyeli sunar; çünkü EEG sinyalleri üreten sinir devresitürler arasında homoloji gösterir 4,5,6,7,8. Farmasötik geliştirmede EEG, hayvan ve insan çalışmaları arasında translasyonel okumalar sağlamak, ilaç güvenliğini değerlendirmek, bileşik seçimini yönlendirmek, doz-yanıt ilişkilerini bilgilendirmek, erken klinik aşamalarda mekanizm kanıtını değerlendirmek ve klinik çalışma stratifikasyonu ile kohort zenginleştirmesinimümkün kılmak gibi birçok işlevi üstlenebilir 9,10,11,12,13,14 . Bu avantajlara rağmen, EEG sinyallerinin yorumlanması, özellikle gözlemlenen değişiklikleri altta yatan sinirsel mekanizmalarla ilişkilendirmeye çalışıldığında büyük bir zorluk olmaya devam etmektedir.

CNS ilaç keşfinde kullanılan sağlam bir EEG biyobelirteç, olayla ilişkili potansiyel (ERP) olarak kullanılır. ERP'ler, zaman kilidi olan duyusal uyarılan beyin aktivitesini yansıtır vedepresyon 15,16, şizofreni17,18, otizm spektrumbozukluğu 19,20 ve Alzheimer hastalığı gibi nörogelişimsel ve nöropsikiyatrik bozuklukların incelenmesinde yaygın olarakkullanılmıştır. ERP'ler ayrıca beyin devrelerinde tedavi etkilerini ve dozaralıklarını değerlendirmek için kullanılır; burada sağlıklı yanıtlara normalleşme terapötiketkinliği gösterebilir 26. Ancak, ERP'ler ve diğer EEG biyobelirteçlerinin (örneğin beyin salınımları) temel sınırlamalarından biri, hastalık durumları veya ilaç etkileriyle ilişkilerinin büyük ölçüde korelasyonel olmasıdır. İstatistiksel analizler biyobelirteçler ile sonuçlar arasındaki ilişkileri belirleyebilse de, belirli sinir devre elemanlarının bu sinyalleri nasıl ürettiğine dair mekanik bir içgörü sağlamaz. Bu nedenle, belirli hücre tiplerinin ve devre mekanizmalarının nedensel katkıları net değildir. EEG sinyallerinin hücresel ve devresel kökenlerini anlamak, gözlemlenen imzaları temel fizyolojiyle ilişkilendirerek değerlerini önemli ölçüde artırabilir27,28. Bu makalede, EEG "biyobelirteç" terimi, terapötik müdahale sonrası EEG sinyallerinde ölçülebilir değişiklikleri ifade eder; bu durum, Gıda ve İlaç Dairesi–Ulusal Sağlık Biyobelirteçleri, EndpointS ve Diğer Araçlar Enstitüsü (FDA–NIH BEST) çerçevetanımı 29 ile tutarlıdır; belirli bir klinik kullanım için resmi yeterlilikanlamına gelmiyor 30.

İstilacı elektrofizyolojik kayıtlar hücre ve devre düzeyinde ayrıntılı bilgiler sağlayabilirken, bu yaklaşımlar büyük ölçüde hayvan modelleriyle sınırlıdır ve doğrudan insan çalışmalarına aktarılması zordur. Alternatif yaklaşımlar, örneğin ters modelleme teknikleri, EEG sinyallerinden kaynak aktivitesini tahmin edebilir ancak genellikle altta yatan sinir devresinin açık mekanik temsillerinden yoksundur. Biyofiziksel simülasyonlar, sinir devrelerinin ölçülebilir EEGsinyallerini üreten fiziksel süreçleri modelleyerek tamamlayıcı bir çerçeve sunar (Şekil 1). Sadece istatistiksel biyobelirteç analizleri veya mekanik topraklama olmadan ters yöntemlerle karşılaştırıldığında, biyofiziksel modelleme, sinir devresi dinamiklerini gözlemlenen elektrofizyolojik sinyallerle ilişkilendiren hipotezlerin doğrudan test edilmesini sağlar.

figure-introduction-1
Şekil 1. Farmakolojik elektroensefalografi (EEG) biyobelirteçlerinin altında yatan mekanistik hipotezleri geliştirmek ve test etmek için biyofiziksel modelleme. (A) Durumlar arasında beyin sinyallerindeki farklılıklara dayalı bir EEG biyobelirteç belirleme. Bir örnek, tedavi sonrası durumda (kırmızı) tedavi öncesi duruma (mavi) kıyasla azalan işitsel olayla ilgili potansiyel (ERP) örnektir. (B) Biyofiziksel modelleme, EEG biyobelirteçlerinin farmakolojik müdahaleyle nasıl ortaya çıktığını ve değiştiğini açıklayan mekanik hipotezlerin test edilmesini sağlar. İlaç kaynaklı sinirsel aktivite değişiklikleriyle ilgili hipotezler oluşturulur ve ilgili model parametreleri belirlenir. (C) Varsayılan İnsan Neokortikal Nöroçözücü (HNN) modeli, model parametrelerini manuel olarak değiştirerek veya otomatik optimizasyon ve çıkarım algoritmaları uygulayarak hipotezleri test etmek için bir başlangıç noktası olarak kullanılır. Tedavi öncesi ve tedavi sonrası koşullar arasındaki parametre değerlerindeki farklar, model tabanlı tahminlere karşılık gelir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Bu protokol, tedaviyle ilgili etkilerin ERP biyobelirteçlerini altta hücre ve devre düzeyindekimekanizmalara bağlamak için İnsan Neokortikal Nöroçözücüsü (HNN) olan açık kaynaklı biyofiziksel modelleme çerçevesini kullanır (Şekil 2). HNN, hizalanmış piramidal nöron dendritlerinde senkron hücre içi akım akışının,EEG sinyallerinin 6,35,36,37 altında yatan birincil akım dipollerini oluşturduğu ilkesine dayanır. Model, kortikal katmanlar 2/3 ve 5 boyunca dağıtılmış uyarıcı piramidal nöronlar ve inhibitör internöronlardan oluşan kanonik bir neokortikal sütunu temsil eder. Varsayılan HNN ağı, her katmanda 100 piramidal nöron ve 33 inhibitör nöron içerir; bu da kortikal devrelerin azaltılmış ama biyolojik olarak temelli bir temsili oluşturur. Piramida nöronlar çok bölmeli dendritik yapılarla modellenerek temel morfolojik özellikleriyakalamak için 38 bulunurken, inhibitör nöronlar hücre dışı akımlara sınırlı katkıları nedeniyle tek bölmeler olarak temsiledilir 33. Sinaptik etkileşimler arasında uyarıcı α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik asit (AMPA) ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri ile inhibitör gamma-aminobutirik asit tip A ve gamma-aminobutirik asit tip B (GABAB) reseptörleri bulunur; tüm nöronlar Hodgkin–Huxley dinamiği tarafından yönetilen aktif iyonik iletkenlikleri içerir.

figure-introduction-2
Şekil 2. HNN modelinin şeması. HNN modelinin ana bileşenlerinin görselleştirilmesi; uyarıcı ve inhibitör nöronlar arasındaki yerel ağ bağlantıları ile "proksimal sürücü" ve "distal sürücü" olarak adlandırılan dıştan giriş yolları. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

HNN'deki sinirsel aktivite, ileriye doğru ve geri besleme yollarını temsil eden dışsal girdiler tarafından yönlendirilir. Beslemeye yönelik "proksimal" sürücüler, proksimal dendritleri hedef alan lemniscal talamus'tan gelen girdilere karşılık gelirken, geri beslemeli "distal" sürücüler kortiko-kortikal ve non-lemniscal talamik girdileri distal dendritleri hedef alır. Bu girdiler, sinaptik akımları tetikleyen ve piramidal nöron dendritleri boyunca hücre içi akım akışı üreten aksiyon potansiyelleri trenleri olarak modellenir. Ortaya çıkan popülasyon düzeyindeki akım dipol nanoampermetre cinsinden ifade edilir; bu da yön kısıtlı kaynak-lokalize EEG veya manyetoensefalografi (MEG) verileriyle doğrudan karşılaştırma imkanı sağlar. HNN'nin varsayılan parametrizasyonu, somatosensory korteksçalışmalarından (39,40,41) alınan ampirik verilerle desteklenir ve işitsel 42,43,44, görsel45 ve frontal kortikalsinyaller 46'ya başarıyla uygulanmıştır; model kaynaklı tahminler sonraki deneyselçalışmalarda doğrulanmış 7,41,47.

HNN simülasyonları, hedef doğrulama, ilaç etki mekanizmalarının karşılaştırılması, doz optimizasyonu ve takip deneyleri için hipotez oluşturma dahil olmak üzere ilaç araştırma ve geliştirme aşamalarının birden fazla aşamasında uygulanabilir. Bu, kullanıcıların mekanik modellemeyi pratik araştırma iş akışlarına entegre etmelerini sağlar; nöroterapötiklerin sinir devrelerini nasıl etkilediğine dair hipotezlerin oluşturulmasını ve test edilmesini destekler. Bu protokolde, işitsel ERP'lerin erken P1, N1 ve P2 bileşenlerine odaklanıyoruz; çünkü bu özellikler iyi karakterize edilmiş ve hipotez odaklı modelleme için kısıtlamalaroluşturmaktadır 51. Odak ilaç kaynaklı değişikliklere odaklansa da, yaklaşım beyin uyarımı veya davranışsal eğitim gibi diğer nöroterapötik müdahalelere ve CNS bozuklukları üzerine çalışmalara da genişletilebilir.

HNN kullanımı, model yapısı ve parametrelerin başlangıçta mevcut verilerle sınırlandığı, ardından ampirik gözlemlerle karşılaştırılıp geliştirilen yinelemeli bir modelleme çerçevesini takip eder. Büyük ölçekli sinir modelleri birçok parametre içerir, ancak yalnızca bir alt küme—ilgi çekici parametreler olarak adlandırılır—belirli hipotezleri test etmek için ayarlanır. Bu parametreler keyfi olarak seçilmez; aksine, nöroterapüsüğün potansiyel etki mekanizmalarını tanımlayan önceki deneysel kanıtlar ve literatüre dayanarak seçilirler. Bu protokolde, nöroteraptiklerin etkisi olabilecek biyolojik olarak yorumlanabilir değişkenlere örnek olarak dış giriş zamanlaması ve gücü, yerel inhibitör bağlantı ve dendritik iyon kanalı iletkenliği ile ilgili parametreler seçilmiştir.

Varsayılan modelle başlayarak, kullanıcılar önce manuel ayar ve otomatik optimizasyonun birleşimiyle parametreleri ön işlem ERP verilerine uyarlar. Manuel ayarlama, küresel ölçeklendirme ve giriş parametrelerini ampirik dalga formuna yaklaşık olarak göre ayarlayarak parametre değişikliklerinin model çıktısını nasıl etkilediğine dair sezgisel bir anlayış sağlar. Kovaryans matrisi adaptasyon evrim stratejisi (CMA-ES), Bayes optimizasyonu ve doğrusal yaklaşımla kısıtlanmış optimizasyon gibi otomatik yöntemler, parametre değerlerini daha iyi hale getirmek ve uyumu iyileştirmek için kullanılır. Bir tedavi öncesi model oluşturulduktan sonra, tedavi sonrası değişiklikleri hesaba kattığı varsayılan parametreler, tedavi sonrası ERP verilerine uyacak şekilde ayarlanır.

Parametre tahminindeki belirsizliği gidermek için, gözlemlenen verileri yeniden üreten parametre değerlerinin dağılımlarını tahmin etmek için simülasyona dayalı çıkarım (SBI) kullanılır 52,53. SBI, birden fazla parametre kombinasyonunun benzer çıktılar üretebileceği olasılığını hesaba katır ve parametre belirsizliğinin nicelendirilmesini sağlar. Tedavi öncesi ve tedavi sonrası parametre dağılımları arasındaki farklar, bir örtüşme indeksi (OVL)54,55 kullanılarak değerlendirilebilir ve potansiyel etki mekanizmalarına dair içgörü sağlar.

