Bu inceleme, kolon kanseri tedavisini geliştirmek amacıyla kitosan, pektin, aljinat ve hyaluronik asit kullanan polisakkarit tabanlı kolon hedefli taşıyıcı sistemleri incelemekte; preklinik vaatleri, karşılaşılan zorlukları ve gelecekteki kişiselleştirilmiş yaklaşımları vurgulamaktadır.
Derleme makalesi
Kolon Kanseri Tedavisi için Biyopolimerik Yaklaşımlar: Polisakkarit Temelli Taşıyıcı Sistemlerin Kapsamlı Bir İncelemesi
Bu makalede
Özet
Özet
Küresel ölçekte kolon kanseri, önde gelen ölüm nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. Çoklu ilaç direnci, sistemik toksisite ve düşük tümör seçiciliği, konvansiyonel kemoterapiyi önemli ölçüde kısıtlamaktadır. Bu derleme, etkinliği artırmak ve sistemik yan etkileri minimize etmek için lokalize tedavinin gerekliliğini vurgulamaktadır. Kolon hedefli ilaç taşıyıcı sistemler (CDDS), bu zorlukların üstesinden gelmek için tasarlanmış ve geliştirilmiştir. Hem doğal hem de sentetik polisakkaritler; biyobozunurlukları, biyouyumlu olmaları, pH ve enzim duyarlılıkları ile mukoadezif özellikleri nedeniyle CDDS'de taşıyıcı olarak görev yaparlar. Kitozan, dekstran, pektin, alginat ve hyaluronik asit gibi polisakkaritler; nanoparçacıklar, mikropartiküller ve hidrojeller şeklinde formüle edilerek kontrollü ve bölgeye özgü iletimi mümkün kılmaktadır. Bu taşıyıcılar, kemoterapötikleri, nükleik asitleri ve immünoterapötiklerin yanı sıra görüntüleme ve tedaviyi birleştiren teranostik ajanları iletirler. Preklinik kanıtlar polisakkarit tabanlı CDDS'lerin önemli bir translasyonel potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, klinik çalışmaların sınırlı kalması, laboratuvar bulguları ile klinik uygulamalar arasındaki boşluğu ortaya koymaktadır. Kolon hedefli ilaç iletimindeki temel zorluklar arasında polisakkarit kaynakları ve kalitesindeki değişkenlik, büyük ölçekli üretimdeki güçlükler ve düzenleyici engeller yer almaktadır. Bu zorlukların aşılması, ticarileşme ve klinik benimseme yönünde ilerlemek için temel teşkil edecektir. Mikrobiyom profilleme yoluyla kişiselleştirilmiş tedavi, nanoteknoloji ve biyoinformatik ile entegrasyon ve akıllı, biyosensör yanıtlı taşıyıcılar gelecek dönemlerin odak noktası olacaktır. Polysakkarit tabanlı CDDS'ler, iletimi optimize etmek ve mevcut kısıtlamaları aşmaya yönelik devam eden araştırmalarla birlikte daha güvenli, daha etkili ve daha kişiselleştirilmiş tedavi imkanları sunmaktadır.
Giriş
Küresel ölçekte kolon kanseri, önemli bir halk sağlığı yükü olmaya devam etmekte ve kansere bağlı morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleri arasında yer almaktadır. GLOBOCAN 2022'nin (Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı) en güncel tahminlerine göre, kolon kanseri dünya çapında yaklaşık 1,14 milyon yeni vakaya ve 0,53 milyonun üzerinde ölüme yol açarak tüm kanserler arasında insidans bakımından dördüncü, mortalite bakımından ise beşinci sırada yer almaktadır1. Küresel raporlamalar genellikle kolorektal kanser başlığı altında birleştirilse de, tek başına kolon kanseri bu yükün büyük bir kısmını oluşturmaktadır. İnsidans, Avrupa ve Kuzey Amerika gibi gelişmiş bölgelerde orantısız şekilde daha yüksektir; ancak şehirleşme, beslenme geçişleri ve yaşam tarzı değişikliklerinin etkisiyle, özellikle Asya'daki düşük ve orta gelirli ülkelerde hızla artan bir eğilim gözlenmektedir. Öngörüler, küresel vakalarda önemli bir artışa işaret etmekte ve kolorektal kanser yükünün 2040 yılına kadar yaklaşık 3,2 milyon yeni vakaya ulaşabileceğini tahmin etmektedir. Ayrıca, güncel epidemiyolojik eğilimler, özellikle yüksek gelirli ülkelerde genç popülasyonlar arasında (<50 yaş) erken başlangıçlı kolon kanserindeki endişe verici artışı vurgulamaktadır2. Kolon kanseri erkeklerde kadınlara göre daha yaygındır ve obezite, fiziksel inaktivite, sigara kullanımı, alkol tüketimi ve beslenme düzenleri gibi değiştirilebilir risk faktörleri hastalık seyrinde kritik bir rol oynamaya devam etmektedir. Bu gelişen eğilimler; geliştirilmiş önleyici stratejilere, erken tarama programlarına ve daha etkili ve hedefe yönelik terapötik yaklaşımların geliştirilmesine duyulan acil ihtiyacı ortaya koymaktadır3.
Kolon kanseri için epidemiyolojik veriler genellikle rektal kanser ile birlikte kolorektal kanser (CRC) adlı daha geniş bir kategori altında rapor edilir. Fiziksel inaktivite gibi değiştirilebilir risk faktörleri ile sigara ve alkol kullanımı gibi diğer yaşam tarzı faktörleri kolon kanseri riskini etkiler. Fiziksel olarak inaktif bireylerin, fiziksel olarak aktif bireylere göre kolon kanseri geliştirme riski %25–%50 daha yüksektir. Kolon kanseri riski; yağ birikimini inhibe ederek, inflamasyonu baskılayarak ve insan sağlığını iyileştirerek fiziksel aktivite yoluyla azaltılır4. Fazla kilo ve obezite de kolon kanserinin risk faktörleridir5,6. Normal kilolu bireylerle karşılaştırıldığında, kolon kanseri riski obez erkeklerde (%50) ve kadınlarda (%10) daha yüksektir. Kadınlarda erken dönem vücut kitle indeksinin, erkeklerde ise geç dönem vücut ağırlığı artışının risk üzerinde daha büyük bir etkisi vardır5. Uzun süreli inflamatuar bağırsak hastalığı olan hastalarda, kolorektal kanser riski hastalık süresiyle birlikte artar. Tarihsel tahminler, özellikle yaygın ülseratif kolitte 30 yıl sonra yaklaşık %15–%20 oranında kümülatif bir riske işaret etmektedir; ancak risk, hastalığın yaygınlığına, inflamatuar yüke, aile öyküsüne, eşlik eden primer sklerozan kolanjite ve sürveyans uygulamalarına göre değişiklik gösterir6. Tanı teknolojilerindeki son gelişmeler, kolon kanserinde dolaşımdaki tümör hücrelerinin erken tespiti için yüksek hassasiyetli elektrokimyasal biyosensörlerin geliştirilmesine odaklanmış olup, geliştirilmiş tarama ve hastalık izlemi için gelecek vaat eden araçlar sunmaktadır7,8. Düşük ve orta gelirli ülkelerde tanıda yaşanan gecikmeler ve optimal multidisipliner bakıma sınırlı erişim, kolon kanseri riskini artırmaktadır9. Sosyalden kültüre ve yapısal faktörlere kadar uzanan birçok etken, hastalığın erken teşhisindeki eksikliğe katkıda bulunur. Bu zorluklar; yetersiz sağlık tesisleri, sınırlı kaynaklar, yoksulluk ve yanlış kanılar dahil olmak üzere sosyoekonomik kısıtlamalar ve uzak bölgelerdeki kısıtlı erişim nedeniyle ortaya çıkmaktadır10. Tanıdaki gecikme, tek başına cerrahinin yetersiz kalabileceği durumlarda tedaviyi daha zor ve daha az etkili hale getirir. Düşük ve orta gelirli ülkelerde ölüm oranını azaltmak için ulusal kanser taramaları yapılmasına ve halkın farkındalığının artırılmasına acil ihtiyaç vardır. Cerrahlar ve onkologlar gibi sağlık profesyonellerinin eksikliği, kolon kanseri tedavisini geciktirebilir veya tedavinin eksik kalmasına neden olabilir6,10. CDDS'de, kolon kanseri tedavilerinin özgüllüğünü ve etkinliğini artırmak için polisakkaritler kullanılır. Bunlar biyouyumlu, biyobozunur ve tümör seçicidir. Bu özellikler, bölgeye özgü ilaç iletimini sağlar, tümör apoptozunu artırır, sistemik yan etkileri minimize eder ve hasta uyumunu geliştirir11. Doğal polisakkaritler düşük maliyetli, sürdürülebilir ve çevre dostudur12. Kitosan ve selüloz gibi bu maddeler, Gıda ve İlaç İdaresi tarafından genellikle güvenli (GRAS) olarak kabul edilir13. Güvenli, toksik olmayan, reaktif olmayan ve stabildirler. Biyobozunurluk açısından polisakkaritler, dekstranazlar gibi kolonik mikrobiyota tarafından üretilen enzimlerle degrade edilerek kolon içinde hedeflenmiş ilaç salınımını sağlar14. Polisakkaritler ayrıca, ilacın tümör bölgesine iletimini artırmak ve sistemik toksisiteyi azaltmak için tümöre özgü karakteristikleri seçici olarak hedefler. Folat reseptörleri genellikle kanser hücresi yüzeyinde aşırı eksprese edilirken, sağlıklı hücrelerde düşük eksprese edilir. Bir çalışma, folik asit-kitosan konjugatının tümör hücrelerini seçici olarak hedeflemede daha iyi performans gösterdiğini ve daha yüksek sitotoksisite sergilediğini göstermiştir15.
