Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Yöntem makalesi

Sistemik Genç İdiopatik Artritle İnantrakter Makrofaj Aktivasyon Sendromu İçin Tosilizumab için Tedavi ve İzleme Protokolü

231 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/70988

⸱

15 Mayıs 2026

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

Bu makalede

Özet

Bu protokol, sistemik genç idiopatik artritli çocuklarda refrakter makrofaj aktivasyon sendromu için tosilizumabin glukokortikoidler ve siklosporin A ile birlikte kullanımını tanımlar.

Özet

Bu çalışma, sistemik genç idiopatik artrit (sJIA) ile ilişkili refrakter makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) olan hastalarda tosilizumbın (TCZ) terapötik etkinliği ve güvenliğini değerlendirdi. 2021 ile 2022 yılları arasında toplam 100 hasta teşhis edildi. Standart tedavi alan hastalar (glukokortikoidler artı siklosporin A) kontrol grubuna (n = 30) atanmış, ek TCZ alanlar ise çalışma grubuna (n = 70) atanmıştır. Tedavi protokolü, intravenöz metilprednizolon darbeleri, ardından oral prednizon dozlama, siklosporin A ve trough izleme ile 2 haftada bir uygulanan TCZ'yi içeriyordu. Sonuçlar arasında laboratuvar parametreleri, sitokin profilleri (IL-6, IL-18, IFN-γ, sCD25, sCD163), sJADAS27 puanları, klinik yanıt ve 24 ay boyunca yan etkiler yer aldı. TCZ grubu, laboratuvar indekslerinin daha hızlı normalleşmesini ve inflamatuar sitokinlerde daha yüksek azalma gösterdi (P < 0.05). Remisyon oranları daha yüksekti (%71,4 vs. 14. günde %33,3), daha düşük nüks ve glukokortikoid maruziyeti azaldı. TCZ grubunda advers etki oranları daha düşüktü (%25,7 vs. %46,7, P < 0,05). Bu bulgular, TCZ tabanlı kombinasyon tedavisinin refrakter sJIA-MAS için etkili ve iyi tolere edilen bir kurtarma stratejisi sağladığını ve bu protokolün daha ileri ileriye yönelik değerlendirmesini desteklediğini göstermektedir.

Giriş

Sistemik genç idiopatik artrit (sJIA), yaklaşık %10–15 genç idiopatik artrit (JIA) tanılarını temsil eden otoinflamatuar bir alt tiptir ve günlük ateş, geçici somon rengi döküntü veartrit 1 ile karakterize edilir. Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), sJIA'nın hayati tehlike oluşturan bir komplikasyonudur ve aşırı T hücresi ve makrofaj aktivasyonundan kaynaklanır ve sitokin fırtınası ile çok organlıyetmezliğe yol açar 2. SJIA hastalarının yaklaşık %10'u açık MSA geliştirir, ölüm oranları ağır vakalarda %20–%40'aulaşır 3,4. Tanı zorlukları devam etmektedir; çünkü MAS semptomları sıklıkla sJIA alevlenmeleriyle örtüşür ve 2016 sınıflandırma kriterleri, hassasiyetin artmasına rağmen, atipik veya erken evre vakaları tespitedemeyebilir 5.

sJIA-ilişkili MAS (sJIA-MAS) için mevcut tedavi stratejileri, birinci basamak tedavi olarak yüksek dozlu glukokortikoidler (GC) ve siklosporin A (CsA) kombinasyonunaodaklanmaktadır 6. Standart rejim, damar içi metilprednizolon darbelerinden (3 gün boyunca 15–30 mg/kg/gün) ve ardından oral prednizon (1–2 mg/kg/gün) ile eşzamanlı olarak verilen oral prednizon (4–6 mg/kg/gün) ve dip konsantrasyon izleme7'den oluşur. Ancak, bu geleneksel yaklaşımın önemli sınırlamaları vardır. Hastaların yaklaşık %30'u birinci basamak tedaviye yeterince yanıt veremez ve uzun süreli bağışıklık baskısı ciddi enfeksiyonlar, nefrotoksisite ve büyüme bozukluğu riskiniartırır 8. Yetersiz yanıt veren hastalarda, ikinci sıra seçenekler arasında etoposid, anakinra ve emapalumab (anti-interferon-γ monoklonal antikor) ve rapamisin (mTOR inhibitörü) gibi yeni ajanlar bulunur; ancak pediatrik MAS'ta klinik deneyim sınırlıdır 7,9.

