Yüksek Çözünürlüklü MRG'de Plak Boyanma Derecesi ve İntrakraniyal Stenozda Tekrarlayan İskemik Olaylar: Retrospektif Bir Kohort Çalışması

Özet

%30–69 oranında intrakraniyal stenozu olan ve tıbbi tedavi gören 381 hastada, yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntülemede saptanan daha yüksek plak kontrastlanma derecesi, tekrarlayan iskemik inmeyi veya geçici iskemik atağı öngörmüştür.

Özet

Standart ilaç tedavisine rağmen, hafif ila orta dereceli intrakraniyal aterosklerotik stenozu olan hastalarda tekrarlayan iskemik olaylar meydana gelebilir; tek başına stenoz oranı risk stratifikasyonu için yetersizdir ve plak aktivitesi görüntüleme belirteçlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Plak kontrastlanması, lüminal daralmanın ötesinde plak aktivitesini yansıtabileceği için, daha yüksek kontrastlanma derecesinin stenoz oranından bağımsız olarak tekrarlayan iskemik olayları öngöreceğini hipotez ettik. Bu çalışma, yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntüleme (HR-MRI) plak kontrastlanma derecelendirmesi ile tekrarlayan iskemik olaylar arasındaki ilişkiyi değerlendirdi ve stenoz oranının ötesindeki artı değerini inceledi. Retrospektif ilaç tedavisi gören bir kohortta, iskemik inme veya TIA öyküsü olan ve %30-69 oranında sorumlu intrakraniyal arter stenozu bulunan 18-85 yaş arası hastalar, başlangıçtan sonraki 14 gün içinde kontrastlı HR-MRI işlemini tamamladı ve standart ikincil koruma tedavisi aldı. Hipofiz sapına referansla yapılan kontrastlanma, körleme okuma ile 0-2 arasında derecelendirildi. Birincil sonlanım noktası, sorumlu vasküler bölgedeki tekrarlayan iskemik olaylardı (inme veya TIA). Olay süresi analizi için sol kırpma (left truncation) kullanıldı. Kaplan-Meier ve Cox modelleri stenoz oranı, LDL-C, yaş ve görüntüleme aralığına göre ayarlandı. 381 hasta arasında takip kaybı %4,72 idi. Tekrarlama 52 (%13,65) hastada meydana geldi; medyan olay süresi 171,84 gündü. Tekrarsız sağkalım, kontrastlanma derecesine göre farklılık gösterdi (log-rank P = 0,002). Derece 0'a kıyasla, derece 2 daha yüksek tekrarlama riski ile ilişkiliydi (basitleştirilmiş ayarlanmış HR = 2,50, %95 CI 1,30-4,82; tam ayarlanmış HR = 2,31, %95 CI 1,17-4,56). Her 1 derecelik artışta risk arttı (tam ayarlanmış HR = 1,33, %95 CI 1,07-1,65; trend P = 0,01); derece 1 ile derece 0 arasındaki fark anlamlı değildi. İnme tekrarlaması için derece 2, daha yüksek riskle ilişkili kalmaya devam etti (aHR = 2,63, %95 CI 1,03-6,69). Daha yüksek dereceli HR-MRI plak kontrastlanması, hafif ila orta dereceli intrakraniyal arter stenozunda tekrarlayan iskemik olayları bağımsız olarak öngörür ve stenoz oranının ötesinde artı bir risk stratifikasyonu sağlar; bu durum çalışma hipotezini desteklemekte ve yoğunlaştırılmış takip ile risk faktörü hedef başarımı gerektiren hastaların belirlenmesine yardımcı olmaktadır.

Giriş

İskemik inme, ölüm ve engelliliğin temel nedenlerinden biri olmaya devam etmekte¹ ve intrakraniyal aterosklerotik stenoz Asya popülasyonlarında daha yaygın olup, iskemik inme ve nüksün önemli bir mekanizmasıdır². Standart antiplatelet ve statin tedavisi nüks riskini azaltabilir³, ancak klinik uygulamada, hafif ila orta dereceli stenozu olan hastalar sorumlu vasküler bölgede hala tekrarlayan olaylar geliştirebilir; bu popülasyonlar genellikle revaskülarizasyon endikasyonlarını karşılamazlar⁴. Tedavi stratejileri temel olarak ilaç tedavisine ve risk faktörü yönetimine dayanmaktadır ve daha erken ve daha doğru risk stratifikasyon araçlarına ihtiyaç vardır. Lümen görüntülemesine dayalı geleneksel stenoz oranı değerlendirmesi yapısal yüke odaklanır ve plak içi inflamatuar aktivite, intimanın neovaskülarizasyonu ve endotel bariyerinin bozulması gibi biyolojik instabiliteyi yansıtamaz; oysa bu süreçler, arterden artere emboli ve lokal perfüzyon dekompansasyonu gibi nüksü tetikleyen bağlantılara daha yakındır⁵. Yüksek çözünürlüklü MRI damar duvarı görüntüleme, intrakraniyal plak fenotipinin in vivo değerlendirilmesini mümkün kılar ve kontrast sonrası plak kontrastlanması inflamasyon ve vulnere fenotip ile ilişkilidir⁶. Önceki çalışmalar çoğunlukla semptomatik farklılaşmaya veya şiddetli stenozu olan popülasyonlara odaklanmıştır; homojen ilaç tedavisi arka planı altında hafif ila orta dereceli stenozda nüks için öngörücü değere ilişkin doğrudan kanıtlar hala eksiktir. Bu arada, kontrastlanma için tek tip olmayan değerlendirme standartları ve muayene zaman noktalarındaki farklılıkların neden olduğu zaman yanlılığı da sonuçların genellenebilirliğini sınırlandırmaktadır⁷. Buna dayanarak, ilaçla tedavi edilen bir kohort tasarımı kullanarak, başlangıçtan kısa süre sonra HR-MRI yaptıran hafif ila orta dereceli sorumlu intrakraniyal arter stenozu olan hastaları dahil ettik, tekrarlanabilir üç dereceli bir plak kontrastlanma sistemi uyguladık, kontrastlanma derecelendirmesi ile takip sırasında sorumlu vasküler bölgedeki tekrarlayan iskemik olaylar arasındaki ilişkiyi araştırdık ve bir zaman-olay çerçevesinde stenoz oranı ile temel klinik faktörlerin etkilerini kontrol ettik. Bu çalışmanın amacı, kontrastlanma derecelendirmesinin stenoz şiddetinin ötesinde ek risk bilgisi sağlayıp sağlayamayacağını netleştirmek ve hafif ila orta dereceli intrakraniyal aterosklozu olan popülasyonlarda yüksek risk tanımlaması ve takip yönetimi için görüntüleme kanıtı sağlamaktır. Tıbbi olarak yönetilen hafif ila orta dereceli intrakraniyal aterosklerotik stenozu olan hastalarda, yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntülemedeki daha yüksek plak kontrastlanma derecesinin, stenoz şiddetinden ve temel klinik faktörlerden bağımsız olarak sorumlu vasküler bölgede tekrarlayan iskemik olayların artmış riski ile ilişkili olacağını hipotez ettik.

Protokol

İnsan katılımcıların yer aldığı bu retrospektif çalışma, kurum yönergelerine uygun olarak yürütülmüş ve Quzhou Geleneksel Çin Tıbbı Hastanesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Onay No.: 2023-08-233). Yazılı bilgilendirilmiş onam gerekliliği kaldırılmıştır. Dahil edilen tüm vakalar, istatistiksel analizden önce anonim hale getirilmiştir.

