Hemoperfüzyon süresinin 4 saate çıkarılması, β2-mikroglobulin uzaklaştırılmasını ve protein korunmasını artırır. Kan akış hızının 260 mL/min değerine kadar yükseltilmesi, anlamlı bir doz-yanıt ilişkisi aracılığıyla küçük moleküllerin ve hs-CRP temizlenmesini optimize eder. Modern adsorbanların kullanıldığı bu kohortta, 4 saatlik bu yüksek akış rejimi hemodinamik stabilite ile ilişkilendirilmiştir.
Araştırma makalesi
Hemodializ Hastalarında Toksin Temizliği ve Güvenlik için Kademeli Kan Akış Hızlarıyla Dört Saatlik Hemoperfüzyon: Randomize Kontrollü Bir Çalışma
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Özet
Orta moleküllü ve proteine bağlı toksinlerin uzaklaştırılması için hemodiyaliz (HD) ile kombine edilen optimal hemoperfüzyon (HP) parametreleri henüz tanımlanmamıştır. Bu prospektif randomize kontrollü çalışma, HP süresinin uzatılmasının ve kan akış hızının artırılmasının etkilerini araştırmıştır. Seksen sekiz idame hemodiyaliz hastası, 220 mL/min hızında 4 saatlik HD ile birlikte 2 saatlik veya 4 saatlik HP gruplarına randomize edilmiştir (Faz 1). 2 haftalık bir yıkama (washout) döneminin ardından hastalar, 180, 220 veya 260 mL/min hızlarında 4 saatlik HP+HD uygulaması almıştır (Faz 2). Baz hattındaki dengesizlikler kovaryans analizi (ANCOVA) ile düzeltilmiş ve doz-yanıt etkileri lineer trend testleri ile değerlendirilmiştir. Faz 1'de, 4 saatlik rejimin anlamlı derecede daha yüksek düzeltilmiş β2-mikroglobulin klirensi (65,11% ± 4,73%'ye karşı 45,93% ± 4,71%; Düzeltilmiş P < 0,001) sağladığı ve hemoglobin ile albümin kaybını azalttığı (her ikisi için P < 0,01) görülmüştür. Faz 2'de, tüm toksinler için anlamlı bir lineer doz-yanıt ilişkisi gözlemlenmiştir (trend için P < 0,001). 260 mL/min akış hızı, küçük moleküller ve hs-CRP için optimal azalma oranları (%43,12) sağlamıştır. Kısıtlı kübik spline analizi, görünürdeki negatif hs-CRP azalma oranlarının hemokonsantrasyonla ilişkili artefaktları yansıtabileceğini göstermiştir (Model P = 0,049). Tüm rejimler, sırasıyla Faz 1 ve Faz 2'de 4,7 ± 24,3 mmHg ve 4,2 ± 22,9 mmHg ortalama sistolik basınç düşüşleri ile hemodinamik stabiliteyi korumuştur. Advers olaylar düşük (%0–3,45) ve hafif seyretmiştir. Sonuç olarak, bu tek seanslık çalışmada, HD ile kombine edilen 4 saatlik bir HP seansının, özellikle 260 mL/min hızında, belirgin bir hemodinamik instabilite olmaksızın orta moleküllü maddelerin, proteine bağlı toksinlerin ve inflamatuar belirteçlerin uzaklaştırılmasını artırdığı görülmüş ve operasyonel parametrelerin optimizasyonu için kanıt sağlanmıştır.
Giriş
Hemodiyaliz (HD), üremili hastalarda renal replasman tedavisinin temel taşıdır1. Ancak, geleneksel HD yöntemleri, intakt paratiroid hormon (iPTH) ve β2-mikroglobulin (β2-MG) gibi proteine bağlı ve orta ila büyük moleküler ağırlıklı üremik toksinlerin uzaklaştırılmasında sınırlı etkinlik göstermektedir1,2. Bu toksinlerin birikimi masum değildir; önemli kanıtlar, bu durumun idame hemodiyaliz (MHD) hastalarında dirençli pruritus, malnütrisyon, diyaliz ilişkili amiloidoz ve karpal tünel sendromu gibi, kolektif olarak sağkalım oranlarını ve yaşam kalitesini ciddi şekilde bozan yıkıcı komplikasyonlarla ilişkili olduğunu göstermektedir3,4,5,6,7,8. Bu klirens eksikliğini gidermek için hemoperfüzyon (HP) ve HD kombinasyonu uygulanmış ve iPTH ile inflamatuar belirteçler gibi birikmiş orta ve büyük moleküllü toksinlerin ortadan kaldırılmasında tek başına HD'den daha üstün olduğu gösterilmiştir6,9. Bu sinerjik yaklaşım, orta molekülleri (iPTH ve β2-MG gibi), proteine bağlı toksinleri (homosistein [Hcy] gibi) ve inflamatuar sitokinleri içeren bir dizi çözünen maddenin etkili bir şekilde uzaklaştırılması için HP kartuşlarının adsorpsiyon kapasitesinden yararlanır ve bu durum, üremik pruritusun belirgin şekilde azalması gibi klinik iyileşmelere yol açabilir 5,6.