Bu makale, kolon kanseri için polisakkarit tabanlı CDDS alanındaki güncel gelişmelere dair kapsamlı bir incelemeyi kritik bir bakışla ele almaktadır. Kolonun hedef bölge olarak rolü, farklı polisakkarit türleri ve modifikasyonları ile 2020'den 2026'ya kadar olan son gelişmeleri açıklamaktadır. Ayrıca, konvansiyonel ve ileri düzey polisakkarit tabanlı CDDS'lerin yanı sıra kolon kanserindeki terapötik uygulamaları tartışmaktadır. Bunlar, preklinik kanıtlarla desteklenmektedir. Dahası, kolon kanseri tedavisi için daha güvenli ve daha etkili polisakkarit tabanlı CDDS'ler geliştirmek amacıyla karşılaşılan zorluklar, kısıtlamalar ve gelecek perspektifleri vurgulanmıştır. Önceki derlemelerden farklı olarak bu çalışma, polisakkarit tabanlı taşıyıcı tasarımındaki güncel ilerlemeleri tümör mikroçevresine duyarlılık, hibrit iletim sistemleri ve translasyonel zorluklarla entegre ederek, kolon kanseri tedavisi için CDDS'lerin klinik potansiyeli hakkında daha kapsamlı bir perspektif sunmaktadır.
İnceleme ve perspektif
Konvansiyonel kemoterapilerin kısıtlılıkları
Kemoterapi, rezidüel mikroskobik hastalığı ortadan kaldırmak ve nüks riskini azaltmak için adjuvan bir tedavi (cerrahi sonrası) olarak ve seçilmiş vakalarda (daha yaygın olarak rektal kanser için, ancak bazen ileri evre kolon kanserinde tümör evresini düşürmek veya metastazları hedeflemek için) neoadjuvan tedavi (cerrahi öncesi) olarak uygulanır. Temel olarak tümör hücre sayısını azaltmak, mikrometastazları yok etmek ve nüks riskini düşürmek amacıyla cerrahi öncesinde (neoadjuvan) ve sonrasında (adjuvan) kullanılır. Kemoterapi, ilaç duyarlılığı olan kanser hücrelerini hedeflemeyi amaçlar. İlaçlara dirençli olan hücrelerin artık yanıt vermemesi nedeniyle, tümör hücrelerinin yeniden ortaya çıkması durumunda tedavi büyük olasılıkla başarısız olur. Kanser hücrelerinin birden fazla antikanser ilaca maruz kalması, çoklu ilaç direncine ve sonuçta kemoterapinin başarısız olmasına yol açabilir9. Kemodirenç intrinsik veya kazanılmış olabilir. Kazanılmış direnç tedavi sırasında gelişir ve kemoterapötik ilaçlara verilen yanıtı kademeli olarak azaltır; bu durum genellikle etkinliği artırmadan toksisiteyi artırabilecek daha yüksek dozların gerekmesine neden olur. Intrinsik direnç, ilacın ilk dozu uygulandığında kanser hücrelerinde gözlemlenebilir. Bu direnç, bireyler arası değişkenlikten kaynaklanarak önceden mevcut olan bir dirence yol açar9. İlaç direncinin çeşitli mekanizmaları arasında hücre ölümü yolaklarından kaçış, ilaç taşıyıcılarının aşırı ekspresyonu, artmış ilaç inaktivasyonu, azalmış ilaç aktivasyonu, ilaç hedeflerinde meydana gelen değişiklikler ve tümör mikroçevresinin bileşenleri ile etkileşimler yer alır9.
Kemoterapide kemoterapötik ajanların kullanımının diğer kısıtlamaları arasında düşük sulu çözünürlük, seçicilik eksikliği, kısa kan dolaşım süresi ve tümör bölgesinde düşük ilaç konsantrasyonu yer almaktadır16. Bu ajanların etkinliği; düşük serum stabilitesi, normal hücreler üzerindeki şiddetli yan etkiler, spesifik olmayan ilaç dağılımı, immün reaksiyonlar, vücuttan hızlı klirens ve yüksek tedavi maliyetleri ile daha da sınırlanmaktadır. Bu hasta grupları sıklıkla nöropati, saç kaybı, anemi ve kilo değişiklikleri gibi yan etkiler yaşamaktadır. Bu nedenle, hem kanser insidansını hem de mortaliteyi düşürebilecek gelişmiş terapötik stratejiler geliştirilmesine güçlü bir ihtiyaç vardır17.
Kolon hedefli ilaç iletim sistemlerinin (CDDS) avantajları
CDDS; ülseratif kolit, Crohn hastalığı ve kolon kanseri gibi kolon hastalıkları için lokalize bir tedavi sağlar11,12. İdeal olarak, bu sistemler ilacın spesifik olarak kolonda salınmasına olanak tanır. CDDS; formülasyonu, kontrolü ve salınımı mümkün kılarak mide ve bağırsaktaki degradasyonu önler12,17. CDDS, ilaçları mide asidi ve enzimlerden korumalı ve aynı zamanda mukus bariyeri boyunca taşınımı iyileştirmelidir11. Bu süreç, daha yüksek lokal ilaç seviyesi, daha az sistemik maruziyet ve daha düşük sistemik yan etki ile toksisite riski sağlar. Kolon ayrıca nispeten düşük enzimatik aktiviteye, nötr pH'a ve daha uzun bir transit süreye sahiptir; bu durum, peptitler ve proteinler gibi hassas veya kötü emilen moleküllerin mide veya ince bağırsaktaki degradasyondan korunmasına yardımcı olur. Bu tür ilaçların oral biyoyararlanımı artırılabilir. Kolondaki yavaş transit, daha uzun ilaç tutulum süresi sayesinde sürdürülebilir ve kontrollü ilaç salınımına olanak tanıyarak hasta uyumunu iyileştirir18,19.
Supozituvarlar ve lavmanlar gibi rektal yollar, kolona doğrudan ulaşır ancak düzensiz dağılım nedeniyle düşük etkinlik gösterirler20. Bu nedenle, kullanım kolaylığı, uygun maliyeti ve hasta konforu nedeniyle CDDS için oral yol daha fazla önerilmektedir21. Biyobozunur, yüksek derecede biyouyumlu ve pro-inflamatuar reaksiyonlardan arındırılmış olması hasta uyumunu artırır22. Bu sistemler ayrıca hedef bölgede hızlı etki sağlamalı, daha düşük ilaç dozuna izin vermeli ve zamanlanmış ilaç salınımını garanti etmelidir23. Şekil 1, bölgeye özgü tedavi için kolon hedefli ilaç iletim sistemlerinin ideal ilaç salınım profilini göstermektedir
Kolon kanseri tedavisinde kolona hedefli etkili ilaç iletiminin önündeki engeller
Kolon mukozası birçok hücre tipine sahip karmaşık bir yapıdır. İlaç absorbsiyonu, kolon epiteli tarafından sınırlandırılır. Kolon, villusların yokluğu nedeniyle pasif absorbsiyon için ince bağırsağa göre daha küçük bir yüzey alanına sahiptir. Kolon epitelinin ince bağırsağa göre daha yüksek elektriksel dirence sahip olması nedeniyle azalmış parasellüler pasif absorbsiyon gözlemlenir. Efflux ve uptake taşıyıcılarının ve enzimlerin aktivitesi de ilaç absorbsiyonunu ve metabolizmasını etkiler. Bunların ekspresyonu kolon boyunca farklılık gösterir ve bu durum absorbsiyonu daha az öngörülebilir kılar24.