Bu yaklaşımın temel avantajlarından biri, modeli belirli bir veri modalitesine uydurmanın, hücre yükselmesi, katmana özgü yerel alan potansiyelleri (LFP) ve akım kaynağı yoğunluğu (CSD) dahil olmak üzere birden fazla sinirsel aktivite ölçeğinde tahminler üretmesidir. Bu tahminler, tamamlayıcı teknikler kullanılarak deneysel doğrulama hedefleri sağlar. Eğer tahminler ampirik verilerle desteklenmezse, model yeni kısıtlamalar ekleyerek güncellenebilir ve hipotez üretimi, test ve iyileştirme döngüsü oluşturulur (Şekil 3).

figure-introduction-3
Şekil 3. HNN ile ERP biyobelirteç tahminlerinin geliştirilmesi ve test edilmesi için yinelemeli iş akışı. İş akışı protokol adımlarına karşılık gelir. EEG biyobelirtecisinin tanımlanması ve varsayılan HNN modelinin başlatılması kırmızı renkte gösterilmiştir (Adım 1–2). Manuel ayar ve optimizasyon, model parametrelerini işlem öncesi ve tedavi sonrası ERP sinyallerine (mor; Adımlar 3–5). Simülasyon tabanlı çıkarım (SBI) kullanılarak belirsizlik niceliklendirmesi yeşil renkte gösterilmiştir (Adım 6). Model tahminleri daha sonra incelenir ve deneysel verilerle karşılaştırılır, böylece modeli doğrulamak veya daha da kısıtlamak (turuncu; Adım 7). Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Bu protokol, uyarılı yanıt paradigmaları sırasında toplanan yönelim kısıtlı, kaynak tabanlı EEG veya MEG verileriyle kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Standart ön işleme ve kaynak yerelleştirme yöntemleri (örneğin, minimum norm tahmini [MNE]-Python56) gerekli giriş verilerini üretmek için kullanılabilir. Kaynak düzeyinde nanoampermetrelerde ifade edilen sinyaller, doğrudan HNN çıkışlarıyla karşılaştırılabilir. Hızlı duyusal yanıtlar için, kaynak ve sensör düzeyindeki sinyaller genellikle oldukça benzerdir; bu da kaynak tabanlı modellemeden alınan içgörülerin sensör düzeyindeki EEG verilerinin yorumlanmasınısağlar 57,58.

Protokol

İnsan verileriyle ilgili tüm prosedürler ilgili kurumsal yönergeler ve düzenlemelere uygun olarak gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada kullanılan veri seti, daha önce yayımlanmışbir çalışma 43'ten alındı ve ek etik onay gerekmedi. Bu protokole herhangi bir tehlikeli madde veya prosedür dahil edilmez.

1. Tedaviye bağlı EEG olayına bağlı potansiyel biyobelirteç belirleyici belirlemek ve model hipotezlerini tanımlamak

  1. İlgilenen kişilerden deneysel olarak kaydedilen EEG sinyallerini içeren bir veri seti toplamak veya tanımlamak (örneğin, nöroterapi bağlamında tedavi öncesi ve tedavi sonrası). Bir duyusal uyarıcının sunumu sırasında EEG ölçümlerini kaydedin ve duyusal uyarıcının zaman damgalarını EEG verileriyle eşzamanlı olarak kaydederek denemelere segmentasyonu mümkün kılın. EEG verilerinin ön işleme yazılımıyla uyumlu bir formatta saklandığından emin olun (örneğin, .fif, .set veya .edf).
    NOT: İlgili kod deposu (https://github.com/ntolley/hnn_jove), temsilci sonuçları oluşturmak için kullanılan veri dosyalarını sağlar. Depo, Kohl ve ark. (2022) tarafından hazırlanmış önceden işitsel bir işitsel MEG ERP'sini içerir ve bu ERP tedavi öncesi ERP olarak hizmet vermektedir (orijinal veriler şu adreste mevcuttur: https://github.com/kohl-carmen/HNN-AEF). Varsayımsal tedavi sonrası ERP, Gauss-konik bir pencere kullanılarak işlem öncesi dalgaformunun ölçeklendirilmesiyle oluşturulur. İlgili veri dosyaları data/pre-treatment.txt ve data/post-treatment.txt adreslerinde yer alır. MEG ve EEG sinyalleri benzer alt sinirsel üreteçleri yansıttığı için, bu protokol her iki modalite için de geçerlidir.
  2. Tedaviyle ilgili etkileri ayırt etmek için öne sürülen aday ERP biyobelirteç özellikleri setini (örneğin, ERP zirve zamanları ve büyüklükleri) belirleyin.
    NOT: Bu örnek protokolde, ilgi çekici bir biyobelirteç olarak zirve büyüklükler kullanılır.
  3. EEG verilerini ön işleyerek ilgilenen biyomarker özelliklerini çıkarın.
    NOT:MNE-Python 56, EEGLAB59 ve FieldTrip60 dahil olmak üzere birkaç yazılım paketi ön işleme ve ERP analizini desteklemektedir. ERP sinyallerinin modellenmesi için kaynak lokalizasyonu önerilir ancak zorunlu değildir. Örnek bir iş akışı https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/auto_examples/workflows/plot_simulate_somato.html'da mevcuttur. Önceki birkaç çalışma, EEG sinyallerinin ön işleme ve analizini tam detaylarla tanımlar; Okuyucular özellikle daha kapsamlı bir arka planiçin 56,61'i incelemeye davet edilir.
    1. Tüm kanallardan sensör düzeyinde sinyaller kullanarak kaynak lokalizasyonu gerçekleştirin veya analiz edilecek EEG sensörlerini seçin. Doğrudan model çıktısı ile karşılaştırma için kaynak tabanlı veri kullanın; sensör düzeyindeki verilerin birim uyumu olmaz.
      NOT: Aşağıda açıklanan bire bire birim uyumları, sensör seviyesindeki sinyaller için geçerli değildir.
    2. Segment, duyusal uyarıcının zaman damgalarını kullanarak EEG verilerini denemelere kaydetti.
    3. Tedavi öncesi ve tedavi sonrası koşullar için çalışma ortalamalı ERP dalga formlarını hesaplayın.
    4. Deneme ortalamalı dalga formlarından aday ERP biyobelirteçleri çıkarın (örneğin, N1 tepe büyüklüklerini hesaplamak). Çıkarımdan önce tepe tespit kriterlerini (örneğin, zaman penceresi ve polarite) tanımlayın.
  4. ERP özelliklerinin koşullar arasında anlamlı şekilde farklı olduğunu belirlemek için istatistiksel testler yapın (örneğin, tedavi öncesi ve tedavi sonrası arasındaki fark). Çalışma tasarımına göre uygun istatistiksel testleri seçin ve gerektiğinde çoklu karşılaştırma düzeltmeleri uygulanır (örneğin, tekrarlanan ölçüm ANOVA ve ardından çoklu karşılaştırmalar için Tukey HSD sonrası testi).
    NOT: İstatistiksel testin kod örneği https://mne.tools/stable/auto_tutorials/stats-sensor-space/20_erp_stats.html'de mevcuttur.
  5. EEG biyobelirteç özelliklerini ayıran (örneğin, N1 büyüklüklerindeki farklar) belirli istatistiksel olarak anlamlı çıktı. Çıkışları sonraki adımlarda kullanmak üzere kaydet.
  6. İlaç mekanizmaları ve ilgili model parametreleri üzerine literatür temelli hipotezleri tanımlayın. Nöroterapütik tarafından değiştirilen ve özellik farklılıklarını açıklayabilecek biyofiziksel özellikleri belirlemek için önceki literatür ve deneysel verilere bakın.
  7. Biyofiziksel sinir modelinin (HNN) hangi parametrelerinin doğrudan temsil edildiğini veya dolaylı olarak Adım 1.6'da tanımlanan biyolojik özelliklerle ilişkili olduğunu belirleyin. Bunları ilgi çekici parametreler olarak tanımlayın. Biyolojik mekanizmaları, önceki literatür ve HNN dokümantasyonu kullanarak model parametrelerine eşleyin.
  8. Belirlenen EEG özellik farklarını oluşturmak için varsayılan biyofiziksel özelliklere karşılık gelen belirlenmiş bir model parametreleri seti çıktı. Tüm parametre değerleri için başlangıç noktası olarak varsayılan HNN modelini (Adım 2'de başlatılmış) kullanın ve çıktıları sonraki adımlar için kaydedin.

2. Varsayılan HNN modelini başlatın: Modelleme yazılımı kurun ve proje klasörünü oluşturun

NOT: Bu çalışmada kullanılan yazılım sürümleri, minimum sistem gereksinimleriyle birlikte Materyaller Tablosu'nda belirtilmiştir. Linux, macOS ve Windows için birden fazla kurulum seçeneği mevcuttur (örneğin pip, conda ve source kurulum).

  1. Anaconda Python'un çalışan bir sürümünü indirip kurun. Gerekli yazılım paketlerinin kurulumu için yeni bir Python ortamı oluşturun ve etkinleştirin.
  2. https://jonescompneurolab.github.io/textbook/content/01_getting_started/installation.html'de bulunan işletim sistemine özgü kurulum talimatlarını kullanarak biyofiziksel sinir modelleme HNN-core yazılımını kurun.
    NOT: Bu çalışmada kullanılan yazılım bağımlılıklarını verimli bir şekilde kurmak için, ilgili kod deposu (https://github.com/ntolley/hnn_jove) pixi (https://pixi.prefix.dev/latest/) kullanır. Pixi'yi kurmak ve yerel bir kod deposu sürümünü kurmak için depo README dosyasındaki talimatları takip edin.
  3. Biyofiziksel sinir modelleme yazılımının yüklü sürümünün 0.6.0 veya daha yüksek olduğunu terminale aşağıdaki komutu yazarak doğrulayın: pip show hnn_core
  4. Python ortamının etkinleştirildiğinden ve kurulumun başarıyla tamamlandığından emin olun. Grafik kullanıcı arayüzünü (GUI) başlatmak için terminale hnn-gui yazıp Enter tuşuna basın.
  5. Bu protokolde oluşturulan tüm veri dosyalarını depolamak için bilgisayar dosya sisteminde yeni bir proje klasörü oluşturun. Klasörü erişilebilir bir dizinde oluşturun (örneğin, ana dizin veya çalışan proje dizini).

