Vajinal Yoluyla Uygulanan Misoprostol ve Dinoprostonun Güvenlik Profillerinin Karşılaştırılması: Retrospektif Farmakovigilyans Çalışması

Özet

Bu çalışma, 2004'ten 2023'e kadar FAERS verileriyle vajinal yoluyla uygulanan misoprostol ve dinoprostonun güvenlik profillerini karşılaştırmaktadır.

Özet

Misoprostol ve dinoprostone, doğum indüksiyonu sırasında servikal olgunlaşma için en yaygın kullanılan ajanlardır. Ancak, karşılaştırmalı güvenlik verileri özellikle nadir yan etkiler ve etiket dışı kullanım konusunda sınırlı kalır. Veriler, 2004'ün ilk çeyreğinden 2023'ün dördüncü çeyreğine kadar olan döneme ait FDA Yan Olay Raporlama Sistemi (FAERS) veritabanından elde edilmiştir. Vajinal olarak misoprostol ve dinoproston ile ilgili advers etkinlik (AE) raporları çıkarıldı, ardından belirli bir uygulama yolu olmadan deklikalasyon ve hariç tutuldu. Toplamda 3.925 misoprostol ile ilişkili ve 1.191 dinoproston ile ilişkili AE analiz için dahil edildi. Daha sonra iki grup arasında klinik özellikler karşılaştırıldı. Farmakovijilans sinyal tespiti, orantısızlık ve Bayes yaklaşımları kullanılarak, orantısızlık ve Bayes yaklaşımları kullanılarak uygulandı; bunlar arasında raporlama oranları (ROR'lar), orantılı raporlama oranları (PRR'ler), bilgi bileşenleri (IC'ler) ve ampirik Bayes geometrik ortalamaları (EBGM'ler) yer aldı. İki ajan arasında farklı güvenlik profilleri gözlemlendi. Dinoprostone öncelikle hamilelikle ilgili komplikasyonlarla ilişkiliydi; bunlar arasında rahim yırtılması ve doğum sonrası kanama için daha güçlü sinyaller vardı. Buna karşılık, misoprostol daha sık gebelik sonlandırmasıyla ilgili olaylarla, örneğin eksik kürtaj ve karın ağrısı gibi gastrointestinal yan etkilerle ilişkilendirildi. Misoprostol ayrıca etiket dışı kullanım için daha güçlü bir sinyal göstermiştir. Bu bulgular, vajinal yoluyla uygulanan misoprostol ve dinoprostonun farklı güvenlik profilleri sergilediğini, bu da her bir ajanla ilişkili potansiyel riskleri vurgulayarak doğum indüksiyonu sırasında klinik karar alma süreçlerini yönlendirebileceğini göstermektedir. Ancak, FAERS spontane bir raporlama sistemi olup, az raporlamaya, raporlama yanlılığına ve nedensellik kanıtlayamamasına maruz kaldığı için, sonuçlar temkinli yorumlanmalıdır. Bu güvenlik gözlemlerini doğrulamak için daha ileri prospektif çalışmalar gerekmektedir.

Giriş

Doğum indüksiyonu, özellikle doğum başlatılması gereken durumlarda doğum yönetiminde kritik bir rol oynar. Rahim ağzının olgunlaşmasının teşvik edilmesi, sorunsuz bir doğum süreci için gereklidir¹. Yeterli servikal olgunlaşma uzun süreli doğuma yol açabilir ve bu da anne ve yenidoğan komplikasyonlarının riskini artırır. Bu nedenle, servikal olgunlaşmanı kolaylaştırmak için uygun farmakolojik ajanların kullanılması, doğum indüksiyonunun hem güvenliğini hem de verimliliğini^{artırır 2}. Ancak, mevcut indüksiyon yöntemleri ve farmakolojik ajanlar etkinlik ve güvenlik açısından önemli farklılıklar^{göstermektedir 3}, bu da klinik uygulamalarını optimize etmek ve standartlaştırmak için daha fazla araştırma gerektirmektedir.

Prostaglandinler doğum indüksiyonunda yaygın olarak kullanılır; özellikle vajinal uygulama yoluyla servikal olgunlaşma için en yaygın kullanılan misoprostol ve dinoproston^{olarak kullanılır 4,5}. Ancak, bu ilaçların etki mekanizmaları, farmakokinetik özellikleri ve güvenlik profilleri ^6,7 açısından önemli ölçüde farklılık gösterir. Misoprostol, prostaglandin E1 (PGE1) analoğu, vajinal olarak uygulandığında rahim ağzında ve rahim düz kasındaki prostaglandin reseptörleri üzerinde etki eder; serviks yumuşamasını ve genişlemesini desteklerken aynı zamanda rahim kasılmalarını^{da indükler 8}. Hızlı başlangıç ve esnek uygulama yolları, seçilmiş doğum indüksiyon ayarlarında kullanımını^{destekleyebilir 9}. Buna karşılık, prostaglandin E2 (PGE2) analoğu olan dinoproston öncelikle servikal stromada kollajen bozulmasını kolaylaştıran sürekli salınımlı vajinal formülasyon olarak uygulanır; böylece servikal yumuşaklık ve genişleme artışı sağlar ve aynı zamanda rahim kasılmalarını^{uyarır 10,11}. Uzun süreli farmakolojik etkisi nedeniyle, dinoproston servikal olgunlaşmanın ve kontrollü uygulamanın tercih edildiği klinik ortamlarda faydalı olabilir.

