Pediatrik Randomize Kontrollü Çalışma ve Yetişkin Gözlemsel Çalışmada Saccharomyces boulardii'nin Yaşa Göre Stratejilenmiş Değerlendirmesi

Özet

Bu protokol, Saccharomyces boulardii'nin enfeksiyon enterit için yardımcı tedavi olarak yaşa özgü klinik etkinliği ve güvenliğini, pediatrik hastalarda randomize kontrollü bir çalışma ve yetişkinlerde gerçek dünya gözlemsel çalışması kullanarak değerlendirmektedir.

Özet

Bulaşıcı enterit, özellikle beş yaşın altı çocuklar arasında önemli bir küresel sağlık yükü olmaya devam etmektedir. Probiyotik bir maya olan Saccharomyces boulardii (S. boulardii), ishalin azaltılmasındaki rolü nedeniyle geniş çapta incelenmiştir; Ancak, yaş grupları arasında etkilerinin doğrudan karşılaştırılması sınırlı kalmaktadır. Bu çalışma, enfeksif enteritli pediatrik ve yetişkin hastalarda S. boulardii'nin etkinliği ve güvenliğini değerlendirmek ve karşılaştırmayı amaçlamaktadır. Akut ishalli 186 çocukta çift kör, randomize plasebo kontrollü bir çalışma yapılırken, retrospektif gözlemsel çalışmada 270 yetişkin hasta yer aldı. Tüm katılımcılar standart rehidrasyon tedavisi aldı; müdahale grupları ayrıca S. boulardii aldı. Birincil sonuç ishal süresiydi. İkincil sonuçlar arasında dışkı sıklığı, hastanede kalma süresi, nükleme oranı ve yan etkiler yer aldı. Pediatrik hastalarda, S. boulardii plaseboya (tüm p< 0,05) kıyasla ishal süresini (rotavirüs pozitif vakalarda 2,1 vs . 3,9 gün), hastanede kalmayı ( 3,2 vs . 4,8 gün) ve dışkı sıklığını (4,2 vs. 6,7 dışkı/gün) anlamlı şekilde azalttı. Yetişkin hastalarda S. boulardii, ishal süresinin daha kısa olması (2,7 vs . 5,4 gün), hastanede kalışı azalması ( 3,6 vs . 5,2 gün), daha yüksek semptom çözüm oranları (%77,8 vs . %15,8) ve daha düşük nükle (% 8,1 vs . %21,7; tüm p <0,01) ile ilişkilendirildi. Yan etkiler hafif ve gruplar arasında karşılaştırılabilirdi. S. boulardii, enfeksiyon enterit için güvenli ve etkili bir yardımcı tedavi gibi görünmektedir; klinik sonuçlarda yaşa bağlı farklılıklar vardır. S. boulardii, hem pediatrik hem de yetişkin popülasyonlarda enfeksiyon enteriti için güvenli ve etkili bir yardımcı tedavi gibi görünmektedir. Her kohortta, ishal süresi, hastaneye yatış ve nüks gibi klinik sonuçlarda iyileşmeler gözlemlendi. Pediatrik ve yetişkin kohortlar arasındaki gözlemlenen farklar tanımlayıcıdır ve farklı çalışma tasarımları altında yapılan ayrı analizleri yansıtır; bu nedenle, yaş grupları arasında doğrudan istatistiksel karşılaştırmalar yapılmadı.

Giriş

Enfeksif enterit, bakteriyel, viral veya parazitik patojenler tarafından oluşan ince bağırsakta oluşan bir iltihap durumudur ve hem çocukları hem de yetişkinleri etkileyen büyük bir küresel sağlık yükünü oluşturur. Bulaşma genellikle kirlenmiş gıda veya su yoluyla ve kişiden kişiye yayılma yoluyla gerçekleşir ve hastalığı son derece bulaşıcı^{yapar 1,2}. 5 yaş altı çocuklar orantısız şekilde etkilenmektedir; enfeksîyoner enterit, düşük ve orta gelirli ülkelerde hastalık ve ölümlere önemli ölçüde katkıda^{bulunmaktadır 3,4}. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, ishal hastalıkları, özellikle düşük ve orta gelirli ülkelerde, 5 yaş altı çocuklar arasında yıllık yaklaşık 525.000 ölüme sebep olmaktadır. Rotavirüs ve norovirus, dünya genelinde enfeksîyon enteritin en yaygın viral^{nedenleridir 5}. Şiddetli veya uzun süren vakalar iltihap, kanlı dışkı ve bağışıklık baskısı gibi komplikasyonlarla ortaya^çıkabilir.