Kanıtlanmış etkinliğine rağmen, klinik faydayı maksimize etmek için HD+HP tedavisinin optimal operasyonel parametreleri henüz tam olarak tanımlanmamıştır ve devam eden klinik araştırmaların konusudur. Mevcut klinik uygulamalar ve genellikle daha önceki adsorban materyallerle sınırlı olan mevcut araştırmaların çoğu, tipik olarak 2–2.5 h'lik bir HP tedavi süresi ve 180–250 mL/min arasında değişen kan akış hızları kullanmaktadır9. Bazı temel çalışmalar, adsorpsiyon kolonlarının 2–3 h sonra doygunluğa ulaşabileceğini, bunun da perfüzyon süresini uzatmanın sınırlı fayda sağlayacağı anlamına geldiğini öne sürmüştür4. Ancak, geliştirilmiş reçinelerin (örneğin bu çalışmada kullanılan SR130 kartuşu) geliştirilmesi gibi adsorban teknolojisindeki ilerlemelerle birlikte, bu geleneksel parametrelerin gerekçeleri kritik bir yeniden değerlendirmeyi hak etmektedir. Ortaya çıkan kanıtlar, parametre optimizasyonunun önemine işaret etmektedir. Örneğin, kombine bir seans sırasında HP'nin zamanlaması üzerine yapılan çalışmalar, HP'nin bir diyaliz seansının ikinci yarısında gerçekleştirilmesinin (kan toksin konsantrasyonuna kıyasla efektif adsorpsiyon süresinin fiili bir uzatılması), erken HP'ye kıyasla iPTH ve β2-MG'nin daha iyi temizlenmesiyle sonuçlandığını bulmuştur7. Bu durum, eski doygunluk dogmasına meydan okumakta ve modern adsorberlerle daha uzun veya farklı zamanlanmış HP rejimlerinin daha üstün sonuçlar verebileceğini göstermektedir. Aksine, daha yüksek kan akış hızları teorik olarak çözünürlerin adsorban yüzeye konvektif kütle transferini artırarak potansiyel olarak temizleme verimliliğini iyileştirebilse de, devre koagülasyonu ve hemodinamik stabilite konusunda pratik endişeleri de beraberinde getirebilir2,8.
Bu nedenle, önemli ve klinik olarak ilgili bir bilgi boşluğu devam etmektedir. Modern adsorbanlar kullanılarak HP süresinin sistematik olarak 4 s saate uzatılmasının ve tek bir tedavi seansı içinde sistematik olarak kademeli, daha yüksek kan akış hızlarının uygulanmasının akut temizleme etkinliğini ve güvenlik profilini değerlendiren güçlü, kontrollü kanıtlar eksiktir3,6. Bu çalışma, özellikle bu boşluğu doldurmak için tasarlanmıştır. SR130 hemoperfüzyon cihazını kullanarak, 4 saatlik bir HP rejiminin, geleneksel 2 saatlik rejime kıyasla, uygun bir güvenlik profilini korurken β2-MG gibi temel orta moleküllerin yanı sıra Hcy gibi proteine bağlı toksinlerin daha üstün temizlenmesini sağlayacağı hipotezini değerlendirmek için katmanlı bir kohort çalışması yürüttük. Ayrıca, advers olayları artırmadan inflamatuar markerların, proteine bağlı solütlerin ve küçük moleküllü toksinlerin temizlenmesini maksimize etmek için optimal operasyonel aralığı belirlemek amacıyla, 4 saatlik HP+HD sırasında kademeli, daha yüksek kan akış hızlarının (180, 220 ve 260 mL/min) doz-yanıt etkilerini araştırmayı hedefledik; böylece MHD hastaları için bu hayati ekstrakorporeal tedaviyi geliştirmek ve optimize etmek için yeni kanıtlar sunduk.
Protokol
Bu çalışma, Ocak 2025 ile Aralık 2025 tarihleri arasında Ziyang Halk Hastanesi Kan Arındırma Merkezi'nde yürütülen iki aşamalı, prospektif, randomize kontrollü bir klinik araştırmadır. Çalışma protokolü Ziyang Halk Hastanesi Etik Kurulu tarafından kesin olarak onaylanmış (Onay No: 2025-K-2-40) ve tüm katılımcılardan kayıt öncesinde yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.
Çalışma tasarımı ve katılımcılar
Toplam 88 idame hemodiyaliz (MHD) hastası çalışmaya dahil edildi. Her iki aşama için de bilgisayar tarafından oluşturulmuş rastgele sayı tablosu kullanılarak rastgele sıra üretimi gerçekleştirildi. Atama gizliliği, ardışık numaralandırılmış, opak, mühürlü zarflar kullanılarak sağlandı. Doğrudan hasta bakımı veya sonuç değerlendirmesinde yer almayan özel bir klinik araştırma koordinatörü, atamayı uyguladı ve katılımcıları ilgili gruplara atadı. Dahil edilme kriterleri şu şekilde tanımlandı: (1) son dönem böbrek hastalığı olan yetişkinler (≥18 yaş); (2) stabil vasküler erişim (otojen arteriovenöz fistül veya uzun süreli cuff'lı kateter) yoluyla en az 6 aylık diyaliz süresi; (3) bazal üremik toksin seviyelerinin yüksek olması, özellikle intakt paratiroid hormon (iPTH) > 300 pg/mL ve β2-mikroglobulin (β2-MG) > 20 mg/L; ve (4) dirençli kaşıntı veya kemik ağrısı dahil olmak üzere klinik komplikasyonların varlığı.
Hasta güvenliğini ve veri bütünlüğünü sağlamak amacıyla dışlama kriterleri kesin bir şekilde uygulanmıştır. Şu durumlardan herhangi birini karşılayan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır: ciddi kardiyopulmoner yetmezlik (New York Kalp Cemiyeti [NYHA] Sınıf III veya IV); akut böbrek yetmezliği veya kronik böbrek hastalığı üzerine eklenen akut böbrek hasarı; aktif kanama bozuklukları veya yüksek kanama riski; aktif sistemik enfeksiyonlar; şiddetli malnütrisyon (serum albümin < 30 g/L); veya eş zamanlı olarak diğer klinik çalışmalara katılım.
Tedavi protokolü ve prosedürleri
Çalışma, standart HD kullanılan 2 haftalık bir yıkama (washout) süresiyle birbirinden ayrılan iki farklı tedavi aşamasından oluşmuştur. Faz 1'de, hemoperfüzyon (HP) süresini (2 sa. ile 4 sa.) değerlendirmek amacıyla 88 katılımcı rastgele (1:1) atanmıştır. Kontrol grubu, 2 sa. HP'nin ardından 2 sa. HD uygulaması almıştır. Deney grubu ise 4 sa. HD ile eş zamanlı olarak 4 sa. HP uygulaması almıştır. Her iki grup da 220 mL/min sabit kan akış hızında toplam 4 sa. tedavi süresini korumuştur. Hemodinamik stabiliteyi sağlamak için her seans boyunca hastaların kan basıncı, kalp hızı ve oksijen satürasyonu dahil olmak üzere yaşamsal bulguları, eğitimli hemşireler tarafından sürekli olarak izlenmiş ve 30 dakikalık aralıklarla kaydedilmiştir.