Klinik uygulamada, ilaç güvenliği ve tolere edilebilirlik, özellikle doğum tıbbında, anne ve yenidoğan sağlığının doğrudan farmakolojik müdahalelerle etkilendiği karar alma süreçlerinde kritik faktörlerdir. Önceki çalışmalar misoprostol ve dinoproston ile ilişkili yaygın advers etkiler (AE) ve potansiyel riskler rapor etmiş olsa da, bu profillerin daha fazla analizi ve karşılaştırması gerekmektedir¹². Mevcut çalışmalar, misoprostol ile ilişkili en yaygın yan reaksiyonların gastrointestinal nitelikte olduğunu, bunlar arasında bulantı, kusma, ishal ve ateş^13,14 bulunmaktadır. Ayrıca, misoprostol aşırı rahim kasılmalarına neden olabilir ve özellikle^{sezaryen 1}. sezaryen geçmişi olan kadınlarda rahim yırtılması riskini artırabilir. Öte yandan, dinoprostonun bildirilen AE'leri arasında baş ağrısı, karın ağrısı, bulantı ve vajinal kanama^{yer alır 15}. Ayrıca, çalışmalar dinoprostonun aşırı rahim kasılmalarına ve fetal kalp atış hızı anormalliklerine neden olabileceğini^{göstermiştir 16}. Dinoproston ile karşılaştırıldığında, oral misoprostol daha düşük sezaryen, rahim aşırı uyarılımı ve fetal kalp atış hızı değişiklikleriyle ilişkilendirilmiştir; ancak vajinal doğum 24^{saat 17} içinde daha az gerçekleşmektedir. Ancak, çoğu kanıt, sınırlı örneklem büyüklükleri ve nadir olayları tespit etme yeteneğe sahip klinik denemelerden veya tek merkezli çalışmalardan elde edilmiştir; bu da gerçek dünya güvenliğini tam olarak yansıtmayabilir. Ayrıca, vajinal kullanıma dair doğrudan karşılaştırmalı veriler sınırlı kalır. Bu nedenle, AE profillerini ve ilgili riskleri daha iyi karakterize etmek için daha fazla çalışma yapılmalıdır. Bu durum özellikle nadir ama ciddi doğum AE'leri için önemlidir; çünkü sınırlı örneklem büyüklüğü ve sınırlı takip nedeniyle denemelerde veya tek merkezli çalışmalarda yeterince tespit edilmesi zordur.

FDA Yan Olay Raporlama Sistemi (FAERS), piyasa sonrası farmakovigilans¹⁸ için yaygın olarak kullanılan büyük bir kendiliğinden raporlama veritabanıdır. Az raporlama, raporlama yanlılığı ve nedensel çıkarım eksikliği gibi doğuştan gelen sınırlamalara rağmen, sinyal algılamada önemli bir araç olmaya devam ediyor ve gerçek dünya güvenlik verileri sağlayarak klinik kanıtları tamamlıyor. Geleneksel klinik çalışmaların aksine, FAERS daha geniş klinik ortamlarda ilaç kullanımından sonra nadir, beklenmedik veya yeterince fark edilmemiş AE desenlerini belirlemeye yardımcı olabilir; ancak tespit edilen sinyaller nedensel kanıt yerine raporlama ilişkileri olarak yorumlanmalıdır. FAERS'te vajinal misoprostol ve dinoprostonun güvenliğine dair karşılaştırmalı kanıtlar sınırlı kalır. Bu nedenle, iki ajan arasında AE profillerinde ve sistem organ sınıfları ve olay türleri arasında güvenlik sinyallerinin dağılımı ve gücünde farklılıklar olabilir. 2004'ten 2023'e kadar olan FAERS verilerini kullanarak, bu çalışma vajinal misoprostol ve dinoproston ile ilişkili AE'leri sistematik olarak karşılaştırarak mevcut kanıtlardaki boşlukları kapattı ve güvenliği hakkında daha kapsamlı bir değerlendirme sağladı. Bulgular, klinisyenlerin doğum indüksiyonu sırasında potansiyel güvenlik sinyallerini fark etmelerine, ciddi anne ve fetal AE'lerin daha yakından izlenmesine rehberlik edebilir ve prospektif çalışmalar ile diğer gerçek dünya veri kaynaklarında daha fazla doğrulamayı destekleyebilir.

Protokol

Bu araştırma, kamuya açık veriler kullanılarak kullanıldı ve hayvan veya insan denekleri içermedi. Bu nedenle, etik onay gerekmiyordu.

Veri kaynağı
Bu retrospektif grafik inceleme çalışması, FAERS veritabanından halka açık AE raporlarını kullanarak misoprostol ve dinoprostonun vajinal uygulanmasıyla ilişkili AE'lerin karşılaştırmalı analizini yaptı. İlaçla ilgili AE'ler için küresel bir raporlama sistemi olarak, FAERS veritabanı, düzenleyici kurumlar ve araştırmacılar için gerçek dünyada ilaç güvenliğini izleme ve değerlendirmede kritik bir kaynak olarak hizmet vermektedir. Bu analiz için, 2004'ün ilk çeyreğinden 2023'ün dördüncü çeyreğine kadar olan dönemi kapsayan vajinal yoluyla uygulanan misoprostol ve dinoproston hakkında kapsamlı veriler FAERS'den alınmıştır. Bu veri seti, demografik detaylar, ilaç spesifik veriler, AE raporları, hasta sonuçları ve rapor kaynakları gibi önemli bilgileri içeriyordu. Bu kapsamlı veriler, misoprostol ve dinoprostonun vajinal uygulanmasıyla ilgili AE'lerin kapsamlı bir şekilde incelenmesini kolaylaştırdı ve bu ilaçların detaylı bir güvenlik değerlendirmesine katkıda bulundu. Tüm AE'ler, Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, sürüm 26.1) uyarındaydı. Veri çıkarma, temizlik ve sinyal algılama analizleri R yazılımı (sürüm 4.5.1) kullanılarak gerçekleştirildi.