Çalışma tasarımı

Bu çalışma, tek merkezli retrospektif ilaç tedavili bir kohort çalışmasıydı. 1 Ocak 2022 ile 31 Temmuz 2024 tarihleri arasında hastanemizin Nöroloji Bölümü'ne başvuran uygun hastalar retrospektif olarak ardışık şekilde dahil edilmiş ve takip 31 Ağustos 2025 tarihinde (veri kilitleme tarihi) sona ermiştir. Çalışma alanı, bu hastanenin Nöroloji Bölümü'ydü. Temel maruziyet faktörü, HR-MRI plaklanma üç dereceli sınıflandırması (Derece 0/1/2) ve birincil sonuç, ilgili vasküler bölgedeki tekrarlayan iskemik olaylardı. Genel çalışma tasarımı ve analitik iş akışı Şekil 1'de özetlenmiş olup şu önceden belirlenmiş adımlar uyarınca uygulanmıştır: hastane bilgi sisteminde çalışma zaman penceresi içindeki iskemik inme veya geçici iskemik atak ziyaret kayıtlarının geri çağrılması ve intrakranial HR-MRI damar duvarı görüntülemesi ile kontrastlı taramaların tamamlanıp tamamlanmadığının görüntüleme PACS sisteminden doğrulanması; dahil etme ve hariç tutma kriterlerine göre çalışma kohortunun oluşturulması ve sorumlu damarın belirlenmesi ile stenoz oranının ölçümünün tamamlanması; klinik verilerin, laboratuvar göstergelerinin ve ilaç bilgilerinin çıkarılması için indeks olay başlangıç tarihinin (veya ilk vizite/triyaj tarihinin, hangisi daha önceyse) bazal zaman noktası olarak kullanılması; indeks olaydan sonraki 14 gün içinde HR-MRI görüntü okumasının ve kontrastlanma derecelendirmesinin tamamlanması; önceden belirlenmiş takip zaman noktalarına göre sonuç olaylarının doğrulanması ve olaya kadar geçen süre verilerinin oluşturulması; önceden belirlenmiş istatistiksel plan uyarınca istatistiksel analizlerin tamamlanması.

Çalışma katılımcıları

Çalışma katılımcıları, çalışma zaman aralığında hastanemize başvuran, iskemik inme veya geçici iskemik atak gelişmiş ve intrakraniyal HR-MRI damar duvarı görüntülemesini tamamlamış hastalardan oluşmuştur. Çalışma zaman aralığındaki uygun hastaların ardışık olarak taranması ve kaydedilmesiyle bir kohort oluşturulmuş ve nihai örneklem büyüklüğü uygun vaka sayısı ile belirlenmiştir. Çok değişkenli Cox orantılı riskler regresyon modelinin kararlılığını sağlamak için kovaryat sayısı önceden belirlenmiş ve EPV ≥ 10 prensibi referans alınmıştır⁸; gerçek EPV değeri sonuçlar kısmında rapor edilmiştir.

Dahil edilme kriterleri şunlardır: 18–85 yaş arası olmak; klinik olayın, tek bir sorumlu intrakraniyal arter bölgesiyle sınırlanabilen iskemik inme veya geçici iskemik atak olması; sorumlu intrakraniyal arter stenozunun %30–69 arasında olması; HR-MRI damar duvarı görüntülemesinin ve kontrastlı taramaların indeks olaydan sonraki 14 gün içinde tamamlanmış olması; bazal düzeyde standardize ikincil önleme ilaç tedavisinin başlatılmış olmasıyla birlikte hem antiplatelet tedavisinin hem de statin tedavisinin başlanmış olması; stenoz oranı, kontrastlanma derecelendirmesi, takip sonucu bilgileri ve son takibin zamanının tam ve mevcut olması.

Hariç tutma kriterleri şunları içerir: kardiyoembolik inme kesin tanısı, vaskülit kesin tanısı ve arteriyel diseksiyon kesin görüntüleme tanısı dahil olmak üzere, iskemik olaylar için kesin non-aterosklerotik bir mekanizma kanıtı; sorumlu arterin daha önce girişimsel tedavi veya cerrahi revaskülarizasyon almış olması; damar duvarının iç ve dış sınırlarının belirlenememesi veya kontrast öncesi ve sonrası kayıt işleminin başarısız olması nedeniyle kontrastlanmanın değerlendirilememesi olarak tanımlanan okunamaz HR-MRI görüntüleri; sorumlu damarın belirlenememesi; stenoz oranı, kontrastlanma derecelendirmesi, sonuç olayı bilgisi veya son takip zamanı dahil olmak üzere temel değişkenlerin eksik olması.

Sorumlu damarın belirlenmesinde tek tip kurallar izlenmiştir: Akut evre DWI, tek bir vasküler bölgede akut iskemik lezyon gösterdiğinde, sorumlu vasküler bölge, iskemik lezyonun anatomik dağılımı ile intrakraniyal arter bölgeleri arasındaki uygunluğa göre belirlenmiş ve ilgili bölgedeki stenotik segment sorumlu damar olarak tanımlanmıştır. DWI negatif olduğunda ve geçici iskemik atak tanımı karşılandığında, sorumlu vasküler bölge, nörolojik defisitlerin anatomik lokalizasyonuna ve vasküler bölgelerin dağılımına göre belirlenmiş ve ilgili bölgedeki stenotik segment sorumlu damar olarak tanımlanmıştır. Aynı bölge içinde birden fazla stenoz mevcut olduğunda, klinik lokalizasyonla en iyi eşleşen ve en şiddetli stenozun olduğu segment, sorumlu stenotik segment olarak seçilmiştir.

Stenoz şiddeti, WASID yöntemi kullanılarak hesaplandı⁹. Stenoz oranı (%) = [1 − (en dar stenozdaki lümen çapı/proksimal normal lümen çapı)] × 100%. Hafif stenoz %30–49, orta derece stenoz ise %50–69 olarak tanımlandı. Stenoz oranı sürekli bir değişken olarak kaydedildi ve tanımlayıcı istatistikler ile model düzeltmesi için hafif/orta derece tabakalandırma değişkeni de tutuldu.

Klinik veriler ve değişken tanımları

Başlangıç klinik verileri ve değişken tanımlamaları, başlangıç zaman noktasında tek tip olarak çıkarılmış ve tek bir standart kullanılarak uygulanmıştır. Demografik değişkenler yaş ve cinsiyetti. Risk faktörü değişkenleri ikili değişkenler olarak kaydedilmiştir: hipertansiyon, başlangıçta kesin hipertansiyon tanısı almış olmak veya antihipertansif ilaç kullanmak olarak tanımlanmıştır; diyabet, başlangıçta kesin diyabet tanısı almış olmak veya glukoz düşürücü ilaç kullanmak olarak tanımlanmıştır; sigara kullanımı, son 30 gün içinde sürekli sigara içme kriteri ile başlangıçta aktif sigara içicisi olmak şeklinde tanımlanmıştır. Başlangıç laboratuvar göstergeleri zorunlu olarak düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C) içermekteydi. LDL-C zaman penceresi, indeks olaydan sonraki 48 saat içindeki en güncel açlık lipid testi sonucu olarak tanımlanmış ve birim tek tip olarak mmol/L olarak belirlenmiştir; indeks olaydan sonraki 48 saat içinde LDL-C sonucu olmayan hastalar kayıp veri olarak kaydedilmiştir. İlaç tedavisi geçmişi değişkenleri yalnızca karıştırıcı faktör ayarlaması için kullanılmış ve başlangıç reçete rejimine göre tek tip olarak kaydedilmiştir. Antiplatelet tedavi; tekli antiplatelet tedavi (SAPT) ve ikili antiplatelet tedavi (DAPT) olarak kategorize edilmiştir: SAPT, aspirin 100 mg/gün monoterapisi veya klopidogrel 75 mg/gün monoterapisi olarak tanımlanmıştır; DAPT, aspirin 100 mg/gün ile klopidogrel 75 mg/gün kombinasyonu olarak tanımlanmıştır. Statin yoğunluğu, yüksek yoğunluklu ve yüksek yoğunluklu olmayan şeklinde kategorize edilmiştir: yüksek yoğunluk, atorvastatin 40–80 mg/gün veya rosuvastatin 20 mg/gün olarak tanımlanmıştır; yüksek yoğunluklu olmayan ise yukarıdaki doz eşiklerini karşılamayan statin rejimleri olarak tanımlanmıştır.

