Bu çift-kör, plasebo kontrollü çalışma, osteoporoz ve böbrek-yang eksikliği olan 72 yaşlı yetişkinde 12 haftalık Weishen Decoction monoterapisini değerlendirmiştir. Sonuçlar arasında geleneksel Çin tıbbı sendrom yanıtı, bel ağrısı, kemik mineral yoğunluğu, kemik döngü belirteçleri ve güvenlik yer almıştır. Bulgular, daha geniş kapsamlı ve daha uzun süreli konfirmatuvar klinik çalışmalar için ön destek sağlamaktadır.
Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.
Araştırma makalesi
Osteoporoz ve Böbrek-Yang Eksikliği Olan Yaşlı Hastalarda Weishen Dekoksiyonunun Güvenliliği ve Etkililiği: Randomize Bir Çalışma
Bu makalede
Özet
Özet
Bu çalışma, Weishen Decoction monoterapisinin protokolünü tanımlamış; güvenliliğini ve ön efficacy düzeyini değerlendirmiştir. Bu randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya, 12 hafta boyunca Weishen Decoction granülleri veya plasebo almak üzere 1:1 oranında atanan 72 uygun hasta (60–80 yaş arası) dahil edilmiştir. Herhangi bir arka plan konvansiyonel osteoporoz ilacına (kalsiyum veya vitamin D dahil) izin verilmemiştir. Birincil sonuç, geleneksel Çin tıbbı TCM sendrom skoru azalmasına (bel ağrısı görsel analog skalasında (VAS) ≥%30 azalma, lomber omurgada ve femoral boyunda kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum kemik metabolizması belirteçleri (tip I prokollajen N-terminal propeptit (PINP), tip I kollajen C-terminal telopeptit (β-CTX), osteokalsin (OC))) dayalı toplam etkinlik oranıydı. Güvenlilik, laboratuvar testleri ve advers olay izlemi yoluyla değerlendirilmiştir. Tüm 72 hasta çalışmayı tamamlamıştır. Protokolde tanımlanan birincil sonuç, Weishen Decoction ile plaseboya kıyasla daha yüksek bir toplam etkinlik oranı göstermiştir (%66,7'ye karşı %41,7; P < 0.05). Keşifsel BMD bulguları, femoral boyun BMD değişiminde gruplar arası bir fark olduğunu göstermiştir (P < 0.05), buna karşın lomber omurga BMD değişimleri anlamlı düzeyde farklılık göstermemiştir. 12 haftalık tedavi süresi göz önüne alındığında, bu BMD sonuçları önseldir ve hipotez oluşturucudur. Her iki grupta da ciddi bir advers olay meydana gelmemiştir. Bu çalışma sonuçları, 12 haftalık bir Weishen Decoction monoterapisi kürünün bu popülasyonda uygulanabilir ve güvenli olduğunu kanıtlamaktadır. TCM semptomları ve ağrıdaki gözlemlenen iyileşmeler ile femoral boyun BMD'sindeki belirleyici değişimler, daha fazla uzun vadeli konfirmasyon çalışmalarını gerekli kılmaktadır.
Giriş
Osteoporoz; azalmış kemik kütlesi, kemik mikro mimarisinin bozulması ve artmış kemik kırılganlığı ile karakterize sistemik bir iskelet hastalığıdır. Osteoporotik kırıklar, yaşlı yetişkinler arasında engellilik ve mortalite oranlarını önemli ölçüde artırmaktadır1,2,3. Küresel nüfusun yaşlanmasının hızlanmasıyla birlikte osteoporoz, ciddi bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir4. Çin'de, 60 yaş ve üzeri bireylerde osteoporoz prevalansı %32 kadar yüksek seyretmekte olup, bu durum önemli ve artan bir klinik ve sosyoekonomik yüke neden olmaktadır.
Günümüzde, modern tıpta senil osteoporoz (SOP) için temel tedavi stratejileri arasında kalsiyum ve vitamin D takviyesi, anti-resorptif ilaçların (bisfosfonatlar, RANKL hedefli monoklonal antikorlar gibi) kullanımı ve anabolik ajanlar yer almaktadır5,6. Bu tedaviler kemik mineral yoğunluğunu (BMD) etkili bir şekilde artırıp kırık riskini azaltabilse de, uzun süreli kullanımlarında hala birçok zorlukla karşılaşılmaktadır. Örneğin, bisfosfonatlar çene osteonekrozuna veya atipik femoral kırıklara yol açabilir7; teriparatid ve denosumab gibi ajanlar ise yüksek maliyet ve ilaç kesildikten sonra meydana gelebilecek hızlı kemik kaybı nedeniyle sınırlıdır8. Bu nedenle, uzun süreli yönetim için daha güvenli, daha ekonomik ve daha uygun alternatiflerin veya tamamlayıcı tedavilerin araştırılması önemli bir klinik öneme sahiptir.
Geleneksel tıp, osteoporozu genellikle "kemik solması" (Gu Wei) veya "kemik kuruması" (Gu Ku) kapsamında sınıflandırır. Su Wen · Wei Lun şunları belirtir: "Böbrek kemikleri ve iliği yönetir... Böbrek qi'si sıcak olduğunda, bel omurgası dikleşemez, kemikler kurur ve ilik azalır, bu da kemik solmasına yol açar," böylece böbrek yetmezliği temel patogenez olarak belirlenir9. Böbrek özü depolar, kemikleri yönetir ve ilik üretir. Böbrek içindeki primordial yang'ın ısıtıcı ve itici fonksiyonları, güçlü kemikler ve dengeli bir metabolizma için temeldir. Böbrek-yang eksikliği; yetersiz öz ve kana, iliğin beslenememesine ve kemiklerin yetersiz beslenip zayıflayarak kırılgan hale gelmesine yol açar. Klinik belirtiler genellikle bel omurgasında soğuk ağrı, sızı ve güçsüzlük, soğuktan kaçınma ve soğuk ekstremiteleri içerir10. Bu nedenle, böbrek-yang'ı ısıtmak ve tonifiye etmek, Geleneksel Çin Tıbbı'nda (TCM) böbrek-yang eksikliğine bağlı osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde önemli bir ilke haline gelmiştir11.