AE raporları ve uyuşturucu tanımlaması
FAERS ilaç isimlerini standartlaştırmadığından, hedef ilaçlarla ilişkili kayıtları tanımlamak için hem marka hem de jenerik isimler kullanılmıştır. Veri madenciliği sürecinde, FDA'nın genel veritabanında hem marka hem de jenerik isimlerle metin dizisi aramaları yapılarak iki ilaçla ilgili raporlar tespit edildi. AE raporları, açıkça "misoprostol", "dinoprostone" veya ilgili marka isimleriyle işlenmiş ve birincil şüpheli vakalar olarak çıkarılmıştır (taramada kullanılan spesifik ilaç isimleri için Ek Tablo 1 ve Ek Tablo 2'ye bakınız). Vajinal uygulama kayıtlarını belirlemek için, raporlar FAERS'te bulunan uygulama yolu bilgileri kullanılarak tarandı. Son analizde yalnızca vajinal misoprostol veya dinoprostone uygulamasına dair raporlar dahil edilmiştir. Eksik, bilinmeyen veya vajinal olmayan uygulama yöntemleri olan raporlar hariç tutuldu.

Ek Tablo 1: FAERS veritabanında misoprostol ile ilgili raporları tanımlamak için kullanılan genel ve marka adlar. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Tablo 2: FAERS veritabanında dinoprostone ile ilgili raporları tanımlamak için kullanılan genel ve marka adları. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Veri çıkarımı
FAERS veritabanından veri analizi için, FDA tarafından önerilen deduplication prosedürüne göre veri işleme gerçekleştirildi. Başlangıçta 19.842.493 demografik kayıt (DEMO) çıkarıldı. 3.174.322 tekrarlanan kayıt kaldırıldıktan sonra, 16.668.171 benzersiz kayıt korundu. Ayrıca, 80.716.249 ilaçla ilgili kayıt ve 48.387.071 reaksiyon kaydı ele geçirildi. Bunlar arasında, dinoprostonun birincil şüpheli ilaç (PS) olarak açıkça tanımlanan AE raporları toplamda 1.316 olup, dinoproston kaynaklı AE'lerle ilişkili 4.068 tercih edilen terim (PT) düzeyinde AE kaydına karşılık gelmektedir. Benzer şekilde, AE raporlarında misoprostol'ün PS olarak açıkça tanımlandığı raporlar toplamda 9.884 idi; bu, misoprostol kaynaklı AE'lerle bağlantılı 37.297 PT düzeyindeki AE kaydına karşılık gelir. Bu sayılar, uygulama yoluyla daha fazla kısıtlamadan önce ilaçla ilgili ilk tanımlamayı temsil eder. Eksik vaka tanımlayıcıları, tekrarlanmış kayıtlar veya eksik ilaç bilgisi olan raporlar veri temizleme sırasında hariç tutuldu. Aynı kasanın birden fazla versiyonu tespit edildiğinde, FDA önerilerine göre sadece en güncel vaka versiyonu korundu. Vajinal uygulama olmadan daha fazla hariç tutulan vakalar, vajinal yoluyla uygulanan misoprostol ile ilgili toplam 3.925 AE ve vajinal yoluyla uygulanan dinoprostone ile ilgili 1.191 AE nihai istatistiksel analize dahil edilmiştir. Ayrıntılı vaka tanımlama, deduplication, dahil etme ve dışlama prosedürleri iş akışı diyagramlarında gösterilmiştir (Şekil 1 ve Şekil 2).

Şekil 1: FAERS veritabanından dinoprostonlarla ilgili AE raporlarının seçilme akış diyagramı. FAERS'ten dinoprostonlarla ilgili AE raporlarının tanımlama, dedlikalisiyon ve sinyal algılama süreçlerini gösteren akış diyagramı. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2: FAERS veritabanından misoprostol ile ilgili AE raporlarının seçilme akış diyagramı. FAERS'ten misoprostol ile ilgili AE raporlarının tanımlama, deduplication ve sinyal algılama sürecini gösteren akış diyagramı. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Tekrarlanabilirliği kolaylaştırmak ve okuyucuların her adımın ara çıktılarını doğrulamasını sağlamak için, Ek Tablo 3'te ana kontrol noktaları da sağlanmıştır. Bunlar arasında ilk çıkarılmış kayıtların sayıları, dedlikalisiyondan sonra tutulan kayıtlar, birincil şüpheli ilaç raporları, PT düzeyindeki AE kayıtları ve analizde yer alan nihai vajinal uygulama raporları yer alıyordu (Ek Tablo 3).

Ek Tablo 3: FAERS veri işleme ve sinyal tespiti için hesaplamalı iş akışı ve ara doğrulama kontrol noktaları. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

İstatistiksel analiz
Bu çalışma, FAERS veritabanına dayanan, raporlama oranı (ROR) ve orantılı raporlama oranı (PRR) dahil olmak üzere birden fazla sinyal tespit yöntemi kullanarak, maruz kalan ve maruz kalmamış popülasyonlarda AE'ler arasındaki ilişkinin gücünü değerlendirdi. ROR ve PRR, farmakovigilansda en yaygın kullanılan orantısızlık analiz yöntemleri arasında olmaları ve spontan raporlama veritabanlarında sinyal algılamada iyi performans gösterdikleri için seçilmiştir. Daha yüksek ROR ve PRR değerleri, hedef ilaç için belirli bir AE'nin daha güçlü orantısızlık sinyallerini ve daha yüksek raporlama sıklığını gösterir. Pozitif sinyal şu şekilde tanımlandı: (1) ROR en az üç raporla 1 > %95 güven aralığı (ROR025) altında; (2) PRR ≥ 2, χ² ≥ 4 ve rapor sayısı ≥ 3; (3) IC025 > 0; ve (4) EBGM05 > 2. ROR, PRR ve EBGM hesaplama formülleri şunlardır:

'a', hedef ilaç ve hedef AE için rapor sayısını gösterir.
'b', hedef ilaç ve hedef dışı AE'ler için rapor sayısını gösterir.
'c', hedef dışı ilaçlar ve hedef AE raporlarının sayısını temsil eder.
'd' harfi hedef dışı ilaçlar ve hedefsiz AE'ler için rapor sayısını temsil eder.