Bir diğer engel, kolonda iki kalın tabaka oluşturan mukustur. İç tabaka yoğun ve bakterisizdir. Dış tabaka ise daha kalın, daha gözenekli ve mikrobiyom içeriklidir. Bu durum ilaç penetrasyonunu zorlaştırır ve ilacın biyoyararlanımı azalabilir. İlaçların mukus tabakası boyunca difüzyonu, özelliklerine bağlıdır. Mukus tabakası üzerinden ilaç difüzyonu fizikokimyasal özelliklere bağlıdır; küçük, hidrofilik ve nötr moleküller daha kolay difüze olurken, lipofilik veya yüklü bileşikler müsinlerle etkileşime girer ve daha yavaş difüze olur25,26. GİS'nin karmaşık ve değişken koşulları nedeniyle DDS'nin başarılması zorlayıcıdır. Gastrik pH, transit süresi, sıvı hacmi ve gıda ile enzimlerin varlığı gibi gastrointestinal değişkenler, oral ilaç iletimini karmaşıklaştırır ve ilacın midedeki ile ince bağırsaktaki stabilitesini engeller. İlaç çözünürlüğü, kolonik pH ve su emildikçe artan kolonik içerik viskozitesinden da etkilenir. Bu viskoz ve enzimce zengin ortam, ilacın stabilitesinin korunmasında ve kolonda kontrollü salınımın sağlanmasında kilit bir rol oynar26.
İlaç iletiminde polisakkaritler: İlaç iletim uygulamaları için polisakkaritlerin yapısal özellikleri ve sınıflandırılması
Polisakkaritler, biyopolimerlerin üçüncü ana sınıfı olan karbonhidratların en yaygın türüdür. Kaynakları arasında hayvanlar, bitkiler, algler ve mikroorganizmalar yer alır. Yapısal olarak, glikozidik bağlarla birbirine bağlanmış monosakkarit birimlerinden oluşurlar. Homoglikanlar olarak da bilinen homopolisakkaritler, tek bir monosakkarit türünden oluşur. Heteropolisakkaritler (heteroglikanlar) ise glukoz, galaktoz, mannoz, ksiloz ve uronik asitler gibi iki veya daha fazla farklı monosakkarit kalıntısı içerir. Yapılarına veya işlevlerine göre polisakkaritler; yapısal polisakkaritler (selüloz ve kitin gibi), depolama polisakkaritleri (nişasta ve glikojen gibi) ve jel oluşturucu polisakkaritler (aljinik asit ve mukopolisakkaritler gibi) olmak üzere üç ana sınıfa ayrılır. Polisakkaritler katyonik, anyonik veya non-iyonik olabilir ve dallanmış veya doğrusal zincirli yapıda bulunabilirler27,28. Polisakkaritlerin farklı yapıları, CDDS'de stabiliteye, bölgeye özgüllüğe ve ilaç salınım davranışına katkıda bulunur27. Hidrofilik gruplar (örneğin OH, COOH ve NH₂) ile epitel ve mukoza dokuları arasındaki etkileşimler aracılığıyla biyoadhezif bir tabaka oluşur28. Şekil 2, polisakkarit türlerini ve CDDS'deki fonksiyonel avantajlarını göstermektedir.
Kolon kanseri için polisakkarit tabanlı taşıyıcı sistemler
Polisakkaritler, geniş bir aktif bileşen yelpazesini kapsülleyebildikleri için hedeflendirilmiş ilaç iletiminde çok yönlüdürler. Bunlar arasında proteinler, peptitler, nükleik asitler ve küçük moleküller yer alır14. Nanopartiküller (NP'ler), hidrojeller, iskeleler ve filmler dahil olmak üzere, terapötik müdahale ve ilaç uygulama için çok sayıda strateji sunan çeşitli taşıyıcı sistemlere dönüştürülmüşlerdir13,19.
Kitosan ve türevleri
Kitosan, kabuklu deniz canlılarının dış iskeletlerinden ve fungal hücre duvarlarından bol miktarda elde edilir; son zamanlarda, farmasötik uygulamalar için ölçeklenebilirliği ve çevresel faydaları artırmak amacıyla deniz ürünleri atıklarından sürdürülebilir ve düşük maliyetli ekstraksiyona önem verilmektedir. Yüksek kaliteli kitosan, çamur yengeci (Scylla spp.) kabuklarındanle demineralizasyon, deproteinizasyon ve deacetylasyon yoluyla verimli bir şekilde üretilmiş; kuru ağırlıkça yaklaşık %26,8 verim sağlanmış ve yüksek yağ bağlama (%200–%300) ve su bağlama (~%680,9) kapasiteleri, asetik asitte iyi çözünürlük gibi mükemmel fizikokimyasal özellikler sergilemiş; yapısal onay ise FT-IR, TGA ve SEM analizleri yoluyla yapılmıştır29. İlgili çalışmalarda deacetylasyon derecesi %75 civarında olan bu atık kaynaklı kitosan, kolon hedefli sistemler için gereken biyouyum ve biyobozunurluğu korurken çevre dostu üretimi desteklemektedir. Kapsamlı incelemeler, kitosanın biyomedikal çok yönlülüğünü, kolorektal modellerde etkinliği artıran ve toksisiteyi azaltan TPGS kaplı sistemler gibi hedefli kanser tedavisi için nanoparçacık formülasyonlarındaki uygulamaları dahil olmak üzere daha fazla vurgulamaktadır30. Ayrıca, kitosanın kompozit malzemelere uygunluğu; ~%80 yükleme verimiyle glutaraldehit çapraz bağlama yoluyla hazırlanan flavonoid yüklü matrisler dahil olmak üzere çapraz bağlama stratejileriyle gösterilmiştir; bu matrisler FT-IR, UV–vis ve SEM ile onaylanan sinerjik fonksiyonel özelliklere sahip gözenekli yapılar oluşturarak çok fonksiyonlu antibakteriyel kompozit uygulamalarını desteklemektedir31.
Kitosan; doku mühendisliği, çeşitli yara örtüleri ve yağ emilimini inhibe eden diyet takviyeleri gibi alanlarda yaygın olarak uygulanabilir32,33. Çözünürlük açısındanlele kıyaslandığında, kitosan nötral veya alkali pH'da çözünmez. Ancak, amin protonasyonu nedeniyle asidik koşullar altında çözünür34. Bu nedenle, modifiye edilmemiş kitosanın tek başına CDDS için kullanımı ideal değildir. Etkili bir CDDS elde etmek için kitosan çapraz bağlanmalı (genipin)35, diğer polimerlerle harmanlanmalı (pektin)36 ve mikropartikül içinde nanopartikül sistemlerinde kullanılmalıdır37. Kitosan molekülündeki –NH2 ve –OH gibi çeşitli fonksiyonel gruplar, biyolojik aktivitelerini artırmak için kimyasal olarak modifiye edilir. Bazı kitosan türevleri arasında trimetil kitosan, karboksimetil kitosan ve N-suksinil-kitosan yer alır38.
Kitin ve kitosan arasındaki ayrım temel olarak asetilasyon derecesine (DA) dayanır; burada içeren polimerler >%50 N-asetil-glukozamin birimleri kitin olarak sınıflandırılır ve şunlara sahip olanlar <%50'si kitosana karşılık gelmektedir34,38Molekül ağırlığı (MA), formülasyona bağlı bir parametredir. Düşük MA'lı kitozan (<(90 kDa) genellikle daha düşük viskozite, daha yüksek çözünürlük, daha hızlı enzimatik bozunma ve daha kolay işlemleme imkanı sunarken; yüksek molekül ağırlıklı kitozan daha güçlü mukoadhezyon, daha yüksek mekanik dayanım ve daha sürdürülebilir ilaç salınımı sağlayabilir ancak artmış viskozite ve azalmış çözünürlük sergileyebilir36Bu nedenle, kolon hedefli ilaç iletim sistemleri için evrensel olarak optimal olan tek bir moleküler ağırlık (MA) veya deasetilasyon derecesi (DDA) bulunmamaktadır. %70-%80 DDA'ya ve bir MA'ya sahip kitosan her ne kadar... >300 kDa'lık olanın belirli formülasyonlarda olumlu performans gösterdiği görülmüştür; uygunluğu ise ilaca, dozaj formuna, çapraz bağlama yöntemine, istenen salınım profiline ve üretim gereksinimlerine bağlıdır34.