Weishen Dekoktu (Weishen Hapı olarak da bilinir), kökeni Jin Hanedanlığı'ndaki Liu Wansu'nun Suwen Bingji Qiyi Bao Ming Ji eserine dayanan ve başlangıçta "dalak üzerinde etkili olan karaciğer ve böbrek bozulması, gıdaların yetersiz sindirimi ve ayağa kalkmayı engelleyen bel ağrısı11." durumları için endike olan bir formüldür. Formülde; böbreği ısıtmak, yangı güçlendirmek, tendonları ve kemikleri sağlamlaştırmak için hükümdar otlar olarak Eucommia kabuğu (Du Zhong) ve Psoralea meyvesi (Bu Gu Zhi); karaciğer ve böbreği tonifiye etmek ve rüzgar-nemi dağıtmak için yardımcı otlar olarak Dodder tohumu (Tu Si Zi), Çemen otu (Hu Lu Ba) ve Cyathula kökü (Chuan Niu Xi) kullanılmıştır; ayrıca rüzgar-nemi dağıtmak, alt jiao'ya fayda sağlamak, karaciğeri sakinleştirip yangı bastırmak ve kanalları ısıtıp açmak için Saposhnikovia kökü (Fang Feng), Dioscoreae hypoglaucae rhizoma (Bi Xie), Tribulus meyvesi (Bai Ji Li) ve Tarçın kabuğu (Rou Gui) ile desteklenmiştir. Bu otların birlikte, geleneksel olarak böbrek-yangını sinerjik bir şekilde ısıtıp tonifiye ettiği ve kemikleri güçlendirmek için özü (essence) yenilediği kabul edilir. Ön hayvan deneyleri, Weishen Dekoktu'nun TGF-β/Smad2 ve MAPK dahil olmak üzere sinyal yollarını modüle ederek kemik metabolizmasını iyileştirebileceğini ve kemik oluşumunu teşvik edebileceğini göstermiştir12. Ancak klinik uygulamada bu formül çoğunlukla Batı tıbbı ile kombinasyon şeklinde kullanılmaktadır. Böbrek-yang eksikliğine bağlı senil osteoporoz için monoterapi olarak etkinliğini ve güvenliliğini destekleyen yüksek kaliteli, titizlikle tasarlanmış klinik araştırma kanıtları yetersizdir.
Weishen Decoction monoterapisinin konumunu netleştirmek için bu makale, yöntemi ana akım klinik müdahalelerle karşılaştırmaktadır. Konvansiyonel farmakoterapi temel olarak bisfosfonatlar, denosumab ve teriparatidden oluşur ve bunlar kalsiyum ile vitamin D takviyeleriyle birlikte veya takviyesiz olarak kullanılabilir. Bu rejimler kırık riskini etkili bir şekilde azaltabilir ve güvenilir uzun vadeli etkinlik sağlayabilir, ancak önemli dezavantajları vardır. Çene osteonekrozu ve atipik femoral kırıklar gibi ciddi advers reaksiyonlara yol açabilirler; ayrıca yüksek maliyetlerle ve bazı yaşlı hastalarda düşük tolerabiliteyle ilişkilidirler. Ek olarak, denosumab uygulaması kesildikten sonra genellikle hızlı kemik kaybı meydana gelir. Tek başına kalsiyum ve vitamin D takviyesi güvenli ve ekonomik olsa da, vitamin D durumu yeterli olan yaşlı bireylerde kırık önleme üzerinde sınırlı bir etkiye sahiptir5,6. Bu yöntem, hastalığın seyrini değiştiren bir tedaviden ziyade yalnızca yardımcı bir tedavidir.
Diğer bir yaygın yaklaşım, klinik semptomları hafifletmeye ve Batı ilaçlarının dozajını azaltmaya yardımcı olan, Çin bitkisel formülleri ile konvansiyonel farmakoterapinin birleştirildiği kombine tedavidir. Bununla birlikte, bu tür ekleme tasarımları arka plan tedavileri tarafından karıştırılmakta ve bitkisel ilaçların bağımsız terapötik etkisini belirlemeyi imkansız hale getirmektedir. Ayrıca, ilgili çalışmaların çoğunda titiz körleme, plasebo kontrolü ve TCM sendrom ayırımı için standardize edilmiş kriterler eksiktir. Bu nedenle, Weishen Decoction dahil olmak üzere böbrek tonikleyici bitkisel formüllerin tek başına kullanıldığında gerçek etkinliği belirsizliğini korumaktadır. Bu doğrultuda, standardize edilmiş Çin bitkisel formüllerinin, saf TCM tedavisini tercih eden veya konvansiyonel Batı ilaçlarına kontrendikasyonları olan hastalar için bir alternatif sunarak etkili monoterapiler olarak hizmet edip edemeyeceğini doğrulamak için acil bir klinik ihtiyaç bulunmaktadır.
