Bu randomize kontrollü çalışma, omalizumab tedavisine akupunktur noktası bandı uygulamasının eklenmesinin, şiddetli alerjik astımda semptom kontrolünü, inflamatuar profilleri ve immün durumu iyileştirebileceğini, ancak konvansiyonel pulmoner fonksiyonu önemli ölçüde etkilemediğini göstermiştir.
Araştırma makalesi
Şiddetli Alerjik Astım için Omalizumab ile Kombine Akupunktur Noktası Plaster Uygulaması: Randomize Kontrollü Bir Çalışma
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Özet
Ağır alerjik astımı olan bazı hastalar, kılavuzlarda önerilen tedaviye rağmen yetersiz kontrol altında kalmaya devam etmektedir. Bu prospektif randomize kontrollü çalışma, omalizumab tedavisine akupunktur noktası plasteri terapisinin eklenmesinin astım kontrolü, inflamatuar biyobelirteçler, immün fonksiyon ve pulmoner fonksiyonlar üzerinde ek faydalar sağlayıp sağlamadığını değerlendirmiştir. Ağır alerjik astımı olan elli altı yetişkin, grup başına 28 hasta olacak şekilde, ya omalizumab artı akupunktur noktası plasteri (deney grubu) ya da sadece omalizumab (kontrol grubu) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Sonuçlar; ortak birincil son noktalar (astım kontrol testi (ACT) skoru ve geleneksel Çin tıbbı (TCM) semptom skoru) ve ikincil son noktalar (kurtarıcı ilaç kullanımı, mini astım yaşam kalitesi anketi (mini-AQLQ), periferik kan eozinofilleri, fraksiyonel ekshale nitrik oksit (FeNO), T-hücre alt kümeleri ve pulmoner fonksiyon) dahil olmak üzere 8. ve 16. haftalarda değerlendirilmiştir. Analizler, çoklu imputasyon kullanılarak ITT bazında gerçekleştirilmiştir. Her iki zaman noktasında da deney grubu, ortak birincil son noktalarda kontrol grubuna göre daha belirgin iyileşmeler göstermiştir. 16. haftada deney grubu ayrıca eozinofiller, FeNO, CD4⁺ T lenfosit yüzdesi (CD4⁺%), CD8⁺T lenfosit yüzdesi (CD8⁺%) ve CD4⁺/CD8⁺ oranında daha fazla iyileşme sergilemiştir. Pulmoner fonksiyon parametrelerinde anlamlı bir fark gözlemlenmemiştir. Deney grubundaki iki katılımcı (%7,7) hafif lokal cilt reaksiyonları yaşamış olup, herhangi bir ciddi advers olay bildirilmemiştir. Bu keşifsel çalışma, omalizumaba akupunktur noktası plasterinin eklenmesinin, ağır alerjik astımda uygun bir güvenlik profili ile ek klinik, inflamatuar ve immünolojik faydalar sağlayabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bu bulguların daha geniş, körlenmiş, çok merkezli ve uzatılmış takip süreli çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir.
Giriş
Bronşiyal astım, değişken solunum semptomları ve dalgalanan hava akımı kısıtlılığı ile karakterize kronik bir hava yolu inflamatuar bozukluğudur1. Alerjik astım baskın fenotip olmaya devam etmekte ve dünya genelindeki şiddetli vakaların önemli bir kısmını oluşturmaktadır2. İnhale kortikosteroidler/uzun etkili beta₂-agonist (ICS/LABA) tedavisi ile kılavuzlarda önerilen tedaviyi almalarına rağmen, hastaların tahmini %5–10'u; kalıcı semptomlar, bozulmuş akciğer fonksiyonu ve tekrarlayan alevlenmelerle seyreden şiddetli astıma ilerlemektedir3. Hastalık yükü, alerjik astımın şiddetli vakaların çoğunluğunu oluşturduğu Çin'de artmaya devam etmiştir4.
Rekombinant humanize anti‑immünoglobulin E (IgE) monoklonal antikoru olan Omalizumab, kontrolü güç alerjik astımın tedavisinde yaygın olarak kullanılmış ve akut alevlenmelerin sıklığını etkili bir şekilde azalttığı ile semptom kontrolünü iyileştirdiği gösterilmiştir5. Bununla birlikte, gerçek dünya verileri, alerjik astıma sıklıkla birden fazla biyobelirteçteki artışların eşlik ettiğini ve tek bir IgE yolunu hedefleyen biyolojik ajanların kapsamlı bir hastalık kontrolü sağlamak için yeterli olmayabileceğini göstermektedir. Yeterli tedaviye rağmen, hastaların önemli bir kısmı hala kalıntı havayolu inflamasyonu veya eksik semptom çözümlenmesi yaşamaktadır6. Bu tedavi boşluğu, IgE aracılı yolun ötesinde etkili olan yardımcı terapötik stratejilerin araştırılmasına olan ihtiyacı vurgulamaktadır7.
Geleneksel Çin Tıbbı'ndaki (TCM) harici tedaviler arasında, akupunktur noktası plester uygulaması onlarca yıldır kronik solunum yolu hastalıklarında klinik olarak kullanılmaktadır8. Sanfu plesterine ilişkin güncel klinik raporlar, bronşiyal astımı olan hastalarda semptom sıklığında azalma ve hastalık stabilitesinde iyileşme olduğunu göstermektedir9. Klinik ve deneysel çalışmalar, akupunktur noktası plester terapisinin T-lenfosit alt kümeleri ve adaptif immünitenin diğer belirteçleri dahil olmak üzere immün dengeyi etkileyebileceğini ve böylece anti-IgE tedavisini tamamlayabileceğini öne sürmüştür10. Mekanistik çalışmalar, bitkisel akupunktur formülasyonlarının Th2 ile ilişkili sitokin sinyalini hafifletebileceğini11 veya grup-2 doğuştan gelen lenfoid hücre (ILC2) aktivasyonunu baskılayabileceğini göstermektedir12. Gelişen kanıtlar, akupunktur noktası uygulamasının enflamatuar ve immün yanıtları modüle ederek kronik hava yolu hastalıklarında yardımcı faydalar sağlayabileceğini göstermekte ve bu durum, astım yönetiminde tamamlayıcı bir strateji olarak kullanımına olan ilgiyi artırmaktadır13. Bir ağ meta-analizi, astımda akupunkturla ilgili müdahalelerin semptomatik faydasını daha da desteklemektedir14. Diğer solunum yolu bozukluklarından elde edilen kanıtlar, akupunktur noktası plester terapisinin bazı koşullar altında solunum fonksiyonundaki iyileşmelere katkıda bulunabileceğini göstermektedir15. Ancak, biyolojik tedavi ile kombine edilen akupunktur noktası plesterinin entegratif değerlendirmesi hala yetersizdir16. Bu nedenle, bu randomize çalışma, standart akupunktur noktası plester terapisinin omalizumaba eklenmesinin, şiddetli alerjik astımı olan yetişkinlerde semptom kontrolü, tip-2 enflamatuar biyobelirteçler, akciğer fonksiyonu ve immün parametrelerde ek iyileşmeler sağlayıp sağlamadığını test etmiştir.
Protokol
Etik beyan
Çalışma protokolü, Chengdu Bütünleşik Geleneksel Çin ve Batı Tıbbı Hastanesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Onay No. 2024KT019). Çalışma, Helsinki Deklarasyonu ile uyumlu olarak yürütülmüştür. Tüm katılımcılardan yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Bu çalışmada kullanılan tüm malzemeler Malzemeler Tablosunda listelenmiştir.