Sürüklenme etkilerini ve denek içi korelasyonu minimize etmek için uygulanan 2 haftalık yıkama döneminin ardından, aynı 88 hastadan oluşan kohort, 4 saatlik bir HP+HD seansı sırasında kan akış hızlarını (180, 220 ve 260 mL/min) değerlendirmek amacıyla Faz 2 için üç paralel gruba yeniden randomize edildi. Tüm tedavilerde hemodiyaliz makineleri ve reçine kartuşları kullanıldı. Kullanım öncesinde HP kartuşları, 2000 mL heparinli salin (20 mg heparin/500 mL) ile prime edildi ve ardından 30 dakikalık statik bekletme işlemi uygulandı. Bu priming prosedürü, reçine yüzeyinin biyoyumluluğunu sağlamak ve kanla temas anında koagülasyon kaskadının aktivasyonunu önlemek için gereklidir.
Ölçümler ve değerlendirmeler
Kan örnekleri, her seansın hemen öncesinde (0 sa) ve sonrasında (4 sa) toplanmıştır. Salin seyreltilmesini önlemek için örnekler, tedavi öncesinde arter hattından ve işlem tamamlandığında (15 saniyelik düşük akış yöntemi kullanılarak) ven hattından alınmıştır. Birincil etkinlik son noktaları şu maddelerin azalma oranlarıdır (RR): küçük moleküller: Kreatinin (µmol/L), Üre (mmol/L), Ürik Asit (µmol/L); orta ve büyük moleküller: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); inflamatuar belirteçler: hs-CRP (mg/L); diğerleri: Homosistein (µmol/L), Kalsiyum (mmol/L), Potasyum (mmol/L).
RR şu şekilde hesaplanmıştır: (Ön değer - Son değer)/Ön değer × 100%. Tedavi sırasında olası kan kaybını veya adsorpsiyona bağlı temel bileşen kaybını tespit etmek için serum hemoglobin (g/L), trombositler (109/L) ve albumin (g/L) seviyeleri de izlenmiştir. Güvenlik izlemi ve advers olaylar (AE'ler), her seans boyunca sürekli olarak değerlendirilmiş ve hipotansiyon (SBP'de >20 mmHg düşüş olarak tanımlanmıştır), kas krampları ve alerjik reaksiyonlar dahil olmak üzere hemşireler tarafından 30 dakikalık aralıklarla kaydedilmiştir. Her seansın sonunda, diyalizör ve kartuş koagülasyonu görsel bir ölçek kullanılarak değerlendirilmiştir (Derece 0: pıhtılaşma yok; Derece I: fiberlerin <%5'i pıhtılaşmış; Derece II: fiberlerin %5–50'si pıhtılaşmış; Derece III: fiberlerin >%50'si pıhtılaşmış)
İstatistiksel analiz
İstatistiksel analizler R 4.2.2 kullanılarak gerçekleştirildi. Verilerin normal dağılımı Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi. Sürekli değişkenler, normal dağılım gösteren veriler için ortalama ± SD olarak ifade edildi ve bu sayede bağımsız örneklem t-testleri (Faz 1) ve tek yönlü ANOVA (Faz 2) kullanıldı. Normal dağılmayan veriler için medyan (IQR) ve Mann-Whitney U veya Kruskal-Wallis testlerinden yararlanıldı. Faz 1'de, randomizasyona rağmen başlangıç ultrafiltrasyon hızında tesadüfi bir dengesizlik saptandı; bu nedenle, RR'ler karşılaştırılırken bu kovaryantı düzeltmek için bir Kovaryans Analizi (ANCOVA) yapıldı. Faz 2'de, kan akış hızlarının doz-yanıt ilişkisini değerlendirmek için lineer trend testi uygulandı. Tip I hata artışını kontrol etmek amacıyla, ANOVA veya Kruskal-Wallis testleri ile anlamlı genel farklar saptandığında, Faz 2'deki tüm ikili karşılaştırmalar için Bonferroni post-hoc testleri titizlikle uygulandı. Ayrıca, başlangıç hs-CRP düzeyleri ile bunların azalma oranı arasındaki potansiyel doğrusal olmayan ilişkiyi araştırmak için dört düğümlü bir kısıtlı kübik spline (RCS) modeli kullanıldı. P < 0.05 anlamlı kabul edildi.
Sonuçlar
Faz 1: Hemoperfüzyon süresinin karşılaştırılması (2 saatlik ve 4 saatlik HP)
Bu çalışmanın ilk aşaması için toplam 88 MHD hastası dahil edilmiş ve iki kohorta ayrılmıştır. Hasta seçimi ve kohort akış diyagramı Şekil 1'de sunulmuştur. Ultrafiltrasyon hızındaki istatistiksel olarak anlamlı fark dışında (2 saatlik ve 4 saatlik HP grupları için sırasıyla 10,75 ± 3,65 ve 8,74 ± 3,06 mL/kg/h; P = 0,006), iki grubun temel demografik ve klinik özellikleri benzerdir (Tablo 1).
Bu başlangıç dengesizliğini hesaba katmak için kovaryans analizi (ANCOVA) yapılmıştır. Temel çözünenlerin azaltma oranları (RR, % olarak ifade edilmiştir) Tablo 2 ve Şekil 2'de sunulmuştur. Ultrafiltrasyon hızı için düzeltme yapıldıktan sonra bile, 4 saatlik HP rejimi, 2 saatlik rejime kıyasla β2-mikroglobulin için anlamlı derecede daha yüksek bir RR ile sonuçlanmıştır (Düzeltilmiş P < 0.001). Kreatinin, üre, ürik asit ve Hcy için de 4 saatlik grupta benzer güçlü avantajlar gözlemlenmiştir (tüm Düzeltilmiş P < 0.001). Ayrıca, 4 saatlik HP rejimi, hemoglobin ve albumin seviyelerinde anlamlı derecede daha küçük bir azalma ile ilişkilendirilmiş olup bu durum faydalı bileşenlerin daha az kaybolduğunu göstermektedir (Tablo 2).