Bu çalışma, kalsiyum ve vitamin D takviyesi içermeyen plasebo kontrollü bir monoterapi tasarımını şu nedenlerle benimsemiştir. İlk olarak bu tasarım, arka plan tedavilerinden kaynaklanan karıştırıcı faktörleri ortadan kaldırırken, Weishen Decoction'ın tek başına etkinliğinin tarafsız bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır. İkinci olarak, bu hasta popülasyonunda Weishen Decoction'ın bağımsız etkilerini henüz onaylayan yüksek kaliteli klinik araştırmalar bulunmamaktadır ve plasebo kontrollü bir tasarım en kesin kanıtları sağlayabilir. Üçüncü olarak, 12 haftalık müdahale süresi ve deneme boyunca gerçekleştirilen yakın izlem göz önüne alındığında, çalışmanın uygunluk kriterleri ve izleme prosedürleri kapsamında kalsiyum ve vitamin D verilmemesinin etik açıdan kabul edilebilir olduğu değerlendirilmiştir. Bu tasarım, temel bir klinik soruyu yanıtlamayı amaçlamaktadır: Böbrek-yang-eksikliği paterni olan senil osteoporozlu yaşlı hastalarda, Weishen Decoction ile yapılan monoterapi klinik semptomları, ağrı şiddetini, kemik metabolizmasını ve kemik mineral yoğunluğunu iyileştirebilir mi?
Bu çalışma, araştırmadaki boşluğu doldurmayı amaçlamaktadır. Bildiğimiz kadarıyla bu, böbrek-yang-eksikliği paternine sahip senil osteoporozda, tek başına kullanılan (geleneksel anti-osteoporoz ilaçları olmadan) Weishen Decoction'ın etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendiren ilk klinik çalışmadır. Bulgular, bu formülün hassas klinik uygulamasını desteklemek için ön kanıtlar sağlayacak ve sonraki konfirmatuar klinik çalışmaların tasarımına veri oluşturacaktır.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Protokol
Bu çalışma, Helsinki Deklarasyonu ilkelerine uygun olarak gerçekleştirilmiştir. Çalışma, Xuzhou Central Hospital Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (onay no. XZXY-LK-20230320-037). Deney, Ulusal Tıbbi Araştırma Kayıt Sistemi'ne kaydedilmiştir (No.: MR-32-23-014328).
Deney tasarımı
Bu çalışma, böbrek-yang-eksikliği olan senil osteoporozda Weishen Decoction monoterapisinin klinik etkinliğini ve güvenliliğini değerlendirmek için tasarlanmış prospektif, tek merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik araştırmadır.
Katılımcıların belirlenmesi ve kaydedilmesi
Katılımcılar, Nisan 2023 ile Eylül 2024 tarihleri arasında Xuzhou Merkez Hastanesi Ortopedi ve Geleneksel Çin Tıbbı (GÇT) Bölümü'nün polikliniğinden seçilmiştir. Bir araştırma koordinatörü, osteoporoz (M80–M81) tanı kodlarına sahip ve sırt ağrısı, sızı ile bel ve dizlerde halsizlik semptomları gösteren 60–80 yaş arası hastalar için elektronik tıbbi kayıtları günlük olarak taramıştır. Potansiyel olarak uygun olan hastalar daha sonra, çalışmanın amacı, 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü tasarımı, arka planda kalsiyum veya vitamin D takviyesinin olmaması ve gerektiğinde kurtarma tedavisinin mevcut olduğu açıklanan standart bir metin kullanılarak telefonla aranmıştır. İlgilenmeye devam eden hastalara bir tarama ziyareti planlanmıştır. Tarama sırasında, herhangi bir çalışmaya özel prosedür uygulanmadan önce tüm katılımcılardan yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Tüm iletişim kurulan hastaları, hariç tutulma nedenlerini ve katılımı reddedenleri kaydetmek için bir tarama günlüğü tutulmuştur. Onam alındıktan sonra, serum 25‑hidroksivitamini D₃ (dahil edilme için konsantrasyonun ≥20 ng/mL olması gerekmekteydi), kalsiyum, fosfor ve kemik döngü belirteçlerini (PINP, β‑CTX, OC) ölçmek için otomatik bir biyokimyasal analizör kullanılarak açlık kan örneği alınmıştır. Bel omurları (L1–L4) ve sol femoral boyundaki kemik mineral yoğunluğunu ölçmek için çift enerjili X-ışını absorbsiyometrisi (DXA) cihazı kullanılmıştır. GÇT sendrom ayırıcı tanısı, iki uzman GÇT hekimi tarafından standart bir vaka rapor formu (CRF) kullanılarak bağımsız olarak gerçekleştirilmiştir; herhangi bir uyuşmazlık, üçüncü bir kıdemli GÇT hekimi ile yapılan görüşme yoluyla çözülmüştür. Tüm dahil etme ve hariç tutma kriterleri, önceden basılmış bir kontrol listesine göre kontrol edilmiştir. Uygun katılımcılara daha sonra, randomizasyondan önceki 7 gün içinde bir başlangıç değerlendirmesi planlanmıştır.