Çalışma tasarımı ve katılımcılar
Bu çalışma, Haziran 2024 ile Aralık 2024 tarihleri arasında yürütülen prospektif, randomize, açık etiketli, paralel gruplu, tek merkezli bir klinik araştırmadır. Uygunluk kriterlerini karşılayan şiddetli alerjik astımlı hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Tanı ve şiddet değerlendirmeleri, ulusal ve uluslararası astım kılavuzlarına göre yapılmıştır1,17. Dahil etme ve hariç tutma kriterleri şu şekildedir:
Dahil etme kriterleri
Uygun katılımcılar; hırıltı, nefes darlığı, göğüste sıkışma ve öksürük dahil olmak üzere tipik semptomlar gösteren, hekim tarafından tanı konulmuş şiddetli alerjik astımı olan 18–65 yaş arası yetişkinlerdi. Değişken hava akımı kısıtlılığı spirometri ile doğrulandı ve alerjik sensitizasyon ya pozitif bir deri prick testi ya da yüksek serum alerjen-spesifik IgE seviyeleri ile belgelendi. Tüm katılımcılar en az 3 aydır stabil bir orta-yüksek doz inhale kortikosteroid/uzun etkili β₂-agonist (ICS/LABA) rejimi almaktaydı ve tüm katılımcıların toplam serum IgE seviyeleri omalizumab için onaylanmış dozaj aralığında yer almaktaydı.
Hariç tutma kriterleri
Önceki 12 ay içerisinde anti-IgE, anti-interlökin-5 (IL-5)/IL-5 reseptörü veya anti-interlökin-4 reseptörü α (IL-4Rα) ajanları dahil olmak üzere herhangi bir biyolojik tedavi almış olanlar; idame oral kortikosteroid tedavisi gerektirenler veya önceki 4 hafta içinde akut astım atağı geçirmiş olanlar çalışma dışı bırakılmıştır. Ek dışlama kriterleri arasında sigara öyküsü, gebelik veya laktasyon, şiddetli hepatik, renal veya kardiyovasküler hastalık, hedeflenen akupunktur noktalarında cilt hastalıkları veya bitkisel bileşenlerin herhangi birine karşı bilinen hipersensitivite yer almaktaydı.
Örneklem büyüklüğü
Örneklem büyüklüğü, birincil sonlanım noktası olan başlangıçtan 16. haftaya kadar olan Astım Kontrol Testi (ACT) skorundaki değişime göre hesaplanmıştır. Gruplar arasında klinik olarak anlamlı 2,5 puanlık bir fark ve 3,0 standart sapma (SD) (önceki pilot verilerden türetilmiştir6,7,14), iki yönlü 0,05 alfa değeri ve %80 güç varsayıldığında, grup başına 23 katılımcı gerekli görülmüştür. Yaklaşık %15 oranındaki öngörülen kaybı hesaba katmak için grup başına 26 katılımcının kaydedilmesi gerekmiş ve böylece toplam örneklem büyüklüğü 52 olarak belirlenmiştir.
Randomizasyon ve gruplandırma
Katılımcı alımı, müdahalenin uygulanması veya değerlendirme süreçlerinde yer almayan bağımsız bir ekip üyesi (YT) tarafından bilgisayar ortamında oluşturulmuş basit bir randomize sekans (1:1) hazırlandı. Atamalar, ardışık olarak numaralandırılmış, opak ve mühürlü zarflar (SNOSE) içinde gizlendi. Uygunluk onayı ve onam alındıktan sonra, ikinci bir ekip üyesi (YY) sıradaki zarfı açarak katılımcıyı ilgili gruba atadı. Akupunktur noktası plaster uygulamasının görünür ve dokunulabilir doğası nedeniyle, katılımcıların ve klinisyenlerin körlemesi mümkün olmadı. Sonuç değerlendiricileri ve veri analistleri de körleme yapılmayan gruplarda yer aldı. Körleme ve plasebo kontrolünün eksikliği bir kısıtlılık olarak kabul edilmiş ve tartışma bölümünde ele alınmıştır.
Arka plan ve eşlik eden tedavi
16 haftalık müdahale süresi boyunca, tüm katılımcılar düzenli inhale budesonid/formoterol (320/9 μg, günde iki kez bir inhalasyon) içeren sabit bir temel astım tedavisi uygulamıştır. Akut alevlenmeler için, tüm katılımcıların aynı budesonid/formoterol formülasyonunu (320/9 μg) ihtiyaç duydukça kurtarma ilacı olarak kullanmalarına izin verilmiş, günlük maksimum 8 inhalasyonla sınırlandırılmış ve her kullanım titizlikle kaydedilmiştir. Eş zamanlı ilaç olarak montelukast (günde bir kez 10 mg) kullanımına izin verilmiş ve bu kullanım başlangıçtan tüm takip süresine kadar sabit kalmıştır. Tüm katılımcıların önceki 12 ay içinde biyolojik ajan kullanım öyküsü, çalışmaya kaydedilmeden önceki 4 hafta içinde oral kortikosteroid kullanımı bulunmamaktaydı ve 16 haftalık deneme süresince temel astım rejimlerinde herhangi bir değişikliğe gidilmemiştir.
Omalizumab uygulaması
Tüm katılımcılara subkutan olarak Omalizumab uygulanmıştır. Doz (her uygulamada 75–600 mg, gereklilik durumuna göre 1–4 enjeksiyona bölünmüş) ve dozlama aralığı (her 2 veya 4 haftada bir), ürün etiketine uygun olarak yetişkinler ve ergenler (≥12 yaş) için onaylanmış dozlama tablosu kullanılarak başlangıç toplam serum IgE ve vücut ağırlığına göre belirlenmiştir. Önerilen maksimum doz, her 2 haftada bir 600 mg olarak belirlenmiştir. Başlangıç IgE veya ağırlığı tablodaki onaylanmış aralıkların dışında kalan katılımcılar çalışma dışı bırakılmıştır. Enjeksiyonlar, görevli kayıtlı hemşireler tarafından lateral deltoid kasına (kollar dönüşümlü olarak) uygulanmıştır. Katılımcılar ilk dozdan sonra en az 2 saat ve sonraki her dozdan sonra 30 dakika boyunca gözlemlenmiştir. Bir doz atlandığında, planlanan zamandan itibaren 3 gün içinde orijinal dozda uygulanabilir. 3 günü aşan herhangi bir gecikme, çalışma hekimi tarafından inceleme ve değerlendirme gerektirir.
Akupunktur noktası plasterinin hazırlanması
Bitkisel formülasyon, klasik Bai-Jie-Zi-Gao (beyaz hardal tohumu macunu) reçetesine dayandırılmıştır. Formül, aşağıdaki özelliklere sahip dört bitkisel bileşenden oluşmaktadır: Yaygın olarak Xi Xin olarak bilinen Asarum heterotropoides var. mandshuricum, kök ve rizom formunda 10 g dozunda kullanılmıştır. Gan Sui olarak bilinen Euphorbia kansui, kök materyali olarak 10 g miktarda dahil edilmiştir. Bai Jie Zi (beyaz hardal tohumu) olarak adlandırılan Sinapis alba L., kavrulmuş tohum materyali olarak 20 g kullanılmıştır. Yan Hu Suo olarak bilinen Corydalis yanhusuo W.T. Wang, yumru materyali olarak 20 g şeklinde eklenmiştir. Tüm bitkisel materyaller, tek bir İyi Üretim Uygulamaları (GMP) sertifikalı tedarikçiden temin edilmiş ve Çin Halk Cumhuriyeti Farmakopesine (2020 baskısı) uygun olarak yetkin bir Geleneksel Çin Tıbbı eczacısı tarafından doğrulanmıştır. Referans için voucher örnekler saklanmıştır.