Saccharomyces boulardii gibi probiyotikler, patojenin yapışmasının inhibisyonu, konak bağışıklık yanıtlarının modülasyonu ve bağırsak iltihabının azaltılması gibi mekanizmalarla terapötik etkiler uygular. Bu etkiler, konak savunmasının artmasına ve klinik iyileşmenin hızlanmasına katkıda^{bulunur 5,6}. Zamanla, probiyotiklerin terapötik bir yöntem olarak bilinmesinin farkındalığı ve randomize klinik çalışmaların sayısı önemli ölçüde^{artmıştır 7}. Bulaşıcı enterit hem çocukları hem de yetişkinleri etkilese de, hastalığın sunumu ve sonuçları belirgin şekilde farklıdır; viral etiyolojiler çocuklarda baskınken, bakteriyel veya karma enfeksiyonlar yetişkinlerde daha^{yaygındır 7,8,9}. Bu ayrımlar, terapötik yanıtların yaşa göre değişebileceğini ve karşılaştırmalı değerlendirme gerektirebileceğini gösterir.

Rotavirüs, dünya genelinde bebeklerde ve küçük çocuklarda şiddetli akut gastroenteritin başlıca nedeni olmaya devam etmektedir. Klinik belirtiler hafif, kendini sınırlayan ishalden hastaneye yatış gerektiren şiddetli dehidrasyona^{kadar değişir 7}. Bulaşma esas olarak dışkı-ağız yoluyla, doğrudan veya kirlenmiş yiyecek ve su^{yoluyla gerçekleşir 8}. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, ishal hastalıkları özellikle düşük ve orta gelirli ülkelerde 5 yaş altı çocuklar arasında yılda yaklaşık 525.000 ölüme^{neden oluyor 3,9,10}. Rotavirüsler ilk olarak 1973 yılında akut gastroenteritli altı bebeğin onikili mukozasında tanımlanmış ve günümüzde hastalığın en yaygın nedenleri^{olarak kabul edilmektedir 11}. Rotavirüs enfeksiyonu hem çocuklarda hem de yetişkinlerde görülür ve genellikle hafif semptomlara yol^{açar 12}. Hindistan'dan gelen veriler vakaların yaklaşık %20'sini^{oluşturmaktadır 13}. Rotavirüs enfeksiyonu en yaygın olarak bebeklerde görülür ve hastaneye yatış oranı yaklaşık %^40'tır14. Mevcut istatistiklere göre, Hindistan ishal ölümlerinin %23'ünü^{oluşturuyor 15}. Hindistan'da rotavirüs enfeksiyonu yaklaşık 11,37 milyon <5^{yaş 16} yaşındaki çocuğu etkiler. Bulaşma, hem doğrudan hem de dolaylı olarak, kirlenmiş yiyecek ve su yoluyla fekal–ağız yoluyla^{gerçekleşir 17}. Klinik görünüm subklinik enfeksiyondan ağır^{hastalığa kadar} uzanır. Kuluçka dönemi yaklaşık 24–72 saat sürer ve hastalık genellikle 3–7 gün^{içinde geçer 19}.

Norovirüs tüm yaş gruplarında akut gastroenterit salgınlarının en yaygın nedenidir ve özellikle yetişkin^{popülasyonlarda yaygındır. 20}. Akut başlangıçlı kusma ve sulu ishal ile karakterize edilen norovirüs enfeksiyonu son derece bulaşıcıdır ve çok düşük enfeksiyon dozu gerektirir. Bulaşma, dışkı-ağız yolları, kirlenmiş yüzeyler, yiyecek, su ve aerosol parçacıklar yoluyla kusma^{sırasında gerçekleşir 21}. Rotavirüsden sonra, dünya genelinde en yaygın ikinci hastalık nedeni olarak kabul edilir. Norovirüs enfeksiyonu ilk olarak 1968 yılında^{tanımlanmıştır 22}. Bu virüs son derece bulaşıcıdır ve dışkı-ağız yollarıyla, küçük çocuklar ve bebeklerde rotavirüs enfeksiyonuna benzer şekilde kontamine gıda ve su^{yoluyla bulaşır 23}. Norovirüs insidans, düşük gelirli ülkelerdeki küçük çocuklarda en yüksektir^{: 24}. Genellikle dışkı örneklerinde tespit edilir ve sporadik salgınların başlıca^{nedenidir 25}. Tablo 1 ve Tablo 2 , rotavirüs ve norovrüs enfeksiyonları arasındaki epidemiyolojik ve klinik farkları özetler. Yüksek enfeksiyon ve düşük bulaşıcı doz nedeniyle salgınlar, klinikler ve huzurevleri gibi klinik ortamlarda hızla^{yayılabilir.} Literatür incelemeleri ve son verilere göre, dünya genelinde yaklaşık 185.000 gastroenterit vakası görülür ve bunların %18'i norovirus^27'ye atfedilebilir. Hindistan'dan gelen veriler, özellikle kuzeydoğu bölgelerinde sınırlı kalıyor. Hindistan'da norovrüs enfeksiyonu yaygınlığı %1,4 ile %44 arasında değişmekte olup, Kolkata'da yapılan yakın tarihli bir çalışmada 5^{yaş altı 28} yaş altı çocuklarda yaklaşık %6 oranı bildirilmiştir.