HR-MRI incelemesi ve görüntüleme değerlendirmesi

Tüm hastalara intrakraniyal damar duvarı HR-MRI uygulanmış ve hastalar birleştirilmiş bir iş akışına göre değerlendirilmiştir¹⁰. Tarama protokolü ve temel sekanslar: tarayıcı, 32 kanallı baş-boyun kombine bobin kullanan 3.0T MRI sistemiydi; tarama sekansları zorunlu olarak 3D TOF-MRA, 3D T1-ağırlıklı damar duvarı görüntüleme (kontrast öncesi) ve 3D T1-ağırlıklı damar duvarı görüntülemeyi (kontrast sonrası) içeriyordu. Kontrast madde olarak 0.1 mmol/kg dozunda ve 2.0 mL/s enjeksiyon hızında gadopentetate dimeglumine kullanıldı; kontrast sonrası damar duvarı taramasının başlangıç zamanı, enjeksiyon tamamlandıktan 5 dk sonra olarak sabitlendi. Görüntü yeniden yapılandırmasında 0.6 mm izotropik vokseller kullanıldı ve tarama kapsamı Willis çevresi ve sorumlu arterle ilgili segmentleri içeriyordu. Görüntü kalite kontrolü: kalite kontrol kriterleri net damar duvarı katmanları, damar duvarının tanımlanabilir iç ve dış sınırları ile tutarlı kontrast öncesi ve sonrası kayıt olarak belirlendi; herhangi bir kriter karşılanmadığında, görüntüler okunamaz olarak değerlendirildi ve dışlama kriterlerine göre işlem gördü. Plak tanımlama ve sorumlu arterle eşleştirme: plak, sorumlu arter duvarının fokal veya eksantrik kalınlaşması olarak tanımlandı; plak değerlendirme düzeyi, sorumlu arterin en dar stenozuna karşılık gelen düzeyde sabitlendi ve plak sürekliliğini teyit etmek için proksimalde 2 düzey ve distalde 2 düzey genişletildi; plak değerlendirme aralığı, sorumlu damar segmenti ile sınırlandırıldı. Plak kontrastlanma derecelendirmesi: kontrastlanma, üç dereceli bir sınıflandırma (Evre 0/1/2) kullanılarak derecelendirildi. Belirleme, kontrast sonrası T1 damar duvarı görüntüleri ile kontrast öncesi T1 damar duvarı görüntüleri karşılaştırılarak yapıldı ve referans yapı olarak hipofiz sapının kontrastlanma yoğunluğu sabitlendi. Evre 0, plak kontrastlanma yoğunluğunun aynı hastadaki diğer bölgelerde plağı olmayan intrakraniyal arter duvarına ≤ ve hipofiz sapından düşük olduğu durum olarak tanımlandı; Evre 1, plak kontrastlanma yoğunluğunun aynı hastadaki diğer bölgelerde plağı olmayan intrakraniyal arter duvarından > ve hipofiz sapından düşük olduğu durum olarak tanımlandı; Evre 2 ise plak kontrastlanma yoğunluğunun hipofiz sapına eşit veya daha büyük olduğu durum olarak tanımlandı¹¹. Kontrastlanma derecelendirmesi, final evreye göre sıralı kategorik bir değişken olarak kaydedildi. Görüntü okuma süreci ve tutarlılık değerlendirmesi: görüntü okuma, damar duvarı görüntülemede deneyimli iki radyolog tarafından bağımsız olarak gerçekleştirildi ve okuyucular klinik sonuçlara ve takip bilgilerine karşı körlendi; iki okuyucu ayrı ayrı kontrastlanma evrelerini belirledi ve evreler tutarsız olduğunda, üçüncü bir kıdemli hekim hakemlik yaparak final evreyi belirledi; tutarlılık değerlendirmesinde ağırlıklı Kappa katsayısı kullanıldı ve Kappa değeri ile %95 GA Results bölümünde raporlandı.

Gözlem göstergeleri ve değerlendirme kriterleri

Veri toplama zaman noktaları ve frekans tanımı

Bu çalışmada, tek bir bazal veri toplama ve çoklu takip doğrulamaları şeklinde bir veri toplama modu kullanılmıştır. Bazal zaman noktası, indeks olayın başlangıç tarihi (veya ilk vizit/triyaj tarihi, hangisi daha önceyse) olarak tanımlanmıştır. Takip süreci sabit doğrulama zaman noktalarında belirlenmiştir: T1, bazalden sonraki 90 ± 15 gün; T2, bazalden sonraki 180 ± 15 gün; T3 ise bazalden sonraki 365 ± 30 gün olarak tanımlanmıştır. Takip yöntemi, ayakta tedavi takip kayıtlarının doğrulanması velefonla takip doğrulaması olarak sabitlenmiştir. Takip sonlandırma koşulları; birincil sonuç olayının gerçekleşmesi, T3 takibinin tamamlanması veya çalışma bitiş tarihine ulaşılması olarak belirlenmiştir. Takipten çıkma, art arda gelen iki sabit doğrulama zaman noktasında sonuç bilgisinin alınamaması ve herhangi bir ayakta tedavi kaydının bulunmaması şeklinde tanımlanmıştır.

Her bir gösterge için zaman pencereleri ve değerlendirme kriterleri

Plak gelişim derecelendirmesi, indeks olaydan sonraki 14 gün içinde tamamlanan HR-MRI incelemesinin yapıldığı gün değerlendirilmiş ve bazal maruziyet değişkeni olarak kaydedilmiştir. Sorumlu arteriyel stenoz oranı, HR-MRI/TOF-MRA değerlendirmesinin yapıldığı gün ölçülmüş ve bazal görüntüleme değişkeni olarak kaydedilmiştir. Yaş, cinsiyet ve risk faktörleri (hipertansiyon, diyabet, sigara kullanımı), yatış tıbbi kayıtlarından ve önceki tanı/ilaç kayıtlarından yararlanılarak bazal aşamada bir kez toplanmıştır. LDL-C, indeks olaydan sonraki 48 saat içinde, laboratuvar sistemindeki açlık lipid testi sonuçlarından alınmıştır. Antiplatelet rejimi ve statin yoğunluğu bazal aşamada bir kez kaydedilmiştir.

Birincil sonlanım noktası, başlangıçtan takip sonuna kadar olan toplama zaman penceresinde, sorumlu vasküler bölgede tekrarlayan iskemik olaylardı. Sonlanım olayı bilgileri T1, T2 ve T3 sabit zaman noktalarında doğrulandı ve iki doğrulama arasında meydana gelen acil durum veya hastaneye yatış olayları ek olarak kontrol edildi. İskemik inme, 24 saatten fazla süren ve semptomlarla uyumlu yeni bir iskemik enfarktı gösteren kafa MRI veya BT ile doğrulanan yeni fokal nörolojik defisitler olarak tanımlandı. Geçici iskemik atak, en fazla 24 saat süren fokal nörolojik defisitler ve semptomlarla uyumlu akut enfarkt kanıtı göstermeyen kafa MRI (tercihen DWI) veya BT olarak tanımlandı¹². Sorumlu vasküler bölgedeki tekrarlamanın belirlenme kuralları, tekrarlama olaylarının başlangıçtaki sorumlu arteriyel bölge ile uyumlu olması şeklinde sabitlendi: inme için belirleme, yeni enfarkt lezyonunun dağılımının vasküler bölge ile eşleşmesine; geçici iskemik atak için belirleme ise semptom lokalizasyonunun vasküler bölge ile eşleşmesine dayandırıldı. Olay tarihi, görüntüleme tetkiki tarihi ile acil servis veya hastaneye yatış triyaj tarihinden daha erken olanı olarak belirlendi; olay gerçekleşme süresi değişkeni, başlangıçtan olay tarihine kadar geçen gün sayısı olarak tanımlandı. Tekrarlama olayı olmayan hastalar için sansürleme zamanı, T3 tamamlanma tarihi veya mevcut olan son takip tarihiydi. Çok değişkenli model düzeltmesi için indeks olaydan HR-MRI tamamlanmasına kadar olan aralık (d) da kaydedildi.

İstatistiksel analiz

Maruziyetin HR-MRI gününde elde edildiği göz önüne alındığında, olay gerçekleşme süresi analizi sol kırpma yöntemini kullanmıştır: indeks olay tarihi zaman ölçeği başlangıcı olarak kullanılmış ve risk setine giriş zamanı HR-MRI tamamlanma tarihi olarak tanımlanmıştır¹³. HR-MRI tamamlanmadan önce meydana gelen nüksler analize dahil edilmemiştir. Sürekli değişkenler için normalliği değerlendirmek amacıyla Shapiro–Wilk testi, varyans homojenliğini değerlendirmek için ise Levene testi kullanılmıştır; normallik ve varyans homojenliği şartlarını sağlayan sürekli değişkenler ortalama ± SD, diğerları ise medyan (çeyrekler arası aralık) olarak tanımlanmıştır; kategorik değişkenler ise n ve yüzde olarak tanımlanmıştır. Başlangıç özellikleri, kontrastlanma derecesine göre (Derece 0/1/2) karşılaştırılmıştır. Normallik ve varyans homojenliği şartlarını sağlayan sürekli değişkenler için tek yönlü varyans analizi kullanılmış; aksi durumda Kruskal-Wallis testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenler ki-kare testi kullanılarak karşılaştırılmıştır.