Faz 2: Farklı kan akış hızlarının doz-yanıt etkileri
2 haftalık bir washout döneminin ardından, kombine 4 saatlik HP ve HD seansı sırasında dereceli kan akış hızlarının (180, 220 ve 260 mL/min) doz-yanıt etkisini değerlendirmek amacıyla kohort, üç paralel gruba yeniden atanmıştır. Üç grubun bazal özellikleri Tablo 3'te gösterilmiştir.
Kan akış hızlarına göre tabakalandırılmış etkinlik sonuçları Tablo 4 ve Şekil 3'te ayrıntılı olarak verilmiştir. Doz-yanıt ilişkisini güçlü bir şekilde değerlendirmek için doğrusal trend testi uygulanmıştır. Ölçülen tüm biyobelirteçlerde redüksiyon oranlarında oldukça anlamlı, doza bağımlı bir trend gözlemlenmiştir. Spesifik olarak, küçük moleküller (kreatinin, üre, ürik asit) için RR'ler, daha yüksek kan akış hızlarıyla birlikte belirgin ve güçlü bir kademeli artış sergilemiştir; buna karşılık, orta molekül β2-mikroglobulin ve proteine bağlı toksin Hcy, derecelendirilmiş hız kohortları boyunca daha kademeli ve muhafazakar artışlar göstermiş olup, analiz edilen tüm çözünenler yüksek düzeyde anlamlı bir doğrusal trendi kesin olarak korumuştur (tüm trend P < 0,001).
hs-CRP için, anlamlı bir lineer trend de gözlemlenmiş olsa da (P trend < 0.001), ardından yapılan doğrusal olmayan kısıtlı kübik spline (RCS) analizi (Şekil 4), ekstrem veya negatif azalma oranlarının ağırlıklı olarak baseline hs-CRP seviyeleri aşırı düşük olan hastalarda meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu durum, söz konusu spesifik anomalilerin gerçek negatif klirensden ziyade ultrafiltrasyon kaynaklı hemokonsantrasyon artefaktları olduğunu kanıtlamaktadır (Model P = 0.049).
Güvenlik ve hemodinamik profil
Ekstrakorporeal tedaviler sırasındaki güvenlik ve hemodinamik profiller Tablo 5 ve Ek Şekil 1'de özetlenmiştir. Ortalama sistolik kan basıncı (SBP) düşüşü Faz 1'de 4.7 ± 24.3 mmHg ve Faz 2'de 4.2 ± 22.9 mmHg olarak gerçekleşmiştir. Faz 2'deki üç kademeli kan akış hızı boyunca hemodinamik stabilite arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir (ANOVA P = 0.213); bu durum, akış hızlarının artırılmasının kardiyovasküler stabiliteyi bozmadığını göstermektedir. Majör bir güvenlik sinyali gözlemlenmemiştir, ancak çalışma güvenlik sonlanım noktaları için yeterli güce sahip değildir. Genel olarak yan etkiler nadir görülmüş olup, Faz 1'de yalnızca 4 olay ve Faz 2'de 6 olay kaydedilmiştir. Tüm yan etkiler hafif ve geçici nitelikte olup, tedavi kesintiye uğramadan kendiliğinden düzelmiştir.
VERİ KULLANILABİLİRLİĞİ:
Bireysel düzeydeki biyokimyasal ölçümler ve klinik parametreler dahil olmak üzere, bu çalışmanın bulgularını destekleyen ham veriler Ek Tablo 1 olarak sunulmuştur.
Şekil 1: Randomize kontrollü çalışmanın CONSORT akış diyagramı. Bu diyagram; hemoperfüzyon süresini ve kan akış hızlarını değerlendiren iki aşamalı çalışmadaki katılımcıların kayıt, rastgele tahsis, washout (yıkanma), yeniden randomizasyon ve analiz süreçlerini göstermektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 2: 4 saatlik ve 2 saatlik hemoperfüzyon arasındaki azalma oranlarının düzeltilmiş ortalama farklarını gösteren forest plot (orman grafiği). Noktalar, azalma oranlarındaki düzeltilmiş ortalama farkları (4 saatlik eksi 2 saatlik rejim) temsil ederken, yatay çizgiler %95 güven aralıklarını (GA) belirtmektedir. Ultrafiltrasyon hızındaki başlangıç dengesizliklerini titizlikle düzeltmek için Kovaryans Analizi (ANCOVA) kullanılmıştır. Kesikli dikey çizgi, iki rejim arasında fark olmadığını temsil eder. 4 saatlik HP rejimi; β2-mikroglobulin, hs-CRP, kreatinin, üre, ürik asit ve Hcy için anlamlı derecede daha üstün düzeltilmiş azalma oranları göstermiştir (tüm Düzeltilmiş P < 0.001). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 3: Kademeli kan akış hızları ile toksin azalma oranları arasındaki doz-yanıt ilişkisi. Kutu grafikleri, 4 saatlik bir HP+HD seansı sırasında 180, 220 ve 260 mL/min kan akış hızlarındaki azalma oranları için medyanı (orta çizgi), çeyrekler arası aralığı (kutu) ve bireysel aykırı değerleri (kırmızı noktalar) göstermektedir. Lineer trend testi uygulanmış olup, her panelin üst kısmında belirtilen trend P değerleri, kan akış hızı arttıkça değerlendirilen tüm çözünen maddelerin uzaklaştırılmasında oldukça anlamlı, doza bağlı lineer bir artış olduğunu göstermektedir. hs-CRP azalma oranında gözlenen negatif değerler, öncelikle başlangıç seviyeleri aşırı düşük olan hastalarda ultrafiltrasyona bağlı hemokonsantrasyon artefaktlarını yansıtmaktadır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4: Bazal hs-CRP seviyeleri ile indirgeme oranları arasındaki doğrusal olmayan ilişkinin kısıtlanmış kübik spline (RCS) analizi. Düz kırmızı çizgi, RCS modelinden elde edilen doğrusal olmayan uyumu temsil eder ve gölgeli alan %95 güven aralığını gösterir. Model, bazal hs-CRP çok düşük olduğunda, aşırı negatif değerlerin hemokonsantrasyon etkileriyle ilişkili olabileceğini öngörmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Parametre | 2-saat Grubu (N = 42) | 4-saat Grubu (N = 46) | P-değeri |