Örneklem büyüklüğü hesaplaması
Örneklem büyüklüğü, birincil sonuç olan toplam etkinlik oranı (dikotom sonuç) temel alınarak hesaplanmıştır. Primer osteoporoz için TCM müdahaleleri üzerine önceden yayınlanmış iki meta-analize göre13,14, böbrek tonize edici bitkisel formüller için bildirilen toplam etkinlik oranları (TCM sendrom skoru azalmasına dayanarak), tedavi gruplarında yaklaşık %60 ile %75 arasında, plasebo veya kontrol gruplarında ise %35 ile %50 arasındaydı. Bu tahminlere dayanarak, Weishen Dekoktu grubu için %6 ve plasebo grubu için %40'lık etkinlik oranları varsayılmıştır. İki yönlü α = 0,05 ve β = 0,20 (güç = %80) kullanılarak, iki bağımsız oranının karşılaştırılması için örneklem büyüklüğü tahmini, özel örneklem büyüklüğü hesaplama yazılımı ile gerçekleştirilmiştir. Şu parametreler girilmiştir: p1 = 0,6, p2 = 0,40, α = 0,05, güç = 0,80, tahsis oranı N2/N1 = 1. Hesaplama, grup başına 3 hastanın gerektiğini göstermiştir. Yaklaşık %10'luk bir kayıp oranı göz önünde bulundurularak, her grupta 36 hasta olmak üzere toplamda 72 hastadan oluşan bir örneklem büyüklüğü nihai olarak belirlenmiştir. Yazılım çıktısı ve analiz ayarları PDF olarak kaydedilmiş ve çalışma ana dosyasında saklanmıştır.
Randomizasyon ve körleme
Tabakalı blok randomize yöntemi uygulanmıştır. Tabakalaştırma faktörleri yaş grubu (60–70 yaş ile 71–80 yaş) ve cinsiyettir (erkek ile kadın). 4'lük sabit bir blok boyutu kullanılmıştır. Katılımcı alımı, tedavi veya etkinlik değerlendirmesinde yer almayan bağımsız bir istatistikçi, tahsis dizisini oluşturmak için randomizasyon yazılımı kullanmıştır. Şu prosedür izlenmiştir: (1) 72 satırlı yeni bir boş veri seti oluşturulmuştur; (2) tabakalaştırma değişkenleri (yaş grubu ve cinsiyet) ve ardışık katılımcı kimlik numaraları (1–72) girilmiştir; (3) her tabaka içinde, 0 ile 1 arasında tekdüze bir rastgele sayı üretilmiştir; (4) katılımcılar tabakaya ve rastgele sayıya göre sıralanmıştır; (5) 4'lük her blok içinde, ilk iki kişi Weishen Decoction (kod A) grubuna, sonraki iki kişi ise plasebo (kod B) grubuna atanmıştır; (6) nihai tahsis tablosu yazdırılmıştır. Rastgele dizi yazdırılmış ve ardışık numaralandırılmış opak zarflar içine konularak mühürlenmiştir. Bu zarflar, hastanenin merkezi eczanesindeki kilitli bir dolapta saklanmış ve yalnızca diğer hiçbir çalışma prosedüründe yer almayan, ilaçları dağıtan eczacı tarafından erişime açılmıştır. Kayıt ve başlangıç değerlendirmesinin ardından, araştırma koordinatörü sıradaki uygun katılımcı kimlik numarasını (artan sırada) atamış ve eczaneden ilgili zarfı almıştır. Zarf, ancak katılımcı tüm başlangıç değerlendirmelerini tamamladıktan ve uygunluğu onaylandıktan sonra sadece eczacı tarafından açılmıştır. Eczacı daha sonra tahsis koduna göre çalışma ilacını hazırlamış ve atamayı güvenli bir tahsis günlüğüne (ayrı kilitli bir dosyada tutulan) kaydetmiştir. Çalışma ilaçları (Weishen Decoction granülleri ve eşleşen plasebo); görünüm, koku, paketleme ve ağırlık bakımından özdeşti (her bir saşe yaklaşık 12,05 g ağırlığındaydı). Eczane, randomizasyon zarfına göre her katılımcı için 4 haftalık çalışma ilacı hazırlamıştır. Her katılımcı için, etiketli kaplardan oluşan bir set (her 4 haftalık aralık için bir adet) tahsis edilen saşelerle doldurulmuştur. Her kap etiketinde katılımcı kimliği, kap numarası (örneğin; 1–4, 5–8, 9–12. haftalar için W1, W2, W3) ve “Öğünlerden sonra günde iki kez bir saşe alınız” talimatı yer almıştır. Ayrı bir dağıtım günlüğünde katılımcı kimliği, kap numarası, dağıtılan saşe sayısı (her kapta 28 adet), dağıtım tarihi ve ilaçları dağıtan eczacının baş harfleri kaydedilmiştir. Günlük, hem eczacı hem de sayımı doğrulayan ikinci bir bağımsız eczane teknisyeni tarafından imzalanmış ve tarih atılmıştır. Katılımcılar, klinik araştırmacılar (kayıt, tedavi ve takipten sorumlu), etkinlik değerlendiricileri ve veri istatistikçilerinin tamamı grup atamalarına karşı körlenmiş olup; bu atamalar, veri tabanı kilitlenene ve önceden belirlenmiş analizler tamamlanana kadar gizli tutulmuştur. Çalışma sırasında planlanmamış herhangi bir körlüğün bozulması durumu yaşanmamıştır.