S.No	Özellik	Rotavirus	Norovirus
1.	Enfeksiyonun Ortalama Yaşı	34,74 ay	29,65 ay
2.	Semptom Şiddeti	Daha şiddetli, daha yüksek hidrasyonla	Daha az şiddetli, daha fazla kusma
3.	Ateş Yaygınlığı	Daha yüksek (%44,3)	Daha düşük (%45)
4.	Semptomların Süresi	Daha uzun	Daha kısa
5.	Eşenfeksiyonlar	Genellikle bakteriyel patojenlerle	Daha az yaygın, önemli bir etkisi yok

Tablo 1: Çocuklarda rotavirüs ve norovrüs karşılaştırması. Çocuklarda rotavirüs ve norovrüs enfeksiyonlarının klinik ve epidemiyolojik özelliklerine karşılaştırmalı bir genel bakış sunulmaktadır. Değişkenler arasında ortalama yaş, semptom şiddeti, ateş prevalansı, hastalık süresi ve koenfeksiyon sıklığı yer alır.

S.No	Özellik	Rotavirus	Norovirus
1.	Virüoloji	Çift zincirli RNA virüsü	Tek Zincirli RNA Virüsü
2.	Yetişkinlerde yaygın	Daha az yaygın, genellikle hafif veya semptomsuz	Çok yaygın ve yetişkin gastroenteritin başlıca nedeni
3.	Yayın	Dışkı-oral yol, yiyecek/su ve yüzeyler üzerinden	Dışkı-ağız yolu, hava, yiyecek ve su yoluyla oldukça bulaşıcıdır
4.	Enfeksiyon Dozu	Tılımlı	Çok düşük (10-100 viral parçacık enfeksiyona yol açabilir)
5.	Kuluçka dönemi	1-3 gün	12-48 saat arası
6.	Hastalık süresi	3-8 gün	1-3 gün
7.	Yaygın Belirtiler	Sulu ishal, kusma, ateş, karın ağrısı	Akut kusma, sulu ishal, bulantı, kramp
8.	Yetişkinlerde şiddet	Bağışıklık sistemi zayıf olanlarda hafif ila orta ve daha şiddetli	Genellikle kendini sınırlar, ancak yetişkinlerde salgınlara yol açabilir.
9.	Aşılama	Mevcut (ağızdan, canlı zayıflatılmış) ancak yetişkinlerde kullanılmaz	Şu anda mevcut bir aşı yok

Tablo 2: Yetişkinlerde norovrüs ve rotavirüsün karşılaştırılması. Yetişkin popülasyonlarda rotavirüs ve norovrüs enfeksiyonlarının virolojik özellikleri, bulaşma modelleri, klinik belirtileri ve hastalık şiddeti özetlenir.

Saccharomyces boulardii, 20. yüzyılın ortalarından beri klinik olarak kullanılmakta olup, akut gastroenteritte etkinliğini gösteren çok sayıda randomize kontrollü çalışma ve^{meta-analizlerle desteklenmektedir 29}. Bildirilen faydalar arasında ishal süresinin azalması, dışkı sıklığının azalması, hastanede kalmanın daha kısa olması ve hem çocuklarda hem de yetişkinlerde olumlu bir güvenlik^{profili yer alıyor 30}. Maya bazlı bir probiyotiktir ve yaygın olarak bir diyet^{takviyesi olarak bulunabilir 31}. Büyük prospektif plasebo kontrollü klinik çalışmalar, etki mekanizmalarını daha da aydınlatmış ve yeni terapötik uygulamaların geliştirilmesini^{desteklemiştir 32}.