3. Manuel ayarlama ile ön işlem modeli uyumu oluşturmak

  1. Kanonik HNN ERP simülasyonu ve varsayılan parametreleriyle başlayın. Ölçekleme faktörünü ve dış sürüş parametrelerini tedavi öncesi ERP'ye (örneğin, tedavi öncesi ERP) uyacak şekilde manuel olarak ayarlayın.
    NOT: HNN GUI, model parametrelerini somatosensorik ERP40'a otomatik olarak yükler; bu çok sayıda çalışmayla iyi bir "kanonik ERP" başlangıç noktası olduğu gösterilmiştir. Bu eğitim, bu başlangıç noktasından itibaren ölçeklendirme faktörünü ve dışsal giriş parametrelerini değiştirmeye odaklanır.
  2. Aşama 1'den önce işlem öncesi ampirik ERP dalga formunu HNN GUI'ye yükleyin (Şekil 4A–4F)
    1. GUI penceresinin sol alt kısmındaki menü çubuğundaki Veri Yükle butonuna tıklayın (Şekil 4D).
      NOT: ERP zirve adlandırmaları üzerine isimlendirme literatürde büyük farklılıklar gösterir; Şekil 4F'deki P1/N1/P2 etiketleri yalnızca açıklama amaçlıdır ve diğer çalışmalarda kullanılan adlandırma kurallarına uymayabilir.
    2. Dosya tarayıcı penceresinde, modellenecek ERP dalga formunu (yani hedef dalga formunu) içeren .csv veya .txt dosyasını seçin. Dosyanın virgülle ayrılmış ve iki sütunla biçimlendirildiğinden emin olun: birinci sütunda zaman (ms), ikinci sütunda ise kaynak lokalize ampirik dipol dalga formu (nAm) bulunur. İlk satır başlık olarak ele alınır ve veri değerlerini içermemelidir. Bilgilendirici sütun etiketleri (örneğin, "Zaman (ms)" ve "Dipol (nAm)") isteğe bağlı olarak dahil edilebilir.}
      NOT: Ampirik veri dosyası, ilgili kod deposunda pre-treatment.txt olarak adlandırılır.
    3. Şekil panelinde otomatik olarak çizilen dalga formunu inceleyin (Şekil 4F).
  3. Kanonik bir ERP'nin varsayılan simülasyonunu çalıştırın
    1. Simülasyon Parametreleri panelinde (Şekil 4B) tstop, dt, Trials, Backend ve core'ların parametre değerlerini istenen değerlere ayarlayın. Simülasyon süresini kontrol etmek için tstop, entegrasyon zaman adımını kontrol etmek için dt ve aynı model parametre değerleriyle çalıştırılan tekrarlanan simülasyonların sayısını kontrol etmek için Trials kullanın. Backend'i seri (Joblib) veya paralel (MPI) olarak seçin ve bilgisayar çekirdeği sayısını belirtin.
      NOT: Denemeler arasındaki değişkenlik, aşağıda Adım 3.5'te açıklanan dış yönlü uyarı sürücü zamanlamasının standart sapmasından kaynaklanır.
    2. Kanonik bir ERP'nin varsayılan simülasyonunu başlatmak için Run butonuna tıklayın (Şekil 4D).
  4. Simüle edilmiş ERP'yi ampirik ERP ile karşılaştıran bir grafik oluşturun
    1. GUI penceresinin sol üst köşesindeki Görselleştirme sekmesine tıklayın (Şekil 4A).
    2. Karşılaştırmak için (gösterilmiyor) Veri etiketli açılır menüye tıklayın ve 3.2. adımdan yüklü hedef dalga formunu seçin.
    3. Eksenini Temizle'e tıklayarak hikayeyi sıfırlayın.
    4. Ekle grafik tuşuna tıklayın; simüle edilmiş başlangıç ERP dalga formu (mavi) ve hedef dalga formu (turuncu) üst üste binmiş, ayrıca otomatik olarak hesaplanan korelasyon katsayısı (Corr) ve kök ortalama kare hatasını (RMSE) gösteren metin ile birlikte yeni bir grafik oluşturulabilir (Şekil 4F).
      NOT: HNN-GUI, iki uygunluk ölçütü hesaplama seçeneği sunar: Corr ve RMSE. Bu ölçümler, manuel el akortu ve optimizasyon için kullanılır (Adım 4).
  5. Ölçekleme faktörünü değiştirin
    1. Ölçeklendirme faktörünü manuel el akortu ile simüle edilen ve ampirik dipol dalga formlarının büyüklüklerine yaklaşık olarak eş olacak şekilde değiştirin. Simülasyon sekmesinde varsayılan Dipol ölçeklendirme parametresini (Şekil 4C) (Şekil 4A) 3000 olarak ayarlayın.
      NOT: Ölçeklendirme faktörü, EEG sinyalinin üretiminin altında duran tahmin edilen nöron sayısının tahminine karşılık gelir. 3000 varsayılan değeri, 200 piramidal nöronun (HNN modelinin boyutu) × 3000 = 600.000 nöronun Şekil 4F'nin y ekseninde gösterilen büyüklüğüyle nAm cinsinden bir yanıt üretmek için gerekli olduğunu gösterir.
  6. Dışsal sürücülerin zamanlamasını değiştirin
    1. Dış sürücülerin ortalama ve standart sapmalarını, manuel elle ayarlama ile değiştirilerek ampirik olarak kaydedilen işlem öncesi ERP zirvelerinin zamanlamasına daha yakın bir uyum elde edin (örneğin, P1/N1/P2) (Şekil 5A–5D).
      NOT: HNN ile dağıtılan varsayılan yerel bağlantı ve hücre parametreleri, sağlıklı tek hücre ve ağ düzeyindeki aktivite kalıplarını yeniden üretecek şekilde ayarlandı. Yerel ağ parametreleri ayarlanabilirken, önceden ayarlanmış yerel HNN neokortikal şablon model parametrelerinin başlangıçta sabit bırakılması ve yalnızca dışsal sürücülerin ayarlanmasıyla güvenilir bir uyum sağlanıp sağlanamayacağını test etmek önerilir.
    2. Hangi simüle edilmiş ERP zirvelerinin ampirik ERP dalga formuyla zamanla yanlış hizalandığını belirleyin (Şekil 4).
      NOT: Bu örnek, varsayılan kanonik ERP simülasyonunda olduğu gibi ampirik ERP'de üç erken zirve varsayımını içermektedir. Zirveleri eklemek için ek harici sürücüler simüle edin.
    3. GUI penceresinin sol üst köşesindeki External Drives sekmesine tıklayın (Şekil 4A ve Şekil 5A).
      NOT: Önceden tanımlanmış üç dışsal sürücünün parametreleri görünürdür; bunlar varsayılan kanonik ERP simülasyonlarını üreten feedforward proksimal (evprox1), geri besleme distal (evdist1) ve yeniden ortaya çıkan feedforward proksimal sürücü (evprox2) parametrelerini temsil eder (HNN modeli ve dışsal sürücü yapısı hakkında detaylar için Giriş bölümüne bakınız). Spike zamanlarını ve sayılarını gösteren histogramlar Şekil 4E'de gösterilmiştir.
    4. Ortalama zamanı yanlış hizalanmış zirveye en yakın olan dış sürücünün açılır menüsüne tıklayın.
    5. Metin kutularındaki Ortalama zaman ve Standart geliştirme zamanı değerlerini, hedef dalga formundaki zirvelerin zamanlaması ve genişliğiyle daha iyi eşleşecek şekilde değiştirin (Şekil 5B–5D). Ortalama zamanı tepe zamanını kaydıracak şekilde ve Standart geliştirme zamanını pik genişliği değiştirmek için ayarlayın.
      NOT: Ortalama zaman ve STD gelişim zamanı, yerel ağı proksimal veya distal projeksiyon desenlerinde aktive eden dışsal spike'ların ortalamasını ve varyansını kontrol eder (bkz. Şekil 4E'deki histogramlar). Bu parametreler ERP'nin zirve zamanlamasını veya genişliğini tam olarak belirlemez. Tam zamanlama ve genişlik, hem dışsal sürücülere hem de içsel ağ etkinliğine bağlıdır.
      1. Evprox1 harici sürücünün ortalama süresini 60 ms olarak ayarlayın.
      2. Evdist1 harici sürücünün ortalama zamanını 100 ms olarak ayarlayın.
      3. Evprox2 harici sürücünün ortalama süresini 150 ms olarak ayarlayın.
  7. Dışsal sürücülerin büyüklüğünü değiştir
    1. Dış sürücülerin sinaptik ağırlıklarını (post-sinaptik iletkenlik) manuel el ayarıyla değiştirerek ampirik olarak kaydedilen ERP zirvelerinin büyüklüğüne (yani P1/N1/P2) daha yakın bir uyum elde elde edin (Şekil 6A ve Şekil 6B).
    2. Hangi simüle edilmiş ERP zirvelerinin ampirik ERP dalga formuyla büyüklüğünün yanlış hizalandığını belirleyin.
    3. GUI penceresinin sol üst köşesindeki External Drives sekmesine tıklayın (Şekil 4A).
    4. Ortalama zamanı yanlış hizalanmış zirveye en yakın olan dış sürücünün açılır menüsüne tıklayın.
    5. Sinaptik iletkenliği ayarlamak için metin kutularındaki değerleri AMPA ağırlıkları ve NMDA ağırlıkları altında değiştirin. Proksimal sürücü gücünü L5 ve L2/3 piramidal nöronlara çıkarmak genellikle daha fazla pozitif tepe oluştururken, distal sürücü gücünü artırmak genellikle daha fazla negatif tepe üretir.
      NOT: Dışsal sürüş zamanlamasına benzer şekilde, ERP zirve büyüklüğü tam olarak sürücü gücüne bağlı değildir. Yükselen dinamikler sezgisel olmayan etkiler yaratabilir. Test değişiklikleri bir büyüklük mertebesi üzerinde (örneğin, AMPA L5_pyramidal 0.014'ten 0.14'e kadar) ve yinelemeli olarak iyileştirilir. Şekil 6 , varsayılan simülasyondan daha küçük olan değerlerin 10× olarak ayarlandığını göstermektedir.
      1. Evdist1 sürücüsünün AMPA ağırlıklarını L5_pyramidal = 0.014243 ve L2_pyramidal = 0.0000007 olarak ayarlayın.
      2. Evdist1 sürücüsünün NMDA ağırlıklarını L5_pyramidal = 0.0080074 ve L2_pyramidal = 0.0004317 olarak ayarlayın.
      3. evprox2 sürücüsünün AMPA ağırlıklarını L5_pyramidal = 0.0684013 ve L2_pyramidal = 0.143884 olarak ayarlayın.
        NOT: Temsilci sonuçları oluşturmak için kullanılan tam bir parametre seti ilgili kod deposunda mevcuttur (https://github.com/ntolley/hnn_jove; bkz. data/opt_baseline_config_correlation_best.json). Kullanıcılar, bu yapılandırma dosyasını ve sağlanan veri dosyalarını (data/pre-treatment.txt ve data/post-treatment.txt) yüklemeleri ve bildirilen simülasyonları yeniden üretmek için notebooks/dizindeki örnek iş akışlarına başvurmaları teşvik edilir.
  8. Değiştirilmiş simülasyon kurulumunu kaydet.
    1. Adım 3.5–3.7'deki değişiklikleri tamamladıktan sonra, Simülasyon sekmesine (Şekil 4A) tıklayın ve Adı metin kutusuna "pre-treatment_handtuned" yazın (Şekil 4B).
  9. Modifiye edilmiş simülasyonu çalıştırın
    1. Değiştirilmiş parametre setini simüle etmek için Çalıştır butonuna tıklayın.
    2. Şekil panelinde oluşturulan grafiki inceleyin (Şekil 4F ve Şekil 7A–7D). Önceki grafiklere ilgili şekil sekmeleri (örneğin, "Şekil 1" ve "Şekil 2") kullanarak erişin.
  10. Manuel akortu yineleme
    1. Korelasyon katsayısını iyileştirmek için yinelemeli manuel ayarlamaya devam edin.
    2. Simülasyonu hedef dalga formuyla yeniden birleştirmek ve korelasyon katsayısını yeniden hesaplamak için 3.4. adımı tekrarlayın.
  11. Son model çıktılarını kaydet.
    NOT: Simülasyon çıktıları kaydedildikten sonra protokol duraklatılabilir. Kaydedilen yapılandırma dosyalarını yazılıma yükleyerek devam edin.
    1. En iyi uyum parametresini "pre-treatment_handtuned.json" adlı .json dosyası olarak kaydetmek için Ağ Kaydet butonuna tıklayın.
    2. Simülasyon Kaydet butonuna tıklayarak simüle edilen dipol dalga formunu içeren "pre-treatment_handtuned.txt" adlı .txt dosyayı kaydeder (Şekil 4D).
    3. Her iki dosyayı da Step 2.5'te oluşturulan proje klasörüne taşıyın. Dosya adlarının açılır menüdeki simülasyon adıyla eşleştiğinden emin olun.
      NOT: Dosyalar, arayüz çalıştırmak için kullanılan web tarayıcısının varsayılan indirme dizinine kaydedilir. Dosyaları manuel olarak taşıyın veya tarayıcı indirme dizinini geçici olarak değiştirin.

figure-protocol-1
Şekil 4. Kanonik HNN simüle edilmiş ERP dalga formunun ampirik ön tedavi ERP ile karşılaştırılması. (A) Grafik kullanıcı arayüzü (GUI) sekmeleri aracılığıyla erişilebilen parametre kategorileri. (B) Simülasyon süresini ve deneme sayısını kontrol eden simülasyon parametreleri. (C) Dalga formu gösterimini kontrol eden görselleştirme parametreleri. (D) Veri yükleme, simülasyonlar çalıştırmak ve çıktıları kaydetmek için simülasyon kontrol paneli. (E) Kanonik ERP simülasyonunda dışsal sürücü girdilerinin dağılımlarını gösteren spike histogramlar. (F) Kanonik ERP simülasyonunun dipol dalga formu (mavi) Kohl ve ark.43'ten ampirik işitsel ERP (turuncu) ile örtülmüştür. İlk simülasyon verilere uymuyor, zirve zamanlaması ve büyüklüğü yanlış hizalanıyor (Corr < 0.95). Ampirik ERP'nin oluşturulmasında kullanılan deneysel paradigma Kohl ve ark.43'te tanımlanmıştır: tonlar (1 kHz, 50 ms süre, 10 ms fade-in/out) sol ve sağ kulaklara dönüşümlü olarak sunulmuş, öznel işitme seviyesinin 60 dB üzerinde 0,8–1,2 saniyelik uyarılar arası aralıklar yapılmıştır. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-protocol-2
Şekil 5. ERP zirvelerini hizalamak için dışsal sürücü zamanlamasının değiştirilmesi. (A) Arayüzdeki "External drives" sekmesi, modele çağrıştırılmış girişleri yapılandırmak için kullanılır. (B–D) Bireysel dış sürücüler için ortalama zaman parametrelerinin ayarlanması, simüle edilen ERP zirvelerini ampirik verilerle hizalamak için. Özellikle, (B) proksimal sürücü evprox1 ~60 ms, (C) distal sürücü evdist1 ~100 ms hizalanmış ve (D) proksimal sürücü evprox2 ~150 ms'e hizalanmış şekilde ayarlanmıştır. Ortalama zaman parametresinin (vurgulanmış) ayarlanması, simüle edilen zirvelerin zamanlamasını kaydırır ve ampirik dalga formuyla uyumu iyileştirir. Bu ayarlamalar, hedef ERP ile hizalanmanın iyileşmesine ve artan korelasyona katkıda bulunur (bkz. Şekil 7B). Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-protocol-3
Şekil 6. ERP zirve büyüklüklerini ayarlamak için dışsal sürüş gücünün değiştirilmesi. (A ve B) α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik asit (AMPA) ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin sinaptik ağırlıkları, grafik kullanıcı arayüzündeki (GUI) "Dış sürücüler" sekmesi aracılığıyla değiştirilir. (A) Katman 2/3 (L2/3) ve katman 5 (L5) piramidal nöronlarını hedefleyen AMPA ve NMDA iletkenlikleri içeren distal sürücü (evdist1) için sinaptik ağırlıkların ayarlanması. (B) Proksimal sürücü (evprox2) için sinaptik ağırlıkların ayarlanması, öncelikle piramidal nöronlarda AMPA iletkenliğini etkiler. Bu örnekte, sinaptik ağırlıklar varsayılan değerlere göre 10 kat azalır; bu da ERP zirve büyüklüklerinin azalmasına ve ampirik dalga formuyla uyumun iyileşmesine yol açar (bkz. Şekil 7C). Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-protocol-4
Şekil 7. Model parametrelerine uymak için manuel ayar ve optimizasyon. Tüm simülasyonlar 5 deneme gösteriyor; ortalama ERP (koyu mavi) ve bireysel denemeler (açık mavi). (A) Kanonik ERP simülasyonu (mavi) ön tedavi ERP (turuncu) ile örtülü. (B) Dışsal sürüş zamanlamasının ayarlanması zirve hizalanmasını iyileştirir. (C) Sinaptik ağırlıkların azalması, tepe büyüklüklerini azaltır. (D) Otomatik optimizasyon, ampirik dalga formuna yakın uyum sağlar (Corr = 1.0), uyarılan sürücü zamanlamasında artan değişkenlik dahil. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

4. Parametre optimizasyonuyla ön işlem modeli uyumu oluşturmak

NOT: Optimizasyon için rastgele tohumlama kontrolü şu anda GUI'de mevcut değildir. Tekrarlanabilir optimizasyon çalışmaları için Python API'sini kullanın. İlgili kod deposu, sabit rastgele bir tohumun optimizasyon fonksiyonuna bir tohum parametresi geçirilerek ayarlanabileceği örnek bir uygulama içerir ( bkz. code/baseline_optimization.py), burada sabit rastgele bir tohum parametresi optimizasyon fonksiyonuna geçirilebilir (örneğin, optim.fit(..., seed=123)).