Tüm bitkiler, GMP sertifikalı tek bir tedarikçiden temin edilmiş ve Çin Halk Cumhuriyeti Farmakopesi'ne (2020 baskısı) uygun olarak yetkin bir Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) eczacısı tarafından doğrulanmıştır. Referans örnekler saklanmıştır. Her parti, kontrollü nem altında ince bir toz haline getirilmiştir (< 100 mesh, ~150 µm). Taze zencefil (Zingiber officinale Roscoe) rizomu yıkanmış, soyulmuş ve preslenmiş; elde edilen su steril gazlı bezle filtrelenmiş ve 4 h içinde kullanılmıştır. Toz ve zencefil suyu, orta viskozitede homojen bir macun oluşturmak için 1 g toz: 1 mL su oranında karıştırılmıştır. Akupunktur noktası başına yaklaşık 1.5 g macun (seans başına toplam ≈10 g), kalibre edilmiş bir kalınlık ölçerle doğrulandığı üzere, tek kullanımlık yapışkan yamalar (60 × 70 mm) üzerine 2 mm kalınlığında eşit şekilde yayılmıştır. Yamalar 4 °C'de, ışıktan korunarak saklanmış ve hazırlandıktan sonra 8 h içinde kullanılmıştır.
Akupunktur noktası uygulama prosedürü
Akupunktur noktaları, WHO Batı Pasifik Bölgesi Standart Akupunktur Noktası Konumları'na18 göre seçilmiştir. Kullanılan noktalar bilateral Feishu (BL13), bilateral Dingchuan (EX-B1), bilateral Fengmen (BL12), bilateral Zhongfu (LU1) ve orta hat noktaları olan Tanzhong (CV17) ile Tiantu (CV22)'dur. Akupunktur noktası konumlarının şeması Şekil 1A–B'de verilmiştir. Tüm uygulamalar, ≥5 yıllık klinik deneyime sahip sertifikalı bir Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) uygulayıcısı tarafından gerçekleştirilmiştir. Katılımcılar sırtları açık olacak şekilde dik oturtulmuştur. Her bir akupunktur noktasındaki cilt %75 etanol ile temizlenmiş ve kurumaya bırakılmıştır. Yamalar, sirkadiyen ritme ve akupunktur tedavileri için geleneksel zamanlamaya uyum sağlamak amacıyla 09:00 ile 11:00 saatleri arasında uygulanmıştır. Seanslar, 16 ardışık hafta boyunca haftada üç kez (Pazartesi/Çarşamba/Cuma) gerçekleştirilmiştir. Yamalar, katılımcı bölgesel sıcaklık veya hafif kızarıklık rapor edene kadar, genellikle 1–2 h içinde tutulmuştur. Yama çıkarma için objektif kriterler şunlardır: lokal eritem; katılımcı tarafından rapor edilen batma veya yanma hissi; 2 h sürenin dolması; bunlardan hangisi önce gerçekleşirse (Şekil 1C).
Akupunktur noktası plasterinin güvenlik izlemi
İlk seanstan önce, hazırlanan pastadan küçük bir miktar ön kolun iç kısmına 30 dk boyunca uygulanarak bir cilt tolerans testi gerçekleştirildi; belirgin lokal reaksiyon gösteren katılımcılar çalışma dışı bırakıldı. Kontrendikasyonlar arasında hamilelik, uygulama bölgelerinde cilt bütünlüğünün bozulmuş olması veya enflamasyon, şiddetli atopik dermatit ve formülasyonun herhangi bir bileşenine karşı bilinen alerji yer aldı. Bir yamayı, uygulama sonrası 30 dk içinde yerinden çıkması durumunda erken ayrılmış olarak kabul edildi; bu durumlarda, cilt bütünlüğü korunmuşsa yama bir kez yeniden uygulandı. Lokal cilt reaksiyonları dört seviyeli bir ölçekle derecelendirildi: Derece 1, <2 saat içinde düzelen geçici eritem veya kaşıntı; Derece 2, bül oluşmaksızın >2 saat süren kalıcı eritem; Derece 3, küçük büller (<5 mm) veya orta dereceli yanma; Derece 4, büyük büller, ülserasyon veya sistemik alerjik özellikler. Derece 1 reaksiyonlar gözlem yoluyla yönetildi; Derece 2 reaksiyonlarda bir sonraki seans ertelendi ve topikal bakım uygulandı; Derece 3–4 reaksiyonlar ise çalışma hekimi değerlendirmesini, tedaviyi ve protokolda belirtilen şekilde çalışmadan çıkarılmayı gerektirdi. Advers olaylar; tedavi merkezleri, planlı ziyaretler, telefonla takip ve katılımcı günlükleri aracılığıyla toplandı. Her bir olay şiddet (hafif/orta/şiddetli), süre, alınan önlem ve çalışma müdahalesiyle ilişkisi (ilişkisiz, düşük olasılıkla ilgili, olası, muhtemelen ilgili, kesinlikle ilgili) açısından derecelendirildi ve önceden belirlenmiş kriterler kullanılarak bağımsız bir araştırmacı tarafından değerlendirildi.
Sonuç değerlendirmesi
Değerlendirmeler başlangıçta (0. hafta), 8. haftada ve 16. haftada gerçekleştirilmiştir. Astım alevlenmesi , hastanın günlük olağan varyasyonunu aşan ve astım ilaçlarının artırılmasını gerektiren hırıltılı solunum, dispne, öksürük veya göğüste sıkışma hissinin akut olarak kötüleşmesi şeklinde tanımlanmıştır. Farklı kurtarıcı tedavilerin neden olabileceği karıştırıcı etkileri en aza indirmek için, tüm katılımcılar çalışma boyunca kurtarıcı ilaç olarak ihtiyaç halinde budesonid/formoterol (320/9 μg) kullanmış; her alevlenme atağı ve ilgili inhalasyonlar titizlikle kaydedilmiştir. Kurtarıcı ilaç kullanım miktarı, her çalışma ziyaretinden önceki 8 hafta içinde yapılan toplam ihtiyaç halinde budesonid/formoterol (320/9 μg) inhalasyon sayısı olarak hesaplanmıştır .
Çalışmada, tedavi etkinliğini değerlendirmek için iki ortak birincil sonlanım noktası kullanılmıştır. Birincisi, önceki dört hafta boyunca astım kontrolünü değerlendiren doğrulanmış bir hasta bildirimli araç olan astım kontrol testi (ACT) skorudur19. İkinci ortak birincil sonlanım noktası ise öksürük, balgam çıkarma, hırıltı ve dispne olmak üzere dört temel solunum semptomunu değerlendiren Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) semptom skorudur. Her bir semptom 0 ile 3 arasında bir ölçekle puanlanarak 0 ile 12 arasında bir toplam skor elde edilir ve yüksek skorlar daha fazla semptom şiddetini gösterir. Ayrıntılı puanlama kriterleri ek tablosunda sunulmuştur.
İkincil sonuçlar, astım değerlendirmesinin birden çok alanını kapsamaktaydı. Yaşam kalitesi, valide edilmiş 15 maddelik bir araç olan mini astım yaşam kalitesi anketi (mini-AQLQ)20 kullanılarak değerlendirildi. Gerektiğinde yapılan budesonid/formoterol inhalasyonlarının sayısı olarak tanımlanan kurtarıcı ilaç kullanım sıklığı sistematik olarak kaydedildi. Tip 2 inflamatuar biyobelirteçler, periferik kan eozinofil sayısını ve fraksiyone ekshale nitrik oksidi (FeNO) içeriyordu. Pulmoner fonksiyonlar birden fazla parametre aracılığıyla kapsamlı bir şekilde değerlendirildi: 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1), FEV₁ beklenen yüzde (FEV1% predicted), 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacmin zorlu vital kapasiteye oranı (FEV1/FVC) ve peak ekspiratuvar akış (PEF). İmmünolojik durum, akış sitometrisi kullanılarak CD4⁺ T lenfositlerin yüzdeleri (CD4⁺%), CD8⁺ T lenfositlerin yüzdeleri (CD8⁺%) ve CD4⁺/CD8⁺ oranı ölçülerek değerlendirildi.
Güvenlik sonuçları çalışma süresi boyunca izlenmiş olup; akupunktur noktası uygulama bölgelerindeki lokal cilt reaksiyonlarının değerlendirilmesini, yaşamsal bulguların takibini ve hematoloji, hepatik ve renal fonksiyon parametrelerini kapsayan rutin laboratuvar testlerini içermiştir.