S. boulardii'nin ishalın süresi ve şiddetini azaltmadaki etkinliği iyi kanıtlanmıştır. Ancak, bu çalışmalar genellikle pediatrik veya yetişkin popülasyonlarıyla sınırlıdır ve^28–32 yaş grupları arasında doğrudan karşılaştırma sonuçları çok azdır. Çocuklar ve yetişkinler arasındaki etiyolojik ajanlar, bağışıklık yanıtları ve klinik sonuçlar arasındaki farklar göz önüne alındığında, yaşa özgü terapötik yanıtların değerlendirilmesi kritik öneme sahiptir. Lactobacillus spp. gibi bakteriyel probiyotiklerle karşılaştırıldığında, S. boulardii antibiyotiklere direnç ve gastrointestinal sistemde daha yüksek stabilite gibi avantajlar sunar. Bu nedenle, S. boulardii etkili bir yan tedavi olarak kabul edilse de, terapötik faydalarının yaşa bağlılığı belirsizdir.

S. boulardii, 1950'den beri Avrupa'da kullanılmakta ve birçok klinik denemede^{değerlendirilmiştir 33}. Çeşitli klinik kılavuzlar, akut gastroenterit tedavisinde probiyotiklerin güvenliğini ve etkinliğini desteklemektedir. S. boulardii, klinik uygulamada en yaygın kullanılan probiyotiklerden biridir ve çeşitli klinik uzmanlar tarafından^{önerilmektedir 34}. ³⁵ yaşındaki çocuklarda rotavirüs ve norovrüs enfeksiyonları dahil olmak üzere ishalin önlenmesi ve tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Klinik çalışmalar, akut enterit ve rotavirüs enfeksiyonunda ishal süresini azalttığını, olumlu bir güvenlik profili ve minimal yan etkilerle birlikte olduğunu^{göstermiştir 23}. Kohort başına 1.282 hastayı içeren bir meta-analiz, pediatrik hastaların semptom çözümünün daha hızlı olduğunu, yetişkin hastaların ise daha düşük nüks oranlarının olduğunu gösterdi. Ayrıca, Batı Afrika'dan yapılan çalışmalar, S. boulardii tedavisi sonrası akut ishal olan çocuklarda klinik iyileşme bildirmiştir; tedavi süresinin ikinci gününde dışkı sıklığının normalleşmesi^{de vardır 32}. Suş, bebeklerde dışkı sıklığını azaltarak ve hastalık süresini kısaltarak rotavirüs enfeksiyonunda da etkinliğini göstermiştir; kontrol^{gruplarına kıyasla} 20,21,22,23,24. Diğer çalışmalar, hastanede yatan yenidoğan bireylerde rotavirüs enfeksiyonu insidansının azaldığını bildirmiş ve bunun önleyici^{potansiyelini vurgulamıştır 30}. S. boulardii çocuklarda güvenli bir tedavi seçeneği olarak kabul edilmektedir30. Önerilen etki mekanizmaları arasında bakteriyel toksinlerin inhibisyonu, anti-inflamatuar etkiler ve bağırsak mukozasının uyarılması^{yer alır} 26,29,35.

Çift tasarım yaklaşımı, metodolojik titizlik ile gerçek dünya uygulanabilirliğini dengelemek için benimsendi. Pediatrik hastalarda randomize kontrollü bir çalışma mümkün olsa da, etik ve pratik kısıtlamalar yetişkinlerde geriye dönük gözlem tasarımı gerektiriyordu. Bu nedenle çapraz kohort karşılaştırmaları keşfe ve tanımlayıcıdır.

S. boulardii'ye doğrudan yaşa özgü yanıtları karşılaştıran çalışmaların sınırlı erişilebilirliğini ele almak için çift tasarım yaklaşımı benimsendi. Pediatrik hastalarda randomize kontrollü bir çalışma yapılırken, etik ve pratik kısıtlamalar nedeniyle yetişkinlerde retrospektif gözlemsel tasarım kullanıldı. Önemli olarak, iki kohort bağımsız olarak analiz edildi. Pediatrik ve yetişkin sonuçlar arasındaki gözlemlenen farklar tanımlayıcı şekilde sunulur ve doğrudan istatistiksel karşılaştırma veya çıkarımsal yorumlama için tasarlanmamıştır.