NOT: Bu örnek, CMA-ES kullanarak (SBI ile karıştırılmamalıdır; her ikisi de model parametrelerine uyum sağlamak için yaklaşımdır, ancak SBI'nin birincil çıktısı bir dağılımdır) kullanarak dalga formuna yakın uyum sağlayan tek değerleri nasıl optimize edileceğini gösterir. Dalga formlarını açıklayabilen parametrelerin dağılımlarının nasıl tahmin edileceğine dair bir örnek Sonuçlar bölümünde gösterilmiştir. Ön tedavi ERP'ler için, varsayılan HNN neokortikal modelinde hücre ve yerel ağ bağlantı parametrelerinin sabit olduğu varsayımıyla dışsal sürücü parametrelerini optimize eterek başlayın. HNN tarafından sağlanan ve Adım 7'de açıklanan çok ölçekli tahmin, bu varsayımın doğrulanması için hedefler sağlar. Model tahminlerini kısıtlamak için yeni bilgiler ortaya çıktıkça, HNN çerçevesi herhangi bir parametre kümesinin tahmin edilmesine olanak tanır.

  1. Açık optimizasyon ayarları
    1. GUI'nin sol üst köşesindeki Optimizasyon sekmesine tıklayın (Şekil 8A).
    2. Optimizasyon çalıştırmasının ayarlarını, yineleme sayısı, çözücü ve hedef fonksiyonu dahil olmak üzere yapılandırın.
      NOT: Varsayılan optimizasyon ayarları (Hedef fonksiyonu = "dipole_corr"; Çözücü = "cma") ERP dalga formları için uygundur. Bu amaç fonksiyonu, simüle edilen ve ampirik dalga formları arasındaki korelasyon katsayısını maksimize eder. Birçok parametreyi optimize etmek için maksimum yinelemeleri artırın. Korelasyon katsayısı ölçeksiz bir ölçüdür; bu nedenle, "dipole_corr" kullanılırken, optimizasyondan sonra ölçeklendirme faktörünü ayarlayın (Adım 4.7.1). Alternatif olarak, RMSE'yi en aza indirmek için "dipole_rmse" kullanın; bu durumda ölçekleme faktörü sabit kalır.
    3. Max iterations metin kutusuna tıklayın ve 100'e girin.
  2. Optimizasyon için parametreleri seçin
    1. Parametreleri optimize edilecek bir dış sürücünün açılır menüsüne tıklayın (Şekil 8A ve Şekil 8B, kırmızı daire).
    2. Optimize edilecek sürücü parametrelerini "Karşı mı optimize edildi?" altındaki kutuya tıklayarak seçin. (Şekil 8B).
  3. Parametre kısıtlamaları tanımlanır
    1. Optimize edicinin keşfettiği parametre değerleri aralığını, Kısıtlamalar (%) altında Minimum ve Max metin kutularına değerler girerek belirtin (Şekil 8B).
      NOT: %20 varsayılan değerleri, zaten yüksek korelasyon katsayısına sahip simülasyonlar için uygundur (Corr > 0.9). Örneğin, 65,53 ms ortalama zamana %20 aralığı uygulandığında, 52,42–78,64 ms sınırları elde edilir. Kötü başlangıç uyumları için Minimum ve Max yüzdelerini artırın; ancak gereken simülasyon sayısı önemli ölçüde artabilir.
  4. Çalışma optimizasyonu
    1. Optimize rutinini çalıştırmak için Optimize Çalıştır butonuna (Şekil 8A) tıklayın.
  5. Kayıt optimizasyonu sonuçları
    1. Kaydet Optimizasyon Geçmişi butonuna tıklayın (Şekil 8A).
    2. Kaydedilen dosyayı Step 2.5'te oluşturulan proje klasörüne taşıyın.
      NOT: Optimizasyon sonuçları depolanabilir ve yeniden kullanılabilir. Protokol bu aşamada duraklatılabilir ve kaydedilen optimizasyon geçmişi yüklenerek devam ettirilebilir.
  6. Optimizasyon kalitesini değerlendirin
    1. Optimizasyon çalışmasının kalitesini değerlendirin.
      NOT: Korelasyon katsayısı uygunluk ölçüsü olarak kullanılırken, genellikle hedef ERP'nin belirgin tepe ve çukurlarını yeniden üreten simüle edilmiş bir dalga formunu yansıtan bir Corr > 0.95 durdurma kriteri önerilir. Erken durdurma şu anda desteklenmemektedir ancak geliştirilme aşamasında. Durdurma kriteri karşılanmazsa ancak kayıp her 10 yinelemede azalmaya devam ederse yineleme sayısını artırın.
  7. Optimizasyon sonucuna göre sonraki adımları belirleyin
    1. Eğer tedavi öncesi ERP'ye iyi bir uyum sağlanırsa (örneğin, Corr > 0.95), ölçeklendirme faktörünü RMSE'yi en aza indirecek şekilde yeniden ayarlayın ve 5. Adıma geçin.
      NOT: Adım 4.1'de açıklandığı gibi, "dipole_corr" hedef fonksiyonu olarak kullanıldığında, optimizasyondan sonra ölçeklendirme faktörünü yeniden ayarlayın. Bu örnekte, ölçeklendirme faktörü varsayılan 3000× (Şekil 7A–7C) seviyesinden 1000'e düşürülmüştür× (Şekil 7D).
    2. Eğer optimizasyon işlem öncesi ERP'ye iyi uyum sağlamazsa, 4.2. Adıma geri dönüp maksimum yinelemeleri artırarak, manuel ayarlanmış başlangıç noktasını iyileştirerek veya alternatif parametreleri ayarlayarak sorun giderme yapmayı gerçekleştirin.
      NOT: Tartışma bölümündeki "Parametreleri veri özelliklerine uydururken sorun giderme" bölümüne bakınız; sorun giderme adımlarının ayrıntılı açıklaması için.

figure-protocol-5
Şekil 8. Tedavi öncesi ERP'ye uyumu artırmak için dışsal sürücü parametrelerinin optimizasyonu. (A) Arayüzde optimizasyon parametrelerini yapılandırmak için optimizasyon sekmesi. (B) Optimizasyon için parametreler ve kısıtlama aralıklarının seçimi. (C) Kohl ve ark.43'ten ampirik ERP verilerine uyumun arttığını gösteren örnek optimizasyon sonucu. (D) Yaklaşık 80 yineleme sonrası yakınsamayı gösteren optimizasyon kayıp eğrisi. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

5. Tedavi sonrası model uyumunu oluşturmak

  1. Optimize edilmiş tedavi öncesi ERP simülasyonuyla başlayın. İlgilendiğiniz parametreleri tedavi sonrası ERP'ye uyacak şekilde manuel olarak ayarlayın ve optimize edin.
  2. Tedavi sonrası ampirik ERP dalga formu yükü
    1. Tedavi sonrası ampirik ERP dalgaformunu Adım 1'den GUI'ye yükleyin (Adım 3.2 ile aynı işlem; Şekil 9A).
  3. Yük optimize edilmiş ön işlem parametreleri
    1. Başlangıç noktası olarak Adım 1–4'teki optimize edilmiş ön tedavi ERP parametrelerini yükleyin (Şekil 9A).
  4. Manuel ayar ve optimizasyon yapın
    1. Adım 1.7'de belirlenen ilgi çekici parametrelerde manuel el ayarı ve parametre optimizasyonu (Adım 3.2–3.11 ve Adım 4 ile aynı prosedürler) gerçekleştirilin.
    2. Simüle edilen ve tedavi sonrası ERP arasında yüksek bir korelasyon (Corr > 0.95) elde edilene kadar ayar ve optimizasyona devam edin.
      NOT: Örnek amaçlı olarak, Şekil 9B'de, sinyal hedefli bir parametreye (yerel ağ GABAB maksimum iletkenliğinin azalması) elle ayarlanmış, bu da işlem sonrası verilere daha yakın bir uyum sağlamıştır. Bu parametre değişikliğinin veriyi ne kadar iyi değerlendirdiğini değerlendirmek için optimizasyon yapılmadı. "Temsilci Sonuçlar" bölümü, SBI kullanılarak tedavi sonrası ilgi çekici parametreler olarak varsayılan birden fazla parametrin dağılımlarının nasıl tahmin edileceğini açıklar. SBI (6. adımda detaylandırılmıştır) ERP dalga formunu hesaba katan parametrelerin dağılımlarını tahmin ettiği ve parametre uyumları arasında sağlam karşılaştırmalar yapılmasını sağladığı için titiz araştırmalar için önerilir.
  5. Model yapılandırmasını kaydet ve parametreleri karşılaştır
    1. Model konfigürasyonunu kaydedin ve tedavi öncesi ile tedavi sonrası koşullar arasında ilgi çekici parametreler için optimize edilmiş değerleri karşılaştırın (veri gösterilmemiştir).
    2. Model parametrelerinden oluşan .json dosyayı dışa aktarmak için Step 3.11'i tekrarlayın. Dosyayı Step 2.5'te oluşturulan proje klasörüne taşıyın.
    3. Dış sürücü parametrelerini Yükle harici sürücülere (Şekil 5A) tıklayarak ve ya işlem öncesi ya da işlem sonrası ağ yapılandırma dosyasını seçerek görüntüleyin.
    4. Yerel ağ parametrelerini Yükle yerel ağ bağlantısını (Şekil 9C) tıklayarak ve ya işlem öncesi ya da tedavi sonrası ağ yapılandırma dosyasını seçerek görüntüleyin.
    5. Ön tedavi ve tedavi sonrası ağ konfigürasyonlarında parametre değerlerindeki değişiklikleri tespit etmek. Bu değişiklikleri, tedavi sonrası biyobelirteç mekanizmalarının model tabanlı tahminleri olarak yorumlayın.

figure-protocol-6
Şekil 9. Tedavi sonrası EEG biyobelirteçlerinin mekanizması olarak gamma-aminobutirik asit tip B (GABAB) sinaptik dayanıklılığının değerlendirilmesi. (A) Optimize edilmiş ön işlem simülasyonu (mavi) ve tedavi sonrası ERP (kırmızı) ile örtülü, azalmış zirve büyüklükleri gösterilmiştir. (B) GABAB sinaptik dayanıklılığının azalması N1 genliğini azaltır, bu da potansiyel bir mekanizmayı önerir. (C) Yerel GABAB sinaptik dayanıklılığının nerede değiştirildiğini gösteren GUI paneli. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

6. SBI ile belirsizlik niceliği gerçekleştirin ve HNN-Python uygulama programlama arayüzü kullanarak ayrılabilirliği değerlendirin

NOT: SBI, ayrı bir Pythonpaketi 62'nin kurulmasını gerektirir. SBI yazılım paketiyle HNN'de parametre çıkarımının nasıl çalıştırılacağını detaylandıran bir kod örneği için ilgili depoya (https://github.com/ntolley/hnn_jove) bakabilirsiniz. Kod, sonraki protokoldeki adımları takip edecek şekilde düzenlenir. HNN modeline SBI'nin uygulanması hakkında kapsamlı bir tartışma55'te sunulmaktadır.