Teknik prosedürler
Tüm kan örnekleri, FeNO ölçümleri ve akciğer fonksiyon değerlendirmeleri, gece boyu süren açlığın ardından sabah saatlerinde gerçekleştirilmiştir. Venous kan, eğitimli flebotomistlerce alınmış ve standartlara göre akredite edilmiş olan hastane klinik laboratuvarı tarafından 2 saat içinde işlenmiştir. Havayolu perturbasyonunu önlemek amacıyla FeNO, spirometri öncesinde, 50 mL/s ekspirasyon akış hızında, kemilüminesans tabanlı bir analizör kullanılarak ölçülmüştür. Birbirine %10 yakınlıkta olan iki kabul edilebilir ölçümün ortalaması alınmıştır. Günlük kalibrasyonlar ve ortam NO kontrolleri kayıt altına alınmıştır. Spirometri, sertifikalı akciğer fonksiyon teknisyenleri tarafından ATS/ERS standartlarına uygun olarak, günlük hacim ve akış kalibrasyonu ile gerçekleştirilmiştir. Kabul edilebilirlik ve tekrarlanabilirlik kriterleri uygulanmış; teknik olarak kabul edilebilir üç manevradan en iyisi kaydedilmiştir.
İstatistiksel analiz
Veriler tedavi niyeti (intention-to-treat) prensibine göre analiz edilmiş ve eksik veriler çoklu imputasyon kullanılarak yönetilmiştir. Sürekli değişkenler ortalama±standart sapma (SD) ve kategorik değişkenler sayı (yüzde) olarak sunulmuştur. Başlangıçtaki sürekli değişkenler bağımsız örneklemler t testi ile, kategorik değişkenler ise uygun olan duruma göre ki-kare testi veya Fisher'in kesin testi kullanılarak karşılaştırılmıştır. Tekrarlanan sürekli sonuçlar; grup, zaman ve grup-zaman etkileşimi için sabit etkiler içeren doğrusal karma etkiler modelleri kullanılarak analiz edilmiştir. 8. ve 16. haftalardaki gruplar arası karşılaştırmalar, ortalama farklar, %95 güven aralıkları ve Cohen’s d raporlanarak bağımsız örneklemler t testleri ile gerçekleştirilmiştir. Kurtarma ilaç kullanımı negatif binom regresyonu kullanılarak analiz edilmiş ve %95 GA ile insidans oranı oranları (IRR) olarak sunulmuştur. Tüm testler çift yönlüdür ve p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.
Sonuçlar
Katılımcı akışı ve izlem
Toplam 64 hasta taranmıştır; bunlardan 56'sı uygunluk kriterlerini karşılamış ve 1:1 oranında randomize edilerek her gruba 28 katılımcı atanmıştır. İzlem süresince, tedavi grubundaki iki katılımcı kişisel nedenlerle 8. haftadan sonra müdahaleyi bırakmıştır. Bu nedenle, 16 haftalık izlemi 54 katılımcı tamamlamıştır (tedavi grubunda 26, kontrol grubunda 28). Randomize edilen tüm katılımcılar ITT analizine dahil edilmiştir. Katılımcı akışı Şekil 2'de gösterilmiştir. Çalışma süresince herhangi bir protokol sapması bildirilmemiştir. İzlem sırasında hiçbir katılımcının sistemik kortikosteroid tedavisine, acil servis bakımına veya hastaneye yatışa ihtiyaç duymadığı görülmüştür.
Bazal özellikler
Başlangıçtaki demografik ve klinik özellikler genel olarak iki grup arasında karşılaştırılabilirdi. Başlangıçta ACT skoru, TCM sendrom skoru, mini-AQLQ, kurtarıcı ilaç kullanımı, inflamatuar biyobelirteçler, pulmoner fonksiyon veya immün parametrelerde gruplar arası istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmedi (tüm p > 0.05). Astım ile ilgili mevcut ilaç kullanımı da gruplar arasında dengeliydi (Tablo 1)
Birincil sonlanım noktaları
Önceden belirlenmiş birincil sonlanım noktaları ACT skoru ve TCM sendrom skoru idi. Her iki sonuç da her iki grupta zamanla iyileşme göstermiş, ancak tedavi grubunda iyileşme daha belirgin olmuştur. Boylamsal analizler, her iki sonlanım noktası için anlamlı zaman etkileri göstermiş ve anlamlı grup-zaman etkileşimleri tedavi grubunda daha olumlu bir değişim örüntüsüne işaret etmiştir. 8. ve 16. haftalardaki gruplar arası karşılaştırmalar bu bulgularla uyumlu olup, tedavi grubunda daha iyi astım kontrolü ve daha düşük TCM sendrom skorları olduğunu göstermiştir. Ayrıntılı sonuçlar Tablo 2 ve 3'te sunulmuştur.
İkincil sonlanım noktaları
Her iki grupta da Mini-AQLQ zamanla iyileşmiş ve tedavi grubunda daha yüksek bulunmuştur. Gruplar arası fark 8. haftada anlamlı değilken 16. haftada anlamlı hale gelmiştir. Kurtarma ilaç kullanımı negatif binomial regresyon kullanılarak analiz edilmiştir. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, tedavi grubu hem 8. hem de 16. haftada daha düşük kurtarma ilaç kullanım sayısı göstermiş olup, gruplar arası fark 16. haftada istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Detaylı model tahminleri Tablo 3'te gösterilmiştir.
Her iki grupta da eozinofil sayıları zamanla azalmış olup, tedavi grubunda daha belirgin bir azalma görülmüştür; buna karşılık FeNO düzeyleri, gruplar arasında anlamlı bir fark olmaksızın zamanla iyileşmiştir. Pulmoner fonksiyon indeksleri arasında tüm parametreler zamanla iyileşmiş, ancak yalnızca FEV1/FVC anlamlı bir grup-zaman etkileşimi göstermiştir. Konvansiyonel akciğer fonksiyon ölçümlerindeki grup içi karşılaştırmaların çoğu istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış olsa da, 16. haftada PEF tedavi grubunda daha yüksek çıkmıştır. Kapsamlı boylamsal ve kesitsel sonuçlar Tablo 2 ve 3'te sunulmuştur. İmmün parametreler de tedavi grubunun lehine sonuçlanmıştır. CD4 (%) ve CD4/CD8 oranı tedavi grubunda daha belirgin şekilde artarken, CD8 (%) genel olarak daha düşük kalmıştır. Bu bulgular, adjuvan akupunktur noktası plaster tedavisinin daha uygun bir immünoregülatuar profil sağladığını göstermektedir. Detaylı tahminler Tablo 2 ve 3'te özetlenmiştir.
Yan etkiler
Kombine rejim genel olarak iyi tolere edildi. Deneysel grupta, 2 katılımcıda (2/26, %7,7), 2 saat içinde kendiliğinden düzelen Evre 1 lokal cilt reaksiyonları (geçici hafif eritem ve kaşıntı) görüldü; bu olaylar nedeniyle hiçbir yama uygulaması durdurulmadı. Evre 2–4 cilt reaksiyonu gözlemlenmedi. Her iki grupta da sistemik advers olay, ciddi advers olay veya tedaviyle ilişkili herhangi bir tedavi sonlandırması meydana gelmedi. Başlangıçta ve 16. haftada yapılan rutin hematoloji ve hepatik/renal fonksiyon testleri, her iki gruptaki tüm katılımcılar için klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmaksızın normal referans aralıklarında kaldı. Güvenlilik sonuçlarının özeti Tablo 4'te gösterilmiştir.