| Yaş (yıl) | 56.9 ± 10.47 | 57.91 ± 12.41 | 0.681 |
| Diyaliz süresi (yıl) | 6.04 ± 4.21 | 5.49 ± 3.4 | 0.511 |
| Cinsiyet (Erkek) n (%) | 26 (61.9%) | 23 (50%) | 0.235 |
| Kuru ağırlık (kg) | 60.25 ± 10.39 | 59.25 ± 11.26 | 0.668 |
| HD öncesi SBP (mmHg) | 141.14 ± 23.26 | 133.74 ± 21.58 | 0.126 |
| HD öncesi DBP (mmHg) | 77.64 ± 12.59 | 74.7 ± 10.76 | 0.244 |
| Ultrafiltrasyon hızı (mL/kg/h) | 10.75 ± 3.65 | 8.74 ± 3.06 | 0.006 |
| Toplam ultrafiltrasyon hacmi (L) | 2.51 ± 0.86 | 2.07 ± 0.81 | 0.015 |
Tablo 1: Faz 1'deki hastaların bazal demografik ve klinik özellikleri. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma (SD) olarak, kategorik değişkenler ise sayı (yüzde) olarak sunulmuştur. 2 saatlik ve 4 saatlik HP grupları arasındaki farklar, uygun olduğu şekilde bağımsız t-testleri veya Fisher'ın kesin testleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Ultrafiltrasyon hızında anlamlı bir bazal fark saptanmış (P = 0.006) ve bu fark daha sonra etkinlik analizinde düzeltilmiştir.
| Biyobelirteç | 2 saatlik Grup (%) | 4 saatlik Grup (%) | Düzeltilmemiş P-değeri | Düzeltilmiş P-değeri |
| B2_MG | 45.93 ± 4.71 | 65.11 ± 4.73 | < 0.001 | < 0.001 |
| hs-CRP | 38.99 ± 7.54 | 59.33 ± 8.87 | < 0.001 | < 0.001 |
| Kreatinin | 59.99 ± 4.72 | 74.90 ± 4.56 | < 0.001 | < 0.001 |
| Üre | 58.97 ± 5.20 | 75.44 ± 5.75 | < 0.001 | < 0.001 |
| Ürik_Asit | 59.80 ± 4.50 | 74.64 ± 4.05 | < 0.001 | < 0.001 |
| Hcy | 32.45 ± 4.12 | 47.85 ± 4.56 | < 0.001 | < 0.001 |
Tablo 2: Ultrafiltrasyon hızına göre ayarlanmış 2 saatlik ve 4 saatlik hemoperfüzyonlar arasındaki toksin azaltma oranlarının karşılaştırılması (Faz 1). Veriler ortalama ± SD olarak sunulmuştur. Ayarlanmamış P değerleri, bağımsız t-testleri kullanılarak hesaplanmıştır. Bazal ultrafiltrasyon hızı dengesizliğini hesaba katmak için Kovaryans Analizi (ANCOVA) yapılmıştır. Ayarlanmış P değerleri, 4 saatlik rejimin ultrafiltrasyon farklarından bağımsız olarak güçlü istatistiksel üstünlüğünü göstermektedir.
| Parametre | 180 mL/dak (N = 29) | 220 mL/dak (N = 29) | 260 mL/dak (N = 29) |
| Yaş | 56.7 ± 10.9 | 57.7 ± 12.6 | 57.9 ± 11.2 |
| Diyaliz süresi (yıl) | 6.3 ± 3.9 | 5.6 ± 3.3 | 5.4 ± 4.1 |
| Kuru_Ağırlık | 59.3 ± 9.4 | 59.7 ± 12.9 | 60.2 ± 10.2 |
| Pre_SBP | 132.2 ± 26.4 | 134.9 ± 21.7 | 139.6 ± 20.2 |
| UF_Hızı | 9.04 ± 2.76 | 8.01 ± 3.14 | 9.37 ± 3.69 |
Tablo 3: Faz 2'deki kan akış hızlarına göre tabakalandırılmış hastaların başlangıç özellikleri. Veriler, sürekli değişkenler için ortalama ± SD olarak sunulmuştur. Hasta demografisi ve başlangıç klinik parametreleri, üç kademeli kan akış hızı kohortu (180, 220 ve 260 mL/min) arasında iyi dengelenmiştir.
| Biyobelirteç | Trend p değeri | 180 mL/dak | 220 mL/dk grubu | 260 mL/dak grubu |
| B2_MG | <0.001 | 60.88 (59.67–62.08) | 62.15 (60.37–63.93) | 63.02 (61.71–64.33) |
| hs_CRP | <0.001 | 40.28 (37.96–42.61) | 41.95 (39.21–44.69) | 43.12 (40.14–46.10) |
| Kreatinin | <0.001 | 65.62 (64.35–66.89) | 69.34 (67.72–70.96) | 71.85 (70.54–73.16) |
| Üre | <0.001 | 67.43 (65.84–69.03) | 71.55 (69.80–73.30) | 74.18 (72.92–75.44) |
| Ürik_Asit | <0.001 | 62.55 (61.15–63.96) | 65.88 (64.32–67.44) | 68.24 (66.90–69.58) |
| Hcy | <0.001 | 35.20 (33.80–36.60) | 36.68 (35.18–38.18) | 37.52 (36.12–38.92) |
Tablo 4: Kademeli kan akış hızlarının toksin azaltma oranları üzerindeki doz-yanıt etkileri (Faz 2). Azaltma oranları, %95 güven aralıkları ile birlikte marjinal ortalamalar olarak sunulmuştur. Paralel gruplar arasındaki doz-yanıt ilişkisinin istatistiksel anlamlılığı, doğrusal trend testi (P trend için) kullanılarak güçlü bir şekilde değerlendirilmiştir.
| Metrik | Değer |
| Faz 1 SBP Düşüşü (mmHg) | 4.7 ± 24.3 |
| Faz 2 SBP Düşüşü (mmHg) | 4.2 ± 22.9 |
| Faz 1 AE'ler (Olaylar) | 4 |
| Faz 2 AE'ler (Olaylar) | 6 |
Tablo 5: Ekstrakorporeal tedaviler sırasında güvenlik profili ve hemodinamik stabilite özeti. Tablo, sistolik kan basıncındaki mutlak düşüşü (SBP, tedavi öncesi değerden tedavi sonrası değerin çıkarılmasıyla hesaplanmıştır) ve her iki çalışma aşamasında kaydedilen hafif advers olayların toplam sayısını özetlemektedir.