'O', belirli bir ilaç için gözlemlenen AE raporlarının sıklığını temsil eder.
'E' beklenen frekans arka plan verilerine dayanır.

Sonuçlar

Betimleyici analiz
FAERS verilerine göre, 2004'ün ilk çeyreğinden 2023'ün dördüncü çeyreğine kadar, deduplication ve belirtilmiş vajinal uygulama olmadan vakaların hariç tutulmasından sonra misoprostol ile ilgili toplam 1.567 AE raporu ve dinoprostone ile ilgili 388 AE raporu dahil edilmiştir.

Şekil 3'te gösterilen zamansal eğilim, misoprostol için AE raporlarında önemli bir faza özgü dalgalanma göstermektedir. 2004 ile 2007 yılları arasında rapor sayısı yılda 299'dan yılda 49'a (%83,6 azalma) keskin şekilde azaldı. Sonraki 16 yıl içinde rapor sayısı nispeten düşük kaldı; yıllık 22 ile 82 vaka arasında değişti. Buna karşılık, dinoprostonun yıllık rapor hacmi nispeten stabil kaldı ve yılda 8 ile 36 vaka arasında değişti.

Şekil 3: 2004'ün birinci çeyreğinden 2023'ün 4. çeyreğine kadar misoprostol ve dinoproston için AE raporlarındaki eğilimler. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Tablo 1, misoprostol veya dinoprostonun vajinal uygulanmasından sonra AE yaşayan hastaların klinik özelliklerini sunmaktadır. Her iki ilaç için de AE'lerin çoğunluğu üreme yaşındaki kadınlarda yoğunlaştı; misoprostol ile ilişkili vakalarda medyan yaş 28 (çeyreklerarası aralık: 23-34) ve dinoproston ile ilişkili vakalar için 32 yıl (çeyreklerarası aralık: 27–35). Raporlayıcı tipine göre, misoprostol ile ilişkili AE'ler ağırlıklı olarak diğer sağlık profesyonelleri tarafından bildirildi (1.974 vaka, %50,29), dinoproston ile ilişkili AE'ler ise öncelikle eczacılar tarafından bildirildi (335 vaka, %28,13).

Klinik sonuçları açıkça belgelenmiş vakalar arasında, hastaneye yatış, engellilik, hayati tehlike oluşturan olaylar veya ölüm gibi ciddi sonuçlar dinoproston vakalarının %54,47'sinde ve misoprostol vakalarının %69,64'ünde gözlemlendi. Hastaneye yatış en sık bildirilen ciddi sonuç oldu; misoprostol ile ilgili vakaların %34,91'ini, dinoproston ile ilişkili vakaların %23,96'sını oluşturdu. Sonuç analizleri, FAERS OUTC tablosunda kaydedilen mevcut klinik sonuç bilgilerine dayandı. Belgelenmiş sonuçlar olmayan raporlar eksik olarak değerlendirildi ve sonuç özelindeki hesaplamalardan dışlandı. Sonuç oranları yalnızca mevcut sonuç verileri kullanılarak hesaplandı. Tek bir FAERS raporu birden fazla sonuç kodu içerebileceğinden, bildirilen oranlar gerçek olay oranlarını temsil etmez.

Coğrafi dağılım analizi, ABD dışındaki bölgelerden dinoproston ile ilişkili AE'lerin ağırlıklı olarak Almanya'da (%9,06) yoğunlaştığını, misoprostol ile ilgili raporların ise ağırlıklı olarak Kanada'dan (%24,62) olduğunu ortaya koydu. Bu bulgular, farmakovigilyans sinyallerinin coğrafi heterojenliğinin ve raporlama önyargılarının güvenlik değerlendirmeleri üzerindeki potansiyel etkisinin daha fazla araştırılması ihtiyacını ortaya koymaktadır. Bu coğrafi desenler, raporlama önyargılarını, bölgesel farmakovijilans uygulamalarındaki farklılıkları ve raporlama sistemlerine erişimi yansıtabileceği için temkinli bir şekilde yorumlanmalıdır.

Tablo 1: Misoprostol ve dinoprostonun vajinal uygulanmasından sonra AE hastalarının klinik özellikleri. Bu tabloyu indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Orantısızlık analizleri
Tablo 2 , Dinoprostone ve Misoprostol ile ilişkili SOC'ları göstermektedir. Bilgi bileşenlerine sahip SOC'lar (IC > 0), her iki ilaçla da yaygın olarak ilişkilendirilen beş ana sistemi ortaya koymaktadır: "Gebelik, Puerperium ve Perinatal Durumlar" (Dinoprostone: 359 vaka; Misoprostol: 981 vaka, "Yaralanma, Zehirlenme ve Prosedürel Komplikasyonlar" (206 vaka vs 543 vaka), "Üreme Sistemi ve Meme Bozuklukları" (72 vaka vs 163 vaka), "Damar Bozuklukları" (47 vaka vs 401 vaka) ve "Kan ve Lenfatik Sistem Bozuklukları" (38 vaka vs 138 vaka). Ayrıca, dinoprostone özellikle "Kardiyak Bozukluklar" (43 vaka) ile ilişkilidirken, misoprostol "Doğuştan Gelen Ailesel ve Genetik Bozukluklar" için benzersiz bir sinyal gösterir (18 vaka).