Protokol

İnsan katılımcıları içeren tüm prosedürler kurumsal ve ulusal etik standartlara uygun olarak gerçekleştirilmiştir. Pediatrik randomize kontrollü çalışma, Çin'in Harbin Fourth Hastanesi Etik Komitesi tarafından onaylandı (Onay No.: KY2026-06). Yazılı bilgilendirilmiş onay, tüm pediatrik katılımcıların ebeveynlerinden veya yasal vasilerinden kayıt öncesi alınmıştır. Yetişkin retrospektif gözlemsel kohort çalışması, Çin'in Harbin Dördüncü Hastanesi Etik Komitesi tarafından (Onay No.: KY2026-06) onaylandı ve çalışmanın retrospektif yapısı nedeniyle bilgilendirilmiş onay muaf edildi.

1. Çalışma tasarımı ve kohort tanımlama

1. Çalışma popülasyonunun belirlenmesi
   1. Ocak 2020 ile Ocak 2022 arasında akut enfeksif enterit teşhisi konmuş pediatrik ve yetişkin hastaların hastane tıbbi kayıtlarını alın. Toplamda 186 pediatrik hasta tespit edildi; 10 kişi eksik veri nedeniyle hariç tutuldu ve analiz için 176 katılımcı ortaya çıktı.
   2. Klinik değerlendirme ve dışkı testi ile enfeksüf enteriti doğrulayın. Taze dışkı örneklerini steril dışkı kaplarında 24 saat içinde alın. Üreticinin talimatlarına uygun olarak hızlı dışkı antijen immünokromatografik testi kullanarak rotavirüs testi yapın.
2. Çalışma kollarının tanımlanması
   1. Çalışma tasarımındaki farklılıklar nedeniyle pediatrik ve yetişkin kohortlarını bağımsız olarak analiz edin (randomize kontrollü çalışma ile retrospektif gözlemsel çalışma). Yaş grupları arasındaki sonuçları karşılaştırmak için istatistiksel testler yapmayın. Çapraz grup karşılaştırmalarını yalnızca tanımlayıcı olarak yorumlayın.
   2. Pediatrik hastaları ya müdahale grubuna (S. boulardii) ya da plasebo grubuna rastgele bir tahsis programı kullanarak atanır.
   3. Rutin klinik bakımın bir parçası olarak S. boulardii alan yetişkin hastalar müdahale grubuna atanır.
   4. Yaş, cinsiyet ve tanı açısından 1:1 eşleşen ve S. boulardii almayan tarihsel yetişkin kontrol grubu belirleyin.
      NOT: Pediatrik ve yetişkin veri setleri ayrı ayrı analiz edilir ve istatistiksel karşılaştırma için bir toparlanmaz.

2. Katılımcı uygunluk kriterleri

1. Dahil etme kriterleri
   1. Pediatrik grup: Kayıt öncesi ebeveynlerden veya yasal vasilerden yazılı bilgilendirilmiş onay alın. Klinik öykü ve dışkı muayenesiyle doğrulanan akut bulaşıcı ishal ile kabul edilen 6–48 aylık çocukları dahil edin. Hastaneye yatıştan 72 saat önce ishalin başladığını doğrulayın. Katılımcıların oral rehidrasyon tedavisini tolere edebildiklerini ve tıbbi olarak stabil olduklarını doğrulayın.
   2. Yetişkin kohort: Son 24 saat içinde şekilsiz ≥3 tane olan ve semptom süresi ≤5 gün olan 18 yaşındaki ≥18 yaşındaki hastalar dahil edilir. Clostridioides difficile hariç olarak enfeksiyon etiyolojisini doğrulayın. Çalışmanın geriye dönük yapısı nedeniyle bilgilendirilmiş onay muafiyeti alın.
2. Dışlama kriterleri
   1. Ağır yetersiz beslenme (boy için kilo Z-puanı < −3), dışkıda kaba kan bulunması, özel emzirme durumu veya yakın zamanda antibiyotik kullanımı olan pediatrik hastaları 14 gün içinde hariç tutun.
   2. Kronik gastrointestinal hastalığı, bağışıklık yetmezliği veya ağır sistemik hastalığı olan katılımcıları hariç tutun.
   3. Daha önce bağırsak ameliyatı, immünosupresif tedavi, yakın zamanda probiyotik kullanmış veya rıza veremeyen yetişkin hastaları hariç tutun.
      NOT: Veri toplama kohort tanımlandıktan sonra duraklayabilir ve istatistiksel analizden önce yeniden başlatılabilir.