Çalışmalar, kitosanının tümör hücre membranlarına nüfuz ederek ve apoptozu uyararak antikanser özellikler sergilediğini göstermiştir39. Polietilen glikol (PEG) ve oleik asit ile modifiye edilmiş kitosan, kamptotesin (CPT) yüklü miseller oluşturur. HCT116, Caco-2 ve HT-29 kolorektal kanser hücre hatları kullanılarak yapılan In vitro çalışmalar, tümör büyümesinde azalma ile sonuçlanan güçlü bir antikanser aktivite ortaya koymuştur. Formülasyon ayrıca ilaç çözünürlüğünü ve hücre hedeflemesini iyileştirmiş olup normal dokular için güvenlidir40. Bir başka çalışma, PLGA ile modifiye edilmiş kitosanının turna yemişi ekstresi yüklü nanoparçacıklar şeklinde formüle edildiğini göstermiştir. Bu formülasyon artmış permeasyon, hücre hedefleme ve antitümör etkinliği sergilemiştir41. Ancak, bu avantajlara rağmen, kitosan bazlı sistemler pH'a bağlı çözünürlük, deacetylasyon seviyelerindeki değişkenlik ve tutarlı ilaç salınım profillerine ulaşmadaki zorluklar gibi, tekrarlanabilirliği ve klinik çeviriyi etkileyebilecek kısıtlamalarla karşı karşıyadır.
Pektin ve pektinat formülasyonları
Pektin, α-1-4-glikozidik bağlarla birbirine bağlanmış D-galakturonik asit birimlerinden oluşan, uzun zincirli, anyonik bir heteropolisakkarittir. Bu omurga rhamnoz ile bağlantılıdır. Galaktoz ve arabinoz gibi bazı nötr şekerler yan zincire bağlanır42. Ticari pektin temel olarak narenciye kabuklarından ve elma posasından özütlenir. Kaynak ve ekstraksiyon yöntemi, pektinin yapısını etkiler. Pektin genellikle bitki hücre duvarlarında ve orta lamellada bulunur17. Stabilizatör, jelleştirici ajan, kıvam artırıcı ve taşıyıcı olarak da dahil olmak üzere, farmasötik ve biyomedikal mühendisliği alanlarında yaygın olarak uygulanmaktadır. Doğal ve modifiye pektinler sırasıyla yüksek ve düşük moleküler ağırlıklara sahiptir42. CDDS'de, iyi jelleşme özellikleri ve amid gruplarının eklenmesi yoluyla hidrofobikliği artırma yetenekleri nedeniyle düşük esterifikasyonlu ve yüksek amidasyonlu pektinler kullanılır17.
Çeşitli çalışmalar, pektin bazlı formülasyonların kontrollü, kolon hedefli ilaç salınımına olanak tanıdığını ve gelecek vaat eden antikanser aktivite sergilediğini göstermiştir. Bu sistemler; kolorektal kanserde ilaç stabilitesini, hedefleme verimliliğini ve terapötik etkinliği artıran pektin bazlı nanopartikülleri, mikroküreleri ve hibrit polimerik formülasyonları içerir42,43,44. Pektin bazlı mikroküreler, erken şişmeyi önlemek ve kolona özgü ilaç salınımını sağlamak için kesin formülasyon oranlarının kritik olduğu CDDS'de etkili taşıyıcılar olarak görev yapar44. Enzimatik olarak ekstrakte edilmiş elma pektininin (PC), irinotekan tedavisinde yardımcı bir ajan olarak potansiyel gösterdiği; HCT116 ve Caco-2 kolorektal kanser hücrelerinin canlılığını azalttığı, apoptozu indüklediği, ROS seviyelerini artırdığı ve bakteriyel β-glukuronidazı (GUS) inhibe ederek irinotekanla ilişkili intestinal toksisiteyi hafiflettiği görülmüştür45.
Timokinon-pektin boncuklar (TQ-PB) üzerine yapılan bir çalışma; kontrollü ilaç salınımı, kolona özgü iletim ve önemli antikanser aktivite göstermiştir46. Kalsiyum pektinat jel boncuklar, genellikle ilaç yüklü bir pektin solüsyonunun, ilaç salınımının çapraz bağlama süresi, pektin türü ve enzimlerin varlığından etkilendiği karıştırılan bir kalsiyum klorür solüsyonuna aktarılmasıyla hazırlanır. Pektin kompozisyonunun modifiye edilmesi, ilacı mide ve ince bağırsaktaki yıkımdan daha fazla korur14. Uygun biyobozunurluklarına ve kolona özgü enzimatik tepkilerine rağmen, pektin bazlı sistemler erken şişme, kaynağa ve ekstraksiyon yöntemine bağlı olarak değişen jel dayanımı ve sınırlı mekanik stabilite gibi sorunlar yaşayabilir.
Aljinat bazlı taşıyıcılar
Aljinat, katyonik ilaçlara ve polimerlere güçlü bir şekilde bağlanan, kompleks oluşumunu ve ilaç enkapsülasyon verimliliğini artıran, deniz yosunlarından türetilmiş negatif yüklü bir polisakkarittir. Hem hidrofilik hem de hidrofobik bileşiklerle uyumludur ve intestinal pH'ta daha biyobozunur hale gelir47, ancak bu durum ani ilaç salınımına (burst release) yol açabilir48. Aljinat; nanopartiküller, mikroküreler ve hidrojeller şeklinde formüle edilmiştir; mikroküreler, pH duyarlılıkları nedeniyle CDDS'de daha yaygın olarak kullanılır. Diğer polimerlerle stabil jel ağları oluşturarak hedeflenmiş ve sürdürülebilir ilaç iletimini sağlar, böylece ilaç salınımını yavaşlatır ve kontrollü iletimi korur49. Yapısal olarak aljinat, β-D-mannuronik asit (M) ve α-L-guluronik asit (G) kalıntılarının (1
4) glikozidik bağlarla bağlandığı doğrusal bir kopolimerdir. M oranı enkapsülasyon verimliliğini, formülasyon stabilitesini ve ilaç salınım davranışını etkiler. Daha yüksek M içeriği elastikiyeti, su tutumunu ve dondurma-çözme stabilitesini artırırken, daha yüksek G içeriği viskoziteyi, jel sertliğini ve partikül gözenekliliğini artırır. Aljinat hidrojelleri, G-bloklarının Ca2+ gibi divalent katyonlarla iyonik çapraz bağlanması yoluyla oluşur. Özellikle, düşük M/G oranına (1:2) sahip emülsiyon-aljinat boncukları, yüksek M/G oranına (2:1) sahip olanlara kıyasla daha yüksek stabilite, daha güçlü mekanik özellikler, daha düşük yağ yükü ve simüle edilmiş gastrointestinal koşullarda şişmeye ve parçalanmaya karşı daha iyi direnç gösterir. Bu çapraz bağlı sistemler aynı zamanda kontrollü ilaç salınımı sergileyerek onları CDDS için daha uygun hale getirir50.
CDDS'de alginat; nanopartiküller51,52, mikroboncuklar53,54, boncuklar50, mikroküreler55,56 ve mikropartiküller57 şeklinde formüle edilir. Jel boncuk oluşumu, alginik asit (örneğin sodyum alginat) ile Ca2+ gibi divalent katyonlar arasındaki iyonik etkileşim yoluyla gerçekleşir. Kalsiyum alginat boncuklar, asidik pH değerlerinde minimum şişme ile nispeten stabil kalırken, daha yüksek pH değerlerinde hızla şişip çözünerek pH-duyarlı ilaç salınımına olanak tanır50,52. Kalsiyum alginat mikroküreler, etkili antitümör aktivitesi, hedeflenmiş kolon iletimi ve azaltılmış ilaç toksisitesi gösteren tümör mikroçevresi (TME)-duyarlı CDDS olarak da geliştirilmiştir56. Şekil 3, kolon hedefli iletim sağlamak amacıyla ilaç yüklü nanopartiküllerin mikropartiküller içine enkapsüle edildiği nanopartikül-içinde-mikropartikül (NPs-in-MPs) sistemini göstermektedir. Bununla birlikte, alginat bazlı sistemler; bağırsak pH'sındaki ani salınım (burst release), düşük mekanik dayanım ve çevresel koşullara duyarlılık gibi kısıtlamalara sahiptir ve bu durum kontrollü ilaç iletim performansını olumsuz etkileyebilir.
Dekstran, pullulan ve nişasta türevleri
Dekstran, laktik asit bakterileri (LAB) tarafından hücre içi veya hücre dışı olarak üretilir ve kolon mikrobiyotası kaynaklı dekstranaz (1,6-α-D-glukan 6-glukanohidrolaz, EC 3.2.1.11) tarafından kolonda enzimatik olarak degrade edilerek, molekül ağırlığına bağlı olarak daha sonra böbrekler yoluyla atılan oligosakkaritler oluşturur. Nanopartikül tabanlı sistemlerde dekstran, kontrollü ilaç salınımını artıran koruyucu ve stabilize edici bir kaplama görevi görür; ayrıca CDDS'de58 yaygın olarak bir hidrojel ve nanotaşıyıcı olarak kullanılır. Çözünür bir eksopolisakkarit olan dekstran, çok miktarda su absorbe ederek hidrojeller oluşturur; dallanma arttıkça, su alımını ve tutulumunu destekleyen amorf bölgelerin genişlemesiyle çözünürlük de artar59. Mikroakışkanlaştırılmış dekstran içeren çift hedefli lipid nanopartikül yüklü mikrojellerin, tümör büyümesini inhibe ederek ve peritonik kanser yayılımını azaltarak antitümör aktivite gösterdiği kanıtlanmıştır60. Ek olarak, toksisiteyi azaltmak ve biyouyumunu artırmak için polikarboksilik asit dekstran miseller kaplama olarak kullanılmıştır61.