Sinyal gücü analizi, nedensellik kanıtı yerine orantısızlık sinyalleri olarak yorumlanmalıdır. Gebelikle ilişkili SOC'larda, Dinoprostonun sinyal gücü Misoprostol'e kıyasla anlamlı derecede yüksektir (ROR = 68.93 vs 53.74; PRR = 48.46 vs 40.56; EBGM05 = 48.35 vs 40.33), Ki-kare değeri 16.752.45 ve güçlü bir ilişkiye işaret eder. Üreme sistemi bozukluklarında dinoproston ayrıca daha yüksek risk sinyali taşır (ROR = 6.24 vs 4.20, EBGM05 = 5.92 vs 4.07). Dikkat çekici olarak, misoprostol damar hastalıklarında daha anlamlı bir sinyal gösterir (ROR = 5.19 vs 1.87), ayrıca kan ve lenfatik sistem bozukluklarında biraz daha güçlü bir sinyali vardır (ROR = 2.43 vs 2.19). Diğer SOC kategorilerinde anlamlı sinyal tespit edilmedi; bu da doğrulanmış organ spesifik toksisite yerine ilaçlar arasında AE raporlama kalıplarında farklılıklar göstermektedir. Dinoprostonun kardiyovasküler toksisitesine ve misoprostol ile ilgili damarlarla ilişkili komplikasyonların potansiyel risklerine özel dikkat gösterilmelidir.

İki ilaç arasındaki PT farklarını, klinik kullanımdaki farklı güvenlik profillerini yansıtmak için, Tablo 3 , AE'leri her iki ilaç için sıklıklarına göre sıraladığımızı ve daha ileri analiz için 10 SOC kategorisinde en iyi 15 AE'yi seçtiğimizi göstermektedir.

Dinoproston için AE sinyalleri ağırlıklı olarak gebelik ve doğum komplikasyonlarıyla, özellikle aşırı rahim aktivitesi, plasenta ayrılması ve kanama ile ilişkilendirildi. Örneğin, plasenta ayrılması güçlü bir sinyal gösterdi (ROR = 621.85, %95 CI = 430.68–897.88, EBGM05 = 589.80), bu da dinoproston kullanımıyla erken plasenta ayrılma riski olduğunu ve daha fazla araştırmayı gerektirdiğini gösteriyor. Ayrıca, rahim yırtığı (ROR = 476.03, %95 GA = 321.43–704.99, EBGM05 = 455.92), dinoprostonun neden olduğu aşırı rahim taşisstolüyle ilişkili ciddi bir komplikasyon (ROR = 2774.51, EBGM05 = 2436.81). Özellikle, rahim hipertonusunun yükselmesi (ROR = 4821.76, EBGM05 = 3843.10) ve rahim hiperstimülasyonu (ROR = 13760.22, EBGM05 = 8313.82) aşırı kasılma olasılığını daha da desteklemektedir. Ayrıca, doğum sonrası kanamada son derece yüksek sinyal gücü (ROR = 826.54, %95 GA = 578.10–1181.75, EBGM05 = 775.70) gösterdi, bu da şiddetli doğum sonrası kanama riskinin arttığını gösteriyordu. Dinoproston ayrıca düşük hemoglobin seviyeleriyle ilişkilendirildi (ROR = 13.21, EBGM05 = 12.95), bu da aşırı kan kaybı veya hematolojik etkiler için potansiyel riskleri göstermektedir. Ancak, FAERS veritabanının doğasında bulunan sınırlamalar nedeniyle, bu bulgular dinoprostone maruziyeti ile gözlemlenen AE'ler arasındaki doğrulanmış nedensel ilişkiler yerine orantısızlığa dayalı raporlama ilişkilerini yansıtmaktadır.

Misoprostol için AE sinyalleri gebelik sonlandırma olayları ve gastrointestinal yan reaksiyonlarla yakından ilişkiliydi. Eksik kürtaj, misoprostol ile ilişkili en belirgin AE'lerden biriydi (ROR = 3274.53, %95 GA = 2943.17–3643.20, EBGM05 = 2020.57), bu da gebelik sonlandırma sırasında gebelik kesesinin eksik dışlanması riskini gösterir. Ayrıca, devam eden gebelik sinyali (ROR = 93,92, %95 GA = 81,59–108,12, EBGM05 = 87,92) hem amaçlanan hem de etiket dışı kullanımla tutarlı orantısız raporlama kalıpları gösterir. Özellikle, misoprostol "onaylanmamış endikasyonda ürün kullanımı" (ROR = 6.43, EBGM05 = 6.32) ve etiket dışı kullanım (ROR = 3.92, EBGM05 = 3.79) için güçlü sinyaller gösterdi; bu da onaylanmış güvenlik sonuçları yerine potansiyel standart dışı klinik uygulamaları ortaya koydu.

Gastrointestinal AE'ler için, misoprostol kaynaklı karın ağrısı önemli bir sinyal gücü gösterdi (ROR = 5.12, %95 GA = 4.14–6.34, EBGM05 = 5.03), muhtemelen raterotonik etkileriyle bağlantılı oldu. Ayrıca, ilaç ateş (ROR = 4.28, EBGM05 = 4.20) ve titreme (ROR = 5.22, EBGM05 = 5.17) ile ilişkilendirildi; bu da potansiyel bir sistemik inflamatuar yanıtı işaret ediyordu. Ayrıca, kanamalar (ROR = 64.08, EBGM05 = 58.33), vajinal kanamalar (ROR = 8.41, EBGM05 = 8.32) ve anemi (ROR = 9.26, EBGM05 = 9.02) misoprostolün belli bir kan kaybı riski oluşturabileceğini göstermektedir.