VERİ KULLANILABİLİRLİĞİ:
Başlangıç özellikleri, her bir zaman noktasındaki tüm birincil ve ikincil sonuç ölçümleri ve advers olay kayıtları dahil olmak üzere anonimleştirilmiş hasta düzeyi veriler, açık erişimli bir genel depo olan Zenodo'ya aktarılmış olup şu adresten ücretsiz olarak erişilebilir:
https://doi.org/10.5281/zenodo.21436878
Şekil 1: Akupunktur noktalarının konumları ve akupunktur yaması uygulaması. (A) Akupunktur noktaları. Chinese dictionary of acupuncture and moxibustion21 eserinden uyarlanmıştır. Bu eser, 2010 yılında Phoenix Publishing and Media Group ve Jiangsu Science and Technology Press tarafından ortaklaşa yayınlanmış olup Gao Xinzhu ve Hu Ling tarafından düzenlenmiştir. Taranan görüntüye netlik sağlamak amacıyla belirgin açıklamalar eklemek için Microsoft PowerPoint kullanılmıştır. Bu diyagram, suprasternal fossa üzerindeki Tiantu (CV22), üst göğüsteki Zhongfu (LU1) ve midsternal seviyedeki Tanshong (CV17) noktalarının konumlarını göstermektedir. (B) Üst sırttaki Feishu (BL13), Fengmen (BL12) ve Dingchuan (Ekstra) noktalarının anatomik konumları. (C) Bu çalışmada kullanılan akupunktur yamasının spesifik formu. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 2: Hasta alımı ve takibinin akış şeması. Uygunluk açısından değerlendirilen 64 hastadan 8'i hariç tutuldu (5'i dahil etme kriterlerini karşılamadı; 3'ü katılmayı reddetti). Geriye kalan 56 uygun katılımcı, 1:1 oranında deney grubuna (omalizumab artı akupunktur noktası plasteri, n = 28) veya kontrol grubuna (yalnızca omalizumab, n = 28) randomize edildi. Deney grubundaki iki katılımcı, takip sırasında kişisel nedenlerle çalışmadan çekildi. Randomize edilen 56 katılımcının tamamı tedavi niyeti (ITT) analizine dahil edildi (deney grubu, n = 28; kontrol grubu, n = 28). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Bazal Göstergeler | Deney Grubu(n = 28) | Kontrol Grubu(n = 28) | İstatistik | p değeri |
| Cinsiyet (Erkek/Kadın) | 15/13 | 15/13 | - | 0.89 |
| Yaş (yıl, x̄ ± s) | 44.23 ± 3.29 | 44.29 ± 2.75 | 0.13 | 0.89 |
| Montelukast kullanımı, n (%) | 11 /28(39.3) | 10 /28(35.7) | - | 0.80 |
| ACT Skoru (x̄ ± s) | 18.32 ± 3.04 | 19.54 ± 1.45 | -1.90 | 0.06 |
| Geleneksel Çin Tıbbı Sendrom Skoru (x̄ ± s) | 22.11 ± 5.68 | 22.18 ± 5.18 | -0.04 | 0.96 |
| Kurtarıcı İlaç Kullanımı (kez, x̄ ± s) | 4.57 ± 3.80 | 4.50 ± 3.20 | 0.03 | 0.97 |
| Mini-AQLQ skoru (x̄ ± s) | 54.14 ± 14.00 | 51.21 ± 10.11 | 0.89 | 0.37 |
| Periferik Kan EOS (hücre/μL, x̄ ± s) | 251.82 ± 138.30 | 244.61 ± 138.29 | 0.19 | 0.84 |
| FeNO (ppb, x̄ ± s) | 48.00 ± 35.08 | 47.67 ± 37.17 | 0.03 | 0.97 |
| FEV1 (L, x̄ ± s) | 1.76 ± 0.88 | 1.74 ± 0.54 | 0.08 | 0.94 |
| FEV1% (x̄ ± s) | 57.64 ± 19.21 | 56.44 ± 15.38 | 0.25 | 0.79 |
| FEV1/FVC (x̄ ± s) | 62.22 ± 13.98 | 55.25 ± 14.15 | 1.85 | 0.06 |
| PEF (L/s, x̄ ± s) | 4.06 ± 2.35 | 3.59 ± 1.43 | 0.90 | 0.37 |
| CD4+ (%) (x̄ ± s) | 39.65 ± 6.07 | 40.23 ± 4.24 | -0.41 | 0.68 |
| CD8+(%) (x̄ ± s) | 38.72 ± 8.97 | 40.36 ± 8.16 | -0.71 | 0.47 |
| CD4+/CD8+(x̄ ± s) | 1.08 ± 0.32 | 1.04 ± 0.28 | 0.50 | 0.61 |
Tablo 1: Çalışma katılımcılarının başlangıç demografik, klinik ve ilaç özellikleri. Veriler, uygun şekilde ortalama ± standart sapma veya n (%) olarak sunulmuştur. İki grup; demografik özellikler, astım kontrol skorları, yaşam kalitesi, kurtarıcı ilaç kullanımı, tip 2 inflamatuar biyobelirteçler, akciğer fonksiyon indeksleri ve periferik T-lenfosit alt kümeleri dahil olmak üzere değerlendirilen tüm parametrelerde başlangıçta birbiriyle iyi eşleşmişti. Gruplar arası karşılaştırmalar; uygun şekilde bağımsız örneklemler t-testi, ki-kare testi veya Fisher'ın kesin testi kullanılarak gerçekleştirildi; istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmedi (tüm p > 0.05).
| Sonuç | Grup etkisi | Zaman etkisi | Grup × zaman etkileşimi |
| ACT skoru | F = 3.086, p = 0.084 | F = 128.269, p < 0.001 | F = 17.849, p < 0.001 |
| TCM sendrom skoru | F = 4.008, p = 0.049 | F = 89.299, p < 0.001 | F = 5.033, p = 0.019 |
| Mini-AQLQ skoru | F = 5.530, p = 0.022 | F = 61.598, p < 0.001 | F = 2.427, p = 0.098 |
| Periferik Kan EOS (hücre/μL) | F = 0.877, p = 0.352 | F = 15.696, p < 0.001 | F = 3.495, p = 0.030 |
| FENO (ppb) | F = 0.341, p = 0.561 | F = 12.022, p < 0.001 | F = 0.650, p = 0.522 |
| FEV1 | F = 0.066, p = 0.798 | F = 11.220, p < 0.001 | F = 0.112, p = 0.894 |
| FEV1% | F = 0.044, p = 0.835 | F = 9.408, p < 0.001 | F = 0.017, p = 0.983 |
| FEV1/FVC | F = 2.106, p = 0.152 | F = 185.451, p < 0.001 | F = 12.120, p < 0.001 |
| PEF | F = 1.810, p = 0.183 | F = 15.028, p < 0.001 | F = 1.184, p = 0.306 |
| CD4+ | F = 10.177, p = 0.002 | F = 332.565, p < 0.001 | F = 20.630, p < 0.001 |
| CD8+ | F = 4.912, p = 0.030 | F = 93.336, p < 0.001 | F = 1.989, p = 0.178 |
| CD4+/CD8+ oranı | F = 14.236, p < 0.001 | F = 236.039, p < 0.001 | F = 17.576, p < 0.001 |
Tablo 2: Birincil ve ikincil sonuçların boylamsal analizi. Tekrarlanan sürekli sonuçlar; grup, zaman ve grup-zaman etkileşimi için sabit etkiler içeren doğrusal karma etkili modeller kullanılarak analiz edilmiştir. F değerleri ve ilgili p değerleri gösterilmiştir. Kurtarma ilacı kullanımı, negatif binom regresyonu kullanılarak ayrı olarak analiz edilmiş olduğundan bu tabloya dahil edilmemiştir.