Tosilizumab (TCZ), interlökin-6 (IL-6) reseptörünü hedefleyen rekombinant insanlaştırılmış monoklonal antikor olup, sJIAtedavisinde temel taşlardan biridir 10. sJIA-MAS'taki rolü tartışmalı olarak devam etmektedir; bazı çalışmalar MAS 11,12'nin olası yağıntı veya alevlenme riskini bildirmektedir. Ancak, ortaya çıkan kanıtlar seçilmiş popülasyonlarda terapötik fayda olduğunugösteriyor 13,14. Çin'de çok merkezli bir çalışmada (ChiCTR230007017171) önerilen "inflamatuar yük tabakalaşması" kavramı, interferon γ ağırlıklı bağışıklık dengesizliğini önlemek için erken TCZ müdahalesini desteklemektedir, ancak sonuçlar hâlâbeklenmektedir 8. Yakın tarihli bir vaka raporu, TCZ başarısızlığı sonrası ruxolitinib dahil olmak üzere ardışık hedefli blokadanın hızlıremisyona ulaştığını göstermiştir 15. Uzun vadeli takip çalışmaları, TCZ'nin iltihap kontrolünü sürdürebileceğini, glukokortikoid maruziyetini azaltabileceğini ve büyüme sonuçlarını iyileştirebileceğinigöstermektedir 16.

sJIA-MAS yönetiminde önemli boşluklar hâlâ devam etmektedir. TCZ yanıtı veya MAS tekrarının güvenilir tahmincileri eksiktir. Çözünür farklılaşma kümesi 25 (sCD25) ve çözünür türevlenme kümesi 163 (sCD163) gibi biyobelirteçler hastalık aktivitesiyle korelasyonludur; ancak dinamik izlemedeki rolleri belirsizdir. Ayrıca, Batı ülkelerinde birinci basamak tedavi olarak önerilen interlökin-1 inhibitörleri Asya popülasyonlarında sınırlı etkinlik göstermektedir17,18. Ruxolitinib terapötik umut vaat ettiğini göstermekle birlikte, pediatrik güvenliğin daha fazla değerlendirilmesi gerekmektedir. Ayrıca, MAS başarılı bir şekilde kontrol edildikten sonra bile, hastalarda osteoporoz, büyüme yavaşlığı ve kardiyovasküler komplikasyonlar gibi sekeller gelişebilir ve bu da kapsamlı rehabilitasyon ve metabolik yönetimi gerektirir.

Bu arka plana dayanarak, 100 refrakter sJIA-MAS vakasının retrospektif analizi, tosilizumabin terapötik etkilerini ve güvenlik profilini kapsamlı şekilde değerlendirmektedir. Önceki çalışmaların çoğunlukla tek klinik sonuc noktalarına odaklanmasının aksine, bu çalışma seri laboratuvar parametrelerini (hematolojik, biyokimyasal, pıhtılaşma ve inflamatuar belirteçler), dinamik sitokin profillemesini (IL-6, IL-18, IFN-γ, tümör nekroz faktörü-α, sCD25 ve sCD163), hastalık aktivite puanlamasını (sJADAS27) ve glukokortikoid indikasyon ve tekrarlama oranları dahil olmak üzere uzun vadeli klinik sonuçları içeren çok boyutlu bir değerlendirme sunmaktadır. TCZ'nin standart tedaviye (GC + CsA) eklenmesi, ateş kontrolünü artırma, laboratuvar indekslerinin normalleşmesini hızlandırma ve organ işlev bozukluğunun tersine çevrilmesini kolaylaştırma potansiyeli açısından değerlendirilmektedir. Bu çalışma, inflamatuar belirteçlerin ve sitokin ağlarının zamansal dinamiklerini sistematik olarak takip ederek, Çin'de pediatrik dirençli MAS için hedefli tedavideki mevcut kanıt açığını ele almayı ve bu yüksek riskli popülasyonda uzun vadeli hayatta kalma ve prognozu iyileştirmek için katmanlı, hassas tabanlı müdahale stratejileri geliştirmeyi amaçlamaktadır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

Anonimleştirilmiş klinik arşivleri analiz eden bu retrospektif çalışma, Helsinki Bildirgesi'ne uygun olarak Qinhuangdao Doğum ve Çocuk Sağlık Hastanesi Etik Komitesi (Onay No: QFY000286) tarafından onaylandı. Çalışmanın geriye dönük yapısı ve önceden var olan anonimleştirilmiş klinik verilerin kullanılması nedeniyle, etik komite bilgilendirilmiş onay gerekliliğini kaldırdı. Kullanılan reaktifler, kimyasallar ve yazılımlar Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.