  1. SBI paketini yükle
    1. Python ortamı aktif olduğu bir terminalde şu komutu çalıştırarak SBI paketini yükleyin: pip install sbi.
  2. Önceki parametre aralıklarını tanımlayın
    1. Ön ve tedavi sonrası ERP parametrelerinin hedef alt kümesi etrafında parametre aralıklarını belirleyerek belirsizlik nicelendirmesi için sınırlı bir önceki dağılım oluşturulur.
  3. Eğitim veri seti oluşturun.
    1. Bir parametre güncelleme fonksiyonu tanımlayın (parametre optimizasyonuyla aynı yaklaşım).
    2. Tekrarlanabilirliği sağlamak için önceki dağılımdan örnek üretmek için rastgele tohumu düzeltin. Rastgele örneklem üretimi için NumPy kullanıyorsanız, Python betiğinde bir rastgele sayı üreteci örneği oluşturun (örneğin, rng = np.random.default_rng(123)) ve örnekleme için bu jeneratörü kullanın.
      NOT: İlgili kod deposu (https://github.com/ntolley/hnn_jove), code/generate_simulations.py'de NumPy rastgele üreteci kullanmaya örnek verir.
    3. Önceki dağılımdan örnekler parametreleri.
      NOT: Temsil eden sonuçların oluşturulması için 10.000 örnek kullanıldı.
    4. Örneklenen parametre değerleriyle simüle edilmiş ERP'lerden oluşan bir veri seti oluşturun.
  4. Özet istatistikleri seçin.
    1. EEG dalga formunu karakterize eden özet bir istatistik seçin.
      NOT: Özet istatistik, bir EEG dalga formunun temel özelliklerini yakalayan herhangi bir büyüklüktür. Yaygın seçenekler arasında zirve zamanlama ve büyüklük bulunur. Bu makalede, özet istatistikleri (yani ilk dört ana bileşenin yüklemelerini) çıkarmak için ana bileşen analizi (PCA) kullanılır. Tam bir tartışmaiçin 55'e bakınız.
    2. Tren SBI ağı
      NOT: Bu eğitim, sinirsel posterior tahmin nesnesi için SBI paketiyle birlikte dağıtılan varsayılan eğitim parametrelerini (örneğin density_estimator="maf", training_batch_size=200, learning_rate=0.0005) kullanır. Eğitim parametreleri SBI dokümantasyonunda (https://sbi.readthedocs.io/en/stable/api_reference/_autosummary/sbi.inference.NPE_B.html) açıklanmıştır.
    3. Torch içe aktardıktan sonra Python betikinde torch.manual_seed(0) ekleyerek tekrarlanabilir eğitimi sağlamak için küresel PyTorch rastgele tohumunu ayarlayın.
    4. SBI ağını parametre kombinasyonlarını simüle edilmiş ERP dalga formlarına eşlemesi için eğitin.
      NOT: Eğitilen SBI ağı, EEG verilerinden özet istatistikleri giriş olarak kabul eden ve parametreler dağılımı (posterior dağılım) çıkaran bir Python nesnedir. Eğitim başarılı olursa, HNN modelinde bu dağılımdan parametrelerin simülasyonu, ampirik verilere benzer EEG dalga formları üretir (posterior predictive check [PPC]).
    5. Posterior örnekler oluşturun ve uyumu değerlendirin
    6. Deneysel EEG dalga formunu eğitilen ağa koşullandırma girişi olarak sağlamak.
    7. Deneysel EEG dalga formuna bağlı olarak arka dağılımdan parametre örnekleri alın.
    8. Posterior dağılımdan alınan parametre örneklerini simüle edin.
    9. Simüle edilen dalga formları ile giriş olarak sunulan deneysel EEG dalga formu arasındaki benzerliği hesaplayın.
      NOT: Bu prosedür PPC olarak adlandırılır. İyi eğitilmiş bir ağ, ampirik dalga formuna (yüksek korelasyon veya düşük RMSE) yakın şekilde eşleşen simülasyonlar üretir. PPC tatmin edici simülasyonlar üretmezse, iki olasılık vardır: (1) varsayımsal edilen mekanizmalar biyobelirteçiyi hesaba katmaz, bu da yeni hipotezler ve güncellenmiş önceki dağılımlar gerektirir; veya (2) SBI ağı başarılı şekilde eğitilmemişti. Bu durumda, eğitim bütçesini artırın veya özet istatistikleri değiştirin.
    10. Örneklenen parametre dağılımlarından simüle edilen ERP'ler, tedavi öncesi ve sonrası ERP'ye (PPC ile Corr > 0.95) uyuyorsa, 6.8. Adıma geçin. Aksi takdirde, 6.7. Adıma geçin.
  5. SBI ağ eğitimi sorun giderme
    NOT: Başarısız bir PPC, SBI ağının eğitim parametrelerinin değiştirilmesi gerektiğini gösterir. Detaylı açıklama için Tartışma'daki "Parametre Verilere Uygunken Sorun Giderme" bölümüne bakabilirsiniz.
    1. Eğitim veri setinin boyutunu artırın.
    2. Özet özelliklerini değiştir.
    3. Eğitim için farklı bir SBI mimarisi seçin.
  6. Posterior dağılımları görselleştirin ve ayrılabilirliği değerlendirin
    1. 6.6.2. Adımdan parametre örnekleri dizisini pairplot fonksiyonuna geçirin ve her ERP koşuluna karşılık gelen dağılımlara farklı renkler atayın.
      NOT: İlgili kod deposu, Şekil 10'u yeniden üretmek için grafik işlevselliğini göstermektedir.
    2. Oluşturulan çift grafikinin çapraz panellerini örtüşmeyen dağılımlar için inceleyin. OVL hesaplanarak ayrılabilirliği değerlendirin (Şekil 10A). Yüksek ayrılmış dağılımlara sahip parametreler (OVL < 0.1), nöroterapötikin tedavi sonrası öncesi ile ilişkili olarak değişen öngörülen etki mekanizmalarına karşılık gelir.
      NOT: OVL, dağılımın ayrılabilirliğini (0,1) aralığında nicelikten ölçen bir metriktir; burada OVL = 0.0 örtüşmemediğini, OVL = 1.0 ise tamörtüşmeyi 54,55 gösterdiğini gösterir. OVL hesaplama kodu, ilgili kod deposunda sağlanır.

figure-protocol-7
Şekil 10. SBI, parametre belirsizliğinin nicelenmesi ve nöroterapötik mekanizmaların tanımlanması için oluşturulmuştur. (A) SBI kullanılarak tahmin edilen parametre dağılımlarının çift grafik görselleştirmesi. Diyagonal paneller (i–iv), (i) talamokortikal senkronizasyon, (ii) dendritik Km iletkenliği, (iii) GABAB iletkenliği ve (iv) kortikokortikal geri besleme gücü dahil olmak üzere bireysel parametreler için tek değişkenli dağılımlar gösterir. (i) için birimler, varsayılan (işlem öncesi) parametre değerinin çarpıcı ölçeklendirme faktörü olarak ifade edilir. (ii-iv) için birimler, varsayılan (işlem öncesi) parametre değerinin bir log ölçeğinde çarpıcı ölçeklendirme faktörü olarak ifade edilir. Tedavi öncesi (mavi) ve tedavi sonrası (kırmızı) durumlar için dağılımlar, farklı derecelerde ayrılabilirlik gösterir; talamokortikal senkronizasyon en düşük örtüşmeyi gösterir (örtüşme değeri, OVL = 0.07), bu da tedaviyle ilgili en güçlü etkiyi gösterir. Diyagonal olmayan paneller, parametreler arasında iki değişkenli ilişkiler gösterir. (B) Tedavi öncesi ERP için arka prediktif kontrol (PPC); Simüle edilmiş dalga formları (siyah) ampirik verilerle (mavi) yakından eşleşir. (C) Tedavi sonrası ERP için PPC; Simüle edilmiş dalga formları (siyah) ampirik verilerle (kırmızı) yakından eşleşir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

7. İnceleme, doğrulama ve ek model kısıtlamaları gerçekleştirin

NOT: Bu adım, GUI'de simüle edilen aktivite öğelerinin nasıl görselleştirileceğine dair örnekler sunar. Bu çok ölçekli detaylar, takipdeneylerinde model kaynaklı tahminleri doğrulamak ve bilgilendirmek için hedefler sağlar 7,47. Bu protokol, doğrulama deneyleri için en uygun tahminlerin seçilmesi veya doğrulama deneylerinin nasıl yapılması gerektiği konusunda rehberlik sağlamaz (yani Adım 7.3).

  1. Model parametrelerini yükle ve simülasyonları çalıştırın
    1. Ön işlem ve sonrası koşullar için optimize edilmiş yük modeli parametreleri ve çalışma simülasyonları.
      NOT: 4–5. Adımlardaki optimizasyondan elde edilen parametreler yüklenebilir ve incelenebilir. Python arayüzünden Step 6'da SBI tarafından üretilen ağ parametrelerinin dışa aktarılması örnekleri, ilgili GitHub deposunda yer almaktadır.
  2. Çok ölçekli tahminleri inceleyin
    1. Simüle edilmiş çıktılardan çok ölçekli tahminleri inceleyin.
    2. Hücre düzeyinde spiking aktivitesini çiz
    3. Görselleştirme sekmesine tıklayın (Şekil 4A).
    4. Layout template (Layout template) başlıklı açılır menüye tıklayın ve Dipol Katmanlar-Spikes seçeneğini seçin.
    5. Veri seti açılır menüsünde, çizilecek simülasyon sonuçlarını seçin.
    6. Şekil yarat seçeneğine tıklayarak dipol dalga formuna katkıda bulunan yükselme aktivitesini görselleştirin.
      NOT: Bazı mikrodevre özellikleri (örneğin LFP ve CSD) yalnızca HNN-Python uygulama programlama arayüzü (API) üzerinden erişilebilirdir. Bu özellikler için kod tabanlı eğitimler HNN örnekler sayfasında (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/index.html) mevcuttur.
  3. Model tahminlerini ampirik verilerle doğrulayın
    1. Mevcut veri setlerini belirlemekte ve/veya yeni ampirik veriler (örneğin, invaziv elektrofizyoloji, laminar MEG/EEG ve manyetik rezonans spektroskopisi) toplamak için çok ölçekli model tahminlerini test etmek.
    2. Çok ölçekli model tahminlerini ampirik veri setleriyle karşılaştırın.
    3. Çok ölçekli tahminler ampirik veri setleriyle eşleşiyorsa, seçilen mikrodevre özelliği için doğrulanmış modeli düşünün.
    4. Eğer çok ölçekli tahminler ampirik veri setleriyle eşleşmiyorsa, varsayılan HNN ağını yeni ampirik verilerle sınırlayarak güncelleye ve 3. Adıma geri dön.

Sonuçlar

Bu bölüm, bilinmeyen bir etki mekanizmasına sahip bir nöroterapötik bir kişinin HNN modelleme yazılımı kullanılarak incelendiği bir senaryoyu sunmaktadır. Amaç, nöroterapütikin sinir devrelerini nasıl değiştirdiğine dair tahminler oluşturmak için tedavi öncesi ve sonrası EEG sinyallerini kullanmaktır. Sonuçlar, HNN modellemesinin nöroterapötik mekanizmaları araştırmak için nasıl uygulanabileceğini göstermek amacıyla gösterim amacıyla sunulmaktadır.

EEG ERP biyobelirteçlerinin altında duran mekanistik hipotezlerin geliştirilmesi (Adım 1)

Bu örnekte, nöroterapötik sinyali nasıl değiştirdiğini incelemek için varsayımsal bir duyusal ERP paradigması kullanılır (Adım 1). Şekil 1A, tedavi öncesi işitsel ERP (mavi) ile yanaşı varsayımsal tedavi sonrası ERP (kırmızı; ayrıca Şekil 9'a bakınız) göstermektedir. Tedavi öncesi işitsel ERP, Kohl ve ark.43'ten deneysel olarak kaynak-lokal veriler kaydedilir ve varsayımsal tedavi sonrası ERP, ön tedavi dalga formunun Gauss-konik pencereyle ölçeklendirilmesiyle üretilir. Gösterildiği gibi, varsayımsal nöroteraptik yöntem, tedavi öncesi ERP'ye kıyasla P1, N1 ve P2 bileşenlerinin büyüklüğünde büyük bir azalma sağlar.

Tedavi öncesi ERP verilerinin elde edildiği Kohl ve ark.43'te, HNN simülasyonlarının piramidal nöronların varsayılan HNN modeline göre daha gerçekçi kalsiyum kanal dinamikleriyle güçlendirildiği bir model kullandığını unutmayın. Sonuç olarak, Kohl ve ark.43'teki simülasyon sonuçları burada gösterilenlerden biraz farklıdır. Kohl ve ark. 2020 modeli (ve diğer güncellenmiş HNN modelleri) Python API (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/generated/hnn_core.calcium_model.html#hnn_core.calcium_model) üzerinden erişilebilir. Bu tür genişletilmiş modellere GUI üzerinden erişim şu anda geliştirilme aşamasındadır.