Genel olarak, 3.925 misoprostol ve 1.191 dinoprostone vajinal uygulama AE'sinin analizi, belirgin orantısızlık kalıplarını göstermektedir. Dinoproston gebelik ve doğum komplikasyonları için daha güçlü sinyallerle ilişkilidirken, misoprostol gebelikle ilişkili ve gastrointestinal olaylar ile etiket dışı kullanım için daha yüksek sinyaller gösterir. Bu bulgular, iki ilacın gerçek dünya raporlama verilerinde farklı güvenlik profillerine sahip olduğu hipotezini desteklemektedir. Ancak, sonuçlar, spontan raporlama sistemlerinin doğasında bulunan sınırlamalar ışığında yorumlanmalıdır; bunlar arasında yetersiz raporlama, raporlama yanlılığı ve farmakovigilans uygulamalarındaki bölgesel farklılıklar yer alıyor. Mevcut çalışma, klinisyenlere vajinal yoluyla uygulanan misoprostol ve dinoproston ile ilişkili olası AE kalıpları hakkında faydalı bilgiler sunmaktadır. Ancak, belirlenen güvenlik sinyalleri, nedensellik veya mutlak risk kanıtı olarak değil, hipotez üreten bulgular olarak yorumlanmalıdır. Bu nedenle, gelecekteki çalışmalar, FAERS verilerini prospektif kayıtlar, elektronik sağlık kayıtları, büyük ölçekli gerçek dünya veri setleri ve çok merkezli klinik çalışmalarla entegre etmelidir; böylece bu sinyalleri daha da doğrulamalı ve klinik önemlerini netleştirmelidir.

Tablo 2: Dinoprostone ve misoprostol için SOC seviyesinde AE sinyalleri. Bu tabloyu indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tablo 3: Dinoprostone ve misoprostol için PT seviyesinde AE sinyalleri. Bu tabloyu indirmek için lütfen buraya tıklayın.

VERİ ERIŞILEBILIRLIĞI:
Bu çalışmanın verileri FDA Yan Etkinlik Raporlama Sistemi'nden (FAERS) alınmıştır. Tüm FAERS veri setleri FDA Açık Veri web sitesi (https://open.fda.gov/data/faers) üzerinden halka açık erişilebilir.

Tartışma

FAERS veri analizine dayanan bu çalışma, vajinal yol ile uygulandığında misoprostol ve dinoprostonun AE profillerini karşılaştırdı. Sonuçlar, iki ilaç arasındaki AE ilişkisinde önemli farklılıklar ortaya koydu. Bu bulgular, misoprostol ve dinoprostonun farklı AE profilleri sergilediği hipotezini desteklemekte ve bu yaygın kullanılan servikal olgunlaşma ajanları için büyük ölçekli gerçek dünya karşılaştırmalı güvenlik verilerinin sınırlı erişilebilirliğini ele almaya yardımcı olmaktadır. Ancak gözlemlenen sinyaller, doğrulanmış nedensel ilişkilerden ziyade raporlama ilişkilerini temsil eder. Misoprostol için AE raporlarının sayısı periyodik dalgalanmalar gösterirken, dinoproston için yıllık raporlar nispeten sabit kaldı. Hem misoprostol hem de dinoprostone, özellikle "Gebelik, Puerperium ve Perinatal Durumlar" SOC'si kapsamında üreme sistemi ve perinatal komplikasyonlarla ilişkilendirilmiştir. Dinoprostone, rahim aşırı tepkililiği, plasenta ayrılması ve kanama gibi şiddetli AE'lerle daha güçlü bir ilişki gösterirken, misoprostol gebelik sonlandırılmasıyla ilgili olaylar ve gastrointestinal yan reaksiyonlarla daha yakından ilişkilendirildi. Ayrıca, misoprostol için "etiket dışı kullanım ve onaysız endikasyonda ürün kullanımı" sinyalleri belirgin şekilde daha güçlüydü ve bu da belirli bir derecede standart olmayan klinik uygulama olduğunu gösteriyordu. Metodolojik açıdan bakıldığında, bu bulgular FAERS verilerini kullanarak ilaç güvenliği profillerini karşılaştırırken titiz ilaç isim standartlaştırılması, dedlikalan, uygulama yolu taraması ve birincil şüpheli ilaç tespit edilmesinin önemini vurgulamaktadır.

Mevcut araştırmalar, misoprostol ve dinoprostonun doğum ve jinekolojide, özellikle gebelik sonlandırması, doğum indüksiyonu ve doğum sonrası kanamanın yönetiminde yaygın olarak^{kullanıldığını göstermiştir 19}. Ancak, bu ajanların güvenlik verileri büyük ölçüde randomize kontrollü çalışmalardan ve küçük ölçekli klinik gözlemsel çalışmalardan elde edilmiş, büyük ölçekli gerçek dünya verilerinin sistematik analizleri nispeten sınırlı kalır. Uluslararası çalışmalar, misoprostolün tıbbi kürtaj ve gebelik sonlandırmasında yaygın olarak kullanıldığını, dinoprostonun ise esas olarak doğum indüksiyonunda^{kullanıldığını göstermektedir 20,21}. AE'ler açısından çalışmalar, misoprostolün ağırlıklı olarak gebelik sonlandırılmasıyla ilgili risklerle, örneğin tam kürtaj gibi risklerle ilişkili olduğunu, dinoprostonun ise anormal rahim kasılmaları, plasenta ayrılması ve rahim yırtılması gibi gebelik komplikasyonlarıyla daha güçlü^{ilişkilendirildiğini göstermektedir 4}. Bu çalışmanın bulguları bu gözlemlere bir dereceye kadar destek sağlamaktadır.