1. Hasta seçimi ve kohort oluşumu

  1. Şubat 2021 ile Aralık 2022 arasında sJIA teşhisi konan tüm çocukları belirlemek için elektronik tıbbi kayıt sistemini taratın. MAS komplikasyonu belgelenmiş olan hastaları seçin.
  2. Dahil etme kriterlerini sıralı olarak uygulayın:
    1. Uluslararası Romatoloji Dernekleri Birliği (ILAR) 2004 sınıflandırma kriterlerine göre sJIA teşhisinidoğrulayın.
    2. MAS teşhisini 2016 sJIA-MAS sınıflandırmakriterleri 21 ile doğrulayın. Belgelenmiş ateş ve serum ferritin > 684 ng/mL ve aşağıdakilerden herhangi ikisi gereklidir: trombosit sayısı 181 × 109/L ≤, aspartat aminotransferaz (AST) > 48 U/L, trigliseridler > 1.76 mmol/L veya fibrinojen ≤ 3.6 g/L.
    3. Başlangıç tedaviye yetersiz yanıt veren hastaları belirleyin. Sadece standart birinci basamak tedaviye yetersiz yanıt gösteren hastalarda tosilizumab ekleyin.
    4. Yetersiz yanıt olarak kalıcı ateş (sıcaklık >38,5 °C) ve ≥7 günlük standart tedaviden sonra tedavi öncesi zirveden serum ferritininde %<50 oranında azalma olarak tanımlanır.
    5. Standart tedaviyi intravenöz metilprednizolon darbeleri (kümülatif doz ≥30 mg/kg) ve oral CsA ≥5 mg/kg/gün22 olarak birleştirmek olarak tanımlayın.
    6. Yetersiz yanıt doğrulandıktan hemen sonra, genellikle 0. gün değerlendirmesinden sonraki 24–72 saat içinde tosilizumabe başlayın.
      NOT: Anakinra (bir interlökin-1 inhibitörü), çalışma döneminde (2021–2022) Çin'de sınırlı kullanılabilirlik ve bu endikasyonda pediatrik kullanım için düzenleyici onay olmaması nedeniyle bu kohortta kullanılmadı. Sonuç olarak, CsA ve tosilizumab, yetersiz yanıt yönetimi için erişilebilir ikinci hat seçenekleri temsil ediyordu.
    7. Hasta yaşının 2 ile 16 yaş arasında olduğundan ve hastalığın süresinin yetersiz yanıt anında ≥3 ay olduğundan emin olun.
  3. Dışlama kriterlerini uygulayın:
    1. Aktif belgelenmiş enfeksiyonları olan hastaları, bunlar arasında bakteriyel (pozitif kan kültürü), viral (pozitif Epstein–Barr virüsü veya sitomegalovirüs PCR), mantar enfeksiyonları, aktif tüberküloz veya insan bağışıklık yetmezliği virüsü seropozitifliği dahil olmak üzere hastalar hariç tutuluyor.
    2. Kanser, doğuştan bağışıklık yetmezliği bozuklukları, şiddetli kalp yetmezliği (New York Kalp Derneği sınıf III–IV) veya karaciğer sirrozu (Child–Pugh sınıf B veya C) olan hastaları hariç tutun.
    3. Şiddetli sitopeni (mutlak nötrofil sayısı <1.0 × 109/L veya trombosit sayısı <50 ×10 9/L) veya şiddetli karaciğer hasarı (alanin aminotransferaz (ALT) veya AST >10 × ULN) olan hastalar hariç tutulabilir.
    4. Refrakter MAS başlangıcından önce 3 ay içinde biyolojik ajan (örneğin, anti-interlökin-1, anti-interleukin-6 veya Janus kinaz inhibitörleri) alan hastaları hariç tutun.
    5. Kritik verilerin %>20'si eksik olan hastalar (örneğin, seri ferritin ölçümleri, glukokortikoid dozlama kayıtları).
  4. Form tedavi grupları:
    1. Refrakter MAS kriterlerini yerine getirdikten sonra hastaları tedaviye göre iki gruba ayırın.
    2. Kontrol grubunu tanımlayın: sadece glukokortikoidler ve CsA alan hastalar.
    3. Çalışma grubunu tanımlayın: glukokortikoidler ve CsA'ya ek olarak tosilizumab alan hastalar (Şekil 1).