Olay süresi analizleri için, nükssüz sağkalım eğrilerini çizmek amacıyla Kaplan-Meier yöntemi kullanılmış ve kontrastlanma dereceleri arasındaki nüks farklarını karşılaştırmak için log-rank testi uygulanmıştır. Temel ilişkilendirme analizinde, hazard oranı (HR) ve %95 GA raporlanarak Cox orantılı riskler regresyon modeli kullanılmıştır. Sonuç olaylarının sayısının sınırlı olması nedeniyle, ana analizin basitleştirilmiş bir düzeltme modeli kullanması önceden belirlenmiştir: stenoz oranı, LDL-C, indeks olay ile HR-MRI arasındaki süre ve yaş için düzeltmeler yapılmıştır (kontrastlanma derecesi modele ordinal bir değişken olarak dahil edilmiştir). Tam düzeltmeli model, bir hassasiyet analizi olarak bu temelde cinsiyet, hipertansiyon, diyabet, sigara kullanımı, antiplatelet rejimi ve statin yoğunluğunu da içermiştir. Grade 0 referans alınarak, Grade 1 ve Grade 2 için HR değerleri tahmin edilmiş ve trend testi için kontrastlanma derecesi ordinal bir değişken olarak ele alınmıştır. Orantılı riskler varsayımı, Schoenfeld artık testi kullanılarak değerlendirilmiştir.

Hassasiyet analizi, daha katı bir sonuç tanımı altında sonuçların kararlılığını test etmek amacıyla, yalnızca tekrarlayan iskemik inmeyi sonuç olayı olarak kullanarak yukarıdaki Cox regresyon analizinin tekrarlanması şeklinde önceden belirlenmiştir. Eksik veri yönetimi: maruziyet faktörü (kontrastlanma derecesi), sonuç olayı bilgisi veya son takip zamanı eksik olan hastalar hariç tutulmuştur; diğer kovaryatların eksik değerleri, ana analizi tamamlamak için çoklu imputasyonla ele alınmış ve tam vaka analizi hassasiyet analizi olarak kullanılmıştır. İstatistiksel testler çift yönlü olup, anlamlılık düzeyi P < 0.05 olarak belirlenmiştir. İstatistiksel yazılım olarak R kullanılmıştır.

Sonuçlar

Çalışma katılımcıları ve kohort taraması

Toplam 1879 inme/TİA (geçici iskemik atak) kaydı elde edilmiş ve 548 hasta indeks olaydan sonraki 14 gün içinde HR-MRI işlemini tamamlamıştır. Bu 14 günlük pencere içerisinde HR-MRI işlemini tamamlamayan hastalar, maruziyet tabanlı olay süresi analizine uygun görülmemiştir. Önceden belirlenmiş kriterlere göre aterosklerotik olmayan mekanizmalara sahip vakalar, uygun olmayan stenoz aralığı, sorumlu damarın belirsizliği, önceki revaskülarizasyonlar, okunamaz görüntüler ve eksik temel veriler dışlandıktan sonra 381 hasta analize dahil edilmiş ve final kohortu oluşturmuştur (Şekil 2). Dışlama kategorileri ve kohort oluşturma süreci Şekil 2'de özetlenmiştir.

Bazal klinik veriler ve HR-MRI görüntüleme değerlendirmesi

Bazal karakteristikler kontrast tutulum derecesine göre karşılaştırıldığında; LDL-C, stenoz oranı ve stenoz stratifikasyonu ile HR-MRI'a kadar geçen süre anlamlı düzeyde farklılık gösterirken (P < 0.001 veya P = 0.006), diğer değişkenlerdeki farklılıklar anlamlı değildi (Tablo 1). Bazal antiplatelet rejimi ve statin yoğunluğu, kontrast tutulum dereceleri arasında anlamlı farklılık göstermedi ve tam ayarlanmış modelde kovaryat olarak korundu. Derecelendirme tutarlılık değerlendirmesi, Tablo 2'de bildirilen gözlenen uyum ve ağırlıklı Kappa değerlerinin yansıttığı üzere iyi bir uyum göstermiştir. Derece 0, Derece 1 ve Derece 2 plak kontrast tutulumuna ait temsili açıklayıcı örnekler Ek Şekil 1'de gösterilmiştir.

Takip doğrulaması ve sonuç olayının belirlenmesi

Takip, ayakta tedavi kayıtları ve telefonla takip yoluyla sonuç durumu doğrulanarak, önceden belirlenmiş T1/T2/T3 zaman pencerelerine göre gerçekleştirilmiş olup takip kaybı az miktarda olmuştur. Takip süresince birincil sonuç kaydedilmiş, sorumlu vasküler bölge ile tutarlılık belirlenmiş, olay tarihleri ve sansürleme süreleri tespit edilmiş ve olaya kadar geçen süre verileri oluşturulmuştur (Tablo 3). Sorumlu stenotik segmentler; 166 hastada (%43,6) orta serebral arter, 68 hastada (%17,8) intrakraniyal internal karotid arter, 67 hastada (%17,6) baziler arter, 55 hastada (%14,4) vertebral arter ve 25 hastada (%6,6) posterior serebral arter, anterior serebral arter veya diğer segmentler olmuştur. Segmente özgü nüksetme oranları %11,4 ile %19,4 arasında değişmiş olup, baziler ve vertebral arter gruplarında sayısal olarak daha yüksek oranlar görülmüştür. Bireysel vasküler alt gruplar içindeki olay sayısı sınırlı olduğundan, bu karşılaştırmalar tanımlayıcı olarak yorumlanmıştır (Ek Tablo 1).

Kayıp veriler ve çoklu imputasyon

Veri eksikliği; sırasıyla %0,52 (2/381), %2,62 (10/381) ve %0,26 (1/381) eksiklik oranları ile mevcut sigara kullanımı, LDL-C ve statin yoğunluğu ile sınırlıydı. Analize dahil edilen diğer kovaryatlarda herhangi bir veri eksikliği gözlemlenmedi. Önceden belirlenmiş plan uyarınca, eksik kovaryatlar ana analizde impute edilmiş ve sağlamlığı değerlendirmek amacıyla bir duyarlılık analizi olarak tam vaka analizi gerçekleştirilmiştir (Tablo 4).

Nükssüz sağkalım analizi

Stenoz şiddetine ve plak kontrastlanma derecesine göre tabakalandırılmış mutlak nüksetme oranları Ek Tablo 2'de bildirilmiştir. %30–49 stenozu olan hastalarda nüksetme oranları; Derece 0, Derece 1 ve Derece 2 kontrastlanma için sırasıyla %8,2, %8,5 ve %18,5 idi. %50–69 stenozu olan hastalarda karşılık gelen nüksetme oranları %12,3, %13,4 ve %26,2 idi. Derece 2 kontrastlanma, her iki stenoz tabakasında da en yüksek mutlak nüksetme oranını gösterdi. Farklı kontrastlanma dereceleri için nüksetmesiz sağkalım eğrileri, yüksek kontrastlanma grubunda daha yüksek nüksetme riski ile bir ayrılma eğilimi gösterdi. Gruplar arası farklar Kaplan–Meier yöntemi kullanılarak tahmin edildi ve log-rank testi ile karşılaştırıldı; sonuçlar genel olarak anlamlı bir farka (P = 0,002) işaret etti (Şekil 3). Bu bulgular, stenoz oranının bir düzeltme değişkeni olarak dahil edildiği sonraki Cox regresyon analizini desteklemiştir.

Birincil sonuç için Cox regresyon analizi

Sol kırpma (left truncation) altında, iyileşme derecesinin nüks riski ile artan bir ilişkisi olduğu görülmüştür. Nüks olaylarının sayısı sınırlı olduğundan, birincil model olarak basitleştirilmiş düzeltilmiş Cox modeli kullanılmıştır. Basitleştirilmiş düzeltilmiş Cox modeli (stenoz oranı, LDL-C, indeks olaydan HR-MRI'ya kadar geçen süre ve yaş için düzeltme yapılmıştır), Grade 2'nin daha yüksek nüks riski ile ilişkili kalmaya devam ettiğini göstermiş ve derece için trend testi anlamlı çıkmıştır (Wald testi, P = 0.010); tam düzeltilmiş modelin sonuçları tutarlı bulunmuş ve hassasiyet desteği olarak yorumlanmıştır (Tablo 5).

