Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Araştırma makalesi

NET'lerle İlişkili İnflamatuar Özellikler ile Tip 2 Diyabet ve Komplikasyonlarının Mendelyen Randomizasyon Analizi

46 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/71230

⸱

21 Ağustos 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

Bu makalede

Özet

Bu iki örneklemli MR çalışması, genetik olarak öngörülen NET'lerle ilişkili inflamatuar özelliklerin T2DM komplikasyonları ile potansiyel ilişkilerini belirlemiştir. Genetik olarak öngörülen IL-6, diyabetik KAH ile ters yönlü ilişkiliyken; NET'ler, T2DM'deki renal ve periferik dolaşım komplikasyonları ile ilişkili bulunmuştur. Duyarlılık analizleri, genel olarak bu anlamlı ilişkilerin stabilitesini desteklemiştir.

Özet

Nötrofil ekstraselüler tuzakları (NETs) ile ilişkili enflamatuar özellikler, tip 2 diyabet mellitus (T2DM) ve komplikasyonlarında önemli bir rol oynamaktadır. Özellikle, temel bir enflamatuar sitokin olan IL-6, NETs oluşumu ve T2DM ile komplikasyonlarının patogenezi ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Bu çalışma, Mendelyen Randomizasyon (MR) yaklaşımını kullanarak NETs ile ilişkili enflamatuar özellikler ile T2DM ve komplikasyonları arasındaki nedensel ilişkiyi araştırmayı amaçlamıştır. Çalışmada, T2DM ve komplikasyonları için geniş bir Avrupa popülasyonu tabanlı meta-analizi içeren Genom Boyu İlişkilendirme Çalışmaları'ndan (GWAS) elde edilen verilerle iki örneklemli bir MR tasarımı kullanılmıştır. Temel analiz yöntemi olarak ters varyans ağırlıklı (IVW) yaklaşım kullanılmış; MR-Egger regresyonu, ağırlıklı medyan ve ağırlıklı mod yöntemleri ile desteklenmiştir. Bulguların sağlamlığını değerlendirmek için duyarlılık analizleri kapsamında MR-Egger, MR-PRESSO, Cochran’s Q ve "birini dışarıda bırakma" (leave-one-out) yöntemleri uygulanmıştır. Çalışma, genetik olarak öngörülen interleukin-6 (IL-6) seviyelerinin diyabetik koroner arter hastalığı (CAD) ile ters ilişkili olduğunu göstermiştir (OR = 0.8997, 95% CI: 0.8257–0.9803, P = 0.0158). Ayrıca NETs, renal komplikasyonların eşlik ettiği T2DM (OR=0.97, 95% CI 0.9428–0.998, P = 0.0358) ve periferik dolaşım komplikasyonlarının eşlik ettiği T2DM (OR = 1.0342, 95% CI 1.002–1.0673, P = 0.037) ile anlamlı ilişkiler göstermiştir. Anlamlı IVW ilişkilerinde heterojenlik veya yatay pleiotropi kanıtına rastlanmamıştır. Bu çalışma, genetik olarak öngörülen NETs ile ilişkili enflamatuar özelliklerin belirli T2DM komplikasyonları ile ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır. Genetik olarak öngörülen IL-6 diyabetik CAD ile ters ilişkiliyken, NETs, T2DM'de renal ve periferik dolaşım komplikasyonları ile ilişkili bulunmuştur.

Giriş

İnsülin direnci ile karakterize olan ve sıklıkla ilerleyici beta hücresi disfonksiyonunun eşlik ettiği Tip 2 diyabet mellitus (T2DM), dünya genelinde epidemik boyutlara ulaşmıştır1,2. Kardiyovasküler hastalıklar, böbrek yetmezliği, nöropati ve retinopatiyi içeren bu T2DM komplikasyonları, yalnızca bireylerin sağlığı ve yaşam kalitesi açısından değil, aynı zamanda kaynakları zorlayarak maliyetleri artıran dünya genelindeki sağlık sistemleri ve ekonomiler üzerinde de önemli bir yük oluşturmaktadır3,4. T2DM'nin çok yönlü doğası göz önüne alındığında, etiyolojik faktörlerinin ayrıntılı bir şekilde incelenmesi gerekmektedir. Artan kanıtlar, nötrofil ekstraselüler tuzaklarının (NET'ler), özellikle T2DM ile ilişkili çeşitli metabolik bozuklukların patofizyolojisinde rol oynadığını göstermektedir.