3. Örneklem büyüklüğünün belirlenmesi

1. Pediatrik örneklem büyüklüğünün hesaplanması
   1. Alfa gücünü 0.05 ve gücü %80 olarak ayarla. İshal süresinde ortalama 1,5 gün fark ve 2,0 günlük standart sapma olarak örneklem büyüklüğünü hesaplayın.
   2. Potansiyel ayrılmayı hesaba katmak için örneklem büyüklüğünü %10 artırarak her grup başına 90 katılımcı oluşuyor.
2. Yetişkin örneklem büyüklüğünün belirlenmesi
   1. Semptom çözümlülüğünde %15 fark tespit etmek için grup başına en az 250 katılımcı tahmin edin.
   2. Yeterli istatistiksel güç sağlamak için hem müdahale hem de tarihsel kontrol gruplarına 270 yetişkini dahil edin.

4. Müdahale ve kontrol prosedürleri

1. Saccharomyces boulardii'yi günde iki kez (bid) 250 mg dozda 5 gün boyunca oral poşet formülasyonları ile uygulayın. Uygulamadan önce poşet içeriğini oda sıcaklığında su veya sütte çözebilirsiniz. Toleransı artırmak için presleri beslenmeden sonra ağız yoluyla verin. WHO^{yönergelerine göre} eşzamanlı olarak standart oral rehidrasyon tedavisi (ORT) sağlayın^.
   1. Klinik kullanım için onaylanmış Saccharomyces boulardii veya eşdeğer suşlar içeren ticari olarak mevcut formülasyonları kullanın.
   2. Ağızdan verilmeden hemen önce poşet içeriğini oda sıcaklığında su veya sütte çözerek çözebilirsiniz.
2. Pediatrik kontrol grubu
   1. İnert maltodekstrin içeren plasebo poşelerini (250 mg per poşet başına 250 mg) günde iki kez (bid) günde iki kez (bid) uygulayın; bu uygulama grubunun doz takvimine uydurur. Plaseboyu uygulamadan önce su veya sütte çözün ve beslenmeden sonra verin. Plasebo poşelerinin görünüş, tat, ağırlık ve ambalaj açısından Saccharomyces boulardii poşetleriyle aynı olduğundan emin olun; böylece kör edici kalın.
   2. Standart ağız rehidrasyon tedavisi sağlayın.
   3. WHO düşük osmolariteli ağız rehidrasyon tuzları kullanarak ağız rehidrasyonu sağlanın. Damar içi hidrasyon ihtiyacı olan hastalar için, dehidrasyon şiddeti ve doktor değerlendirmesine göre %0,9 sodyum klorür çözeltisi veya Ringer laktat çözeltisi uygulanır. Yetişkin müdahale grubu
3. Yetişkin müdahale grubu
   1. Rutin klinik bakımın bir parçası olarak S. boulardii alan yetişkin hastaları belirleyin. Oral veya damar içi rehidrasyon ve antibiyotik tedavi dahil eşzamanlı tedavileri belgeleyin.
4. Yetişkin kontrol grubu
   1. S. boulardii olmadan standart destekleyici bakım alan eşleşen yetişkin hastaları tespit edin. Yaş, cinsiyet ve teşhise göre eşleştirme yapın. Antibiyotik kullanımı, eş hastalıkları ve hastalık şiddeti gibi potansiyel karıştırıcı faktörlerin tam olarak kontrol edilmemiş olabileceğini kabul edin.
   2. Elektronik tıbbi kayıtlardan tedavi detaylarını kaydedin.
5. Yetişkin kohorttaki karıştırıcı değişkenlerin değerlendirilmesi ve ele alınması
   1. Elektronik tıbbi kayıtlardan potansiyel karıştırıcı değişkenler hakkında veri çıkarmak; bunlar arasında antibiyotik kullanımı (tip ve süre), başlangıç hastalığının şiddeti (ishal sıklığı, dehidrasyon ve damar içi sıvı ihtiyacı), eş hastalıklar (örneğin diyabet ve kronik gastrointestinal hastalık) ve yatıştan önceki semptomların süresi dahil.
   2. Müdahale ve kontrol grupları arasındaki temel özellikleri karşılaştırarak eşleşme sonrası dengeyi değerlendirin.
   3. Antibiyotik ortak terapisi (evet/hayır) ve hastalık şiddeti (hafif vs orta) dahil olmak üzere temel karıştırıcı faktörlere dayalı katmanlı analizler yapın.
   4. Saccharomyces boulardii kullanımı ile klinik sonuçlar (örneğin, semptomların çözülmesi ve tekrarı) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için çok değişkenli lojistik regresyon analizi yaparak tespit edilen karıştırıcı faktörleri ayarlamak için çalışmak.
   5. %95 güven aralıkları (CI) ile düzeltilmiş oran oranlarını (aOR) raporlayın.
   6. Çalışmanın geriye dönük doğası nedeniyle kalıntı karıştırmanın devam edebileceğini kabul edin.