Hassasiyet analizi ve model tanıları

Basitleştirilmiş birincil modelde, Evre 2, Evre 0'a kıyasla artmış nüks riski göstermiştir (HR = 2.50, 95% CI 1.30–4.82). Tam düzeltilmiş model tutarlı bir tahmin sağlamış (aHR = 2.31, 95% CI 1.17–4.56, P = 0.016) ve nüks eden olayların sayısının sınırlı olması nedeniyle duyarlılık desteği olarak yorumlanmıştır. Sadece tekrarlayan iskemik inme ile yapılan duyarlılık analizi tutarlı sonuçlar göstermiştir (aHR = 2.63, 95% CI 1.03–6.69, P = 0.043); Evre 1 için fark anlamlı değildi (P = 0.329/0.491) (Şekil 4). Orantılı riskler varsayımı testi herhangi bir ihlal göstermemiştir; tam düzeltilmiş modelin EPV değeri düşüktü ve sonuçlar yalnızca duyarlılık olarak yorumlandı (Tablo 6).

Birlikte değerlendirildiğinde, bu bulgular; stenoz oranı ve temel klinik faktörler için düzeltme yapıldıktan sonra, HR-MRI'da daha yüksek plak kontrastlanma derecesinin, tekrarlayan iskemik olayların daha yüksek riski ile ilişkili olduğu yönündeki çalışma hipotezini desteklemektedir. Derece 2 kontrastlanma en net risk ayrımını gösterirken, Derece 1, Derece 0'dan önemli ölçüde farklılık göstermemiştir. Stenoz oranı Cox modellerine dahil edildiği için, gözlemlenen ilişki, plak kontrastlanma derecelendirmesinin lüminal stenoz şiddetinin ötesindeki artırımlı değerini desteklemektedir. Basitleştirilmiş birincil modelin, tam düzeltilmiş duyarlılık modelinin ve yalnızca inme odaklı duyarlılık analizinin tutarlı yönü, plak kontrastlanma derecelendirmesinin hafif-orta dereceli intrakraniyal stenozda risk stratifikasyonu için artırımlı bir görüntüleme belirteci olduğunu desteklemektedir.

VERİ KULLANILABİLİRLİĞİ:

Bu çalışmayı destekleyen kimliksizleştirilmiş ham veriler ek materyaller olarak sunulmuştur. Tanımlanabilir hiçbir hasta bilgisi yer almamaktadır.

Şekil 1: Genel çalışma tasarımı ve analitik iş akışı. İş akışı; kohort belirleme, bazal klinik ve vasküler değerlendirme, indeks olaydan sonraki 14 gün içinde kontrastlı yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntüleme, körleme yöntemiyle plak tutulum derecelendirmesi, 90 ± 15, 180 ± 15 ve 365 ± 30. günlerde sonuç doğrulama ile Cox regresyonu ve sensitivite analizleri içeren sola kesilmiş sağkalım analizini özetlemektedir. HR-MRI, yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntüleme; TIA, geçici iskemik atak; LDL-C, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; WASID, Warfarin–Aspirin Symptomatic Intracranial Disease. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2: Kohort taramasının ve çalışma katılımcılarının dahil edilmesinin akış şeması. Toplam 1.879 inme/GİA kaydı geri çağrılmış ve 548 hasta indeks olaydan sonraki 14 gün içinde intrakraniyal yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntüleme (HR-MRI) işlemini tamamlamıştır. Aterosklerotik olmayan mekanizmalar, uygun olmayan stenoz aralığı, sorumlu damarın belirsiz olması, daha önce revascularizasyon yapılmış olması, okunamayan görüntüler ve temel eksik veriler dışlandıktan sonra, 381 hasta final analize dahil edilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3: Farklı HR-MRI plak kontrastlanma derecelerine sahip hastalarda iskemik olaylar için nükslelemesiz sağkalım eğrileri. Sol kırpma Kaplan–Meier tahmini kullanılmış ve gruplar arası karşılaştırmada log-rank testi uygulanmıştır; 95% GA ve risk altındaki sayılar gösterilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 4: Plak kontrastlanma derecesi ve nükte riskinin forest plot grafiği. Soldan kırpılmış Cox modellerine dayanarak, Evre 0'a kıyasla Evre 1/2 için hazard oranları ve %95 GA gösterilmiştir; duyarlılık analizinde sonuç olarak tekrarlayan iskemik inme kullanılmıştır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Değişken		Evre 0(n = 118)	Evre 1(n = 143)	Evre 2(n = 120)	İstatistik	P değeri
Yaş (yıl)		62.01 ± 7.28	62.71 ± 7.60	62.95 ± 7.28	F = 0.521	0.594
Cinsiyet (erkek)		70(59.3%)	97(67.8%)	86(71.7%)	χ² = 4.273	0.118
Hipertansiyon		82(69.5%)	103(72.0%)	91(75.8%)	χ² = 1.218	0.544
Diyabet		33(28.0%)	44(30.8%)	40(33.3%)	χ² = 0.806	0.668
Aktif sigara kullanımı		28(23.7%)	45(31.5%)	46(38.3%)	χ² = 5.914	0.052
LDL-C (mmol/L)		2.11 ± 0.25	2.24 ± 0.27	2.34 ± 0.30	F = 21.081	<0.001
Eksik LDL-C verisi		3(2.5%)	4(2.8%)	3(2.5%)	Fisher	1.000
Antiplatelet rejimi: SAPT		68(57.6%)	72(50.3%)	51(42.5%)	χ² = 5.450	0.066
Antiplatelet rejimi: DAPT		50(42.4%)	71(49.7%)	69(57.5%)	χ² = 5.450	0.066
Statin yoğunluğu: yüksek yoğunluklu		64(54.2%)	82(57.3%)	79(65.8%)	χ² = 3.586	0.166
Statin yoğunluğu: yüksek yoğunluklu olmayan		54(45.8%)	61(42.7%)	41(34.2%)	χ² = 3.586	0.166
Sorumlu dolaşım alanı: anterior dolaşım		92(78.0%)	113(79.0%)	95(79.2%)	χ² = 0.062	0.969
Sorumlu dolaşım alanı: posterior dolaşım		26(22.0%)	30(21.0%)	25(20.8%)	χ² = 0.062	0.969
Stenoz oranı (%) (WASID)		49.99 ± 4.33	51.97 ± 4.44	53.93 ± 4.71	F = 22.869	<0.001
Stenoz stratifikasyonu: 30-49%		63(53.4%)	53(37.1%)	31(25.8%)	χ² = 19.289	<0.001
Stenoz stratifikasyonu: 50-69%		55(46.6%)	90(62.9%)	89(74.2%)	χ² = 19.289	<0.001
İndeks olay ile HR-MRI arasındaki süre (gün)		7.82 ± 1.07	7.86 ± 1.10	7.46 ± 1.07	F = 5.171	0.006

Tablo 1: HR-MRI'daki plak kontrastlanma derecesine göre gruplandırılmış bazal özellikler. Sürekli değişkenler için tek yönlü varyans analizi kullanılmıştır; kategorik değişkenler için χ² testi kullanılmıştır; düşük sayı nedeniyle “LDL-C eksik” verileri için Fisher kesin testi kullanılmıştır. Sürekli değişkenler ortalama ± SD olarak sunulmuştur.

İndikatör	Değer
İki okuyucu arasında uyumlu olan vaka sayısı	308(80.84%)
İki okuyucu arasında tutarsızlık gösteren vaka sayısı	73(19.16%)
Üçüncü okuyucu tarafından karara bağlanan tutarsız vakalar	73(19.16%)
Gözlemlenen uyum Po	80.84%
Ağırlıklı Kappa κw	0.79
κw SE	0.03
κ%95 GA (Güven Aralığı)	0.73-0.85

Tablo 2: Görüntüleme okumasının ve hakem kararının tutarlılığı. İki okuyucu görüntüleri bağımsız olarak değerlendirmiş ve sonuç bilgilerine karşı körlenmiştir; tutarsız derecelendirmeler kıdemli üçüncü bir hekim tarafından karara bağlanmıştır. Gözlemlenen uyum (Po), ağırlıklı Kappa (κw), SE ve %95 CI rapor edilmiştir.