Pullulan, Aureobasidium pullulans tarafından üretilen ve birbirine bağlı tekrarlayan maltotrioz birimlerinden oluşan bir ekzopolisakkarittir. α-(14) bağlar ve aracılığıyla birbirine bağlanmıştır α-(16) glikozidik bağlar. Bifidobacterium türlerinin büyümesini teşvik ederek bir prebiyotik olarak işlev görür ve ilaç salınımını modüle etmek için enzim duyarlı bir polimer görevi görür. Pullulan; toksik olmayan, kokusuz, tatsız, suda yüksek çözünürlüğe sahip, bağırsaktaki enzimatik bozunmaya karşı dirençli ve doğal yapışma özelliklerine sahip bir maddedir. Pullulandan türetilen filmler; iyi termal stabilite, elastikiyet ve antistatik özellikler sergileyerek onları 3B baskı ile ısı ve nem altında doğrudan kompresyona uygun hale getirir.62,63Chenodeoksilik asit (CDCA) aşılanarak hazırlanan hidrofobik olarak modifiye edilmiş pullulan, kontrollü ilaç salınımının yanı sıra antikanser aktivite göstermiştir.63.
amiloz ve amilopektinden oluşan nişasta, bitki kaynaklı olması, kolayca saflaştırılabilmesi, güvenliği, biyouyumluluğu ve erişilebilirliği nedeniyle farmasötik yardımcı madde (örneğin bağlayıcı, yağlayıcı, dağıtıcı ve seyreltici) olarak yaygın şekilde kullanılır17. Kimyasal olarak modifiye edilmiş dirençli nişasta da CDDS'de uygulanmaktadır44. Hyaluronik asit modifiyeli gözenekli nişasta, nükleer ilaç birikimi ve belirgin apoptoz ile kanıtlandığı üzere kanser hücresi hedefleme kapasitesi sergileyerek, kolon spesifik dağıtım amaçlı hidrofobik antikanser ilaçlar için uygun hale gelmektedir64. Karboksimetil nişasta ayrıca, prematüre ilaç salınımını azaltmak ve simüle edilmiş intestinal ve kolonik koşullarda salınımı artırmak için bir kaplama olarak kullanılmıştır65.
Hiyalüronik asit tabanlı sistemler
Hiyaluronik asit (HA), birbirine bağlı N-asetil-D-glukozamin ve D-glukuronik asitten oluşan tekrarlayan disakkarit birimlerinden meydana gelen lineer bir glikosaminoglikandır aracılığıyla β-1,3 glikozidik bağlar. Negatif yüklüdür ve sülfat grupları içermez. Anti-inflamatuar ve immünsüpresif özelliklere sahip yüksek molekül ağırlıklı HA fragmanları, CDDS için daha tercih edilir.66HA kaynakları arasında insan vücudu (cilt, eklemler, bağ dokusu ve göbek kordonu), hayvanlar (horoz ibikleri), rekombinant DNA teknolojisi ve bakteriler (Streptococcus). Özellikle, diğer mukopolisakkaritlerin aksine, Golgi aygıtı HA üretmez. Hidrofilik yapısı ve anyonik doğası nedeniyle, ilaç toksisitesini azaltmak amacıyla nanotaşıyıcılar için bir kaplama olarak da kullanılır.66.
HA, hücre hedefleme özelliğine sahiptir. TME'deki seviyesini artırmak için çoğu malign kolon kanseri hücresi tipinde sıklıkla aşırı eksprese edilen CD44 reseptörlerinin ligandıdır. Yüksek metastatik potansiyele sahip kanser hücreleri, HA'ya karşı daha güçlü bağlanma ve alım sergiler66,67,68. Oligosakkarit HA (oHA), endojen HA ile yarışır ve CD44v6 reseptörlerini inhibe eder, böylece oksaliplatin direncini azaltır veya tersine çevirir. Bu etkileşim, nanopartiküllerin kanser hücreleri tarafından alımını artırarak hücre içi ilaç konsantrasyonunu yükseltir. Sonuç olarak oHA, tek başına oksaliplatine veya oHA içermeyen lipozomlara kıyasla daha yüksek sitotoksisite ve gelişmiş tümör supresyonu gösterir68.
İnulin, guar gam, ksantan, karagenan ve diğer gelişmekte olan polisakkaritler
İnulin; enginar, sarımsak ve soğan gibi çeşitli bitkilerde doğal olarak üretilir. Yapısı, indirgeyen uçta terminal bir glukozil grubu ile β-(21) ile bağlı D-fruktoz birimlerinden oluşur. Sindirim kanalı salgılarının hidrolizine karşı dirençli olduğu için kolona ulaştığında bozulmadan kalır. Ardından, Bifidobacteria69,70 gibi kolonik bakteriler tarafından seçici olarak fermente edilir. İnulin, CDDS'de nanopartiküller, mikropartiküller, hidrojeller, kompleksler, konjugatlar ve katı dispersiyonlar şeklinde bulunur70. Örneğin, inulin-β-siklodekstrin biyokonjugatı, bağırsak bariyerini taklit eden monotabakayı penetre etmeden, kolonda tam enzimatik degradasyon ve Caco-2 hücreleri ile yüksek kriyokompatibilite göstermiştir69.
Guar gum olarak adlandırılan non-iyonik bir polisakkarit, şundan elde edilir: Cyamopsis tetragonolobus tohumlar. (1'den oluşan doğrusal bir omurgadan meydana gelir4)-β-D-mannopiranozil birimleri içeren αbağlı -D-galaktopiranozil dalları aracılığıyla (16) bağlar. Galaktoz yan zincirleri, moleküller arası dolanıklığı teşvik ederek yüksek viskoziteye katkıda bulunur. Guar gam, sulu ortamlarda şişerek ve kolon içinde enzimatik bozunmaya uğrayarak hidrofilik matrisler oluşturur. Ayrıca, yaklaşık pH 7'de hidrate olup şişerek viskoz bir kolloidal dispersiyon veya soller oluşturur.71,72Şişme kapasitesi ve kolonik mikroplar tarafından yıkıma karşı duyarlılığı, onu CDDS için oldukça uygun kılmaktadır.71,72. Serbest ilaca kıyasla, guar gum bazlı hidrojel de hücre canlılığını azaltmaktadır.72.
Ksantan sakızı, Xanthomonas campestris bakterileri tarafından fermantasyon yoluyla üretilen bir heteropolisakkarittir. Duyarlılık yaratmaması ve toksik olmaması nedeniyle, FDA onayıyla gıda ürünlerinde kullanılabilmektedir. Güvenilirliği ve fizikokimyasal özellikleri, son birkaç on yıldır onu ilaç endüstrisinde de uygulanabilir kılmaktadır. Bu sakız, yalnızca kolon bakterileri tarafından kolonda parçalanır73. Çok partiküllü formülasyonda, daha yüksek ksantan sakızı konsantrasyonuna sahip mikrosfer, daha iyi kontrollü ilaç salınımı ve daha yüksek maksimum ilaç hapsetme verimliliği göstermiştir73. Bu nedenle, CDDS'de (kolona özgü ilaç salım sistemleri) kullanılma potansiyeline sahiptir.
Karragenanlar, kırmızı alglerden elde edilen sülfatlanmış lineer polisakkaritlerdir. En yaygın kullanılan türler şunlardır: κ-, ι-, ve λ-esas olarak sülfat ester gruplarının sayısı ve konumları ile 3,6-anhidro-D-galaktoz içerikleri bakımından farklılık gösteren karajenanlar. Omurgaları, ardışık olarak yerleşmiş... β-(13)-bağlı D-galaktoz ve α-(14-bağlı D-galaktoz veya 3,6-anhidro D-galaktoz kalıntıları. CDDS'de karagenanlar; hidrojeller, nanoparçacıklar ve konjugatlar şeklinde formüle edilir74Karrageenan içeren mikrokapsüller ayrıca kontrollü salım profili, termal stabilite, kolonik pH'ta yüksek şişme ve güçlü asit direnci özelliklerine sahipti.74.