Tanı kriterleri
Osteoporozun Batı tıbbı tanısı, Primer Osteoporozun Tanı ve Tedavisine İlişkin Kılavuzlar'a (202) dayandırılmıştır.15Çift enerjili X-ışını absorbsiyometrisi lumbar spine (L1-L4) veya femoral boyundaki kemik mineral yoğunluğunu ölçmek için kullanıldı ve tanıyı doğrulamak için -2,5 veya daha düşük bir T-skoru baz alındı16Böbrek-yang eksikliği paterni için TCM tanı kriterleri, Primer Osteoporozun Önlenmesi ve Tedavisinde TCM Uzman Konsensüsü'nü (2020) takip etmiştir16Temel semptomlar sırt ve belde soğuk ağrısı, bel ve dizlerde sızlama ve güçsüzlüktü. İkincil semptomlar arasında soğuktan kaçınma ve sıcaklık tercihi (soğukla kötüleşen) ile sık idrar yapma veya noktüri yer alıyordu. Dil ve nabız bulguları arasında soluk, şiş, beyaz ve kaygan kaplı bir dil ile derin, ince veya yavaş bir nabız vardı. Tanı için tüm temel semptomların yanı sıra en az bir ikincil semptomun dil ve nabız görünümüyle birlikte bulunması gerekiyordu. Toplam Geleneksel Çin Tıbbı (GÇT) sendrom skorunu hesaplamak için her bir semptom nicelendirildi. Primer Osteoporozun Önlenmesi ve Tedavisine Yönelik GÇT Uzman Konsensüsü'ne (2020) göre17birincil semptomlar (sırt ve belde soğuk ağrısı, bel ve dizlerde sızı ve güçsüzlük) 0, 2, 4 veya 6 olarak puanlanan dört seviyeli bir ölçekle (0 = yok, 2 = hafif, 4 = orta, 6 = şiddetli) puanlanmış olup, sırt ve beldeki soğuk ağrısının şiddeti VAS skorlarına göre belirlenmiştir (hafif: 1–3; orta: 4–6; şiddetli: 7–10). İkincil semptomlar (sınırlı lomber aktivite, soğuktan kaçınma ve sıcaklık tercihi, sık idrara çıkma veya noktüri) 0–1–2–3 ölçeğiyle (0 = yok, 1 = hafif, 2 = orta, 3 = şiddetli) puanlanmıştır. Değerlendiriciler arası tutarlılığı sağlamak amacıyla (sınıf içi korelasyon katsayısı ≥0,85), tüm değerlendiriciler bu kriterler konusunda eğitilmiş ve çalışma öncesinde 10 hasta üzerinde pilot test uygulanmıştır.
Dahil etme, hariç tutma ve çekilme kriterleri
Dahil etme kriterleri şunlardı: 60–80 yaş arası olmak; yukarıdaki Batı tıbbı tanı ve Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) böbrek-yang eksikliği paterni kriterlerini karşılamak; kayıt öncesindeki 3 ay içerisinde kemik metabolizmasını etkileyen ilaçlar (örneğin, bisfosfonatlar, teriparatide, denosumab) kullanmamış olmak; stabil yaşamsal bulgulara sahip olmak, bilinci açık olmak, ölçek değerlendirmeleri ve izlemle iş birliği yapabilme yetisine sahip olmak ve imzalı bilgilendirilmiş onam ile gönüllü katılım sağlamak. Dışlama kriterleri şunlardı: sekonder osteoporoz (örneğin, hiperparatiroidizm, Cushing sendromu, uzun süreli glukokortikoid kullanımı); eşlik eden şiddetli primer kardiyak, hepatik, renal veya hematolojik hastalıklar ya da malign tümörler; çalışma ilacının herhangi bir içeriğine karşı hipersensitivite öyküsü veya bilinen alerji; BMD ölçümünün doğruluğunu etkileyen eşlik eden lomber kompresyon kırıkları, şiddetli spinal deformiteler veya eklem protezi öyküsü; bilgilendirilmiş onamı veya çalışma prosedürlerinin tamamlanmasını engelleyen bilişsel veya psikiyatrik bir durum ve eş zamanlı olarak başka bir klinik çalışmaya katılım. Çalışmadan çıkarılma ve geri çekilme kriterleri şunlardı: araştırmacı tarafından devam edilmesini engelleyecek düzeyde ciddi yan etkilerin görülmesi; düşük katılımcı uyumu (ilaç uyum oranı <80% veya izlem kaybı); onamın geri çekilmesi ve çalışma sırasında standart tedavi ve acil müdahale gerektiren klinik olayların meydana gelmesi.
Tedavi yöntemleri
Bu çalışma konvansiyonel farmakoterapiyi (temel tedavi: kalsiyum ve vitamin D) içermemiştir. Bağımsız etkinliğini değerlendirmek amacıyla katılımcılara Weishen Dekoksiyonu veya uygun bir plasebo verilmiştir. Weishen Dekoksiyonu grubuna oral Weishen Dekoksiyon granülleri (bir Çin ilaç şirketi tarafından hazırlanmıştır; Parti No.: 20240217) uygulanmıştır. Granüller, standardize edilmiş bir su ekstraksiyonu ve püskürtmeli kurutma işlemi kullanılarak üretilmiştir. Günlük ham bitki eşdeğeri (toplam 1 g), püskürtmeli kurutma sonrası yaklaşık 20,5 g ekstrakt vermiştir. Dekstrin (%15 w/w) eklendikten sonra, toplam günlük granül ağırlığı yaklaşık 24,1 g olmuş ve iki saşe arasında eşit olarak bölünmüştür (her biri yaklaşık 12,05 g granül içermekte olup, saşe başına 5,5 g ham bitkiye ve 10,25 g kuru ekstrakta eşdeğerdir). Katılımcılar bir saşeyi 150–20 mL ılık suda çözmüş ve kahvaltıdan sonra ve tekrar akşam yemeğinden sonra tüketmiştir. Kontrol grubuna; görünüm, renk, koku ve tat açısından özdeş, oral uygun plasebo granülleri (Parti No.: 20240211; farmakolojik aktivitesi olmaksızın dekstrin, karamel ve gıda boyasından yapılmıştır) aynı paketleme ve dozaj rejimi ile uygulanmıştır. Her iki grup için tedavi süresi 12 hafta olarak belirlenmiştir. 12 haftalık tedavi süreci boyunca hastalar 4, 8 ve 12. haftalarda izlenmiştir. Yeni bir fragilite kırığı geliştiren, hareketliliği kısıtlayan belirgin bel ağrısı kötüleşmesi yaşayan veya fonksiyonel durumunda klinik olarak anlamlı bir düşüş kaydedilen herhangi bir katılımcının çalışmadan çıkarılması ve standart osteoporoz yönetimi bakımına yönlendirilmesi planlanmıştır. Böyle bir ayrılma durumu gerçekleşmemiştir.