Ek Şekil 1: Kademeli kan akış hızlarına göre sistolik kan basıncı değişikliklerinin dağılımı. Dahili kutu grafikleriyle birleştirilmiş keman grafikleri; 180, 220 ve 260 mL/min değerlerinde sistolik kan basıncı düşüşünün (mmHg) olasılık yoğunluğunu ve dağılımını göstermektedir. Tek yönlü Varyans Analizi (ANOVA), gruplar arasında hemodinamik stabilite açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığını (P = 0.213) belirtmiş ve daha yüksek akış hızlarının kardiyovasküler güvenliğini doğrulamıştır.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Ek Tablo 1: Bireysel düzeydeki biyokimyasal ölçümleri ve klinik parametreleri içeren ham veriler.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Tartışma
Bu çalışma, tek bir tedavi seansında hemoperfüzyon süresinin 4 saate çıkarılmasının ve hemodiyaliz ile birlikte 260 mL/min gibi yüksek bir kan akış hızının kullanılmasının, idame hemodiyaliz hastalarında uygun bir güvenlik profilini korurken temel üremik toksinlerin temizlenmesini önemli ölçüde artırdığını göstermektedir10. Buradaki bulgular, HD+HP tedavisinin geleneksel parametelerini sorgulamakta ve bu ekstrakorporeal detoksifikasyon stratejisinin optimize edilmesi için kanıta dayalı yeni veriler sunmaktadır.
4 saatlik HP rejimi ile elde edilen üstün β2-mikroglobulin (β2-MG) klerensi önemli bir bulgudur. β2-MG birikimi; kemikleri, eklemleri ve yumuşak dokuları etkileyen ciddi bir uzun vadeli komplikasyon olan diyalizle ilişkili amiloidozun (DRA) iyi bilinen bir nedenidir11,12. Ayrıca, yüksek serum β2-MG seviyeleri, diyaliz hastalarında mortalite için bağımsız bir öngördürücüdür13. Geleneksel yüksek akışlı HD, bu orta molekülün uzaklaştırılmasında sınırlı imkan sunar14. Önceki kanıtlar β2-MG azalması için özel HP'nin destekleyici kullanımını desteklese de15, standart HP için optimal süre, çoğu protokolün eski adsorban teknolojilerine dayanarak 2–2,5 saate bağlı kalması nedeniyle belirsiz kalmıştır16. Özellikle, ultrafiltrasyon hızlarındaki tesadüfi başlangıç dengesizliklerini güçlü bir şekilde düzeltmek için ANCOVA uygulayan bu çalışma, 4 saatlik rejimin toksin azaltımında oldukça anlamlı bir üstünlüğü koruduğunu doğrulamaktadır. Bu durum, modern SR130 reçine kartuşunun geleneksel sürenin ötesinde etkili adsorptif kapasiteyi sürdürdüğünü göstermekte17 ve β2-MG gibi daha geniş bir dağılım hacmine veya daha yavaş kinetiğe sahip toksinlerin, dengeye ulaşmak için adsorbanla daha uzun temas süresinden faydalandığı ilkesini desteklemektedir18,19. Yakın tarihli bir hemşirelik ve uzman konsensüsü, HP'nin toksin klerensindeki rolünü daha da somutlaştırarak klinik uygulaması için bir çerçeve sunmaktadır20. Bu nedenle 4 saatlik rejim, amiloidoz komplikasyonlarının daha etkili önlenmesine yönelik anlamlı bir adımı temsil etmektedir.
Aynı derecede önemli olan bir diğer bulgu ise, uzatılmış HP'nin faydalı proteinlerin kaybında bir artışa yol açmamış olmasıdır. 4 saatlik grupta, 2 saatlik gruba kıyasla hemoglobin ve albumin düzeylerinde meydana gelen anlamlı derecede daha küçük azalma, rezinle ilgili elverişli bir adsorpsiyon seçiciliğine işaret etmektedir17. Rezin, hedef toksinleri etkili bir şekilde bağlarken, temel proteinleri daha büyük ölçüde koruyabilmektedir. Bu gözlem, uzun süreli ekstrakorporeal tedavinin neden olabileceği besinsel tükenme ile ilgili temel bir klinik endişeyi hafifletmekte ve daha uzun süreli rejimin güvenlik önermesini güçlendirmektedir21.
Kan akış optimizasyonuna ilişkin olarak, trend analizimiz net bir doz-yanıt ilişkisini ortaya koymaktadır: kademeli olarak artırılan akış hızları (220 ve 260 mL/min), 180 mL/min ile karşılaştırıldığında küçük moleküllerin, β2-MG'nin ve proteine bağlı toksin Hcy'nin klirensini doğrusal olarak artırmaktadır (tüm trend P değerleri < 0.001)18,22. Bu durum, artan akışın çözünen madde konsantrasyon gradyanını ve kütle transferini iyileştirdiği temel diyaliz ilkeleriyle uyumludur. En dikkat çekici gözlem, 260 mL/min hızındaki hs-CRP klirensi olmuştur. Güçlü bir doğrusal klirens trendi belirgin olsa da, RCS analizi (Model P = 0.049), düşük akış hızlarında görülen görünür "negatif klirens" durumlarının temel olarak bazal hs-CRP seviyeleri sıfıra yakın olan hastalardaki hemokonsantrasyon artefaktları olduğunu kritik bir şekilde tanımlamıştır23. Bu bulgu, inflamatuar belirteç modülasyonu üzerine yapılacak gelecek çalışmalara ışık tutabilir.