Sonra, nöroterapinin P1, N1 ve P2 büyüklüklerini nasıl azalttığını açıklamak için varsayılan tedavi ile ilgili etkileri (yani ilgi çekici parametreleri) temsil eden model parametrelerini belirleyin (Adım 1.6–1.8). Aday sinirsel mekanizmaların (ve ilgili model parametrelerinin) geniş kategorileri arasında dışsal sinaptik girdilerin zamanlaması, yerel nöronal iyon kanalı iletkenlikleri, yerel sinaptik bağlantı ve dışsal sinaptik bağlantı yer alır (Şekil 1B). Bu örnekte, her kategoriden aday mekanizmalar HNN kullanılarak değerlendirilerek bu parametrelerdeki değişikliklerin simüle edilen ERP'yi nasıl etkilediğini değerlendirir.

İlgi Alanı Parametreleri

  1. İlk (talamokortik) proksimal sürücünün (yani talamokortikal senkronizmenin) standart sapması, başlangıçtaki besleme duyusal girdilerinin senkronizasyonundaki değişkenliği temsil eder.
  2. Muskarinik potasyum (Km) kanal iletkenliği, katman 5 (L5) piramidal nörlerinde nöronal uyarılabilirliği kontrol eder; böylece iletkenlik arttıkça uyarılabilirlik azalır.
  3. Yerel GABAB reseptör gücü, internöronlar tarafından yerel ağdaki tüm hücrelere iletilen yavaş inhibitör sinapsa karşılık gelir.
  4. Supragranüler katmanlarda AMPA ve NMDA sinapslarına ~100 ms duyusal uyarılan geri besleme girdisinin gücünü temsil eden geri besleme (kortikokortik) distal sürücünün iletkenlik gücü.

Tedavi öncesi ERP modelinin uyumunun oluşturulması (Adım 3–4)

Ön tedavi ERP'sini simüle ederek Adım 3–4'ü takip edin ( Şekil 8C'de gösterilen nihai ön tedavi simülasyonu). Başarılı bir sonuç, yüksek korelasyon katsayısı ve düşük RMSE ile nicelendirilen simüle edilmiş ve ampirik dalga formları arasında yakın bir eşleşmeyle gösterilir.

Tedavi sonrası ERP modelinin uyumunun oluşturulması (Adım 5)

Ön tedavi ERP modelini başlangıç noktası olarak kullanın ve ilgilenilen parametrelerin ampirik tedavi sonrası ERP'yi yeniden üretip üretemeyeceğini belirlemek için manuel ayar ve parametre optimizasyonu uygulayın. Başarılı bir uyum, varsayılan parametrelerin ERP dalga formundaki tedaviyle ilgili değişiklikleri açıklamak için yeterli olduğunu gösterir.

SBI ile belirsizlik niceliği (Adım 6)

Biyofiziksel modellerde doğası gereği olan parametre dejenerasyonu nedeniyle, SBI (Adım 6) kullanılarak belirsizlik niceliklendirmesi, tedavi öncesi ve sonrası parametre değişiklikleri hakkında tahminler yapmak için gereklidir. SBI için kritik bir ön koşul, tedavi öncesi ve tedavi sonrası ERP'lere doğru uyumlar sağlamaktır (Adım 3–5). Doğru uyumlar sağlanmazsa, SBI tarafından üretilen posterior örnekler ampirik dalga formlarını yeniden üretmeyebilir ve bu da güvenilmez tahminlere yol açabilir.

Eğer 3–5. adımlarda başarılı bir uyum sağlanamazsa, SBI uygulamadan önce ilgi duyduğunuz parametrelerin seçimini ve önceki aralıklarını gözden geçirin.

Bu örnekte, SBI yalnızca ilgi çeken dört tedavi sonrası parametreye uygulanırken, diğer tüm parametreler sabit tutulur. SBI'yı daha büyük bir parametre kümesine uygulamak sağlamlığı artırabilse de, hesaplama maliyetini önemli ölçüde artırır ( bkz. Tartışma).

SBI, hedef dalga formlarına yakın simüle edilmiş ERP'ler üreten tam parametre dağılımlarını tahmin etmek için kullanılır. Kısaca, SBI, model çıktılarınımodel parametreleri 52,53,55 dağılımlarına eşlemesi için bir sinir ağını eğiten Bayes bir çıkarım yaklaşımıdır. Eğitilen ağ, daha sonra ampirik dalga formlarına uygulanarak verilerle tutarlı parametre dağılımları çıkarıma verilir. Bu, parametre aralıkları hakkında önceden hipotezler gerektirir.

Bu örnekte, ilgi çeken dört parametre üzerinde tekdüze bir önceden dağılım tanımlanmıştır: talamokortikal senkronizme, piramidal nöron dendritik Km iletkenliği, yerel GABAB iletkenliği ve kortikokortikal geri besleme gücü. Önceki sınırlar, varsayılan değerlerin skaler katları olarak tanımlanır: talamokortikal senkron için 0–5× ve kalan parametreler için 10−1–101×.

Şekil 10A, tedavi öncesi ve sonrası ERP'ler için ortaya çıkan parametre dağılımlarını, çift grafik kullanılarak görselleştirilmiştir. Diyagonal paneller tek değişkenli dağılımlar gösterirken, diyagonal dışı paneller çift değişkenli ilişkiler gösterir. Mekanistik tahminler, koşullar arasında güçlü şekilde ayrılmış dağılımlara sahip parametrelere karşılık gelir.

Tek değişkenli dağılımların incelenmesi, talamokortikal senkronizmenin tedavi öncesi ve sonrası en yüksek ayrılabilirliği gösterdiğini (en düşük OVL 0.07) ve tedavi sonrası arttığını göstermektedir (Şekil 10A(iii), kırmızı). Bu, HNN çerçevesinin talamokortikal senkronizasyonun modülasyonunu potansiyel bir etki mekanizması olarak öngördüğünü gösterir.

Posterior öngörücü doğrulama

Çıkarılan parametre dağılımlarını PPC kullanarak doğrulayın. Posterior dağılımdan bağımsız parametre örnekleri üretin ve ilgili ERP'leri simüle edin. Başarılı bir PPC, simüle edilen dalga formlarının ampirik ERP ile yakından eşleştiği durumlarda gösterilir.

Şekil 10B ve Şekil 10C'de gösterildiği gibi, hem ön işlem (Şekil 10B, mavi) hem de işlem sonrası (Şekil 10C, kırmızı) dalga formları, arka örneklerden (siyah) üretilen simülasyonlarla yakından eşleşir ve korelasyon katsayıları sırasıyla 0,99 ve 0,96'dır (10 bağımsız örnekte ortalamanın ortalaması). Bu sonuçlar, çıkarılan parametre dağılımlarının doğru dalga formu rekonstrüksiyonları sağladığını doğrular.

Başarısız bir PPC örneği Ek Şekil 1'de verilmiştir. Örnek, Şekil 10 ile aynı yapıyı takip eder ve aynı eğitilmiş SBI ağını kullanır; ancak, eğitim setinde iyi temsil edilmeyen alternatif bir tedavi sonrası dalga formu kullanılır (örneğin, N1 gecikmesinde pozitif sapma içeren ERP dalga formları). Başarısız PPC, korelasyon katsayısının düşük olduğu Ek Şekil 1C'de belirtilmiştir (örneğin, Corr < 0.95). Özellikle, Ek Şekil 1A'daki posterior dağılım, oldukça ayrılmış parametre dağılımlarını gösterir. PPC yapılmadan, bu sonuçlar tedavi öncesi ve tedavi sonrası koşullar arasında anlamlı farklılıklar olarak yanlış yorumlanabilir. Bu örnek, başarısız PPC sonuçları güvenilir olmadığı ve daha fazla analiz edilmemesi gerektiği için, arka dağılımların yorumlanmasıyla birlikte PPC yapılmasının önemini vurgulamaktadır.

Model incelemesi ve doğrulama (Adım 7)

HNN modeli kullanılarak, her ERP simülasyonunun altında duran spayking gibi hücre ve devre düzeyindeki faaliyetleri doğrudan inceleyip görselleştirmek mümkündür (Adım 7.2.2). Şekil 11A ve Şekil 11B , işlem öncesi ve sonrası parametre dağılımlarından örneklenen simüle edilmiş ERP'leri ve ilgili hücre spesifik yükselme aktivitesini gösterir (Şekil 11C ve Şekil 11D).

figure-results-1
Şekil 11. EEG biyobelirteç üretiminin altında yatan hücre düzeyinde spiking aktivitesi. (A) Tek bir posterior öngörücü simülasyon (siyah) ile tedavi öncesi ERP (mavi). (B) Tedavi sonrası ERP (kırmızı) ve karşılık gelen arka öngörücü simülasyon (siyah). (C) Tedavi öncesi ERP'nin altında simüle edilmiş sivri aktivite. (D) Tedavi sonrası ERP'nin altında yatan simüle edilmiş sivri aktivite. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Dalga formları, akım dipolüne spike zamanlamasının katkısını vurgulamak için yumuşatmadan görselleştirilir. Deneysel EEG sinyallerinde, büyük nöronal popülasyonlar daha pürüzsüz görünen mekânsal ortalamalı sinyaller üretir. HNN daha küçük bir popülasyonu (200 piramidal nöron) simüle ettiği için, daha büyük ölçekli aktiviteleri yaklaşık olarak (>100.000 nöron) yumuşatma yöntemi kullanılır.

Durumlar arasındaki belirgin bir fark, tedavi sonrası L5 piramidal nöronların azalan spiking aktivitesidir (Şekil 11C ve Şekil 11D, kırmızı nokta). Şekil 11'in posterior dağılımdan tek bir örneklem gösterdiğini unutmayın; Güçlü tahminler oluşturmak için birden fazla örnek analiz edilmelidir. Bu sonuçlar, varsayımsal nöroterapötik cihazın çok ölçekli devre aktivitesini değiştirdiğini ve bunun sonucunda P1–N1–P2 genliklerinin azalmasına yol açtığını göstermektedir.

Bu tür tahminler, doğrudan invaziv elektrofizyoloji (örneğin, yüksek yoğunluklu laminar prob kayıtları) veya diğer görüntüleme yöntemleriyle (Adım 7.3) test edilebilir. Yeni elde edilen veriler, model tahminlerini daha da kısıtlamak için kullanılabilir. Bu protokol, makro ölçekli EEG verilerini mikrodevre aktivitesini çıkarmaya odaklanırken, çerçeve makro devre verilerini (örneğin, spiking, LFP/CSD) uyarlayarak makro ölçekli EEG sinyallerini çıkarıma çıkararak tersine de uygulanabilir.

Ek Şekil 1. SBI iş akışında başarısız bir posterior tahmin kontrolü örneği. Grafikler, Şekil 10'daki gibi aynı şekilde düzenlenmiştir. Ön tedavi verileri (mavi) Şekil 10 ile aynıdır. Varsayımsal tedavi sonrası veriler eskisi gibi (dalga formu Gauss-konik pencere ile çarpıldı) üretildi, ancak HNN simülasyonlarının eğitim setinde iyi temsil edilmemiş pozitif bir zirve elde edilecek şekilde dönüştürüldü. (A) SBI kullanılarak tahmin edilen parametre dağılımlarının çift grafik görselleştirmesi. Diyagonal paneller (i–iv), (i) talamokortikal senkronizasyon, (ii) dendritik Km iletkenliği, (iii) GABAB iletkenliği ve (iv) kortikokortikal geri besleme gücü dahil olmak üzere bireysel parametreler için tek değişkenli dağılımlar gösterir. Tedavi öncesi (mavi) ve tedavi sonrası (kırmızı) koşullar için dağılımlar, tüm parametreler için yüksek ayrılabilirlik gösterir (OVL < 0.1). Diyagonal olmayan paneller, parametreler arasında iki değişkenli ilişkiler gösterir. (B) Tedavi öncesi ERP için arka prediktif kontrol (PPC); Simüle edilmiş dalga formları (siyah) ampirik verilerle (mavi) yakından eşleşir. (C) Tedavi sonrası ERP için PPC; simüle edilmiş dalga formları (siyah), ampirik verilerden (kırmızı) oldukça farklıdır; Corr < 0.95 başarısız bir PPC anlamına gelir. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

EEG biyobelirteçlerinin hesaplamalı sinirsel modellemesi, CNS tedavilerinin sinir devrelerini nasıl yeniden yapılandırdığına dair daha derin bir anlayış sağlayabilir ve terapötik etkilerin altında yatan biyolojik süreçler hakkında tahminler sağlayabilir. Burada sunulan iş akışı, yaygın olarak ölçülen bir EEG biyobelirteci olan işitsel ERP'lerin ve HNN kullanılarak yapılan biyofiziksel modellemenin, bir ilacın sinirsel aktiviteyi nasıl etkilediğini anlama için bir pencere olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Makro ölçekli EEG ölçümlerini altta yatan hücresel ve devre düzeyindeki süreçlerle bağlayarak, bu protokol mekanistik yorumlama için yapılandırılmış ve hipotez odaklı bir çerçeve sağlar. Önemli olarak, yaklaşım sadece ERP'lerle sınırlı değildir ve düşük frekanslı sinirselsalınımlar 40,63 ve geçici spektralolaylar 7,47,64 dahil olmak üzere diğer yerel EEG sinyallerini de inceleyecek şekilde genişletilebilir; böylece elektrofizyolojik biyobelirteçler ve deneysel paradigmalar arasında uygulanabilirliğini genişletebilir.