| Sonuç | Zaman noktası | Ortalama fark/IRR | %95 GA | p değeri | Cohen'd |
| ACT skoru | 8. Hafta | 1.64 | 0.397 ila 2.889 | 0.01 | 0.71 |
| 16. Hafta | 2.44 | 0.774 ila 4.105 | 0.00 | 0.80 | |
| TCM sendrom skoru | 8. Hafta | -2.32 | -4.699 ila -0.086 | 0.04 | -0.55 |
| 16. Hafta | -2.32 | -4.616 ila -0.027 | 0.04 | -0.54 | |
| Mini-AQLQ skoru | 8. Hafta | 6.89 | -0.538 ila 14.324 | 0.06 | 0.49 |
| 16. Hafta | 11.69 | 3.873 ila 19.523 | 0.00 | 0.81 | |
| Kurtarma ilacı kullanımı | 8. Hafta | IRR = 0.579 | 0.305 ila 1.100 | 0.09 | - |
| 16. Hafta | IRR = 0.0.435 | 0.205 ila 0.926 | 0.03 | - | |
| Periferik Kan EOS (cells/μL) | 8. Hafta | -16.50 | -85.876 ila 52.876 | 0.63 | -0.13 |
| 16. Hafta | -68.07 | -118.633 ila -17.516 | 0.01 | -0.73 | |
| FENO | 8. Hafta | -3.98 | -20.873 ila 13.087 | 0.64 | -0.12 |
| 16. Hafta | -7.22 | -19.805 ila 5.360 | 0.25 | -0.32 | |
| FEV1 (L) | 8. Hafta | 0.03 | -0.346 ila 0.408 | 0.87 | 0.04 |
| 16. Hafta | 0.10 | -0.295 ila 0.502 | 0.60 | 0.14 | |
| FEV1% | 8. Hafta | 0.50 | -8.225 ila 9.229 | 0.90 | 0.03 |
| 16. Hafta | 1.52 | -7.375 ila 10.424 | 0.73 | 0.10 | |
| FEV1/FVC | 8. Hafta | 6.65 | -0.481 ila 13.787 | 0.06 | 0.50 |
| 16. Hafta | 2.18 | -5.188 ila 9.551 | 0.55 | 0.16 | |
| PEF (L/s) | 8. Hafta | 0.36 | -0.590 ila 1.311 | 0.44 | 0.20 |
| 16. Hafta | 1.06 | 0.114 ila 2.015 | 0.02 | 0.62 | |
| CD4+ | 8. Hafta | 5.43 | 2.295 ila 8.569 | 0.00 | 0.93 |
| 16. Hafta | 7.92 | 4.765 ila 11.084 | <0.001 | 1.37 | |
| CD8+ | 8. Hafta | -4.39 | -8.166 ila -0.630 | 0.02 | -0.63 |
| 16. Hafta | -4.58 | -7.538 ila -1.628 | 0.00 | -0.84 | |
| CD4+/CD8+ oranı | 8. Hafta | 0.38 | 0.164 ila 0.599 | 0.00 | 0.94 |
| 16. Hafta | 0.62 | 0.352 ila 0.903 | <0.001 | 1.24 |
Tablo 3: 8. ve 16. haftalardaki sonuç ölçümlerinin gruplar arası karşılaştırmaları. Sürekli sonuçlar için veriler; ortalama farklar, %95 güven aralıkları, p değerleri ve Cohen’s d olarak sunulmuştur. Kurtarma ilacı kullanımı negatif binomial regresyon kullanılarak analiz edilmiş olup; %95 GA ve P değerleri ile beraber insidans oranları oranları (IRR) olarak sunulmuştur.
| Kategori | Deneysel (n = 28) | Kontrol (n = 28) | Şiddet | Tipik Süre | Tedavi ile İlişki |
| Lokal eritem | 2 | 0 | Hafif | ≤24 h | İlişkili (alçı) |
| Lokal şişlik | 1 | 0 | Hafif | ≤24 h | İlişkili (alçı) |
| Cilt kaşıntısı | 1 | 0 | Hafif | ≤48 h | Muhtemelen ilişkili (alçı) |
| Sistemik advers olaylar | 0 | 0 | - | - | - |
| Klinik olarak anlamlı laboratuvar değişiklikleri | 0 | 0 | - | - | - |
| Ciddi advers olaylar | 0 | 0 | - | - | - |
Tablo 4: Yan etkiler. Yan etkiler; planlı klinik vizitler, telefonla takip ve katılımcı günlükleri aracılığıyla kaydedilmiştir. Yalnızca deney grubunda toplam dört hafif lokal cilt reaksiyonu gözlemlenmiştir: lokal eritem (n = 2), lokal şişlik (n = 1) ve cilt kaşıntısı (n = 1); bunların tamamı 48 h içinde kendiliğinden düzelmiş ve akupunktur noktası plaster uygulamasıyla ilişkili veya ilişkili olabileceği değerlendirilmiştir. Her iki grupta da sistemik yan etki, klinik olarak anlamlı laboratuvar anomalisi veya ciddi yan etki görülmemiştir.
Ek Tablo 1: Geleneksel Çin Tıbbı (GÇT) Sendromu Puanlama Ölçeği. Bu ölçek, her biri 4 seviyeli bir şiddet ölçeğiyle (yok = 0, hafif = 2, orta = 4, şiddetli = 6 puan) derecelendirilen beş solunum semptomunu (hırıltılı solunum, öksürük, göğüste baskı ve dolgunluk hissi, balgam üretimi ve nefes darlığı) değerlendirerek, toplamda 0 ile 30 arasında değişen bir semptom puanı sağlar. Daha yüksek puanlar, daha yüksek semptom şiddetini gösterir. Dil ve nabız bulguları, kategorik gözlemler olarak ayrı ayrı kaydedilmiştir. Ölçek, başlangıçta ve her takip değerlendirmesinde uygulanmıştır.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Tartışma
Bu randomize kontrollü çalışma, ağır alerjik astımı olan yetişkinlerde akupunktur noktası plaster uygulamasının omalizumab'a eklendiğinde ek fayda sağlayıp sağlamayacağını değerlendirmiştir. Temel bulgular, kombinasyon tedavisinin; astım kontrolü, Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) semptom yükü, kurtarıcı ilaç kullanımı, eozinofilik inflamatuar indeksler ve periferik T hücresi immün profillerinde, tek başına omalizumab kullanımına kıyasla daha fazla iyileşme ile ilişkili olduğudur. Buna karşılık, konvansiyonel spirometrik parametreler her iki grupta da zaman içinde anlamlı iyileşme göstermiş, ancak akciğer fonksiyonlarındaki gruplar arası farklılıkların çoğu istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu bulgular, 16 haftalık tedavi süresi boyunca, akupunktur noktası plaster tedavisinin semptom kontrolü ve immüninflamatuar modülasyonda ek faydalar sağlayabileceğini, ancak pulmoner fonksiyonda belirgin bir fayda gözlemlenmediğini göstermektedir.
Bu çalışma, sistemik tip 2 inflamasyonu ve immün düzenlemeyi modüle etmek için geleneksel Çin tıbbı (TCM) harici tedavisinin modern biyolojiklerle entegrasyonuna dair kontrollü klinik kanıtlar sunarak alanı geliştirmektedir. Omalizumab, IgE aracılı yolları etkili bir şekilde hedef alsa da, kılavuzlara uygun tedaviye rağmen rezidüel hava yolu inflamasyonu ve klinik olarak anlamlı semptomlar sıklıkla devam etmektedir1,5,22. Kombine grupta gözlemlenen eozinofilik inflamasyondaki artmış azalma ve yükselen CD4⁺/CD8⁺ oranı, TCM harici tedavilerinin semptom rahatlamasının ötesinde, potansiyel olarak nöro-immün eksenler ve çok hedefli farmakoloji aracılığıyla immünomodülatör etkiler gösterebileceğini belirten önceki mekanistik çalışmalarla uyumludur23,24. Akut olmayan astımlı hastalarda yapılan önceki klinik araştırmalar, akupunktur noktası uygulama tedavisinin sinir-endokrin-immün ağ sistemini etkileyebileceğini öne sürmüş; bu durum, lokal kutanöz stimülasyonun ve transdermal bitkisel maruziyetin nasıl sistemik immünolojik etkilere dönüşebileceğini anlamak için daha geniş bir mekanistik çerçeve sağlamıştır10. Bu durum, şiddetli alerjik astımdaki karşılanmamış ihtiyaçları ele alan tamamlayıcı stratejiler için yeni bir yol önermektedir.