Hibrit polisakkarit karışımları
Hibrit polisakkarit karışımları, CDDS içindeki etkinliklerini ve özelliklerini artırmak için iki veya daha fazla farklı polisakkaridi birleştirir. Çeşitli çalışmalar, iyileştirilmiş ilaç salınım kontrolü, sinerjik terapötik etkiler ve çok fonksiyonluluk olduğunu göstermiştir. Örneğin, pektin ve oleik asitle modifiye edilmiş demir oksit (Fe3O4-OA) kullanılarak manyetik olarak yönlendirilen, çift hedefli bir nanoparçacık sistemi geliştirilmiştir. Bu sistem klorojenik asit ile yüklenmiştir. Pektinaz, kolondaki pektini spesifik olarak parçalar ve harici manyetik alan, nanoparçacık sisteminin hedeflenen bölgeye yerleşmesini ve orada tutulmasını kolaylaştırmıştır. Bu sistem, iyi bir ilaç salınımının yanı sıra güçlü antikanser aktivitesi ve güvenlilik göstermiştir75.
Bir çalışma, pektin–poli(metakrilik asit)/sodyum karboksimetil selüloz kombinasyonundan sulu serbest radikal polimerizasyonu yoluyla pH-duyarlı, biyobozunur bir hidrojel üretildiğini göstermiştir. Hidrojelde başlatıcı olarak amonyum persülfat, çapraz bağlayıcı olarak ise metilen bisakrilamid kullanılmıştır. Hidrojel, pH 7,4'te 24 saat boyunca 39 şişme oranı, %48–82 ilaç yükleme kapasitesi ve %83–85 oranında sürdürülebilir sitarabin salınımı sergilemiştir76. Paklitaksel yüklü polilaktik asit-polietilenimin (PLA-PEI) ve hyaluronik asit-inulin (HA-IN), çift hedefli nanopartiküller oluşturmuştur. Serbest ilaçlarla karşılaştırıldığında nanopartiküller, sitotoksik etkiler ve apoptoz indüksiyonu dahil olmak üzere daha iyi antitümör etkiler göstermiştir. Ayrıca PLA-PEI/HA-IN'in CDDS için güvenli bir vektör olduğu gösterilmiştir77.
Zorluklar ve Kısıtlamalar
Polisakkarit tabanlı CDDS'lerin klinik çevrimindeki zorluklar arasında polisakkarit kaynağındaki varyasyonlar, işleme yöntemlerindeki farklılıklar, ölçeklenebilirlik ve tekrarlanabilirlik zorlukları, hastaların fizyolojik heterojenliği ve birleştirilmiş düzenleyici kılavuzların eksikliği yer almaktadır78,79,80. Bu sorunların üstesinden gelmek için lot tutarlılığını ve terapötik güvenilirliği sağlamak amacıyla standardize edilmiş ekstraksiyon ve saflaştırma prosedürlerine, sıkı düzenleyici çerçevelere ve güçlü kalite kontrole ihtiyaç vardır78. Aynı zamanda, üretim değişkenliğini ve güvenlik endişelerini azaltmak için maliyet etkin sürekli üretim teknolojileri ve geliştirilmiş ölçek büyütme stratejileri benimsenmelidir79,80. Hedefleme doğruluğunu ve hastadan hastaya tekrarlanabilirliği artırmak için hastalığa özgü gastrointestinal durumlar, transit süresi değişkenliği ve mikrobiyota çeşitliliği üzerinde daha fazla değerlendirme yapılması gerekmektedir22,24,78. Ayrıca, klinik onayı kolaylaştırmak için uzun süreli güvenlik değerlendirmesi, standardize edilmiş in vitro ve in vivo değerlendirme ve FDA ile EMA tarafından sıkı düzenleyici denetim gereklidir78,79. Vaat eden preklinik sonuçlara rağmen, klinik çevrim sınırlı kalmaya devam etmektedir ve az sayıda polisakkarit tabanlı CDDS klinik araştırmalara geçebilmiştir. Temel engeller arasında düzenleyici belirsizlik, standardize edilmiş değerlendirme protokollerinin eksikliği ve insanlarda yetersiz uzun süreli güvenlik ve etkinlik verileri bulunmaktadır. Çevrimsel boşluğu doldurmak için, güvenilir, etkili ve klinik olarak çevrilebilir polisakkarit tabanlı CDDS'ler geliştirmek adına tamamlayıcı preklinik modellerin ve hasta ile ilgili sistemlerin birleştirilmesi temel önem taşıyacaktır13,33,78.
Sonuçlar
Polisakkarit materyallere dayalı kolon hedefli ilaç iletim sistemleri (CDDS), kişiselleştirilmiş ve hassas tedavi için önemli bir potansiyele sahiptir. Mikrobiyom profilleme; hastaya özgü ilaç salınımı, artırılmış terapötik etkinlik ve azalmış toksisite için fırsatlar sunar. Nanoteknoloji ve yapay zeka ile makine öğrenimini içeren biyoinformatik ile entegrasyon; optimize edilmiş taşıyıcı tasarımını, ilaç-mikrobiyom etkileşimlerinin öngörülmesini ve hassas tıbbın ilerlemesini sağlar. Ayrıca, biyosensör tabanlı akıllı ve yanıt verebilir taşıyıcılar, belirli fizyolojik veya patolojik uyaranlara yanıt olarak ilaç salınımına imkan tanıyarak hedeflemeyi daha da geliştirmektedir.
Bu ilerlemelere rağmen, klinik uygulamaya başarılı bir şekilde aktarılabilmek için ölçeklenebilir üretim, düzenleyici uyumluluk ve güçlü klinik kanıtlar temel gereklilikler olmaya devam etmektedir. Bu sistemlerin etkili bir şekilde benimsenmesini ve ticarileştirilmesini desteklemek için akademi, endüstri, düzenleyici kurumlar, klinisyenler ve hastalar arasındaki iş birliği kritik önem taşıyacaktır.
Polisakkarit tabanlı CDDS'ler, biyobozunurlukları, mukoadhezif özellikleri ve çevresel uyaranlara karşı duyarlılıkları nedeniyle kolon kanseri tedavisinde güçlü bir potansiyel sergilemekte olup, ilaçları üst gastrointestinal sistemde bozunmaya karşı korurlar ve kolonda kontrollü salımı mümkün kılarlar. Mikropartikül ve nanopartikülleri içeren çalışmalar, geleneksel sistemlere kıyasla iyileştirilmiş ilaç tutulumu, stabilite ve emilim olduğunu göstermektedir. Ancak, vaktinden önce ilaç salınımı ve hastalar arası değişkenlik gibi zorluklar devam etmektedir.
Genel olarak, çeşitli polisakkaritlerin birleştirilmesi ve formülasyon stratejilerinin geliştirilmesi, terapötik hassasiyeti ve klinik sonuçları iyileştirebilir. Gelecekteki araştırmalar, etkinliği ve güvenliği doğrulamak amacıyla yeni polisakkaritlere, gelişmiş taşıyıcı platformlara ve kapsamlı in vivo ve klinik çalışmalara odaklanmalıdır. Süregelen geliştirmelerle birlikte bu sistemler, kolon kanseri için daha kesin, etkili ve güvenilir tedaviler sunma potansiyeline sahiptir.
Şekil 1: Kolon hedefli ilaç iletim sistemleri (CDDS) için ideal ilaç salım profili.Mide ve ince bağırsakta minimum ilaç salımını, ardından kolonda hedefli ve kontrollü salımı gösteren bölgeye özgü ilaç salımının şematik gösterimi. Bu profil, terapötik etkinliği artırmak ve sistemik yan etkileri azaltmak için ilacın erken bozunmadan korunmasının ve lokalize iletimin sağlanmasının önemini vurgulamaktadır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 2: Kolon hedefli ilaç iletim sistemlerinde (CDDS) polisakkarit türleri ve fonksiyonel avantajları. Kitosan, pektin, aljinat, dekstran ve hyaluronik asit dahil olmak üzere yaygın olarak kullanılan polisakkaritlerin; biyobozunurluk, biyouyumlu olma, mukoadezyon ve pH veya enzimle duyarlı davranış gibi temel fonksiyonel özelliklerinin genel görünümü. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 3: Kolon hedefli ilaç iletimi için mikropartiküller içinde nanopartiküller (NPs-in-MPs) sistemi. İlaç yüklü nanopartiküllerin daha büyük bir mikropartikül matrisi içine enkapsüle edildiği hiyerarşik bir iletim sisteminin gösterimi. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Açıklamalar
Yazarlar, bu makalede rapor edilen çalışmayı etkileyebilecek herhangi bir finansal çıkar çatışması veya kişisel ilişki olmadığını beyan ederler.
Teşekkürler
Yazarlar, UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008) desteği için teşekkür ederler. Yazarlar ayrıca, bu çalışmaya değerli katkıları ve destekleri için tüm katılımcılara teşekkür ederler.
Kaynaklar
- Wu, S., Zhang, Y., Lin, Z., Wei, M. Global burden of colorectal cancer in 2022 and projections to 2050: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN. BMC Cancer. 25, 1770 (2025).