İndikatör	Değer
Takip uygulaması
T1 (90±(baz çizgiden 15 gün sonra)	378(99.21%)
T2 (180±(baz çizgisinden 15 gün sonra)	371(97.38%)
T3 (365±(başlangıçtan 30 gün sonra)	361(94.75%)
Takipten çıkma	18(4.72%)
Takip süresi (gün)	364.87(347.92,377.11)
Sonlanım olayları ve sansürleme
Birincil sonuç olayları (tekrarlayan inme veya TİA)	52(13.65%)
bunlardan: tekrarlayan iskemik inme	31(8.14%)
bunlardan: rekürren TİA	21(5.51%)
Sorumlu damar bölgesiyle uyumluluk: “Evet”	48(92.31%)
Olay vakaları arasında olaya kadar geçen süre (d)	171.84(97.13,270.69)
Sansürleme: nüksetmeden T3 tamamlandı	309(81.10%)
Sansürleme: nüks olmaksızın mevcut olan son takip	20(5.25%)

Tablo 3: Takip uygulaması ve sonuç olay belirleme özeti. T1/T2/T3 için “Doğrulanabilir” ifadesi, sonuçları halihazırda gerçekleşmiş olan hastalar da dahil olmak üzere, ilgili zaman penceresi içinde sonuç durumu bilgisinin elde edilmesini ifade eder. Takip kaybı, art arda iki zaman noktasında sonuç durumunun doğrulanamaması ve ayaktan hasta kayıtlarının yokluğu olarak tanımlanmıştır; takip kaybı, mevcut olan son takip tarihinde sansürlenmiştir. Son sansürleme grubu, takip kaybı yaşanan 18 hasta dahil olmak üzere 20 hastayı içermektedir. Kategorik veriler n (%) olarak ve sürekli veriler medyan (interkuartil aralık) olarak sunulmuştur.

Değişken	Eksik n(%)	Çoklu imputasyon yöntemi
Güncel sigara kullanımı	2(0.52%)	Lojistik
LDL-K (mmol/L)	10(2.62%)	PMM
Statin yoğunluğu (yüksek ve yüksek olmayan)	1(0.26%)	Lojistik

Tablo 4: Kovaryant eksiklikleri ve çoklu imputasyon parametreleri. Bu tablo yalnızca eksik değerleri olan kovaryantları listelemektedir. Eksik kovaryantlar, m = 21 imputasyon ile zincirlenmiş denklemler yoluyla çoklu imputasyon (MICE) kullanılarak yönetilmiştir. Sürekli değişkenler için öngörülü ortalama eşleştirme (PMM) ve ikili değişkenler için lojistik regresyon imputasyonu kullanılmıştır. İmpute edilmiş veri setleri genelindeki tahminler, Rubin kurallarına göre havuzlanmıştır. İmputasyon modeli; iyileşme derecesini, olay göstergesini ve takip süresini içermiştir; eksik değeri olmayan kovaryantlar imputasyon modeline yalnızca öngördürücü olarak eklenmiştir.

Değişken		Tek değişkenli HR (%95 GA)	Wald z	p değeri	Basitleştirilmiş düzeltilmiş HR (%95 GA) (ana analiz)	Tam düzeltilmiş HR (%95 GA)	Wald z	p değeri
Kontrast tutulum derecesi: Derece 1'e karşı Derece 0		1.55(0.77–3.11)	1.231	0.218	1.46(0.72–2.96)	1.42(0.70–2.86)	0.977	0.329
Kontrastlanma derecesi: Evre 2 ve Evre 0		2.87(1.48–5.61)	3.102	0.002	2.50(1.30–4.82)	2.31(1.17–4.56)	2.413	0.016
Kontrastlanma derecesi (sıralı değişken, 1 derecelik artış başına)		1.47(1.22–1.76)	4.121	<0.001	1.39(1.15–1.68)	1.33(1.07–1.65)	2.581	0.010
Stenoz oranı (%1'lik artış başına)		1.04(1.02–1.06)	3.997	<0.001	1.03(1.01–1.05)	1.03(1.01–1.05)	2.983	0.003
Yaş (1 yıllık artış başına)		1.01(0.99–1.03)	0.985	0.325	1.01(0.99–1.03)	1.01(0.98–1.03)	0.784	0.433
Cinsiyet (erkek ile dişi)		1.22(0.74–2.01)	0.78	0.435	1.13(0.66–1.93)	1.10(0.63–1.93)	0.334	0.739
Hipertansiyon (evet / hayır)		1.18(0.67–2.07)	0.575	0.565	1.17(0.67–2.05)	1.16(0.65–2.09)	0.498	0.618
Diyabet (evet vs hayır)		1.29(0.78–2.13)	0.994	0.32	1.26(0.76–2.07)	1.21(0.71–2.06)	0.701	0.483
Mevcut sigara kullanımı (evet vs hayır)		1.43(0.88–2.33)	1.44	0.15	1.36(0.84–2.21)	1.31(0.78–2.20)	1.021	0.307
Antiplatelet rejimi (DAPT'ye karşı SAPT)		0.79(0.49–1.26)	–0.978	0.328	Uygulanabilir değil	0.83(0.50–1.37)	–0.725	0.469
Statin yoğunluğu (yüksek yoğunlukluya karşı yüksek yoğunluklu olmayan)		0.74(0.46–1.18)	–1.253	0.21	YOK	0.78(0.47–1.30)	–0.957	0.338
LDL-C (her 1 mmol/L artış başına)		1.58(1.21–2.06)	3.37	<0.001	YOK	1.41(1.03–1.93)	2.145	0.032
İndeks olaydan HR-MRI'ya kadar geçen süre (günlük her 1 artış başına)		0.95(0.87–1.05)	–1.069	0.285	NA	0.96(0.88–1.05)	–0.906	0.365

Tablo 5: Birincil sonuç için sol kırpmalı Cox regresyon sonuçları. Cox modelinde sol kırpma kullanılmış olup, risk kümesine giriş HR-MRI tamamlanma tarihi olarak tanımlanmıştır; P değerleri iki yönlü Wald testlerinden elde edilmiştir. Basitleştirilmiş birincil model; stenoz oranı, LDL-C, yaş ve indeks olay ile HR-MRI arasındaki aralık için düzeltilmiştir. Tam düzeltilmiş model ayrıca cinsiyet, hipertansiyon, diyabet, sigara kullanımı, antiplatelet rejimi ve statin yoğunluğu için de düzeltilmiş olup duyarlılık desteği olarak yorumlanmıştır. Grade 1/2'ye karşı 0, kategorik modelden elde edilen sonuçlardır; "grade başına 1 artış" ise sıralı-değişken modelinden elde edilen sonuçtur.

Model		Olaylar/k(EPV)	Schoenfeld küresel χ²(df)	p değeri	Schoenfeld: kontrastlanma derecesi χ²(df)	p değeri
Ana çok değişkenli Cox (sol kırpma)		52/12(4.33)	8.742(12)	0.725	1.604(2)	0.448
Hassasiyet çok değişkenli Cox (yalnızca tekrarlayan iskemik inme; sol kırpma)		31/12(2.58)	10.316(12)	0.588	1.138(2)	0.566

Tablo 6: Model yeterliliği ve tanısal sonuçlar. EPV = olaylar/k, burada k model parametrelerinin sayısını belirtir. Oransal risk varsayımını değerlendirmek için Schoenfeld artık testi kullanılmıştır; genel test ve birincil maruziyet terimi (genel kontrastlanma derecesi) için χ²(df) ve P değerleri raporlanmıştır.

Ek Şekil 1: Yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntülemede plak kontrastlanma derecelerinin temsili örnekleri. Temsili kontrastlı damar duvarı görüntüleri; Derece 0, Derece 1 ve Derece 2 plak kontrastlanmasını göstermektedir. Derece 0, kontrastlanma olmadığını veya kontrastlanmanın plak içermeyen intrakraniyal arter duvarını aşmadığını belirtir; Derece 1, kontrastlanmanın plak içermeyen arter duvarından daha fazla ancak pitüiter sapla karşılaştırıldığında daha düşük olduğunu belirtir; Derece 2, kontrastlanmanın pitüiter sapa eşit veya ondan daha fazla olduğunu belirtir. Oklar ilgili plağı göstermektedir.Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.