Astımda akupunktur noktası plester tedavisinin semptomatik faydalarını gösteren önceki gözlemsel çalışmalara ve sistematik incelemelere8,9,13 kıyasla, mevcut çalışma biyolojik ilaçları akupunktur noktası uygulamasıyla yenilikçi bir şekilde birleştirerek, ağır astımlı hastalar için etkili ve yeni entegre Çin ve Batı tıbbı tedavi yaklaşımlarının araştırılmasına yönelik ön kanıtlar sunmaktadır. Bu çalışmada gözlemlenen biyobelirteç baskılanma örüntüsü; eozinofilik havayolu inflamasyonu, Th2‑eğimli immünite ve yüksek FeNO ile karakterize olan ve yalnızca anti‑IgE tedavisine tam yanıt vermeyebilen T2‑yüksek astım endotipi ile uyumludur25,26. Bu veriler, Batı biyolojik ilaçlarını geleneksel harici tedavilerle birleştiren integratif yaklaşımları destekleyen hem klinik hem de immünolojik kanıtlar sunarak mevcut literatürü genişletebilir.
Önceki preklinik çalışmalar, akupunktür noktası plaster tedavisinin potansiyel sistemik immünoregülatör etkilerini desteklemiştir. Klasik formüldeki temel bitkisel bileşenlerin —allyl isothiocyanate ve Sinapis alba ile Asarum heterotropoides'den türetilen uçucu bileşenlerin— hem insan hem de hayvan modellerinde terapötik olarak ilgili düzeylerde transdermal absorbsiyona ulaştığı gösterilmiştir27,28,29. Ayrıca, kutanöz duyusal sinirlerde yüksek düzeyde eksprese edilen TRPA1 ve TRPV1 iyon kanalları tarafından aracılık edilen nörojenik inflamasyon, akupunktür noktası stimülasyonunun merkezi nöro-immün yollar aracılığıyla sistemik immüniteyi modüle edebileceği ve pulmoner inflamasyonu etkileyebileceği yönünde makul bir mekanistik bağlantı sunmaktadır30,31. Deneysel hayvan çalışmaları da benzer bitkisel eksternal müdahalelerin, regülatör T-hücresi aktivitesini artırırken Th2 ve ILC2 aracılı havayolu inflamasyonunu hafifletebileceğini öne sürmüştür12. Ancak, bu mekanistik yollar spekülatif kalmaya devam etmektedir ve insan çalışmalarıyla doğrudan doğrulanması gerekmektedir.
Semptom kontrolü, inflamatuar belirteçler ve bağışıklıkla ilgili sonuçlarda görülen daha belirgin faydaların aksine, mevcut çalışma konvansiyonel pulmoner fonksiyon parametreleri genelinde gruplar arasında güçlü bir üstünlük ortaya koymamıştır. Bu tutarsızlık, özellikle devam eden arka plan tedavisi altındaki şiddetli astımda, spirometrik indekslerin kısa süreli takip sırasında hasta tarafından bildirilen sonuçlara veya inflamatuar biyobelirteçlere göre genellikle daha az hassas olması gerçeğini yansıtıyor olabilir. Önceki incelemeler, astımda akupunktur noktası uygulamasının faydalarının, konvansiyonel pulmoner fonksiyon ölçümlerinden ziyade semptom iyileşmesi ve hastalık stabilitesinde daha tutarlı bir şekilde yansıdığını öne sürmüştür13. Bu bulgular, şiddetli alerjik astımda akupunktur bandının sağladığı herhangi bir pulmoner fonksiyon faydasının, 16 haftalık tedavi süresi içinde daha küçük, gecikmiş veya tespit edilmesinin daha zor olabileceğini göstermektedir.
Destekleyici kanıtlara rağmen, mevcut çalışmanın tasarımı kesin mekanistik sonuçlar çıkarılmasını engellemektedir. Bu çalışmada farmakokinetik parametreler, nöropeptid salınımı veya spesifik sitokin profilleri ölçülmemiştir. Ayrıca, plasebo kontrollü karşılaştırmaların bulunmadığı açık etiketli tasarım nedeniyle, plasebo ve beklenti etkileri tamamen dışlanamaz. Dahası, nispeten kısa olan 16 haftalık takip süresi; uzun vadeli etkinliğin, güvenliliğin ve tedaviye uyumun değerlendirilme kapasitesini sınırlandırmaktadır.
Gözlemlenen faydalar için alternatif açıklamalar arasında, spesifik olmayan cilt stimülasyonu, gelişmiş hasta-sağlık hizmeti sağlayıcı etkileşimi veya sistemik plasebo etkileri yer alabilir ve bunların tamamı pozitif sonuçlara kısmen katkıda bulunmuş olabilir. Nedensel yolakları daha ayrıntılı bir şekilde açıklığa kavuşturmak ve burada gözlemlenen klinik faydaları doğrulamak için; transdermal farmakokinetik çalışmalar, kapsamlı sitokin/ILC profillemesi ve nöroimmün görüntüleme dahil olmak üzere genişletilmiş mekanistik değerlendirmelerin yapıldığı, gelecekte daha büyük, çok merkezli, çift kör, sham kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Başlangıç enflamatuar fenotipine (örneğin, eozinofil düzeyi, FeNO durumu) göre stratifikasyon, bu kombinasyon tedavisinden ek fayda sağlama olasılığı en yüksek olan hasta alt gruplarının belirlenmesine de yardımcı olacaktır.
Sonuç olarak, bu çalışma, akupunktur noktası yama terapisinin omalizumab ile kombinasyonunun şiddetli alerjik astımlı hastalarda klinik kontrolü, immün durumu ve biyobelirteç seviyelerini iyileştirebileceğini öncelikle ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, bu bulgular, daha fazla mekanistik ve doğrulayıcı çalışma yapılana kadar dikkatle değerlendirilmelidir.
Açıklamalar
Tüm yazarlar, bu çalışma ile ilgili herhangi bir finansal veya finansal olmayan çıkar çatışması olmadığını beyan ederler. Hiçbir yazarın, bu makalede tartışılan herhangi bir kuruluş veya kurumla finansal bir bağı bulunmamaktadır.
YAZARLARIN KATKISI:
YaoXuan Tan ve Yi Yang, eş birinci yazarlar olarak eşit düzeyde katkıda bulunmuştur. Çalışma Hui Wang, Yu Zhang ve ZhenXing Mao tarafından kavramsallaştırılmış ve tasarlanmıştır. Araştırma için finansman Hui Wang tarafından sağlanmıştır. Katılımcı alımı ve uygunluk taraması Ya Li, Min Tao, GuoJiao Kou ve Yu Zhang tarafından gerçekleştirilmiştir. Omalizumab uygulaması Yu Zhang ve ZhenXing Mao tarafından yapılmıştır. Akupunktur noktası plesterlerinin hazırlanması ve uygulanması YaoXuan Tan ve Yi Yang tarafından yürütülmüştür. Veri toplama işlemi YaoXuan Tan, Yi Yang, Min Tao ve GuoJiao Kou tarafından üstlenilmiştir. İstatistiksel analizler YaoXuan Tan, Yi Yang ve Hui Wang tarafından yapılmıştır. Taslak metin YaoXuan Tan ve Yi Yang tarafından kaleme alınmıştır. Metnin revizyonu ve denetimi Hui Wang, Yu Zhang ve ZhenXing Mao tarafından sağlanmıştır. Tüm yazarlar metnin son halini incelemiş ve onaylamıştır.