- Siegel, R. L., et al. Colorectal cancer statistics, 2026. CA Cancer J Clin. , e70067 (2026).
- Fink, H., et al. Global and regional cancer burden attributable to modifiable risk factors to guide prevention. Nat Med. , (2026).
- Sung, H., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 71, 209-249 (2021).
- Xi, Y., Xu, P. Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Transl Oncol. 14, 101174 (2021).
- Alrushaid, N., Khan, F. A., Al-Suhaimi, E., Elaissari, A. Progress and perspectives in colon cancer pathology, diagnosis, and treatments. Diseases. 11, 148 (2023).
- Saputra, H. A., Karim, M. M. Fundamentals and research progression on electrochemical sensing of colorectal cancer. Mikrochim Acta. 192, 355 (2025).
- Saputra, H. A., et al. Idarubicin-labeled electrochemical biosensor for detection of circulating tumor cells in colon cancer patients. Biosens Bioelectron. 292, 118101 (2026).
- Ashique, S., et al. Multidrug resistance in colorectal cancer: approaches to overcome, advancements and future success. Adv Cancer Biol Metastasis. 10, 100114 (2024).
- Zafar, A., et al. Advancements and limitations in traditional anti-cancer therapies: a comprehensive review of surgery, chemotherapy, radiation therapy, and hormonal therapy. Discov Oncol. 16, 607 (2025).
- Uboldi, M., et al. Administration strategies and smart devices for drug release in specific sites of the upper GI tract. J Control Release. 348, 537-552 (2022).
- Lou, J., et al. Advances in oral drug delivery systems: challenges and opportunities. Pharmaceutics. 15, 484 (2023).
- Shao, H., Liu, M., Jiang, H., Zhang, Y. Polysaccharide-based drug delivery targeted approach for colon cancer treatment: a comprehensive review. Int J Biol Macromol. 302, 139177 (2025).
- Behrooznia, Z., Nourmohammadi, J. Polysaccharide-based materials as an eco-friendly alternative in biomedical, environmental, and food packaging. Giant. 19, 100301 (2024).
- Qiu, A., Wang, Y., Zhang, G., Wang, H. Natural polysaccharide-based nanodrug delivery systems for treatment of diabetes. Polymers. 14, 3217 (2022).
- Haynes, J., Manogaran, P. Mechanisms and strategies to overcome drug resistance in colorectal cancer. Int J Mol Sci. 26, 1988 (2025).
- Dey, A., et al. Recent advancements, limitations, and future perspectives of the use of personalized medicine in treatment of colon cancer. Technol Cancer Res Treat. 22, (2023).
- Ion, D., et al. An up-to-date review of natural nanoparticles for cancer management. Pharmaceutics. 14, 18 (2021).
- Hsu, C. Y., et al. Recent advances in polysaccharide-based drug delivery systems for cancer therapy: a comprehensive review. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 52, 564-586 (2024).
- Alshammari, N. D., Elkanayati, R., Vemula, S. K., Al Shawakri, E., Uttreja, P., et al. Advancements in colon-targeted drug delivery: a comprehensive review on recent techniques with emphasis on hot-melt extrusion and 3D printing technologies. AAPS PharmSciTech. 25, 236 (2024).
- Gvozdeva, Y., Staynova, R. pH-dependent drug delivery systems for ulcerative colitis treatment. Pharmaceutics. 17, 226 (2025).
- McCoubrey, L. E., et al. Colonic drug delivery: formulating the next generation of colon-targeted therapeutics. J Control Release. 353, 1107-1126 (2023).
- Alqahtani, M. S., Kazi, M., Alsenaidy, M. A., Ahmad, M. Z. Advances in oral drug delivery. Front Pharmacol. 12, (2021).
- Homayun, B., Lin, X., Choi, H. J. Challenges and recent progress in oral drug delivery systems for colon targeting. Pharmaceutics. 14, 567 (2022).
- Glaus Garzon, J. F., Pastrello, C., Jurisica, I., Hottiger, M. O., Wenger, R. H., et al. Tumor cell endogenous HIF-1α activity induces aberrant angiogenesis and interacts with TRAF6 pathway required for colorectal cancer development. Neoplasia. 22, 745-758 (2020).
- Lemmens, G., Van Camp, A., Kourula, S., Vanuytsel, T., Augustijns, P. Drug disposition in the lower gastrointestinal tract: targeting and monitoring. Pharmaceutics. 13, 161 (2021).
- Jiang, Z., et al. Enzymatic regulation of the gut microbiota: mechanisms and implications for host health. Biomolecules. 14, 1638 (2024).
- Vemula, S. K., Veerareddy, P. R. Colon-specific drug delivery systems: design strategies and recent advancements. Pharmaceutics. 15, 1023 (2023).
- Benalaya, I., Alves, G., Lopes, J., Silva, L. R. A review of natural polysaccharides: sources, characteristics, properties, food, and pharmaceutical applications. Int J Mol Sci. 25, 1322 (2024).
- Mohammed, A. S. A., Naveed, M., Jost, N. Polysaccharides: classification, chemical properties, and future perspective applications in pharmacology and biological medicine. J Polym Environ. 29, 2359-2371 (2021).
- Yue, Z., et al. Bletilla striata polysaccharide-coated andrographolide nanomicelles for targeted drug delivery to enhance anti-colon cancer efficacy. Front Immunol. 15, (2024).
- Huang, S., Chen, F., Cheng, H., Huang, G. Modification and application of polysaccharides from traditional Chinese medicine such as Dendrobium officinale. Int J Biol Macromol. 157, 385-393 (2020).
- Nataraj, A., et al. Effects of carboxymethyl modification on acidic polysaccharides from Calocybe indica: physicochemical, antioxidant, antitumor, and anticoagulant activities. Antioxidants. 12, 105 (2022).
- Xie, L., et al. Carboxymethylated and sulfated Cyclocarya paliurus polysaccharides inhibit colon cancer cell growth via PI3K/AKT-MAPKs/NF-κB pathways and immunomodulation. Food Biosci. 58, 103836 (2024).
- Kurl, S., et al. Challenges, opportunities, and future prospects of polysaccharide-based nanoparticles for colon targeting: a comprehensive review. Carbohydr Polym Technol Appl. 6, 100361 (2023).
- Pellis, A., Guebitz, G. M., Nyanhongo, G. S. Chitosan: sources, processing and modification techniques. Gels. 8, 393 (2022).
- Hua, S., et al. Advances in oral colon-targeted drug delivery systems: mechanisms and applications. J Control Release. 345, 67-85 (2022).
- Di Santo, M. C., et al. Chitosan-tripolyphosphate nanoparticles designed to encapsulate polyphenolic compounds for biomedical and pharmaceutical applications: a review. Biomed Pharmacother. 142, 111970 (2020).
- Aranaz, I., et al. Chitosan: an overview of its properties and applications. Polymers. 13, 3256 (2021).
- Mishra, N., et al. Crosslinked and PEGylated pectin-chitosan nanoparticles for delivery of phytic acid to colon. Int J Pharm. 639, 122937 (2023).
- Martins, A., et al. Understanding the role of colon-specific microparticles based on retrograded starch/pectin in the delivery of chitosan nanoparticles along the gastrointestinal tract. Eur J Pharm Biopharm. 158, 371-378 (2021).
- Choukaife, H., et al. Current advances in chitosan nanoparticles based oral drug delivery for colorectal cancer treatment. Int J Nanomedicine. 17, 3933-3966 (2022).
- Almeida, A., et al. Oral delivery of camptothecin-loaded multifunctional chitosan-based micelles is effective in reducing colorectal cancer. J Control Release. 349, 731-743 (2022).
- Mostafa, M. M., et al. Chitosan surface-modified PLGA nanoparticles loaded with cranberry powder extract as a potential oral delivery platform for targeting colon cancer cells. Pharmaceutics. 15, 606 (2023).
- Farhaj, S., et al. Carbohydrate polymer-based targeted pharmaceutical formulations for colorectal cancer: systematic review of the literature. Polysaccharides. 3, 692-714 (2022).
- Carrion, C. C., et al. Lignin, lipid, protein, hyaluronic acid, starch, cellulose, gum, pectin, alginate and chitosan-based nanomaterials for cancer nanotherapy: challenges and opportunities. Int J Biol Macromol. 178, 193-228 (2021).
- Ema, N. J., et al. Development of resistant starch-pectin microsphere for improving oral colon-specific drug delivery of 5-fluorouracil. Bangladesh Pharm J. 26, 36-44 (2023).
- Li, Y., et al. Dextran sulfate-coated curcumin nanocrystals for the treatment of DSS-induced ulcerative colitis in mice. Int J Pharm. 674, 125428 (2025).