Ek Tablo 1: Sorumlu stenotik segmentlerin dağılımı ve segmente özgü tekrarlayan iskemik olaylar. Sorumlu stenotik segment, indeks iskemik olayın vasküler bölgesine göre belirlenmiştir. Diğer segmentler arasında posterior serebral arter, anterior serebral arter ve daha seyrek görülen sorumlu intrakraniyal arter segmentleri yer almaktadır. Sınırlı olay sayıları nedeniyle segmente özgü tekrarlama oranları tanımlayıcı olarak değerlendirilmiştir. TIA, geçici iskemik atak.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Tablo 2: Stenoz şiddetine ve plak kontrastlanma derecesine göre katmanlandırılmış mutlak nüks oranları. Mutlak nüks oranları, her bir stenoz-kontrastlanma katmanındaki toplam hasta sayısına bölünen nükseden iskemik olay sayısı olarak hesaplanmıştır. Hafif stenoz %30–49, orta derece stenoz ise %50–69 olarak tanımlanmıştır.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

Standardize edilmiş sekonder önleme ilaç tedavisi alan hafif-orta şiddetli intrakraniyal arter stenozu bağlamında, plak kontrast tutulum derecesi, takip sırasında tekrarlayan iskemik olay riskini hala kararlı bir şekilde ayırt edebilmektedir. Bu bulgu, yüksek plak kontrast tutulum derecesinin, lüminal stenoz şiddetinin ötesinde nüks riski bilgisi sağladığı yönündeki çalışma hipotezini desteklemektedir. Stenoz oranı, lipid seviyesi, yaş ve görüntüleme incelemeleri arasındaki aralık gibi faktörler modele dahil edildikten sonra, kontrast tutulumu ile nüks arasındaki ilişkinin yönü tutarlı kalmış ve gradyan bir eğilim göstermiştir; ayrıca yüksek dereceli kontrast tutulumu daha net bir risk sinyali sağlamıştır¹⁴. Kontrast tutulumundaki farklılıklar stenoz oranı ile tam olarak açıklanamamıştır; bu da lüminal geometrik değişikliklerin nüks mekanizmalarını özetlemek için yetersiz olduğunu ve plak duvarı içindeki biyolojik aktivitenin olay tetikleyici halkaya daha yakın olduğunu göstermektedir¹⁵. Kontrast sinyali, artmış plak permeabilitesini ve kontrast madde alımını yansıtıyor olabilir¹⁶, bu da plak duvarı içinde daha aktif biyolojik süreçlerin olduğunu düşündürmektedir. Bu değişiklikler, doku faktörü ekspresyonunu ve trombosit adezyonunu teşvik ederek fokal tromboz oluşumu ve arterden artere emboli olasılığını artırabilir¹⁷. Bu nedenle, stenoz orta düzeyde kalsa bile, sorumlu vasküler bölgede nüks meydana gelebilir. Orta dereceli kontrast tutulumu eşit derecede net bir risk ayrımı oluşturmamıştır; bu durum, kontrast tutulumunun bir eşik özelliğine sahip olabileceğini veya erken inflamatuar yük hafif olduğunda derecelendirmenin ayırt edici yeteneğinin sınırlı olduğunu düşündürmektedir. Önceki damar duvarı görüntüleme çalışmaları, kontrast tutulumunu çoğunlukla semptomatik plak aktivitesinin bir belirteci olarak değerlendirmiş ve bunu yakın tarihli olaylarla ilişkilendirmiştir¹⁸, ancak sonuçlar farklı stenoz spektrumlarına ve farklı inceleme zaman noktalarına sahip kohortlar arasında tamamen tutarlı değildir¹⁹. Tekrarlayan inme riskini değerlendiren çalışmalar da plak kontrast tutulumunun veya kontrast tutulum oranının sonraki iskemik olaylarla ilişkili olabileceğini öne sürmüştür, ancak tarama zamanlaması, stenoz şiddeti ve sonuç atıflarındaki farklılıklar kohortlar arası doğrudan karşılaştırmayı sınırlamaktadır. Bu kohort, hafif-orta şiddetli stenoza odaklanmış ve maruziyet zamanlamasını sol-kesilmiş (left-truncated) sağkalım analizi ile yönetmiştir; bu yaklaşım, kontrast tutulumu derecelendirmesinin öngörücü anlamını en yaygın klinik gri bölge popülasyonuna yerleştirmeye yardımcı olur. Bu stratifikasyon, yüksek dereceli kontrast tutulumu olan hastaların daha yakın takip ve hedefe yönelik yönetime ihtiyaç duyabileceğini öne sürmektedir ve klinik olarak uygulanabilirdir.

Kontrast tutulum derecelendirmesinin ek değeri, hafif ila orta dereceli stenozu olan hastalardaki nüks heterojenliğinin açıklanmasında da kendini göstermektedir. Bazal karakteristiklerde, daha yüksek kontrast tutulum derecesi, lipid düzeyi ve stenoz yükü ile aynı yönde değişmiş olup; bu durum, lipid metabolizması ve yapısal yükün plak aktivasyonuna birlikte katılabileceğini düşündürmektedir; ancak, çok değişkenli analizde kontrast tutulumu hala riski ayırt edebilmiş olup; bu da intramural inflamatuar mikroçevrenin ve plak yüzey stabilitesinin tamamen stenoz oranıyla belirlenmediğini göstermektedir. Hafif ila orta dereceli stenoz evresinde, pozitif yeniden şekillenme ve kollateral kompanzasyon yaygındır²⁰ ve lümen oranı, fibröz kap bütünlüğünü, endotelyal disfonksiyon dengesizliğini ve lokal koagülasyon aktivasyonunu yansıtma konusunda sınırlı yeteneğe sahiptir. Kontrast tutulumu, bu proksimal mekanizmaların bir görüntüleme vekili göstergesi gibidir. Lipid düzeyi ile nüks arasındaki devam eden ilişki, rezidüel riskin, artmış kontrast tutulumu olarak lipid kaynaklı inflamatuar yolaklar aracılığıyla ifade edilebileceğini ve embolik riske dönüşebileceğini, bunun da bazı hastalarda bazal antiplatelet ve statin tedavisine rağmen olayların gelişmesine yol açtığını düşündürmektedir. Bazal ilaç rejimleri için net bir bağımsız sinyalin olmaması ihtiyatla yorumlanmalıdır. Bu durum, antiplatelet veya statin tedavisinin nüks üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermekten ziyade, bazal reçetelerin yakınsamasını, boylamsal uyumun miktarlandırmasındaki zorluğu, takip sırasında tedavi yoğunluğundaki değişiklikleri veya sınırlı olay sayıları nedeniyle yetersiz istatistiksel gücü yansıtıyor olabilir. Hafif ila orta dereceli stenozda nüks üzerine yapılan önceki çalışmalar, yalnızca stenoz şiddetliğine dayalı stratifikasyonun yüksek riskli bireyleri olduğundan daha düşük gösterme eğiliminde olduğunu öne sürmektedir²¹. Damar duvarı görüntüleme fenotipleri lümen bilgilerini tamamlayabilir ve bu kohortun sonuçları, kontrast tutulum derecelendirmesinin klinik iletişim ve takip stratejileri için temel dayanaklardan biri olarak kullanılmasını desteklemektedir. Stenoz oranı riskle ilişkili kalmaya devam etmiştir; bu da yapısal yük ve plak aktivitesinin birlikte bulunduğunu göstermektedir; orta dereceli stenozda nüks, mikroemboli mekanizmasına daha yatkındır. Sorumlu vasküler bölgeye atfedilen sonuçlar, kontrast tutulumunun değerini daha iyi yansıtabilir ve stratifiye yönetimi kolaylaştırabilir.