EEG'nin sinirsel modelleme için diğer çerçevelerle karşılaştırıldığında, HNN özellikle yinelemeli hipotez testi için avantajlı olan model karmaşıklığı ve hesaplama verimliliği arasında bir denge sunar. Örneğin, The Virtual Brain, uzaylı-zamansal EEGsinyalleri üreten büyük ölçekli beyin ağlarının simülasyonunu sağlar (34,65). Ancak, tüm beyin modellemesini sağlamak için, sinirsel aktivite indirgenmiş matematiksel formülasyonlarla temsil edilir; bu formülasyonlar, piramidal nöron morfolojisi gibi ayrıntılı hücresel özellikleri ortadan kaldırır ve model parametrelerinin ilaç etki mekanizmalarına doğrudan bağlanma yeteneğini sınırlar. Buna karşılık, büyük ölçekli morfolojik ve fizyolojik olarak ayrıntılı modeller, yüksek biyolojikgerçekçilikle (66,67,68,69) EEG sinyallerini simüle edebilir, ancak bu da genellikle sadece birkaç saniyelik sinirsel aktiviteyi simüle etmek için birkaç saatlik hesaplama gerektiren önemli bir hesaplama maliyeti gerektirir. Bu hesaplama yükü, erişilebilirliği sınırlayabilir ve hipotez oluşturma ve test için gereken yineleme süreci yavaşlatabilir. HNN, ara bir konumda yer alır (Şekil 2), hücre ve devre düzeyinde tahminler üretecek kadar biyolojik detayla yerel neokortikal devrelerin simülasyonunu sağlarken, hesaplama verimliliğini (yani saniye büyüklüğünde simülasyonlar) korur ve deneysel iş akışlarına entegrasyon için oldukça uygundur.

Bu avantajlara rağmen, beyin hastalıkları ve ilaç mekanizmalarını incelemek için EEG ve biyofiziksel sinirsel modelleme uygulanırken birkaç sınırlama göz önünde bulundurulmalıdır. EEG sinyallerini üreten biyofiziksel hücre ve devre özellikleri, farmakolojik müdahalelerden etkilenen biyolojik süreçlerin tam spektrumunu kapsamıyor. Örneğin, sistemik veya immünolojik yanıtlar EEG sinyallerini doğrudan etkilemeyebilir ve bu nedenle modellenen çıktılarda yansımayabilir. Ayrıca, mekanik hipotezler genellikle hayvan çalışmalarından türetilir ve bu durum, özellikle davranışsal ve bilişsel değerlendirmelere dayanan nöropsikiyatrik bozukluklarda, özellikle de klinik sonuçların davranışsal ve bilişsel değerlendirmelere dayandığı nöropsikiyatrik bozukluklarda tam olarak insan beyin fonksiyonuna aktarılamayabilir70,71. Bir diğer önemli zorluk ise akut ve kronik farmakolojik etkiler arasındaki ayrım yapmaktır. Akut ilaç-reseptör etkileşimleri nispeten iyi karakterize edilmiş olsa da, sürekli ilaç maruziyetinin yarattığı uzun vadeli adaptasyonlar daha az anlaşılmış ve mevcut modelleme çerçevelerinde tam olarak yakalanamayabilir. Ayrıca, HNN modeli tek bir lokal kanonik neokortikal ağı temsil ederken, nöroterapi ve CNS hastalıkları genellikle birden fazla beyin bölgesine dağıtılmış etkiler uygular. Diğer bölgelerden gelen etkiler, dışsal girdilerin zamanlaması ve gücündeki değişikliklerle yaklaşık olarak belirlenebilse de, bu yukarı veya aşağı akış devrelerinin doğrudan ampirik karakterizasyonu genellikle sınırlıdır ve bu da model yorumlamasını kısıtlar.

Parametre dejenerasyonu, tüm biyofiziksel sinir modellerinde temel bir zorluk oluşturur; çünkü birden fazla parametre konfigürasyonu benzer model çıktıları üretebilir. Bu protokolde, SBI bu sorunu ele almak için ampirik verilerle tutarlı ERP dalga formları üreten parametrelerin dağılımlarını tahmin ederek kullanılır (Şekil 10). Bu yaklaşım, model parametrelerindeki belirsizliğin nicelendirilmesini sağlar ve tek noktalı tahminlere göre daha sağlam bir mekanik yorumlama çerçevesi sağlar. Ancak, hesaplamalı yönetilebilirlik için, SBI varsayılan ilaç mekanizmalarına karşılık gelen sınırlı bir parametre alt kümesine uygulanır ve tahmin edilmemiş parametrelerle ilgili varsayımlar ortaya çıkan ağ dinamiklerini etkileyebilir. Daha büyük parametre alanlarına çıkarım genişletmek, parametre tahminlerini yinelemeli olarak iyileştiren ve daha yüksek boyutluparametre dağılımlarının incelenmesini sağlayan 52 (>10 boyut) gibi yaklaşımlarla gerçekleştirilebilir. Olasılıksal çıkarımın yanı sıra, bağımsız deneysel kısıtlamaların dahil edilmesi parametre belirsizliğini daha da azaltabilir ve model tahminlerinin özgüllüğünü artırabilir. EEG sinyalleri esas olarak kortikal katmanlar arasında koordineli aktiviteyi yansıttığından, invaziv laminar elektrofizyoloji gibi tamamlayıcı teknikler—hücre spikingi, LFP ve CSD ölçümleri dahil—model çözümlerini kısıtlamak ve mekanistik hipotezleri geliştirmek için değerli bilgiler sağlar.

Bu protokolün başarılı uygulanması, birkaç kritik adımın dikkatli uygulanmasına bağlıdır. Bir ERP biyobelirtecisi belirlendikten ve modelleme çerçevesi kurulduktan sonra (Adım 1–2), birincil gereklilik, iş akışının her aşamasında başarılı sonuçlar elde etmektir (Şekil 3). 3–5. Adımlarda, bu işlem simüle edilmiş ve ampirik ön tedavi ile tedavi sonrası ERP'ler arasında yakın uyum sağlamak için manuel olarak ayarlanabilir veya optimize edilebilecek hippotezli parametrelerin seçilip iyileştirilmesini içerir. Tatmin edici uyum elde edilemezse, alternatif parametreler araştırılıp yinelemeli olarak test edilmelidir. HNN'nin ERP özelliklerini yeniden üretebilme yeteneğinin önceki gösterimleri göz önüne alındığında tekrarlayan arızalar olası olmasa da, kalıcı arızalar varsayılan ağ modelinin değiştirilmesi veya ek biyofiziksel detayların eklenmesi ihtiyacını gösterebilir. 6. adım, parametre dağılımlarının doğru tahminini sağlamak için uygun parametre aralıkları, özet istatistikler ve eğitim parametrelerinin uygun şekilde seçilmesini içeren SBI'nin dikkatli bir şekilde yapılandırılmasını gerektirir. 6. Adım başarıyla tamamlandığında, protokol hem model tabanlı tahminler hem de ilgili belirsizlik tahminleri sağlar. 7. adım, bu tahminleri doğrulamak için kritiktir, ancak özel doğrulama stratejileri mevcut deneysel modalitelere bağlıdır. Potansiyel doğrulama yaklaşımları arasında, katman ve hücre spesifik spiking aktivitesi ve LFP/CSDsinyalleri 7 değerlendirmek için laminar elektrofizyolojik kayıtlar, katman çözümlü MEG/EEG ölçümleri, nörotransmitter sistemlerinin değerlendirilmesi için manyetik rezonans spektroskopisi veya pozitron emisyon tomografisi ve talamokortikal yollar gibi yapısal bağlantıların değerlendirilmesi için diffüzyon tensör görüntüleme yer alır.

Sorun giderme ve özelleştirme, protokolü farklı veri setlerine ve deneysel bağlamlara uyarlamak için hayati öneme sahiptir; özellikle model parametrelerinin ampirik verilere uyduğu Adımlar 3–6'da. Parametre optimizasyonu (4–5. adımlar) yüksek korelasyona (Corr > 0.95) yaklaşamayabilir; bu durumda birkaç ayarlama yapılabilir. Bunlar arasında optimizator hiperparametrelerinin modifikasyonu (örneğin, CMA-ES çözücüsünde popülasyon büyüklüğünün artırılması ve daha fazla hesaplama maliyeti ile sağlamlığı artırmak), ölçeklendirme ve düzgünleştirme parametrelerinin geliştirilmesi (örneğin, 5 ile 60 ms arasında düzgünleştirme değerlerinin test edilmesi) ve dışsal sürücü parametrelerinin genişletilmesi veya dalga formu özelliklerini daha iyi yakalamak için ek sürücüler eklemek yer alır. Bazı durumlarda, optimize edilmiş simülasyonlar yüksek korelasyon sağlarken P1 bileşeni gibi düşük genlikli ERP özelliklerini yakalamakta başarısız olabilir; Bu, daha sıkı kayıp eşikleri uygulanarak veya optimizasyon sırasında bu özellikleri vurgulamak için belirli zaman aralıklarının ağırlıklandırılmasıyla çözülebilir. SBI (Adım 6) için, PPC'lerin başarısızlığı, simüle edilen dalga formlarının ampirik verileri yeterince yeniden üretmediğini gösterir (Ek Şekil 1). Böyle durumlarda, önceki parametre dağılımları parametre aralıkları genişletilerek veya ek parametreler dahil edilerek revize edilmeli ve eğitim veri setinin boyutunun artırılması gerekebilir. Özet istatistiklerin değiştirilmesiyle veya alternatif SBI mimarilerinin seçilmesiyle ek iyileştirmeler sağlanabilir. Son olarak, 7. Adımda doğrulama başarısız olduğunda, varsayılan HNN ağı ek veya alternatif devre elemanlarını eklemek için değişiklik gerektirebilir. HNN'nin modüler tasarımı, bu tür uzantıları destekler; bu da GUI üzerinden sinaptik bağlantı ve hücresel özelliklerin değiştirilmesine ve Python arayüzü aracılığıyla daha gelişmiş yapısal değişikliklere olanak tanır. Örneğin, önceki çalışmalar varsayılan modeli frontal korteks46'da daha ayrıntılı nöron arası bağlantıyı içerecek şekilde değiştirmiş ve bu da yeni test edilebilir tahminlere yol açmıştır. HNN'nin açık çerçevesi, genişletilmiş modellerin paylaşımını ve yeniden kullanımını kolaylaştırır, deneysel bağlamlarda sürekli iyileştirme ve doğrulamayı destekler.

Açıklamalar

N.T. ve S.R.J., bu çalışmada tanımlanan sinir devresi modellerinde parametre çıkarımı yöntemleriyle ilgili bekleyen bir patent başvurusunda ortak mucit olarak yer almaktadır. Kalan yazarlar çıkar çatışması belirtmemektedir.