- Berg, S., et al. Intestinal absorption of FITC-dextrans and macromolecular model drugs in the rat intestinal instillation model. Mol Pharm. 19, 2564-2572 (2022).
- Mahesh, H., et al. Development of guar gum-pectin-based colon targeted solid self-nanoemulsifying drug delivery system of xanthohumol. Pharmaceutics. 14, 2384 (2022).
- Patel, M., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for targeted colorectal cancer therapy: recent advances and future perspectives. Int J Biol Macromol. 235, 123-138 (2023).
- Khan, F., Ahmad, S. R. Polysaccharide-based biomaterials in drug delivery and cancer therapy: recent trends and challenges. Carbohydr Polym. 289, 119401 (2022).
- Sharma, A., et al. Colon-targeted drug delivery systems: design strategies, mechanisms, and recent advancements. J Control Release. 347, 172-190 (2022).
- Palko-Łabuz, A., et al. Newly obtained apple pectin as an adjunct to irinotecan therapy of colorectal cancer reducing E. coli adherence and β-glucuronidase activity. Cancers. 13, 2952 (2021).
- Alfatama, M., et al. Thymoquinone pectin beads produced via electrospray: enhancing oral targeted delivery for colorectal cancer therapy. Pharmaceutics. 16, 1460 (2024).
- Swastha, D., et al. Alginate-based drug carrier systems to target inflammatory bowel disease: a review. Int J Biol Macromol. 244, 125472 (2023).
- Sheng, Y., Gao, J., Yin, Z. Z., Kang, J., Kong, Y., et al. Dual-drug delivery system based on hydrogels of alginate and sodium carboxymethyl cellulose for colorectal cancer treatment. Carbohydr Polym. 269, 118325 (2020).
- Kang, R. X., et al. Application of alginate in inflammatory bowel disease. Biomed Eng Commun. 3, 9 (2024).
- Wu, L., Schroën, K., Corstens, M. Structural stability and release properties of emulsion-alginate beads under gastrointestinal conditions. Food Hydrocoll. 150, 109702 (2024).
- Mirdamadian, S. Z., Varshosaz, J., Minaiyan, M., Taheri, A. 3D printed tablets containing oxaliplatin loaded alginate nanoparticles for colon cancer targeted delivery: an in vitro/in vivo study. Int J Biol Macromol. 205, 90-109 (2022).
- Azad, A. K., et al. A dataset of microstructure features of electro-hydrodynamic assisted 5-fluorouracil-grafted alginate microbeads and physicochemical properties for effective colon targeted carriers drug delivery. Data Brief. 53, 110202 (2024).
- Zhang, , et al. Preparation of colon-targeted alginate microspheres loaded with honokiol-doxorubicin conjugate and their therapeutic effect on colon cancer. Particuology. 99, 69-79 (2025).
- Oshi, M. A., et al. pH-responsive alginate-based microparticles for colon-targeted delivery of pure cyclosporine A crystals to treat ulcerative colitis. Pharmaceutics. 13, 1412 (2020).
- Petrovici, A. R., Pinteala, M., Simionescu, N. Dextran formulations as effective delivery systems of therapeutic agents. Molecules. 28, 1086 (2023).
- Díaz-Montes, E. Dextran: sources, structures, and properties. Polysaccharides. 2, 554-565 (2021).
- Lu, I. L., et al. Microfluidized dextran microgels loaded with cisplatin/SPION lipid nanotherapeutics for local colon cancer treatment via oral administration. Adv Healthc Mater. 11, 2201140 (2022).
- Sanati, S., et al. Fabrication of anionic dextran-coated micelles for aptamer-targeted delivery of camptothecin and survivin-shRNA to colon adenocarcinoma. Gene Ther. 29, 55-68 (2022).
- Sarangi, M. K., Rao, M. E. B., Parcha, V. Smart polymers for colon targeted drug delivery systems: a review. Int J Polym Mater Polym Biomater. 70, 1130-1166 (2020).
- Zhang, Y., et al. A Study of Hydrophobically Modified Pullulan Nanoparticles with Different Hydrophobic Densities on the Effect of Anti-Colon Cancer Cell Efficiency. J Biomed Nanotechnol. 17, 1972-1983 (2021).
- Zhao, B., et al. Colon-targeted release and uptake of paclitaxel loaded in modified porous starch. Carbohydr Polym. 318, 121126 (2023).
- Pooresmaeil, M., Namazi, H. Development of a new pH-driven carrier from alginate/carboxymethyl starch bio-coated co-drugs@COF-OH for controlled and concomitant colon cancer treatment. Int J Biol Macromol. 239, 124322 (2023).
- Jhundoo, H. D., et al. Hyaluronic acid increases anti-inflammatory efficacy of rectal 5-amino salicylic acid administration in a murine colitis model. Biomol Ther. 29, 536-544 (2021).
- Buckley, C., Murphy, E., Montgomery, T., Major, I. Hyaluronic acid: a review of the drug delivery capabilities of this naturally occurring polysaccharide. Polymers. 14, 3442 (2022).
- Tiwari, A., et al. Hyaluronic acid-functionalized liposomes embedded in biodegradable beads for dual drug delivery to oxaliplatin-resistant colon cancer. J Drug Deliv Sci Technol. 77, 103891 (2022).
- Du, W., et al. Hyaluronic acid oligosaccharide-loaded and CD44v6-targeting oxaliplatin nanoparticles for treatment of colorectal cancer. Drug Deliv. 28, 920-929 (2021).
- Singh, R., Lillard, J. W. Nanoparticle-based targeted drug delivery. Exp Mol Pathol. 122, 104683 (2021).
- Catenacci, L., et al. Combination of inulin and β-cyclodextrin properties for colon delivery of hydrophobic drugs. Int J Pharm. 589, 119861 (2020).
- De Anda-Flores, Y., et al. Polysaccharide-based nanoparticles for colon-targeted drug delivery systems. Polysaccharides. 2, 626-647 (2021).
- Prusty, A., Patra, A. Formulation and evaluation of ciprofloxacin colon targeted tablets by compression coating technique using guar gum and hydroxypropyl methylcellulose. J Res Pharm. 26, 1593-1607 (2022).
- Zarbab, A., Sajjad, A., Rasul, A., Jabeen, F., Iqbal, M. J., et al. Synthesis and characterization of guar gum-based biopolymeric hydrogels as carrier materials for controlled delivery of methotrexate to treat colon cancer. Saudi J Biol Sci. 30, 103731 (2023).
- Amidon, S., Brown, J. E., Dave, V. S. Colon-targeted oral drug delivery systems: design and mechanisms. Pharm Res. 38, 1347-1366 (2021).
- Gao, X., Homayoonfal, M. Exploring the anti-cancer potential of Ganoderma lucidum polysaccharides and their role in enhancing drug delivery systems. Cancer Cell Int. 23, 324 (2023).
- Liu, Z., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for cancer therapy: recent progress and future perspectives. Int J Biol Macromol. 223, 1150-1165 (2022).
- Zhu, H., et al. Targeted therapeutic effects of oral magnetically driven pectin nanoparticles containing chlorogenic acid on colon cancer. Particuology. 84, 53-59 (2024).
- Liu, L., Yang, S., Chen, F., Cheng, K. W. Polysaccharide-zein composite nanoparticles for enhancing cellular uptake and oral bioavailability of curcumin: characterization, anti-colorectal cancer effect, and pharmacokinetics. Front Nutr. 9, (2022).
- Kumar, A., et al. Effect of co-administration of probiotics with guar gum, pectin, and eudragit S100-based colon targeted mini tablets containing 5-fluorouracil for site-specific release. J Drug Deliv Sci Technol. 60, 102004 (2020).
- Zhang, Y., Chan, H. F., Leong, K. W. Advanced materials and strategies for drug delivery to the colon. Adv Drug Deliv Rev. 182, 114112 (2022).
- Yeung, C., McCoubrey, L. E., Basit, A. W. Advances in colon-targeted drug technologies. Curr Opin Gastroenterol. 41, 9-15 (2025).
- Ma, Z., Li, B., Peng, J., Gao, D. Recent development of drug delivery systems through microfluidics: from synthesis to evaluation. Pharmaceutics. 14, 434 (2022).
- Batool, N., et al. Development and evaluation of cellulose derivative and pectin-based swellable pH-responsive hydrogel network for controlled delivery of cytarabine. Gels. 9, 60 (2023).
- Shirani-Bidabadi, S., et al. Gene network analysis of oxaliplatin-resistant colorectal cancer targeting a crucial gene using chitosan/hyaluronic acid/protamine polyplexes containing CRISPR-Cas9. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1867, 130385 (2023).
- Strelez, C., et al. Human colorectal cancer-on-chip model to study microenvironmental influence on early metastatic spread. iScience. 26, 106480 (2023).