2. Kombine immünomodülatör tedavinin uygulanması

  1. Yüksek dozlu glukokortikoid tedavisinibaşlatın 23:
    1. 3 gün boyunca damar içi metilprednizolon 15–30 mg/kg (en fazla 1 g/gün) uygulanır.
    2. Oral prednizona geçiş, günde 1–2 mg/kg, 2–3 bölünmüş dozda (maksimum 60 mg/gün).
  2. CSA terapisini başlatın ve izleyin:
    1. Oral CsA'yı günde 4–6 mg/kg oranında iki bölünmüş dozda verin.
    2. Çanak konsantrasyonlarını düzenli olarak izleyin.
    3. Dozajı 100–200 ng/mL olarak ayarlayın.
  3. TCZ'yi hazırlayın ve uygulayın.
    1. Yeterli yanıt olmamasının teyit edilmesinden sonra 24–72 saat içinde TCZ'yi başlatın.
    2. Dozu hesaplayın: <30 kg → 12 mg/kg; ≥30 kg → 8 mg/kg.
    3. 100 mL steril %0,9 sodyum klorürde seyreltirin.
    4. ≥60 dakika boyunca damar içi infüzon yapın.
    5. Her 2 haftada bir tekrarla.
  4. İzleme programı oluşturun:
    1. Haftalık olarak tam kan sayımlarının, ALT, AST ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesini gerçekleştirin.
    2. Stabilizasyondan sonra izlemeyi her 2 haftada bir azaltın.
  5. Glukokortikoid konarısını uygulayın:
    1. MAS kontrolünden sonra azaltmaya başlayın (≥72 saat ateş yok ve ferritin azaltımı >%50).
    2. Prednizon'u her 7–10 günde bir 0.2 mg/kg/gün azaltın, ta ki 0.5 mg/kg/gün olana kadar.
    3. Her 2 haftada bir %10 oranında daha da azalt.
  6. Toksisiteyi yönetin:
    1. Hepatotoksisite: ALT/AST 3–5× ULN ise TCZ'yi %50 azaltın; >5 ULN× askıya alın; İyileşmeden sonra yarım dozda yeniden başlat.
    2. Hematolojik toksisite: Nötrofiller <1.0 × 109/L veya trombositler <100 × 109/L varsa TCZ askıya alın; İyileşmeden sonra azaltılmış dozda devam edin.
    3. Enfeksiyon: Ciddi enfeksiyon sırasında TCZ askıya alın; Çözüm sonrası yeniden başlat.
  7. Tedavi süresi ve başarısızlığını tanımlayın:
    1. Toksisite olmadıkça ≥4 infüzyon uygulayın.
    2. Yanıt sağlanırsa terapiye 12 haftaya kadar devam edin; Bundan sonra her 4 haftada bir bakım yapmayı düşünün.
    3. Başarısızlığı tanımlayın: kalıcı ateş, ferritin düşüşü olmaması veya 4 hafta sonra organ bozulması.
  8. Laboratuvar normalizasyon ve remisyon eşiklerinin tanımları:
    1. Qinhuangdao'daki Doğum ve Çocuk Sağlık Hastanesi'nin kurumsal referans aralıklarına dayanarak normalleşme ve remisyon eşikleri tanımlanır.
    2. C-reaktif protein (CRP): normal aralık < 0.8 mg/dL; remisyon eşiği ≤ 0,8 mg/dL olarak tanımlanır.
    3. Serum ferritin: normal aralık 20–200 ng/mL; remisyon eşiği, MAS çözümlülüğü için uzlaşı kriterlerine göre 500 ng/mL < olarak tanımlanmıştır.
    4. Fibrinogen: normal aralık 2–4 g/L; remisyon eşiği > 2 g/L olarak tanımlanmıştır.
    5. Trombosit sayısı: normal aralık 150–450 × 109/L; normalleşme ≥ 150 ×10 9/L olarak tanımlanmıştır.
    6. AST ve ALT: normal menzil < 40 U/L; remisyon eşiği, karaciğer katılımının çözülmesi için normalin üst sınırı × ≤2 olarak tanımlanır.
  9. Tosilizumbab dozlama protokolüne bağlılık:
    1. Tosilizumabi kesin şekilde 2.3. bölümde tanımlanan ağırlık tabanlı protokole göre uygulayın.
    2. Doz ayarlamalarına veya tedavi kesintilerine yalnızca önceden tanımlanmış toksisite kriterleri (hepatotoksisite, hematolojik toksisite veya enfeksiyon) göre izin verin, bölüm 2.6'da belirtildiği gibi.
    3. Protokolden sapmaları, doz azaltmaları, gecikmeler veya erken üretimi bırakma dahil olmak üzere tüm sapmaları belgeleyin.
    4. Protokol sapmalarını Sonuçlar bölümünde bildirin.