Belirli AE'ler açısından, dinoproston rahim hiperstimülasyonu (ROR = 13.760.22), rahim yırtılması (ROR = 476.03) ve plasenta ayrılma (ROR = 621.85) gibi ağır perinatal komplikasyonlarla daha güçlü bir ilişki göstermiştir. Bu bulgular, dinoprostonun doğum indüksiyonu sırasında rahim hiperstimülasyonu riskini önemli ölçüde artırabileceğini ve bunun sonucunda ciddi kadın hastalıkları^{komplikasyonlarına yol açabileceğini gösteren bir çalışmayla örtüşmektedir 22}; bu, güçlü bir uterotonik ajan olarak farmakolojik^{rolüyle tutarlıdır 23}. Farmakolojik açıdan, dinoprostonun daha güçlü etkisi, uzun süreli etki süresi ve rahim üzerindeki kalıcı etkisi nedeniyle^{açıklanabilir. 24}. Sürekli salınım özellikleri (PGE2 salınımını 24 saat boyunca sürdürmek), rahim düz kaslarında EP3 reseptörlerini sürekli aktive eder; bu da aşırı rahim tonuna ve rahim yırtılması, plasenta ayrılma ve fetal sıkıntı riskini artırır^. Bu çalışma ayrıca dinoproston ile fetal sıkıntı (ROR = 296.5) ile fetal bradikardi (ROR = 544.05) arasında önemli bir ilişki olduğunu da ortaya koymuştur. Bir analiz, oksitosin ile karşılaştırıldığında dinoprostonun doğum süresini önemli ölçüde kısalttığını ancak aynı anda rahim hiperstimülasyonu ve fetal sıkıntı sıkıntısını^{artırdığını göstermiştir 26}. Benzer şekilde, sistematik bir inceleme ve meta-analiz, dinoproston kaynaklı rahim taşistoz ve aşırı uyarılmanın anormal fetal kalp atış hızı kalıplarına katkıda bulunabileceğini, fetal bradikardi²⁷ dahil olduğunu bildirdi. Bu nedenle, klinik uygulamada dinoproston kullanılırken rahim kasılmalarının dikkatli izlenmesi gereklidir ve doz rejimleri, hasta durumuna göre ciddi komplikasyon riskini en aza indirmek için ayarlanmalıdır. Yine de, bu bulgular temkinli yorumlanmalıdır; çünkü FAERS'ten gelen orantısızlık sinyalleri nedenselliği kanıtlamaz veya mutlak riski nicelikle ölçemez. Ayrıca, bu çalışma dinoprostone ile doğum sonrası kanama arasında anlamlı bir ilişki buldu (ROR = 826.54). Bu bulgu önceki çalışmaların çoğunla tutarlı olsa da, bazı randomize kontrollü çalışmalar bu riski gözlemlememiştir. Bu tutarsızlık, klinik çalışmalardaki gözlem süresinden kaynaklanabilir (genellikle doğum sonrası 24 saat ile sınırlı), bu süreç gecikmiş doğum sonrası kanama (PPH) olaylarını yakalamayabilirken, FAERS verileri daha uzun takip dönemlerini kapsar. Dikkat çekici olarak, dinoproston hematolojik bozukluklarla ilişkili olarak misoprostol'e göre biraz daha güçlü sinyaller göstermiştir; bu durum, düşük hemoglobin seviyeleri ve doğum sonrası kanama gibi kanamaya bağlı komplikasyonlarla ilişkilendirilebilir.

Buna karşılık, misoprostol ile ilişkili AE'ler gebelik sonlandırması ve gastrointestinal yan etkilerle daha yakından^{ilişkilidir 28}. Bu çalışma, misoprostol'ün büyük AE'ler için güçlü sinyaller gösterdiğini, bunlar arasında tam kürtaj (ROR = 3.274.53), karın ağrısı (ROR = 5.12) ve ateş (ROR = 4.28) bulunmakta olup, gebelik sonlandırması sırasında eksik embriyo dışlanması ve sistemik inflamatuar reaksiyonlar riski olabileceğini göstererek bu sonucu daha da desteklemektedir. Farmakolojik açıdan bakıldığında, bu etkiler PGE1 analogu olarak mekanizmasıyla bağlantılı olabilir. Misoprostol, etkilerini prostaglandin E (EP) reseptörlerine bağlanarak rahim kasılmalarını ve servikal olgunlaşmayı kolaylaştırır. Ayrıca, gastrointestinal sistemde EP reseptör aktivasyonu düzgün kas aktivitesini artırabilir ve misoprostol²⁹ ile ilişkili yaygın gastrointestinal yan reaksiyonlara katkıda bulunur. Ayrıca, bu çalışma dinoprostona kıyasla misoprostolün vasküler bozukluklar için daha güçlü bir sinyal gösterdiğini (ROR = 5.19 vs. 1.87) buldu; bu, misoprostolün tromboz ve hipertansiyon riskini artırabileceğini gösteren önceki^{raporlarla tutarlı oldu.} Ayrıca, misoprostol "etiket dışı kullanım ve onaylanmamış endikasyonda ürün kullanımı" için güçlü sinyaller gösterdi ve bu da klinik uygulamada etiket dışı uygulamaların potansiyel olarak yüksek oranına işaret ediyor. Etiket dışı kullanımla ilişkili endikasyonlar, doz rejimleri ve hasta özelliklerindeki farklılıklar, gözlemlenen raporlama kalıplarını etkilemiş olabilir. Bu nedenle, misoprostolün akılcı ve düzenlenmiş kullanımını sağlamak için güçlendirilmiş farmakovigilyans gereklidir.