Güvenlik verileri rahatlatıcıdır. Yüksek akışlı 260 mL/min grubu da dahil olmak üzere tüm gruplarda diyalizör koagülasyonu ve advers olayların görülme sıklığı düşük seyretmiştir24. Klinik başarıyı sağlamak için proaktif sorun giderme temel öneme sahiptir: transmembran basıncı (TMP) hızla yükselirse, klinisyenler derhal antikoagülasyon etkinliğini değerlendirmeli ve salin yıkama seçeneğini göz önünde bulundurmalıdır. İntradiyalitik hipotansiyon durumlarında, kan akışı hızla düşürülmeli ve hastanın sıvı durumu yeniden değerlendirilmelidir25,26. Ayrıca, kan akış hızı ayarlamaları kişiselleştirilmelidir. 260 mL/min etkili olsa da, yaşlı hastalar veya kırılgan vasküler erişimi ve stabil olmayan kardiyovasküler durumu olan hastalar için kademeli titrasyonla birlikte daha konservatif bir başlangıç akış hızı (örneğin 200–220 mL/min) önerilmektedir.
Klinik uygulamada, üremik hastalarda hiperhomosisteinemi (HHcy), miyokard enfarktüsü ve osteoporoz riskinin artmasıyla ilişkilidir27. Konvansiyonel düşük akımlı ve yüksek akımlı hemodiyaliz, yeterli miktarda Hcy temizlenmesinde yetersizdir28,29. Süper akımlı dializörler, serum albüminini de uzaklaştırarak proteine bağlı Hcy'yi temizleyebilse de, bu yaklaşım genellikle önemli miktarda protein kaybına yol açar30,31. Önceki çalışmalar, HP ile kombine edilen HD'nin Hcy klirensine yardımcı olduğunu doğrulamıştır32,33; bu durum, uzatılmış hemoperfüzyon süresinin Hcy azaltma oranlarını önemli ölçüde optimize ettiğini gösteren sonuçlarımızla tamamen tutarlıdır.
CKD hastaları için, belirgin bir enfeksiyon olmasa bile düşük dereceli bir inflamatuar durum yaygındır34. Bu inflamatuar durum; vasküler kalsifikasyon, pruritus ve kardiyovasküler olaylarla yakından ilişkilidir35,36. HP tedavisi inflamatuar faktörleri temizlese de, bu çalışmadaki CRP seviyelerinde görülen geçici dalgalanmalar daha ayrıntılı inceleme gerektirmektedir. Bu çalışma yalnızca tek bir HP tedavi seansını değerlendirdiği için, merkezimizdeki hastaların gerçek inflamatuar ve metabolomik durumunu tam olarak yansıtmayabilir37.
Bu çalışmanın birkaç kısıtlılığı kabul edilmelidir. İlk olarak, bu çalışma akut klirensi değerlendiren tek seanslı bir çalışmadır. Önemli olan şudur ki, 260 mL/min kan akış hızında elde edilen yüksek solüt azaltma oranları, yüksek düzeyde kontrollü klinik araştırma koşulları altındaki akut klirens verimliliğini yansıtmaktadır; rutin klinik uygulamada bu yüzdeler, bireysel vasküler erişim koşullarına, kan pompası stabilitesine ve gerçek dünyadaki idame hemodiyaliz sürecindeki boylamsal hasta toleransına bağlı olarak değişkenlik gösterebilir. Verilerimiz, seans başına verimliliğin optimize edilmesi için güçlü kanıtlar sunsa da, uzun süreli takip çalışmalarına daha fazla önem verilmelidir. Uzun vadeli etkinliğin daha fazla doğrulanması için gelecek araştırmalar, 4 saatlik yüksek akış rejiminin hasta sağkalımı ve yaşam kalitesi üzerindeki klinik etkisine odaklanmalıdır18,20. İkinci olarak, çalışmanın tek merkezli olması ve örneklem büyüklüğü, bulguların genellenebilirliğini sınırlayabilir16. Üçüncü olarak, resmi bir maliyet-etkililik analizi gerçekleştirmedik21.
Sonuç olarak, bu prospektif randomize kontrollü çalışma, modern hemoperfüzyonun tedavi süresinin 4 h süresine kadar güvenli ve etkili bir şekilde uzatılmasına ve 260 mL/min'e kadar daha yüksek kan akış hızlarının kullanılmasına olanak tanıdığını göstermektedir17,24. Optimize edilmiş bu protokol, güvenliği tehlikeye atmadan proteinlere bağlanan ve orta moleküler ağırlıktaki toksinlerin temizlenmesini önemli ölçüde artırmaktadır16,20. Bu bulgular, detoksifikasyon faydalarını maksimize etmeyi hedefleyen klinisyenler için somut operasyonel rehberlik sunmaktadır.
Açıklamalar
Yazarların beyan edecek herhangi bir çıkar çatışması yoktur.
Teşekkürler
Bu çalışma, Sichuan Tıp Derneği Genç İnovasyon Projesi Tıbbi Bilim Araştırmaları (Q20250091) tarafından finanse edilmiştir.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Hemodiyaliz Cihazı | Fresenius Medical Care | 4008S | Tüm tedavi seansları için kullanılan hemodiyaliz uygulama sistemi. |
| Reçineli Adsorpsiyon Kartuşu | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | Hiper-çapraz bağlı stiren-divinilbenzen reçinesi içeren reçineli adsorpsiyon kartuşu (130 mL). |
| Hemodiyalizör | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | 1.5m² membran alanına ve 48mL/h/mmHg ultrafiltrasyon katsayısına sahip Yüksek Akılı Polietersulfon Boş Lifli Hemodiyalizör. |
| Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparin | Pfizer | Fragmin | Prosedür sırasında sistemik antikoagülasyon için kullanılan antikoagülan. |
Kaynaklar
- Lu W, Jiang G, Shanghai HP-HD Consensus Group. Hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Blood Purif. 2022;10.1159/000525952.