3. Veri toplama ve sonuç ölçümü

  1. Gün 0'ı tanımlayın:
    1. Çalışma grubu: ilk TCZ infüzyonu.
    2. Kontrol grubu: kurtarma terapisi için uygunluk.
  2. Temel değerlendirme yapın:
    1. Değerlendirmeleri 0. Günden önce yapın.
    2. Demografik, klinik veriler, laboratuvar parametreleri, sitokinler ve puanlar toplayın.
  3. Takip planı: 3. Gün, 7. Gün, 14. Gün, 28. Gün, 6. Ay, 12. Ay ve 24. Ay.
  4. Kan örnekleri alın:
    1. Oruçlu venöz kan toplayın.
    2. Sitokin ölçümü için serum örneklerini işleyin.
      1. Kanı serum ayırıcı tüplerine toplayın.
      2. Numunelerin oda sıcaklığında 30 dakika pıhtı oluşmasına izin verin.
      3. Toplandıktan sonra 2 saat içinde 4 °C'de 15 dakika boyunca 1.500 × g'de santrifüj yapın.
      4. Aliquot, serumu kriyoviallere ayırdı ve analiz edene kadar hemen −80 °C'de depoladı.
      5. Sitokin ölçümü öncesinde donma–erime döngülerine izin vermeyin.
    3. Tam kan sayısı ve pıhtılaşma parametreleri için örnekleri işleyin.
      1. Tam kan sayımı için EDTA içeren tüplere kan toplayın.
      2. Kanı sodyum sitrat tüplerine toplap, pıhtılaşma parametreleri (fibrinogen, D-dimer) için alın.
      3. Toplama işlemi 4 saat içinde analiz et.
    4. Hematolojik, iltihaplayıcı, karaciğer, pıhtılaşma ve metabolik belirteçleri analiz edin.
  5. Sitokinleri ölçmek:
    1. ELISA kitleriyle ölçüm.
      NOT: IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 ve sCD163 testleri üretici talimatlarına göre gerçekleştirilmiştir. Her örnek için tüm sitokin ölçümleri ikili olarak gerçekleştirildi.
      NOT: Testler arası değişkenliği en aza indirmek için, her hasta için tüm zaman noktalarından serum örnekleri mümkün olduğunda aynı test partisinde analiz edildi. Partileme yapılamayan örnekler için, her plakada kalite kontrol standartları uygulanarak analiz arası varyasyon katsayısı %10'un altında tutuldu. İstatistiksel analiz için tekrarlanan ölçümlerin ortalaması kullanıldı.
    2. IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 ve sCD163'ü nicelikle ölçebilirsiniz.
  6. Hastalık aktivitesini değerlendirin:
    1. Her zaman noktasında sJADAS27puanı 24 hesaplayın.
  7. Rekor sonuçları:
    1. Glukokortikoid dozu, remisyon, ateş düzelmesi ve nükleme kaydediliyor.
    2. Remisyon, tümkriterler 25 (ateş yokluğu, ≥%90 eklem iyileşmesi, normalize laboratuvarlar) kullanılarak tanımlanın.
  8. Yan etkileri belgeleyin:
    1. Tüm olayları kaydet.
    2. Enfeksiyonlar, karaciğer fonksiyon bozukluğu, sitopeni, alerjik reaksiyonlar, hipertansiyon ve gastrointestinal olayları kategorize edin.

4. Örneklem büyüklüğü hesaplaması

  1. İstatistiksel yazılım kullanarak güç analizi yapın.
  2. Parametreleri ayarlayın: d = 0.65, α = 0.05, güç = 0.8.
  3. Minimum örneklem büyüklüğü hesaplayın: 88 (26 kontrol, 62 çalışma).
  4. Son grup onaylandı: 100 katılımcı.