FAERS veritabanının geniş çaplı analizine dayanan bu çalışma, vajinal yol ile uygulandığında misoprostol ve dinoprostonun AE spektrumunu ve güvenlik profilini ortaya koymuştur. Bu iş akışının pratik avantajı, büyük ölçekli gerçek dünya farmakovigilans verilerini taramak için verimli ve ölçeklenebilir bir yaklaşım sunması, ancak uygun değişikliklerle diğer ilaçlar veya uygulama yolları için de uygulanabilir kalmasıdır. Ancak, kendiliğinden gelen bir raporlama sistemi olarak FAERS veritabanının bazı sınırlamaları vardır. Birincisi, hafif AE'lerin az rapor edilmesi, şiddet farklılıklarının aşırı değerlendirilmesine yol açabilir ve FAERS ayrıca raporlama yanlılığı, tekrarlı raporlar, eksik klinik bilgiler ve eksik verilere maruz kalabilir. İkinci olarak, payda bilgisi mevcut olmadığı için AE'lerin gerçek insidansı hesaplanamaz. Üçüncü olarak, ayrıntılı doz ve maruziyet bilgisinin eksikliği doz-yanıt analizini engeller ve gösteri yanlılığı yorumu etkileyebilir. Ayrıca, kalıntı karıştırma ve raporlama yanlılığı kaçınılamaz kalır; orantısızlık analizleri hasta özellikleri veya klinik göstergelerdeki farklılıkları tam olarak açıklayamaz; nedensel ilişkiler kurmak yerine potansiyel güvenlik sinyallerini tespit edebilir. Bu sınırlamaları azaltmak için FDA tarafından önerilen duplikalisiyon prosedürünü uyguladık, analizi hedef ilacın birincil şüpheli olarak kaydedildiği raporlarla sınırladık, AE'leri MedDRA PT'lerle standartlaştırdık ve bulguların sağlamlığını artırmak için birden fazla sinyal tespit algoritması kullandık. Buna rağmen, FAERS, rastgele kontrollü denemeler, elektronik sağlık kayıtları, talep veritabanları veya prospektif kayıtların yerine tamamlayıcı bir sinyal üretim aracı olarak görülmelidir; çünkü bunlar daha iyi olan rastgele kontrollü denemeler, elektronik sağlık kayıtları, talep veritabanları veya prospektif kayıtlar için daha uygundur; bu kayıtlar daha iyi olur; bu araçlar daha iyi olur; Bu nedenle, gelecekteki araştırmalar, elektronik sağlık kayıtlarını (EHR), gerçek dünya verilerini (RWD), ileriye dönük kayıtları ve ileriye dönük klinik çalışmaları entegre etmelidir; eğilim puanı eşleştirme gibi yöntemleri kullanarak klinik karıştırıcı faktörleri kontrol etmek, yüksek riskli popülasyonları belirlemek ve gebelikle ilgili ilaçların güvenliğini artırmak için kişiselleştirilmiş ilaç stratejilerini optimize etmek için kullanılmalıdır. Ayrıca, çok merkezli gözlemsel çalışmalar ile randomize kontrollü çalışmaların birleşimi, misoprostol ve dinoprostonun güvenlik profillerinin daha kapsamlı bir değerlendirmesini sağlayacak ve klinik karar alma için daha güçlü kanıta dayalı destek sunacaktır.

Sonuç olarak, misoprostol ve dinoproston servikal olgunlaşma ve doğum indüksiyonu için yaygın olarak kullanılsa da, FAERS veritabanında belirgin güvenlik sinyal profilleri gösterdiler. Dinoproston ile ilgili güvenlik endişeleri esas olarak perinatal yönetimle, özellikle aşırı rahim aktivitesiyle ilişkili ciddi gebelikle ilgili komplikasyonlarla ilişkilendirilirken, misoprostol gebelik sonlandırma ile ilgili olaylar ve gastrointestinal yan reaksiyonlar için nispeten daha güçlü sinyaller gösterdi. Bu bulgular, klinisyenlerin vajinal prostaglandinleri servikal olgunlaşma ve doğum indüksiyonu için kullanırken rahim aktivitesi, fetal kalp atışı anormallikleri, doğum sonrası kanamalar ve diğer ciddi gebelikle ilgili AE hastalıklarını dikkatle izlemeleri gerektiğini göstermektedir. İlaç seçimi, anne ve fetal risk profillerine, klinik endikasyona ve yerel uygulama yönergelerine göre bireyselleştirilmelidir. Ancak, spontan raporlama veritabanlarının doğasında olan sınırlamalar göz önüne alındığında, tanımlanan farmakovigilyans sinyalleri nedensel kanıt yerine hipotez üreten kanıt olarak yorumlanmalıdır. Gelecekteki çalışmalar, FAERS verilerini ileriye dönük kayıtlar ve büyük ölçekli gerçek dünya analizleriyle entegre ederek bu sinyalleri daha da doğrulamalı, yüksek riskli popülasyonları belirlemeli ve doğum ilaç güvenlik protokollerini optimize etmelidir.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
FAERS veri seti (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	Misoprostol ve dinoprostone için yan etki raporlarını çıkarmak için kullanılan genel veritabanı.
faersR paketi	Yok	www.bioconductor.org/packages/faers	FAERS tabanlı orantısızlık ve Bayes sinyal algılama analizleri için kullanılan faersR paketi, ROR, PRR, IC ve EBGM metrikleri dahil
R yazılımı (sürüm 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	Tüm analizler için kullanılan istatistiksel hesaplama ortamı.