Uyum izleme
İlaç uyumu, saşe sayımı ve hasta günlüğü yöntemlerinin kombinasyonu kullanılarak değerlendirildi. Günde iki kez kullanılan 4 haftalık bir tedarik normalde 56 saşe içermelidir. Katılımcılara, her takip ziyaretinde (4, 8 ve 12. haftalar) kullanılmış ve kullanılmamış tüm saşeleri iade etmeleri talimatı verildi. Her ziyarette, çalışma personeli iade edilen saşeleri saydı ve sayımı standart bir uyum günlüğüne kaydetti.
Her bir aralık için uyum oranı şu şekilde hesaplanmıştır:
burada "fiilen alınan şase sayısı", (önceki ziyarette verilen şaseler) − (mevcut ziyarette iade edilen şaseler) şeklinde hesaplanmıştır.
Her katılımcıya ayrıca her saşe alımının tarihini ve saatini kaydetmeleri için bir kağıt günlük verildi. Günlükler, her takip ziyaretinde çalışma koordinatörü tarafından incelendi ve imzalandı. Günlük kayıtları ile saşe sayıları arasındaki tutarsızlıklar katılımcı mülakatları yoluyla giderildi; çözülemeyen durumlarda daha ihtiyatlı olan tahmin kullanıldı. Tüm 12 haftalık süreç boyunca ≥80% olan bir uyum oranı kabul edilebilir olarak değerlendirildi. 4. haftada veya 8. haftada uyumu <80% olan katılımcılara ek danışmanlık verildi; bir sonraki ziyarette uyumun hala <80% kalması durumunda, bu kişiler uyumsuz olarak kabul edildi ve per-protokol analizinden çıkarıldı (ancak güvenlik için takip edilmeye devam edildi ve niyetten-tedaviye analizine dahil edildi). Kaçırılan bir dozdan sonra katılımcılara, bir sonraki dozu iki katına çıkarmamaları ve düzenli programa geri dönmeleri talimatı verildi.
Gözlem ölçümleri ve değerlendirme yöntemleri
Birincil sonuç, TCM sendrom skorundaki azalma olarak tanımlanan toplam etkili orandı. TCM sendrom skorları tedavi öncesinde ve 12 haftalık tedaviden sonra değerlendirildi. Nimodipine yöntemi ([(başlangıç skoru − tedavi sonrası skoru) / başlangıç skoru] × 10%) kullanılarak; sendrom skoru azalma oranının ≥70% olması "belirgin şekilde etkili", 30% ≤ azalma oranı <70% olması "etkili" ve azalma oranının <30% olması "etkisiz" olarak tanımlandı. Toplam etkili oran, (belirgin şekilde etkili veya etkili olarak sınıflandırılan katılımcı sayısı) / toplam vaka sayısı × 10% şeklinde hesaplandı. Temel ikincil sonuçlar, toplam TCM sendrom skorundaki değişim (sürekli değişken) ve Görsel Analog Ölçek (VAS, 0–10 ölçeği) ile ölçülen bel ağrısı şiddetindeki değişimdi17. Keşifsel ikincil sonuçlar arasında lumbar omurga ve femoral boyundaki kemik mineral yoğunluğu (KMY) değişimleri, serum kemik metabolizması belirteçlerindeki (PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, kemiğe özgü alkali fosfataz (BALP)) değişimler ve güvenlik indeksleri yer aldı. KMY, grup atamasına kör olan aynı sertifikalı teknisyen tarafından, başlangıçta (randomizasyondan önceki 7 gün içinde) ve tedavi sonrası takip ziyaretinde (tedavi tamamlandıktan sonraki 12 hafta içinde) bir DXA cihazı kullanılarak ölçüldü4,19. Kemik metabolizması belirteçlerini ölçmek için otomatik bir elektrokemilüminesans immünoanalizör kullanılarak, tedavi öncesinde ve 12 hafta sonra aç karnına venöz kan örneği alındı. Güvenlik, sürekli advers olay (AO) izlemi; başlangıçta ve 12. haftada planlanan laboratuvar testleri (tam kan sayımı, idrar analizi, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, elektrokardiyografi (EKG)) ve her ziyarette (4, 8 ve 12. haftalar) yapılan fiziksel muayeneler yoluyla değerlendirildi. Tüm AO'lar, her ziyarette spontane raporlama ve aktif sorgulama yoluyla toplandı. Şiddet, şu yöntemle derecelendirildi:
Yan Etkiler için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE).