5. İstatistiksel analiz

  1. İstatistiksel yazılım kullanarak analizler yapın.
  2. Diyagram yazılımı kullanarak akış şemaları oluşturun.
  3. Dağılımını değerlendirin: Shapiro–Wilk; Levene'nin sınavı.
  4. Sürekli değişkenleri analiz edin.
    1. Normal dağılımlı verileri ortalama ± standart sapma (SD) olarak sunun ve iki bağımsız grup arasındaki ortalamaları bağımsız örnekler t-testiyle karşılaştırın. Aynı grup içindeki ortalamaları eşleştirilmiş örneklemler t-testi kullanarak zaman noktaları arasında karşılaştırın.
    2. Normal dağılım olmayan verileri orta ve çeyreklerarası aralık (IQR) olarak sunmak ve Mann–Whitney U testi kullanılarak iki bağımsız grup arasındaki dağılımları karşılaştırmak. Wilcoxon işaretli sıralama testini kullanarak aynı grup içindeki zaman noktaları üzerindeki dağılımları karşılaştırın.
  5. Kategorik değişkenleri analiz edin.
    1. Kategorik verileri sayılar ve yüzdeler olarak sunun [n (%)].
    2. Gruplar arasındaki oranları chi-kare (χ2) testiyle karşılaştırın. Beklenen hücre sayısı <5 olduğunda Fisher'ın tam testini kullanın.
  6. Zaman noktasına göre boylamasına verileri özetleyin.
  7. Eksik verileri yönetin.
    1. Eksik veri olan durumlar değişken değişken bazında hariç tutulur; eksik veri tüm anahtar değişkenler için %<5 olduğunda. Veri emplemesi yapmayın.
  8. İstatistiksel anlamlılığı tanımlayın.
    1. İki taraflı P-değeri <0.05 olduğunda sonuçları istatistiksel olarak anlamlı olarak ele alın.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Bu çalışmaya toplam 100 sJIA-MAS hastası çocuk dahil edildi; tedavi yöntemine göre kontrol grubunda 30 vaka ve çalışma grubunda 70 vaka olarak bölündü. Başlangıç karşılaştırmaları, iki grup arasında demografik değişkenler (yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi), klinik özellikler (ateş, döküntü, hepatomegali, dalak omegali, lenfadenopati, karaciğer fonksiyon bozukluğu, ensefalopati, pulmoner ödem, dolaşım yetmezliği, artrit), laboratuvar indeksleri (PLT, WBC, NEU, LYM, NLR, PLR, CRP, ESR, S...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

Bu retrospektif kontrollü analiz, tosilizumabin (TCZ) glukokortikoidlerle birleşiminin refrakter sJIA-MAS'ta önemli terapötik fayda sağladığını, laboratuvar parametrelerinin normalleşmesini hızlandırdığını, klinik remisyonu teşvik ettiğini ve glukokortikoid bağımlılığı ile uzun vadeli tekrarlanma riskini azalttığını göstermektedir. Seri laboratuvar parametrelerini, dinamik sitokin profillemesini (IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, sCD25, sCD163), hastalık aktivite puanlarını ve uzun vadeli sonuç...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarların açıklayacak hiçbir şeyi yok.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
İlaçlar
TocilizumabShanghai Roche Pharmaceutical Co., Shanghai, ÇinS20130020Rekombinant insanlaştırılmış anti-IL-6 reseptör monoklonal antikoru; şişe başına 80 mg/4 mL
MetilprednisolonPfizer Manufacturing Belgium NV, Puurs, BelçikaH20130301Şişe başına 40 mg; intravenöz darbeli terapi için kullanılır
Siklosporin ARoche Pharma (Schweiz) LtdS20130020İmmünsupresör; 80 mg/4 mL oral solüsyon
Kan Alma Malzemeleri