- Hemodiafiltration Guideline Working Group, Chinese Nephrologist Association. Clinical practice guideline for quality control of hemodiafiltration. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2024;104(8):571-93.
- Chen SJ et al. Combination of maintenance hemodialysis with hemoperfusion: a safe and effective model of artificial kidney. Int J Artif Organs. 2011;34(4):339-47.
- Asaba H et al. Removal of endogenous middle molecules by hemoperfusion. Artif Organs. 1979;3(2):132-6.
- Zhao D et al. Randomized control study on hemoperfusion combined with hemodialysis versus standard hemodialysis: effects on middle-molecular-weight toxins and uremic pruritus. Blood Purif. 2022;51(10):812-22.
- Xiao YQ, He LY. Influence of hemoperfusion combined with hemodialysis on renal function related serological indexes and complications in uremic patients. J Qiqihar Med Coll. 2021;42(22):1942-6.
- Li J et al. The optimal timing of hemoperfusion component in combined hemodialysis-hemoperfusion treatment for uremic toxins removal. Ren Fail. 2015;37(1):103-7.
- Pappas G, Sgouropoulou V, Akrida-Demertzi K. Liver replacement therapy with extracorporeal blood purification techniques current knowledge and future directions. World J Clin Cases. 2023;11(17):3932-48.
- Huang YZ. Study on the toxin removal effect and clinical efficacy of hemoperfusion combined with hemodialysis in maintenance hemodialysis patients. Guangzhou Medical University; Guangzhou; 2012.
- Belmouaz M et al. Comparison of the removal of uraemic toxins with medium cut-off and high-flux dialysers: a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(Suppl 1):gfz106.FP528.
- Scarpioni R et al. Dialysis-related amyloidosis: challenges and solutions. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2016;9:319-28.
- Warren DJ, Otieno LS. Carpal tunnel syndrome in patients on intermittent haemodialysis. Postgrad Med J. 1975;51(597):450-2.
- Cheung AK et al. Serum beta-2 microglobulin levels predict mortality in dialysis patients: results of the HEMO study. J Am Soc Nephrol. 2006;17:546-55.
- Yamamoto S et al. Removal of uremic toxins by renal replacement therapies: a review of current progress and future perspectives. Renal Replacement Ther. 2016;2:43.
- Gejyo F et al. Arresting dialysis-related amyloidosis: a prospective multicenter controlled trial of direct hemoperfusion with a beta2-microglobulin adsorption column. Artif Organs. 2004;28(4):371-80.
- Chen X et al. Effects of different hemoperfusion frequencies on the micro-inflammatory state and nutritional status in maintenance hemodialysis patients: a randomized controlled trial. Zhonghua Xian Dai Hu Li Za Zhi. 2024;30(10):1234-40.
- Jia J et al. Advancement in separation materials for blood purification therapy. Chin J Chem Eng. 2019;27(6):1383-90.
- Yamamoto M et al. Effect of increased blood flow rate on renal anemia and hepcidin concentration in hemodialysis patients. BMC Nephrol. 2021;22(1):213.
- National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 2015;66(5):884-930.
- Xu JP, Huang N. Effects of different blood purification methods on mineral and bone metabolism in maintenance hemodialysis patients. Chin J Med Innov. 2023;20(18):66-70.
- Suzuki K, Shimazaki M, Kutsuki H. Beta2-microglobulin-selective adsorbent column (Lixelle) for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Ther Apher Dial. 2003;7(1):104-7.
- Al Awadhi S et al. A metabolomics approach to identify metabolites associated with mortality in patients receiving maintenance hemodialysis. Kidney Int Rep. 2024;9(9):2718-26.
- Harrell FE Jr, Lee KL, Pollock BG. Regression models in clinical studies: determining relationships between predictors and response. J Natl Cancer Inst. 1988;80(15):1198-202.
- Shanghai Society of Nephrology, Jiang G, Lu W, Xie Y. Shanghai consensus on clinical application of hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Shanghai Med J. 2021;44(9):621-7.
- Yildiz AB et al. A potential approach toward the management of sepsis: the extracorporeal cytokine hemadsorption therapy. Semin Dial. 2023;37(2):117-21.
- Blood Purification Committee of Chinese Nursing Association et al. Expert consensus on the specialized nursing operation of hemoperfusion combined with hemodialysis. Chin J Blood Purif. 2023;22(5):364-80.
- Cao HM et al. Effect of hemoperfusion on homocysteine and cardio-cerebrovascular diseases. China Med Pharm. 2020;10(11):196-9.
- Arnadottir M et al. Influence of haemodialysis on plasma total homocysteine concentration. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(1):142-6.
- House AA et al. Randomized trial of high-flux vs low-flux haemodialysis: effects on homocysteine and lipids. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1029-34.
- van Tellingen A et al. Long-term reduction of plasma homocysteine levels by super-flux dialyzers in hemodialysis patients. Kidney Int. 2001;59(1):342-7.
- De Vriese AS et al. Effect of dialyser membrane pore size on plasma homocysteine levels in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(12):2596-600.
- Liang ZL, Huang XH. Effect of hemodialysis combined with hemoperfusion on serum homocysteine, intact parathyroid hormone and cystatin C levels in uremic patients. Jilin Med J. 2023;44(2):411-3.
- Liu F, Wu X, Jiang RF. Therapeutic effect of hemoperfusion combined with hemodialysis on uremic patients. Ming Yi. 2023;(4):45-47.
- Li J, Ma FL. Effects of hemoperfusion combined with hemodialysis on GLU, SCr, Ca levels in patients with end-stage renal disease. Int J Lab Med. 2021;42(5):638-40.
- Saliba W, El-Haddad B. Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology and treatment. J Am Board Fam Med. 2009;22(5):574-81.
- Putera EM, Widodo W, Mardiana N. C-reactive protein and hepcidin in non-dialysis chronic kidney disease. Indones J Trop Infect Dis. 2020;8(3):161-67.
- He XM et al. Recent advances in coagulation mechanism and anticoagulation strategy of extracorporeal circulation in blood purification. Chin J Blood Purif. 2024;23(10):649-53.