Teşekkürler
Bu araştırma, Sichuan Eyaleti Geleneksel Çin Tıbbı İdaresi Bilim ve Teknoloji Araştırma Özel Projesi (Hibe No. 2024MS143) tarafından desteklenmiştir. Fon sağlayan kuruluşun çalışma tasarımı, veri toplama, analiz, yorumlama veya taslak hazırlama süreçlerinde herhangi bir rolü olmamıştır.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| 75% tıbbi alkol | Shandong Lierkang Medical Technology Co., Ltd. | 1202050004 | 100 mL/şişe |
| Akupunktur Yamaları | Sichuan Sanhe Medical Materials | WZ102000982 | Tek kullanımlık, 60 mm x 70 mm |
| Bai Jie Zi | Sichuan Jingxin Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | CHUAN20160145 | kavrulmuş, 500 g/torba |
| BD Multitest 6-Renk TBNK Kiti | BD Biosciences | 662967 | BD Multitest 6-Renk TBNK |
| Kan hücresi analizi için dilüsyon çözeltisi | Mindray | DWX-50101 | Tam kan sayımı (CBC) testi için numunelerin seyreltilmesinde kullanılır |
| DuraClone IM T Hücre Alt Kümeleri Tüpü | Beckman Coulter | B53328 | 10-renkli/10 tip monoklonal antikor ön karışımlı tüpler |
| FeNO Analizörü | Sunvou Medical Electronics Co.,Ltd | Sunvou-CA2122 | Ekshale edilen nitrik oksit testi için |
| Akış sitometrisi | BD Biosciences | FACSCelesta | Akış Sitometrisi Analiz Platformu |
| Tam Otomatik Kan Analizörü | Mindray | BC7500CST | Beşli kan hücresi analizörü |
| Tam Otomatik Biyokimyasal Analizör | Roche | Cobas 8000 | Karaciğer fonksiyonu ve böbrek fonksiyonu analizleri dahil olmak üzere kapsamlı biyokimyasal testler için uygundur |
| Gan Sui | Beijing Qijing Yinpian Co., Ltd. | PC81627 | kök, 500 g/torba |
| zencefil | Ito-Yokado Supermarket | N/A | Zencefil suyu hazırlamak için |
| Kan hücresi analizi için hemolizin | Mindray | M-68FD | Eritrositleri lizlemek ve lökositleri serbest bırakmak için |
| Karaciğer fonksiyonu biyokimyasal kalite kontrol reaktifleri | Zhongsheng Beikong | Biyokimyasal kompozit kalite kontrol numuneleri | Karaciğer fonksiyonu testi için |
| Omalizumab | Novartis | SJ20170042 | Anti-IgE monoklonal antikoru |
| Böbrek fonksiyonu biyokimyasal kalite kontrol reaktifleri | Zhongsheng Beikong | Biyokimyasal kompozit kalite kontrol numuneleri | Böbrek fonksiyonu testleri için |
| Spirometre | Yeager | Master screen | Akciğer fonksiyon testi için |
| SPSS Statistics | IBM | Sürüm 25.0 | İstatistik yazılımı |
| Kan hücresi analizi için boyama çözeltisi | Mindray | WNR-800A | Lökosit sınıflandırma boyaması için |
| Xi Xin | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439729 | kök ve rizom, 500 g/torba |
| Yan Hu Suo | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439815 | tüber, 500 g/torba |
Kaynaklar
- Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: 2024 update. Fontana, WI: Global Initiative for Asthma; 2024.
- Stern J, Pier J, Litonjua AA. Asthma epidemiology and risk factors. Semin Immunopathol. 2020;42(1):5–15.
- Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2020;55(1):1900588.
- Huang K, Yang T, Xu J, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. Lancet. 2019;394(10196):407–418.
- Pelaia C, Calabrese C, Terracciano R, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
- Naumova V, Beltyukov E, Niespodziana K, et al. Cumulative IgE levels specific for respiratory allergens as a biomarker to predict efficacy of anti-IgE-based treatment of severe asthma. Front Immunol. 2022;13:941492.
- Agache I, Akdis CA, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76(1):14–44.
- Wen CY, Liu YC, Yang LH, et al. The history and current state of acupoint herbal patching therapy in China. J Tradit Complement Med. 2021;11(2):158–164.
- Tan HX, Zou XF, Chen ML. Comparative study on the efficacy of three-fold summer plasters formulated with Chinese herbal granules for treating bronchial asthma. Guangming J Tradit Chin Med. 2022;37(18):3339–3342.
- Ll BL,Wang YL,Yang Q, et al. Effect of acupoint application therapy of summer treatment for winter diseases on nerve-endocrine-immune network system in patient with non-acute attack asthma. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2017;37 (1):68–71.
- Lin CH, Yeh CH, Lin LJ, et al. Sheng-Fei-Yu-Chuan-Tang suppresses Th2 responses and increases IFN-γ in Dermatophagoides pteronyssinus-induced chronic asthmatic mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:984121.
- Xue L, Li C, Ge G, et al. Jia-Wei-Yu-Ping-Feng-San attenuates group 2 innate lymphoid cell-mediated airway inflammation in allergic asthma. Front Pharmacol. 2021;12:703724
- Wang X, Zeng S, Li Z, et al. A network meta-analysis of different acupuncture modalities in the treatment of bronchial asthma. BMC Pulm Med. 2023;23(1):357.
- Agache I, Akdis CA. Precision medicine and phenotypes, endotypes, genotypes, regiotypes, and theratypes of allergic diseases. J Clin Invest. 2019;129(4):1493–1503.
- Wu JJ, Zhang YX, Xu HR, et al. Effect of acupoint application on T lymphocyte subsets in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(16):e19537.
- Zhou J, Wang WJ, Ding J, et al. Efficacy of Jingjiang Baiguo ointment combined with omalizumab in elderly patients with bronchial asthma. J Pract Cardiovasc Cerebrovasc Pulm Dis. 2024;32(7):101–105.
- Asthma Group, Chinese Thoracic Society. Guidelines for bronchial asthma prevention and management (2020 edition). Chin J Tuberc Respir Dis. 2020;43(12):1023–1048.
- World Health Organization Western Pacific Region. WHO Standard Acupuncture Point Locations in the Western Pacific Region. Geneva: WHO; 2008.
- Schatz M, Sorkness CA, Li JT, et al. Asthma Control Test: reliability, validity, and responsiveness in patients not previously followed by asthma specialists. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(3):549–556.
- Juniper EF, Guyatt GH, Cox FM, et al. Development and validation of the Mini Asthma Quality of Life Questionnaire. Eur Respir J. 1999;14(1):32–38.
- Gao XZ, Hu L, eds. Chinese dictionary of acupuncture and moxibustion. Nanjing: Phoenix Publishing & Media Group, Jiangsu Science and Technology Press; 2010.
- Jackson DJ, Busby J, Pfeffer PE, et al. Characterization of patients with severe asthma in the UK Severe Asthma Registry in the biologic era. Thorax. 2021;76(3):220–227.
- Cossarizza A, Chang HD, Radbruch A, et al. Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (third edition). Eur J Immunol. 2021;51(12):2708–3145.
- Liu T, Yang C, Chu J, et al. Acupoint application therapy for asthma: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2022;71:102881.
- Peters MC, Wenzel SE. Intersection of biology and therapeutics: type 2 targeted therapeutics for adult asthma. Lancet. 2020;395(10221):371–383.
- Hu LH, Liu Y, Cheng XR, et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of tetrahydropalmatine in rats following transdermal administration. J Ethnopharmacol. 2020;254:112739.
- Romeo L, Iori R, Rollin P, et al. Isothiocyanates: an overview of their antimicrobial activity against human infections. Molecules. 2018;23(3):624.
- Chen Y, Yu H, Wu H, et al. Pharmacokinetics, tissue distribution and excretion of α-asarone and β-asarone in rats. Biomed Chromatogr. 2014;28(12):1796–1803.
- Mao QQ, Xu XY, Cao SY, et al. Bioactive compounds and bioactivities of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Foods. 2019;8(6):185.
- Bautista DM, Pellegrino M, Tsunozaki M. TRPA1: a gatekeeper for inflammation. Annu Rev Physiol. 2013;75:181–200.
- Kytikova OY, Novgorodtseva TP, Denisenko YK, et al. Thermosensory transient receptor potential ion channels and asthma. Biomedicines. 2021;9(7):816.
Yeniden basım ve izinler
Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste
İzin iste