Serum separatör tüpleriBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, ABD3679835 mL, pıhtı aktivatörlü ve jel separatörlü
EDTA tüpleriBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, ABD3678553 mL, tam kan sayımı için K2 EDTA
Sodyum sitrat tüpleriBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, ABD3630833 mL, pıhtılaşma testleri için %3,2 tamponlu sodyum sitrat
CryovialCorning Inc., Corning, NY, ABD4306592 mL, steril, -80 °C'de serum depolamak için
Sitokin Analiz Platformu
ProcartaPlex İnsan Sitokin Panel 1B 25plexInvitrogen (Thermo Fisher Scientific), San Diego, CA, ABDEPX250-12166-901Luminex tabanlı multipl immün analiz; IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α ve diğer 21 sitokini tespit eder; 25 μL serum gerektirir
Luminex CihazıLuminex Corporation, Austin, TX, ABDLuminex 200Multipl sitokin tespiti için; xMAP teknolojisi
sCD25 için ELISA KitiBoster BioEK0400Hassasiyet: 5 pg/mL
sCD163 için ELISA KitiR&D Systems, Minneapolis, MN, ABDDC1630Sandviç ELISA; tespit aralığı: 1,6-100 ng/mL; hassasiyet: 0,613 ng/mL; insan serumu için
ELISA Ekipmanları
Mikroplate okuyucuShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ÇinST-3608 kanallı absorbans okuyucu; 405, 450, 492, 630 nm filtreler; okuma hızı: 5 sn/96 kuyu; ELISA tespiti için
Otomatik plaka yıkayıcıShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ÇinST-36W96 kanallı plaka yıkayıcı; kalıntı hacmi <1 μL/kuyu; ayarlanabilir dağıtım hacmi 0-3000 μL; alt yıkama fonksiyonu
İnkübasyonShanghai Xin Nuo Instrument Group Co., Ltd., Shanghai, ÇinEHP-55KZorla hava konveksiyonlu inkübatör; sıcaklık aralığı: Amb+5-70 °C; sıcaklık dalgalanması <±0,2 °C; 37 °C'de ELISA inkübasyonu için
Ayarlanabilir pipetlerDlab Scientific (Beijing) Co., Ltd., Beijing, ÇinHiPette/TopPette serisiTek kanallı pipetler; hacimler: 0,5-10 μL, 10-100 μL, 100-1000 μL; reaktif ve numune dağıtımı için
Klinik Laboratuvar Enstrümantasyonu
Otomatik Hematoloji AnalizörüMindray, Shenzhen, ÇinBC-6800PlusTam kan sayımı (CBC) için dahil PLT, WBC, NEU, LYM
Kimya AnalizörüSiemens Healthineers, Erlangen, AlmanyaADVIA 1800CRP, ESR, karaciğer enzimleri (ALT, AST), trigliseridler, fibrinojen, D-dimer, ferritin için
Pıhtılaşma analizörü
ESR ölçüm sistemi
İstatistiksel YazılımIBM SPSSSürüm 25.0Tüm istatistiksel analizler için kullanılır
Diyagram YazılımıLucidchartÇevrimiçi sürümÇalışma akış şeması oluşturmak için kullanılır
G*Power YazılımıHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfSürüm 3.1.9.7Örnek boyutu hesaplaması için kullanılır
SantrifüjThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ABD75007201Sorvall™ ST 8 masa üstü santrifüj; 1.500 x g'de serum ayrımı için; 4 °C yeteneği
Ultra düşük sıcaklıklı dondurucuThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ABDForma™900Uzun süreli serum depolama için -80 °C dondurucu
Yazılım
İstatistiksel yazılımIBM Corp., Armonk, NY, ABDSPSS Statistics sürüm 25.0Tüm istatistiksel analizler için kullanılır
Örnek boyutu hesaplama yazılımıHeinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, AlmanyaG*Power sürüm 3.1.9.7Güç analizi ve örnek boyutu hesaplaması için kullanılır
Diyagram yazılımıLucid Software Inc., South Jordan, UT, ABDLucidchart (çevrimiçi sürüm)Çalışma akış şeması oluşturmak için kullanılır