Teşekkürler

Bu protokolde gösterilen sonuçları üretmek için kullanılan tüm kodlar şu adreste bulunabilir: https://github.com/ntolley/hnn_jove. Bu çalışma, Brown Biyomedikal İnovasyondan Etki Ödülü, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH; https://www.nih.gov; hibe numaraları U24NS129945 ve P50MH109429) ile Ulusal Bilim Vakfı (NSF; https://www.nsf.gov; hibe numarası 2424101). Fon sağlayıcıların çalışma tasarımı, veri toplama ve analizi, yayımlama kararı veya makalenin hazırlanması gibi konularda hiçbir rolü yoktu. Bu çalışma, Brown Üniversitesi Hesaplama ve Görselleştirme Merkezi (CCV) aracılığıyla NIHS10 enstrümantasyon hibesi S10OD036341 (Beyin Bilimi için Yüksek Performanslı Hesaplama Kümesi) tarafından desteklenen hesaplama kaynaklarını kullandı.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
Anaconda PythonAnaconda, Inc.N.A.Python dağıtımı; Python sürümü ≥3.9 ve <3.14
Bilgisayar iş istasyonuN.A.N.A.İşletim sistemi: Windows ≥10, Linux veya macOS. Minimum önerilen donanım: ≥16 GB RAM, ≥8 CPU çekirdeği
EEGLABEEGLAB GeliştiricileriN.A.EEG ön işleme ve ERP analizi için isteğe bağlı MATLAB tabanlı araç seti
FieldTripDonders Beyin, Biliş ve Davranış Enstitüsü, Radboud ÜniversitesiN.A.EEG/MEG analizi için isteğe bağlı MATLAB tabanlı araç seti
Human Neocortical Neurosolver (HNN-core)HNN GeliştiricileriN.A.Biyofiziksel nöral modelleme yazılımı; bu çalışmada kullanılan sürüm ≥0.6.0
MATLABMathWorksN.A.EEGLAB ve FieldTrip'i çalıştırmak için gereklidir (eğer kullanılıyorsa)
MNE-PythonMNE GeliştiricileriN.A.EEG ön işleme ve kaynak lokalizasyonu için kullanılır
NumPyNumPy GeliştiricileriN.A.Sayısal hesaplamalar ve rastgele sayı üretimi için kullanılır
Pixi (paket/ortam yöneticisi)Prefix.devN.A.İlişkili kod deposundaki bağımlılıkları yönetmek için kullanılır
PyTorchPyTorch GeliştiricileriN.A.SBI nöral ağlarını eğitmek ve rastgele tohumları ayarlamak için kullanılır
SBI (Simülasyon Tabanlı Çıkarım) paketiSBI GeliştiricileriN.A.Parametre çıkarımı ve belirsizlik nicelendirmesi için Python paketi
Windows Subsystem for Linux (WSL2)Microsoft CorporationN.A.Yalnızca Windows tabanlı kurulumlar için gereklidir

Kaynaklar

  1. Gribkoff VK, Kaczmarek LK. The need for new approaches in CNS drug discovery: Why drugs have failed, and what can be done to improve outcomes. Neuropharmacology. 2017;120:11-19.
  2. Loo SK, Lenartowicz A, Makeig S. Research review: Use of EEG biomarkers in child psychiatry research—current state and future directions. J Child Psychol Psychiatry. 2016;57(1):4-17.
  3. McLoughlin G, Makeig S, Tsuang MT. In search of biomarkers in psychiatry: EEG-based measures of brain function. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2014;165(2):111-121.
  4. Douglas RJ, Martin KAC. Neuronal circuits of the neocortex. Annu Rev Neurosci. 2004;27:419-451.
  5. Harris KD, Shepherd GMG. The neocortical circuit: themes and variations. Nat Neurosci. 2015;18(2):170-181.
  6. Murakami S, Okada Y. Contributions of principal neocortical neurons to magnetoencephalography and electroencephalography signals. J Physiol. 2006;575(3):925-936.
  7. Sherman MA, et al. Neural mechanisms of transient neocortical beta rhythms: Converging evidence from humans, computational modeling, monkeys, and mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(33):E4885-E4894.
  8. Shin H, et al. The rate of transient beta frequency events predicts behavior across tasks and species. eLife. 2017;6:e29086.
  9. De Pieri M, et al. Pharmaco-EEG of antipsychotic treatment response: A systematic review. Schizophrenia. 2023;9(1):85.
  10. Hyun J, Baik M, Kang U. Effects of psychotropic drugs on quantitative EEG among patients with schizophrenia-spectrum disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2011;9(2):78-85.
  11. Jobert M, et al. Guidelines for the recording and evaluation of pharmaco-EEG data in man: The International Pharmaco-EEG Society (IPEG). Neuropsychobiology. 2012;66(4):201-220.
  12. Mandema JW, Danhof M. Electroencephalogram effect measures and relationships between pharmacokinetics and pharmacodynamics of centrally acting drugs. Clin Pharmacokinet. 1992;23:191-215.
  13. Leiser SC, Dunlop J, Bowlby MR, Devilbiss DM. Aligning strategies for using EEG as a surrogate biomarker: A review of preclinical and clinical research. Biochem Pharmacol. 2011;81(12):1408-1421.
  14. Wilson FJ, Danjou P. Early decision-making in drug development: The potential role of pharmaco-EEG and pharmaco-sleep. Neuropsychobiology. 2016;72(3-4):188-194.
  15. Klumpp H, Shankman SA. Using event-related potentials and startle to evaluate time course in anxiety and depression. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(1):10-18.
  16. Proudfit GH, et al. Depression and event-related potentials: Emotional disengagement and reward insensitivity. Curr Opin Psychol. 2015;4:110-113.
  17. Luck SJ, et al. A roadmap for the development and validation of event-related potential biomarkers in schizophrenia research. Biol Psychiatry. 2011;70(1):28-34.
  18. Salisbury DF, Collins KC, McCarley RW. Reductions in the N1 and P2 auditory event-related potentials in first-hospitalized and chronic schizophrenia. Schizophr Bull. 2010;36(5):991-1000.
  19. Kang E, et al. Atypicality of the N170 event-related potential in autism spectrum disorder: A meta-analysis. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(8):657-666.
  20. Modi ME, Sahin M. Translational use of event-related potentials to assess circuit integrity in ASD. Nat Rev Neurol. 2017;13(3):160-170.
  21. Horvath A, et al. EEG and ERP biomarkers of Alzheimer’s disease: A critical review. Front Biosci (Landmark Ed). 2018;23:183-220.
  22. Malver LP, et al. Electroencephalography and analgesics. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(1):72-95.
  23. Preskorn SH, et al. Normalizing effects of EVP-6124 on event-related potentials and cognition: A randomized trial in schizophrenia. J Psychiatr Pract. 2014;20(1):12-24.
  24. Schwertner A, et al. Effects of subanesthetic ketamine on visual and auditory event-related potentials in humans: A systematic review. Front Behav Neurosci. 2018;12:70.
  25. Visser S, et al. Dose-dependent EEG effects of zolpidem provide evidence for GABAA receptor subtype selectivity in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2003;304(3):1251-1257.
  26. Okoroafor F, et al. Neurophysiologic biomarkers of invasive neuromodulation therapy for epilepsy. Neuromodulation: Technol Neural Interface. 2026;29(3):360-375.
  27. Maki-Marttunen T, et al. Biophysical psychiatry—how computational neuroscience can help understand the complex mechanisms of mental disorders. Front Psychiatry. 2019;10:534.
  28. Murray JD, Demirtas M, Anticevic A. Biophysical modeling of large-scale brain dynamics and applications for computational psychiatry. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(9):777-787.
  29. Cagney DN, et al. The FDA NIH biomarkers, endpoints, and other tools (BEST) resource in neuro-oncology. Neuro Oncol. 2018;20(9):1162-1172.
  30. Cecchi M, et al. Validation of a suite of ERP and QEEG biomarkers in schizophrenia. Schizophr Res. 2023;254:178-189.
  31. Dura-Bernal S, et al. NetPyNE, a tool for data-driven multiscale modeling of brain circuits. eLife. 2019;8:e44494.
  32. Linden H, et al. LFPy: a tool for biophysical simulation of extracellular potentials. Front Neuroinform. 2014;7:41.
  33. Neymotin SA, et al. Human Neocortical Neurosolver (HNN), a new software tool for interpreting MEG/EEG data. eLife. 2020;9:e51214.
  34. Sanz Leon P, et al. The Virtual Brain: a simulator of primate brain network dynamics. Front Neuroinform. 2013;7:10.
  35. Hamalainen M, et al. Magnetoencephalography—theory, instrumentation, and applications. Rev Mod Phys. 1993;65(2):413-497.
  36. Ikeda H, Wang Y, Okada YC. Origins of the somatic N20 and high-frequency oscillations evoked by trigeminal stimulation in the piglets. Clin Neurophysiol. 2005;116(4):827-841.
  37. Okada YC, Wu J, Kyuhou S. Genesis of MEG signals in CNS structure. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1997;103(4):474-485.
  38. Bush PC, Sejnowski TJ. Reduced compartmental models of pyramidal cells. J Neurosci Methods. 1993;46(2):159-166.
  39. Jones SR, et al. Neural correlates of tactile detection. J Neurosci. 2007;27(40):10751-10764.
  40. Jones SR, et al. Quantitative analysis of MEG mu rhythm. J Neurophysiol. 2009;102(6):3554-3572.
  41. Law RG, et al. Thalamocortical mechanisms regulating beta events. Cereb Cortex. 2022;32(4):668-688.
  42. Fernandez Pujol C, Blundon EG, Dykstra AR. Laminar specificity of the auditory perceptual awareness negativity: A biophysical modeling study. PLoS Comput Biol. 2023;19(6):e1011003.
  43. Kohl C, Parviainen T, Jones SR. Neural mechanisms underlying auditory evoked responses. Brain Topogr. 2022;35(1):19-35.
  44. Lankinen K, Ahveninen J, Jas M, Raij T, Ahlfors SP. Neuronal modeling of cross-sensory visual evoked magnetoencephalography responses in the auditory cortex. J Neurosci. 2024;44(17):e1119232024.
  45. Kaplan L, et al. Modeling cortical dynamics using HNN [poster presentation]. Presented at: Society for Neuroscience Annual Meeting; San Diego, CA, USA; 2025.
  46. Diesburg DA, Wessel JR, Jones SR. Biophysical modeling of ERP generation. J Neurosci. 2024;44(20).
  47. Bonaiuto JJ, et al. Laminar dynamics of beta bursts. Neuroimage. 2021;242:118479.
  48. Ferrante M, Blackwell KT, Migliore M, Ascoli GA. Computational models of neuronal biophysics. Curr Med Chem. 2008;15(24):2456-2471.
  49. Geerts H, et al. Quantitative systems pharmacology for neuroscience drug discovery. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020;9(1):5-20.
  50. Geerts H, et al. Computational neuroscience and systems pharmacology. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2024;51(5):563-573.
  51. Kappenman ES, Luck SJ. ERP components: brainwave recordings. Oxford Handbook ERP Components. 2012;1:3-30.
  52. Goncalves PJ, et al. Training neural density estimators. eLife. 2020;9:e56261.
  53. Papamakarios G, et al. Normalizing flows for probabilistic modeling. J Mach Learn Res. 2021;22(57):1-64.
  54. Pastore M, Calcagni A. Measuring distribution similarities. Front Psychol. 2019;10.
  55. Tolley N, et al. Estimating parameters in neural models with SBI. PLoS Comput Biol. 2024;20(2):e1011108.
  56. Gramfort A, et al. MEG and EEG analysis with MNE-Python. Front Neuroinform. 2013;7:267.
  57. Sliva DD, et al. Transcranial stimulation and EEG perception. Front Psychol. 2018;9:2117.
  58. Thorpe RV, et al. Distinct neocortical mechanisms underlie human SI responses to median nerve and laser evoked peripheral activation. bioRxiv. 2021; Available at: https://doi.org/10.1101/2021.10.11.463545.
  59. Delorme A, Makeig S. EEGLAB toolbox. J Neurosci Methods. 2004;134(1):9-21.
  60. Oostenveld R, et al. FieldTrip software. Comput Intell Neurosci. 2011;2011:156869.
  61. Puce A, Hämäläinen MS. A review of issues related to data acquisition and analysis in EEG/MEG studies. Brain Sci. 2017;7(6):58.
  62. Tejero-Cantero A, et al. sbi: toolkit for simulation-based inference. J Open Source Softw. 2020;5(52):2505.
  63. Lee S, Jones SR. Distinguishing mechanisms of gamma frequency oscillations in human current source signals using a computational model of a laminar neocortical network. Front Hum Neurosci. 2013;7:869.
  64. Szul MJ, et al. Beta burst waveform motifs. Prog Neurobiol. 2023;228:102490.
  65. Hashemi M, et al. Bayesian virtual epileptic patient. Neuroimage. 2020;217:116839.
  66. Billeh YN, et al. Systematic integration of structural and functional data into multi-scale models of mouse primary visual cortex. Neuron. 2020;106(3):388-403.
  67. Borges FS, Moreira JV, Takarabe LM, Lytton WW, Dura-Bernal S. Large-scale biophysically detailed model of somatosensory thalamocortical circuits in NetPyNE. Front Neuroinform. 2022;16:884245.
  68. Markram H, et al. Reconstruction of neocortical microcircuitry. Cell. 2015;163(2):456-492.
  69. Hagen E, Næss S, Ness TV, Einevoll GT. Multimodal modeling of neural network activity: computing LFP, ECoG, EEG, and MEG signals with LFPy 2.0. Front Neuroinform. 2018;12:92.
  70. Geerts H. Of mice and men in CNS drug discovery. CNS Drugs. 2009;23(11):915-926.
  71. Nestler EJ, Hyman SE. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nat Neurosci. 2010;13(10):1161-1169.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Elektroensefalografi EEGBiyofiziksel ModellemeEEG BiyobelirteçleriNöral Devre AktivitesiOlayla İlişkili Potansiyellerİşitsel Uyandırılmış YanıtAkım Kaynağı Dalga Formları
İnsan Neokortikal Nöroçözücüsü kullanılarak Nöroterapütik Etkilerin Elektroensefalografi Üzerindeki Sinirsel Mekanizmalarını Ortaya Çıkarmak İçin Bir Protokol
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.