5. Kör etme ve rastgeleleştirme

1. Pediatrik randomizasyon
   1. Blok rastgeleleştirme ile istatistiksel yazılım kullanarak pediatrik randomizasyon dizisini oluşturun. Bağımsız bir eczacı tarafından hazırlanan sıralı numaralı, opak ve mühürlü zarflarla tahsis gizlemesini sürdürün.
2. Kör edici
   1. Kör araştırmacılar, bakım verenler ve sonuç değerlendiricileri pediatrik denemede grup dağılımı için birleştirin. Her iki kohort için istatistiksel analiz sırasında kör veri analistleri tedavi tahsisi.
      NOT: Yetişkin retrospektif kohortunda kör etme işlemi yapılmaz.
      DIKKAT: Biyolojik örnekleri uygun biyogüvenlik protokolleriyle işleyin. Kişisel koruyucu ekipman (eldiven, laboratuvar önlüğü, maske) giyin. Kontamine malzemeleri kurumsal biyomedikal atık yönergelerine göre bertaraf et.

6. Sonuç değerlendirmesi

1. Birincil sonuç
   1. İshal süresi, ilk müdahale dozundan son şekillenmemiş dışkıya kadar olan günler sayısı olarak ölçün, ardından 24 saat ishalsiz geçen günler gelir.
2. Pediatrik hastalarda ikincil sonuçlar
   1. Çözüme kadar 24 saat boyunca dışkı sıklığını kaydedin. Hastanede yatma süresini günler içinde ölç.
   2. Tedavi sırasında kusma vakası kayıtlı. 5. Güne kadar klinik tedaviyi değerlendirin. Tüm olumsuz olayları belgeleyin.
3. Yetişkin hastalarda ikincil sonuçlar
   1. 7. güne kadar semptomların çözülmesini değerlendirin. 14 gün içinde ishalin tekrarlanması kaydedildi.
   2. Hastanede kalma süresini ölç. Eşzamanlı antibiyotik tedavisinin etkisini değerlendirin. Elektronik tıbbi kayıtlardan yan olayları belgeleyin.
4. Tanısal değerlendirme
   1. Probiyotik veya plasebo uygulamadan önce mümkün olduğunca taze dışkı örnekleri alın.
   2. Hızlı bir antijen immünokromatografik test kullanılarak çocuk dışkı örnekleri rotavirüs için test edilmektedir. Sonucu rotavirüs pozitif veya rotavirüs negatif olarak kaydedin.
   3. Yetişkin hastalar için, elektronik tıbbi kayıtlardan dışkı testi sonuçları, klinik tanı ve patojen kategorisi alın.

7. İstatistiksel analiz

1. Pediatrik veri analizi
   1. İstatistiksel yazılımlar kullanarak istatistiksel analiz yapın.
   2. Sürekli değişkenleri ortalama ± standart sapma (SD) olarak ifade edin. Shapiro–Wilk testi kullanılarak sürekli değişkenlerin normalliğini değerlendirin. Mann–Whitney U testi kullanılarak normal dağılım olmayan verileri analiz edin.
   3. Bağımsız bir örneklem t-testi kullanarak sürekli değişkenleri karşılaştırın. Uygun olduğunda ki-kare testi veya Fisher'ın tam testini kullanarak kategorik değişkenleri karşılaştırın.
2. Yetişkin veri analizi
   1. Kategorik değişkenleri frekans ve yüzdeler olarak sunun. %95 güven aralıkları (CI) ile olasılık oranlarını (OR) hesaplayın. Ki-kare testini kullanarak karşılaştırmalar yapın.
   2. Antibiyotik kullanımı, başlangıç hastalığı şiddeti ve eş hastalıkları gibi olası karıştırıcı faktörleri ayarlamak için çok değişkenli lojistik regresyon analizi yapın.
   3. %95 güven aralıkları (CI) ile düzeltilmiş oran oranlarını (aOR) raporlayın.
   4. Antibiyotik ortak terapi durumuna göre alt grup analizleri yapılmalıdır.
   5. P < 0.05'i istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edin.
3. Anlamlılık eşiği
   1. İstatistiksel anlamlılığı p < 0.05 olarak tanımlayın. Eksik veriler tam vaka analiziyle ele alındı. Bildirim etki tahminleri %95 güven aralıklarıyla uygulanabilir.