Kaynaklar

  1. Davidson, N., et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome. Case Rep Rheumatol. 2021, 9323141 (2021).
  2. Chellapandian, D., Milojevic, D. Case report: emapalumab for active disease control prior to hematopoietic stem cell transplantation in refractory systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Front Pediatr. 11, 1123104 (2023).
  3. Lee, J., et al. Macrophage activation syndrome in children: update on diagnosis and treatment. Children. 11 (7), 755 (2024).
  4. Shakoory, B., et al. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome (HLH/MAS). Ann Rheum Dis. 82 (10), 1271-1285 (2023).
  5. Cortes, M., Nudelman, B. G., Rouse, M. J., Frost, M. D. Prolonged fever in a pediatric patient: a case of systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Cureus. 15 (9), e46083 (2023).
  6. Fautrel, B., et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis. 83 (12), 1614-1627 (2024).
  7. Baldo, F., et al. Current treatment in macrophage activation syndrome worldwide: a systematic literature review to inform the METAPHOR project. Rheumatology (Oxford). 64 (1), 32-44 (2025).
  8. Rogowska, J., et al. Characterization of patients with macrophage activation syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 44 (5), 2023-2029 (2025).
  9. De Benedetti, F., et al. Emapalumab in macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 382, 1811-1822 (2020).
  10. Adrovic, A., et al. Biologics in juvenile idiopathic arthritis: main advantages and major challenges. Arch Rheumatol. 36 (1), 146-157 (2021).
  11. Naniwa, T., Uehara, K., Yamabe, T., Ohmura, S. I. Reintroduction of tocilizumab elicited macrophage activation syndrome in a patient with adult-onset Still’s disease with a previous successful tocilizumab treatment. Mod Rheumatol Case Rep. 5 (2), 360-364 (2021).
  12. Yamabe, T., Ohmura, S. I., Uehara, K., Naniwa, T. Macrophage activation syndrome in patients with adult-onset Still’s disease under tocilizumab treatment: a single-center observational study. Mod Rheumatol. 32 (1), 169-176 (2021).
  13. Ravelli, A., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab. Arthritis Rheumatol. 66, S83-S84 (2014).
  14. Shimizu, M., et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine. 58 (2), 287-294 (2012).
  15. Li, J., et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in adult patients with refractory rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome. Front Immunol. 16, 1604648 (2025).
  16. Li, C., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in Chinese patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: a multicentre phase IV trial. Clin Rheumatol. 43 (11), 3457-3467 (2024).
  17. Kostik, M. M., et al. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr. 10, 894846 (2022).
  18. Charlesworth, J. E. G., et al. Continuous intravenous anakinra for treating severe secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome in critically ill children. Pediatr Blood Cancer. 68 (9), e29102 (2021).
  19. Caorsi, R., et al. Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL-1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with systemic JIA and recurrent episodes of macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford). 64 (3), 1528-1533 (2024).
  20. Yokota, S., et al. Inflammatory cytokines and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 14 (1), 12-17 (2004).
  21. Ravelli, A., et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol. 68 (3), 566-576 (2016).
  22. Eloseily, E. M. A., et al. Ferritin to erythrocyte sedimentation rate ratio: simple measure to identify macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. ACR Open Rheumatol. 1 (6), 345-349 (2019).
  23. Zhou, W., Li, J., Tang, X. M., et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (2019 edition). Chin J Pract Pediatr. 34 (12), 969-976 (2019).
  24. Tibaldi, J., et al. Development and initial validation of a composite disease activity score for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 59 (11), 3505-3514 (2020).
  25. Consolaro, A., et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 14 (1), 23 (2016).
  26. Briassouli, E., Syrimi, N., Ilia, S. Hyperferritinemia and Macrophage Activation Syndrome in Septic Shock: Recent Advances with a Pediatric Focus. Children. 12 (9), 1193 (2025).
  27. Ulu, K., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis on anti-interleukin-1 or -6 therapy. Rheumatology (Oxford). 63 (Suppl 2), Si167-Si172 (2024).
  28. Grom, A. A. Natural killer cell dysfunction: a common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 50 (3), 689-698 (2004).
  29. Di Nisio, M., et al. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab improves coagulation activity in patients with COVID-19. Eur J Intern Med. 83, 34-38 (2021).
  30. Put, K., et al. Cytokines in systemic juvenile idiopathic arthritis and haemophagocytic lymphohistiocytosis: tipping the balance between interleukin-18 and interferon-γ. Rheumatology (Oxford). 54 (8), 1507-1517 (2015).
  31. Shimizu, M., et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with emphasis on interleukin-18. Rheumatology (Oxford). 49 (9), 1645-1653 (2010).
  32. Ng, S., et al. Recognition of subclinical macrophage activation syndrome in an adolescent systemic juvenile idiopathic arthritis patient receiving tocilizumab. Rheumatol Adv Pract. 4 (Suppl 1), rkaa054.003 (2020).
  33. Yokota, S., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis under treatment with tocilizumab. J Rheumatol. 42 (4), 712-722 (2015).
  34. Chandran, S., et al. Interleukin-6 blockade with tocilizumab increases Tregs and reduces T effector cytokines in renal graft inflammation. Am J Transplant. 21 (7), 2543-2554 (2021).
  35. Herrero-Fernandez, B., Gomez-Bris, R., Somovilla-Crespo, B., Gonzalez-Granado, J. M. Immunobiology of atherosclerosis: a complex network of interactions. Int J Mol Sci. 20 (21), 5293 (2019).
  36. Marocco, R., et al. Role of tocilizumab in downregulating sCD163 plasmatic levels in a cohort of COVID-19 patients. Front Immunol. 13, 871592 (2022).
  37. Jarrell, J. A., et al. Neutralizing anti-IL-1 receptor antagonist autoantibodies induce inflammatory and fibrotic mediators in IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 149 (1), 358-368 (2022).
  38. Vastert, S. J., Kuis, W., Grom, A. A. Systemic JIA: new developments in pathophysiology and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 23 (5), 655-664 (2009).
  39. Li, C. F., et al. Recommendations for diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis in China. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 61 (2), 142-156 (2022).
  40. Nigrovic, P. A. Is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis?. Arthritis Rheumatol. 66 (6), 1405-1413 (2014).
  41. Nada, D. W., et al. Short-term outcomes and predictors of effectiveness of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Med (Lausanne). 8, 665028 (2021).
  42. Baris, H. E., Anderson, E., Sozeri, B., Dedeoglu, F. Impact of biologics on disease course in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 37 (12), 3263-3273 (2018).
  43. Barut, K., et al. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients. Int J Rheum Dis. 22 (9), 1661-1669 (2019).
  44. De Benedetti, F., et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 367 (25), 2385-2395 (2012).
  45. Nakaoka, Y., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis. 77 (3), 348-354 (2018).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Tocilizumab TedavisiRefrakter MASGlukokortikoid TedavisiSiklosporin ASitokin ProfilleriLaboratuvar ParametreleriKlinik YanıtAdvers Olaylar
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.