Klinik güvenlik talimatları ve durdurma kuralları
Klinik farmakolog, geriatrist ve biyostatistikçiden oluşan bağımsız bir Veri ve Güvenlik İzleme Kurulu (DSMB), tüm güvenlik verilerini incelemek üzere her 6 haftada bir toplandı. Aşağıdaki güvenlik kuralları önceden belirlenmişti. Ölüm, yaşamı tehdit eden bir olay, ilk veya uzun süreli hastaneye yatış, kalıcı veya önemli yeti kaybı veya konjenital anomali veya mevcut hastaneye yatış süresinin uzaması, kalıcı veya önemli yeti kaybı veya konjenital anomali olarak tanımlanan her türlü ciddi yan etki (SAE), 24 saat içinde etik kurula ve 48 saat içinde DSMB'ye rapor edilecekti. Etkilenen katılımcının körlüğünün kaldırılması, yalnızca tedavi atamasının bilinmesi hasta yönetimi için gerekli görüldüğünde sorumlu araştırmacı tarafından gerçekleştirilebilirdi. Körlüğün kaldırılması prosedürü, tahsis kodunu mühürlü bir zarfta saklayan merkezi eczane tarafından yönetildi. Eğer bir SAE'nin çalışma ilacıyla olası, muhtemel veya ilişkili olduğu değerlendirilirse, DSMB etkilenen katılımcının çalışmadan çıkarılmasını ve benzer çok sayıda SAE meydana gelirse tüm çalışmanın durdurulmasını önerirdi. Ciddi olmayan yan etkilerde (AE), tedavi araştırmacının takdirine bağlı olarak sürdürülebilirdi; eğer bir AE kalıcı rahatsızlığa neden olursa veya orta ila şiddetli (evre 2 veya daha yüksek) hale gelir ve 7 gün içinde düzelmezse, araştırmacı katılımcıyı çalışmadan çıkarabilirdi. Çalışma şu durumlarda erken sonlandırılırdı: (i) iki veya daha fazla SAE'nin çalışma ilacıyla ilişkili olması; (ii) daha önce fark edilmemiş ciddi bir toksisitenin ortaya çıkması veya (iii) DSMB'nin faydasızlık veya zarar nedeniyle durdurma önermesi.
Veri işleme ve istatistiksel yöntemler
Tüm vaka rapor formları (CRF), eğitimli çalışma koordinatörleri tarafından doldurulmuş ve iki bağımsız veri giriş personeli tarafından bir elektronik veri tabanına bağımsız olarak iki kez girilmiştir. İki giriş, yazılımın yerleşik doğrulama modülü kullanılarak karşılaştırılmış; tutarsızlıklar orijinal kaynak belgelere başvurularak giderilmiştir. Bir veri sorgu günlüğü tutulmuştur. Son katılımcının 12. hafta ziyaretini tamamlaması ve tüm sorguların çözülmesinin ardından, sorumlu araştırmacı ve veri yöneticisi veri tabanını kilitlemiştir. Kilitlenen veri tabanı, analiz için istatistiksel analiz yazılımına aktarılmıştır. Tüm veri dönüşümlerini, değişken etiketlemelerini ve analiz komutlarını (birincil sonuç için χ2 testi, değişim skorları için bağımsız t-testleri ve ANCOVA duyarlılık analizleri dahil) içeren sözdizimi dosyası kaydedilmiş ve çalışma ana dosyasıyla birlikte arşivlenmiştir. İstatistiksel analiz hem Tam Analiz Seti hem de Protokole Uygun Set üzerinde gerçekleştirilmiştir; hiçbir hasta çalışmadan ayrılmadığı ve majör protokol sapması meydana gelmediği için iki set özdeş çıkmıştır. Birincil sonuç (toplam etkinlik oranı) için χ2 testi kullanılmıştır. Sürekli ikincil sonuçlar için değişim skorları (tedavi sonrası eksi başlangıç), gruplar arasında bağımsız örneklem t-testleri (normal dağılım gösteren değişimler için) veya Mann-Whitney U testleri (normal dağılım göstermeyen değişimler için) kullanılarak karşılaştırılmıştır. Bir duyarlılık analizi olarak, başlangıç değerlerini düzeltmek için kovaryans analizi (ANCOVA) yapılmış ve tutarlı sonuçlar elde edilmiştir. Tüm istatistiksel testler çift yönlü olarak uygulanmış ve P < 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Herhangi bir ara analiz planlanmamış veya gerçekleştirilmemiştir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Sonuçlar
Katılımcı akışı, körleme doğrulaması ve takip tamamlanma oranı
Randomizasyon ve tahsis
72 hasta randomize edilmiştir (36'sı Weishen Decoction, 36'sı plasebo grubuna). Tüm 72 hasta atanan müdahaleyi almış; herhangi bir protokol sapması meydana gelmemiştir.
Körleme bütünlüğü
Körleme işlemi resmi olarak değerlendirilmemiştir (örneğin, James Körleme İndeksi kullanı...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Tartışma
Bu çalışma; titizlikle tasarlanmış, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü bir deneme aracılığıyla, böbrek-yang eksikliğine bağlı senil osteoporozun tedavisinde, tek başına kullanılan (herhangi bir konvansiyonel farmakoterapi uygulanmadan) geleneksel Çin bitkisel formülü Weishen Dekoksiyonunun klinik etkinliğini ve güvenliliğini değerlendirmiştir. Sonuçlar, 12 haftalık müdahale sonunda, plaseboya kıyasla Weishen Dekoksiyonunun hastaların böbrek-yang eksikliğinin temel klinik semptomlarını anlamlı derecede iyileştirdiği...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Açıklamalar
Çıkar çatışmaları: Yazarların beyan edilecek herhangi bir finansal veya finansal olmayan çıkarı yoktur.