Sonuçlar

Tablo 3 , pediatrik katılımcıların demografik ve klinik temel özelliklerini özetlemektedir (n = 176). S. boulardii alan çocukların ortalama yaşı 12,3 ay ± 23,0 idi; plasebo grubunda ise 21,2 ± 11,8 ay oldu. Cinsiyet dağılımı gruplar arasında karşılaştırılabilirdi (S. boulardii: 47 erkek/43 kadın; plasebo: 51 erkek/35 kadın). Cinsiyet dağılımının ki-kare analizi istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermedi (χ² = 0.63, p = 0.428), bu da gru...

Tartışma

Önemli olarak, pediatrik ve yetişkin kohortlardan elde edilen sonuçlar doğrudan karşılaştırılmamalıdır. Pediatrik çalışma randomize kontrollü bir çalışmaydı, yetişkin kohort ise retrospektif, gözlemci bir kohorttu. Bu nedenle, kohortlar arasında gözlemlenen farklar tanımlayıcıdır ve gerçek karşılaştırmalı tedavi etkilerinden ziyade çalışma tasarımı, popülasyon özellikleri veya altta yatan hastalık etiyolojisindeki farklılıkları yansıtabilir. Çalışma, metodolojinin tekrarlanabilirliğini v...

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
İstatistiksel yazılımlı bilgisayar	IBM; R İstatistiksel Hesaplama Vakfı	SPSS v25.0; R v4.3.1	Lisanslı istatistiksel yazılım Amaç: Veri analizi
Econorm	Pekin Hanmi İlaç Şirketi, Ltd., Pekin	CNCM I-745	Ticari suşlar Amaç: NA
Elektronik tıbbi kayıt sistemi	Hastane bilgi sistemi	Kurumsal sistem	Güvenli dijital hasta veritabanı Amaç: Veri çıkarma (yetişkin kohort)
Florastor	Biocodex, Fransa	(S. boulardii CNCM I-745)	Ticari suşlar Amaç: NA
IBM SPSS İstatistikleri sürüm 25.0	IBM Corp., Armonk, NY, ABD	Sürüm 25.0	Ki-kare testleri, oran hesaplaması ve anlamlılık testi dahil olmak üzere istatistiksel analizler için kullanılır
Damar içi sıvı (%0,9 sodyum klorür)	Baxter Sağlık Hizmetleri / Fresenius Kabi	Tedarikçiye göre	Steril izotonik tuzlu çözelti Amaç: Damar içi rehidrasyon
Ağızdan rehidrasyon tuzları (ORS)	Dünya Sağlık Örgütü formülasyonu	WHO standardı ORS çantası	Düşük osmolariteli ORS (Na + 75 mmol/L) Damar içi rehidrasyon Amaç: Oral rehidrasyon tedavisi
Kişisel koruyucu ekipman (PPE)	3M / eşdeğer	Eldivenler, maskeler, laboratuvar önlüğü	Tek kullanımlık koruyucu ekipman Amaç: Biyogüvenlik uyumluluğu
Plasebo poşetleri (maltodextrin)	Pekin Hanmi İlaç Şirketi, Ltd., Pekin, Çin.	Özel hazırlanmış	Paket başına 250 mg, görünüş olarak aktif ilaç ile aynı Amaç: Kontrol müdahalesi
R software sürüm 4.3.1	R İstatistiksel Hesaplama Vakfı, Viyana, Avusturya	Versiyon 4.3.1	İstitilistik analiz, alt grup analizi ve çok değişkenli regresyon modelleme için kullanılır
Rastgeleleştirme yazılımı	R yazılımı / GraphPad Prizması	v4.3.1 / v10	Bilgisayar tarafından oluşturulan blok rastgeleleştirme Amaç: Tahsis dizisi
Rotavirus antijen hızlı test kiti	Abbott Diagnostika / SD Biyosensör	SD BIOLINE Rota/Adeno	İmmünokromatografik test Amaç: Rotavirüs tespiti
Saccharomyces boulardii CNCM I-745 poşetleri	[Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd., Pekin, Çin.	[Katalog/ürün kodu ekleyin]	250 mg liyofilize probiyotik maya bir poşet Amaç: Müdahale
Dışkı toplama kabı (steril)	Thermo Fisher Scientific / eşdeğeri	120 mL steril kap	Sızıntı geçirmez, steril Amaç: Dışkı örneği toplama
Takıbe taşıma konteyneri/torbası	BD Biosciences / eşdeğeri	Numune taşıma kiti	Biyotehlike etiketli, mühürlü transport Amaç: Numune işleme