Translasyonel uygulanabilirlik, maruziyet ölçümünün tekrarlanabilirliğine ve çıkarım zincirinin sağlamlığına bağlıdır. Kontrast tutulum derecelendirmesi, standart bir referans yapı kullanılarak belirlenmiştir. Hipofiz sapı ile karşılaştırmaya dayalı semikantitatif üç dereceli sistem, ek sonrası işlem gerektirmeden rutin klinik HR-MRI'da doğrudan uygulanabildiği ve daha önce bildirilen kalitatif veya semikantitatif kontrastlanma sınıflandırmalarıyla uyumlu olduğu için seçilmiştir. Çift okuma, sonuçlara karşı körleme yapılarak tamamlanmış ve tekrarlanabilirlik, risk tahmini üzerindeki sübjektif farklılıkların etkisini azaltan tutarlılık değerlendirmesi yoluyla sağlanmıştır²². Takip, önceden belirlenmiş zaman pencereleri içinde tamamlanmış ve sonuç belirleme işlemi, sorumlu vasküler bölge ile tutarlılığa vurgu yaparak, sorumlu plak fenotipi olarak kontrast tutulumu ile sonraki nüksetme arasındaki daha doğrudan bir ilişkiye izin vermiş ve farklı mekanizmalara sahip olayların karıştırılmasıyla ilişkinin seyrelmesini önlemiştir. Analitik olarak, indeks olay zaman ölçeği olarak kullanılmış ve sol kırpma (left truncation) uygulanarak, risk setine giriş zamanı görüntüleme maruziyetinin edinilme zamanıyla hizalanmış ve görüntüleme tamamlanmadan önceki nüksetmelerin neden olduğu zaman yanlılığı azaltılmıştır. Oransal riskler varsayım testi belirgin bir ihlal göstermemiştir. Eksik kovaryatlar, çoklu imputasyon ile ele alınmış ve tam vakalı duyarlılık analizleri ile desteklenmiştir. Tekrarlayan iskemik inmenin daha katı bir tanımı altında, sonuçların yönü tutarlı kalmış ve kontrast tutulum derecelendirmesi ile gerçek iskemik nüksetme arasındaki ilişkinin stabilitesini desteklemiştir. Önceki damar duvarı görüntüleme çalışmaları, görüntüleme protokolleri, kontrastlanma kriterleri ve görüntüleme uç nokta tanımları açısından önemli ölçüde farklılık göstermiş, bu da kohortlar arası karşılaştırılabilirliği sınırlandırmıştır²³. Standart derecelendirmenin titiz bir olay-zaman stratejisiyle birleştirilmesi, kontrast tutulum derecelendirmesinin hafif ila orta dereceli stenozu olan hastalarda yüksek risk belirleme, takip yoğunluğu düzenlemesi ve risk iletişimi için uygulanmasına yardımcı olarak, luminal değerlendirmeden intramural fenotip değerlendirmesine geçişi teşvik eder. Derecelendirme hatası temel olarak diferansiyel değilse, bu durum genellikle gerçek etkiyi nul hipotezine doğru saptırır ve yüksek dereceli kontrast tutulumunun riski hala ayırabilme yeteneği daha ikna edicidir. Hipofiz sapının referans olarak kullanılması, kontrastlanmadaki bireysel farklılıkların neden olduğu yanlılığı azaltabilir ve farklı tarayıcılar ile sekans koşulları altında yeniden kullanımı kolaylaştırır²⁴. Kantitatif bir sinyal yoğunluğu oranı, özellikle çok merkezli çalışmalarda objektifliği ve tekrarlanabilirliği daha da artırabilir. Ancak, bu retrospektif kohort kantitatif kontrast ölçümü için prospektif olarak optimize edilmemiştir ve kantitatif oranlar; ilgi alanı yerleşiminden, sekans parametrelerinden, bobin hassasiyetinden ve sinyal normalizasyonundan etkilenebilir. Gelecekteki çalışmalar semikantitatif derecelendirmeyi kantitatif kontrast oranı, duvar kalınlığı, remodeling indeksi ve plak komponent analizi ile birleştirmelidir.

Kısıtlılıklar temel olarak retrospektif tek merkezli kohort tasarımından ve olay sayısının sınırlı olmasından kaynaklanmaktadır; ayrıca seçilim yanlılığı ve ölçülmemiş karıştırıcı faktörler hala mevcut olabilir. Çalışma gözlemsel ve retrospektif olduğu için bulgular, nedensel etkilerden ziyade ilişkiler olarak yorumlanmalıdır. Tek merkezli ortam, özellikle intrakraniyal aterosklerozun prevalansının, vasküler dağılımının ve biyolojik özelliklerinin farklılık gösterebileceği Asyalı olmayan popülasyonlar için genellenebilirliği sınırlayabilir. Sadece indeks olaydan sonraki 14 gün içinde HR-MRI yaptıran hastalar dahil edilmiştir; bu durum, damar duvarı görüntülemesi yapılmayan çok hafif semptomlu hastaların ve MRI yaptıramayacak kadar ağır durumdaki hastaların hariç tutulmasıyla seçilim yanlılığına yol açmış olabilir. Kovaryat sayısı ile olay sayısı arasındaki yetersiz eşleşme, daha karmaşık stratifiye ve etkileşim analizlerini kısıtlamıştır ve bazı düzeltilmiş sonuçların hassasiyet desteği olarak değerlendirilmesi daha uygundur. Tam düzeltilmiş Cox modeli, nüksetme olay sayısına oranla çok sayıda kovaryat içermekteydi ve bu nedenle aşırı öğrenmeye (overfitting) açık olabilir; bu nedenle basitleştirilmiş düzeltilmiş model birincil model olarak kullanılmış, tam düzeltilmiş model ise destekleyici hassasiyet analizi olarak yorumlanmıştır. Kontrast tutulumu yarı kantitatif bir dereceydi ve dinamik kantitatif parametreler, duvar kalınlığı yeniden şekillenmesi veya plak bileşenleri gibi daha ince fenotiplerle birleştirilmedi; mekanistik yorumlama hala temel olarak dolaylı çıkarımlara dayalıydı. Görüntüleme çoğunlukla erken akut evrede tamamlandı ve kontrast tutulumundaki değişiklikler ile riskteki değişiklikler arasındaki tutarlılığı doğrulamak için takip sırasında tekrarlayan görüntülemeler yapılmadı. İlaç değişkenleri temel olarak başlangıç reçetelerine dayanıyordu; takip sırasındaki boylamsal antiplatelet uyumu, statin doz ayarı veya kesintisi ve LDL-C hedef başarımı sistematik olarak kaydedilmedi, bu da ilaç faktörleri ile nüksetme arasındaki ilişkiyi etkileyebilir.

Standart ikincil önleme ilaç tedavisi alan, hafif ila orta dereceli intrakraniyal arter stenozu olan hastalarda, HR-MRI plak kontrast tutulumu derecelendirmesi, takip süresince tekrarlayan iskemik olay riskine bağlı stabil bir derece ilişkisi göstermiştir. Yüksek dereceli kontrast tutulumu, daha yüksek bir nüks eğilimine işaret etmiştir ve bu ilişki, stenoz şiddeti ile yaygın klinik risk faktörleri için yapılan düzeltmelerden sonra da belirgin kalmaya devam etmiştir. Kontrast tutulum derecelendirmesinin yansıttığı damar duvarı enflamatuar aktivitesi ve intima mikrodamar ilişkili değişiklikler, plak kırılganlığının ve embolik eğilimin görüntüleme yoluyla belirlenen bir vekil göstergesi olabilir ve böylece hafif-orta derece stenoz aşamasındaki nükslerin olası mekanistik temelini açıklayabilir. Bu derecelendirme sistemi tekrarlanabilir ve uygulanabilirdir; hafif ila orta derecede intrakraniyal aterosklerozu olan popülasyonlarda lümen değerlendirmesinin ötesinde ek risk sınıflandırması sağlayarak, daha yoğun takip ve risk faktörlerinin hedef odaklı yönetiminin daha agresif uygulanması gerekebilecek yüksek riskli bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Tahmin performansını doğrulamak ve klinik karar yollarındaki uygulama değerini netleştirmek için, kantitatif kontrast tutulumu ve daha kapsamlı plak fenotip göstergeleriyle birleştirilmiş, gelecekteki çok merkezli prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
3.0T MRI sistemi	Siemens Healthineers	https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra	MAGNETOM Skyra 3T MRI sistemi; İntrakraniyal yüksek çözünürlüklü damar duvarı manyetik rezonans görüntüleme (MRI)
32 kanallı baş-boyun kombinasyon bobini	Siemens Healthineers	https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities	32 kanallı baş/boyun bobini (Skyra uyumlu konfigürasyon); Yüksek çözünürlüklü intrakraniyal damar duvarı görüntüleme için sinyal alımı
MR enjektörü için tek kullanımlık şırınga seti	Bayer / MEDRAD	SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris	Qwik-Fit Şırınga Kiti; MR görüntüleme için kontrast madde ve salin iletimi
Gadopentetate dimeglumine enjeksiyonu	Bayer AG	https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf	Magnevist 0.5 mmol/mL (469 mg/mL); 0.1 mmol/kg dozunda kontrastla güçlendirilmiş damar duvarı görüntüleme
MR uyumlu güç enjektörü	Bayer	https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris	MEDRAD Spectris Solaris EP MR Enjeksiyon Sistemi; Kontrastla güçlendirilmiş MRI sırasında 2.0 mL/s hızında otomatik kontrast madde enjeksiyonu
Resim arşivleme ve iletişim sistemi (PACS)	Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd.	https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003	PACS sistemi; Görüntü geri çağırma, görüntü doğrulama ve takip kayıtlarının kontrolü
R istatistiksel yazılımı	R Foundation for Statistical Computing	R version 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/	İstatistiksel analiz