Teşekkürler
Finansman: Bu araştırma herhangi bir dış finansman almamıştır.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Çalışma müdahaleleri | |||
| Weishen Dekoksiyonu granülleri | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Pekin, Çin | Lot 20240217 | Weishen Dekoksiyonu granülleri |
| Plasebo granülleri | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Pekin, Çin | Lot 20240211 | plasebo simülan granülleri |
| Kemik ve metabolizma ölçümleri | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Marlborough, MA, ABD | YOK | çift enerjili X-ışını absorbsiyometrisi (DXA) cihazı |
| Cobas e 601 modülü | Roche Diagnostics, Mannheim, Almanya | YOK | otomatik elektrokimilüminesans immünoanalizör |
| Cobas c 701 modülü | Roche Diagnostics, Mannheim, Almanya | YOK | otomatik biyokimyasal analizör |
| Güvenlik ve rutin laboratuvar testleri | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Kobe, Japonya | YOK | otomatik hematoloji analizörü |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Erlangen, Almanya | YOK | otomatik idrar analizi sistemi |
| AU5800 | Beckman Coulter, Brea, CA, ABD | YOK | otomatik kimya analizörü |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Tokyo, Japonya | YOK | elektrokardiyograf |
| Kalite kontrol | |||
| (belirtilmemiş) | (belirtilmemiş) | YOK | yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) sistemi |
| Deney yönetimi ve analiz yazılımları | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, ABD | YOK | örneklem büyüklüğü hesaplama yazılımı |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, ABD | YOK | randomizasyon yazılımı |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Odense, Danimarka | YOK | elektronik veri tabanı yazılımı |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, ABD | YOK | istatistiksel analiz yazılımı |
| Sarf malzemeleri | |||
| (belirtilmemiş) | (belirtilmemiş) | YOK | saşe (paketleme) |
| (uygulanamaz) | (uygulanamaz) | YOK | hasta günlüğü |
Kaynaklar
- Vilaca T, Eastell R, Schini M. Osteoporosis in men. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(4):273–83.
- Cotts KG, Cifu AS. Treatment of osteoporosis. JAMA. 2018;319(10):1040–1.
- Hoong CWS, Saul D, Khosla S, Sfeir JG. Advances in the management of osteoporosis. BMJ. 2025;390. doi:10.1136/bmj-2024-081250.
- Johnston CB, Dagar M. Osteoporosis in older adults. Med Clin North Am. 2020;104(5):873–84.
- Kaufman JM. Management of osteoporosis in older men. Aging Clin Exp Res. 2021;33(6):1439–52.
- Chen YJ, et al. Osteoporosis treatment: current drugs and future developments. Front Pharmacol. 2024;15:1456796. doi:10.3389/fphar.2024.1456796.
- Ensrud KE. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis. JAMA. 2021;325(1):96.
- Chai SJ, et al. The efficacy and safety of denosumab, risedronate, alendronate and teriparatide to treat male osteoporosis: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1579101. doi:10.3389/fendo.2025.1579101.
- Unschuld PU, Tessenow H, Zheng J. Huang Di Nei Jing Su Wen: An Annotated Translation of Huang Di’s Inner Classic—Basic Questions. University of California Press; Berkeley, CA; 2011.
- Ding X, et al. The nexus between traditional Chinese medicine and immunoporosis: implications in the treatment and management of osteoporosis. Phytother Res. 2025;39(4):1826–46.
- Shu B, Shi Q, Wang YJ. Shen (kidney)-tonifying principle for primary osteoporosis: to treat both the disease and the Chinese medicine syndrome. Chin J Integr Med. 2015;21(9):656–61.
- Zhang P, et al. Research on the bone-protective effect of Weishen Decoction by regulating the TGF-β/Smad2 and MAPK pathways in osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2025;31:806–11.
- Ma X, Ma Y, Guo Y. Meta-analysis of the efficacy of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating postmenopausal osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2022;(4):527–35.
- Wang B, et al. Meta-analysis of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating primary osteoporosis in middle-aged and older adults. Chinese Journal of Osteoporosis. 2021;27:7–13.
- Zhang Z. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary osteoporosis (2022). Chinese Journal of Osteoporosis and Bone Mineral Research. 2022;15:573–611.
- Yang J, Zeng Y, Yu W. Criteria for osteoporosis diagnosis: a systematic review and meta-analysis of osteoporosis diagnostic studies with DXA and QCT. EClinicalMedicine. 2025;83:103244. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103244.
- Ge J, et al. Expert consensus on traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of primary osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2020;26:7–15.
- Chiu LYL, et al. The evaluation of smartphone versions of the visual analogue scale and numeric rating scale as postoperative pain assessment tools: a prospective randomized trial. Can J Anaesth. 2019;66(6):706–15.
- Bischoff-Ferrari HA, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA. 2004;291(16):1999–2006.
- Zhai X, et al. Treating different diseases with the same method—a traditional Chinese medicine concept analyzed for its biological basis. Front Pharmacol. 2020;11:946. doi:10.3389/fphar.2020.00946.
- Zhang T, et al. Psoralen accelerates bone fracture healing by activating both osteoclasts and osteoblasts. FASEB J. 2019;33(4):5399–410.
- Kim SC, et al. Polysaccharides from Psoralea corylifolia seeds suppress osteoclastogenesis and alleviate osteoporosis. Int J Biol Macromol. 2025;315(Pt 2):144423. doi:10.1016/j.ijbiomac.2025.144423.
- Ma X, et al. Effects of Eucommia ulmoides leaf extracts and Caltrate on osteoblast proliferation and differentiation. Bioact Carbohydr Diet Fibre. 2024;32:100448. doi:10.1016/j.bcdf.2024.100448.
- Liu H, et al. Synthetic biology-based bacterial extracellular vesicles displaying BMP-2 and CXCR4 to ameliorate osteoporosis. J Extracell Vesicles. 2024;13(4). doi:10.1002/jev2.12429.
- Huang Y, et al. The role of Wnt signalling in osteoporosis: a bibliometric analysis. Biomater Transl. 2025;6(3):345–58.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.