Nötrofil ekstraselüler tuzakları (NET'ler), güçlü mikrobisidal özelliklere sahip, dekondanse DNA ve granül proteinlerinden oluşan hücre dışı ağlardır5,6. Hücre dışı DNA ve sitrülline histone H3 gibi belirteçler, çeşitli hastalıklardaki inflamatuar aktiviteyi yansıtarak NETozun temel göstergeleri olarak hizmet eder7,8. Biriken kanıtlar, diyabetin NET oluşumunu teşvik ettiğini, böylece inflamasyonu ve doku hasarını yaydığını göstermektedir9,10. Klinik olarak, yükselmiş NET belirteçleri, birçok diyabetik komplikasyonda hiperglisemi ve olumsuz sonuçlarla korelasyon gösterir. Örneğin, artmış dsDNA seviyeleri STEMI hastalarında glukoz disregülasyonu ile ilişkilendirilirken11, NET bileşenleri diyabetik retinopatinin ilerlemesi ile ilişkilendirilmektedir12 ve diyabetik ayak ülserlerinde amputasyon riskini öngörmektedir13. Bu ilişkilere rağmen, NET'ler ile T2DM gelişimi ve komplikasyonları arasındaki kesin nedensel ilişki henüz tam olarak aydınlatılmamıştır. Biriken kanıtlar, metabolik inflamasyonda IL-6 ve NET'ler arasında çift yönlü bir etkileşime dikkat çekmektedir. Hiperglisemi, nötrofilleri NEToz için hazırlar ve IL-6 bu enerjiye bağımlı sürecin güçlü bir indükleyicisi olarak görev yapar14. Klinik olarak, tip 2 diyabette IL-6, protrombotik durumlar ve diyabetik retinopati gibi mikrovasküler komplikasyonlarla güçlü korelasyon gösteren yükselmiş NET belirteçlerini (örneğin H3Cit ve hücre dışı DNA) bağımsız olarak öngörür15,16. Ayrıca, enfeksiyon kaynaklı NEToz, IL-6 trans-sinyalizasyonunu artırarak karşılıklı bir düzenleyici döngü oluşturabilir17. Toplu olarak bu bulgular, özellikle diyabetik ortamda, IL-6 ve NET'lerin birbirine sıkı sıkıya bağlı patofizyolojisinin altını çizmektedir.

Mendel Randomizasyonu (MR), değiştirilebilir maruziyetlerin sağlık sonuçları üzerindeki nedensel etkilerini tahmin etmek için doğal olarak ortaya çıkan genetik varyantları araç değişkenler olarak kullanan ve karmaşık hastalık yolları hakkında içgörüler sunan güçlü bir istatistiksel yöntemdir18. Mendel'in kalıtım yasalarına dayanan bu yaklaşım, mayoz sırasında alellerin rastgele dağılımından yararlanarak gözlemsel çalışmalarda nedensellik çıkarımı yapılmasına olanak tanır ve böylece neden-sonuç ilişkilerinin kurulmasında geleneksel epidemiyolojik yöntemlerin bazı sınırlamalarının aşılmasını sağlar19.

Bugüne kadar, genetik olarak öngörülen NETs ile ilişkili inflamatuar özellikler ile T2DM ve komplikasyonları arasındaki nedensel ilişkiyi inceleyen MR çalışmalarına dair sınırlı sayıda rapor sunulmuştur. Bu nedenle, mevcut çalışma, iki örneklemli bir MR analiz yöntemi kullanarak NETs ile ilişkili inflamatuar özellikler ile T2DM ve komplikasyonları arasındaki potansiyel nedensel ilişkileri araştırmayı amaçlamaktadır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

Çalışma Tasarımı

Bu araştırma, NET'lerle ilişkili enflamatuar özellikler ile T2DM ve komplikasyonları arasındaki nedensel ilişkiyi incelemek için iki örneklemli MR yaklaşımı kullanmıştır. MR çerçevesi üç temel varsayıma dayanmaktadır20: 1) genetik varyantın maruziyetle güçlü bir şekilde ilişkili olması, 2) genetik varyantın sonucu yalnızca maruziyet aracılığıyla etkilemesi (pleiotropinin dışlanması) ve 3) genetik varyantın herhangi bir karıştırıcı faktörle ilişkili olmaması. Bu çalışmanın sürecine ilişkin ayrıntılı bir genel bakış için lütfen Şekil 1'e bakınız. Makale, şeffaflık ve tekrarlanabilirlik standartlarının titizlikle uygulanmasını sağlamak amacıyla, MR çalışmalarının raporlanmasına yönelik MR-STROBE kılavuzuna uygun olarak hazırlanmıştır21.

Veri Kaynakları

Bu MR analizinde kullanılan Genom Boyu İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) verileri, GWAS genel veri tabanlarından temin edilmiştir. T2DM ile ilgili özet düzeydeki GWAS'lar açısından, 74.124 vaka ve 824.006 kontrolden oluşan Avrupa popülasyonuna ait en büyük meta-analiz ile Avrupa'da yürütülen, 9.978 vaka ve 12.348 kontrolün yer aldığı prospektif iç içe geçmiş vaka-kohort çalışması dahil edilmiştir22. Renal komplikasyonlu T2DM ve periferik dolaşım komplikasyonlu T2DM dahil olmak üzere diyabetik komplikasyonlar için bu çalışma, vakaların ilgili komplikasyona sahip T2DM hastaları, kontrollerin ise T2DM olmayan bireyler olduğu çalışmalardan GWAS özet istatistiklerini çekmiştir. Veri kaynakları hakkında detaylı bilgi Ek Tablo 1'de bulunabilir.

NET'lerle ilişkili inflamatuar özelliklere ait GWAS verileri GWAS kataloğundan elde edilmiştir (bkz. Ek Tablo 2). Biyolojik özgüllükteki heterojenliği gidermek için bu çalışma, dahil edilen maruziyetleri nötrofil biyolojisindeki fonksiyonel rollerine göre iki ayrı gruba ayırmıştır: (1) Temel NETozis İlişkili Faktörler: Bu kategori, NET'lerin yapısal oluşumunda veya kromatin dekondansasyonunun enzimatik sürecinde doğrudan yer alan belirteçleri içerir. Spesifik olarak bu çalışmaya NET'lerin kendileri, Miyeloperoksidaz (MPO), Nötrofil Elastaz (NE) ve MPO-DNA kompleksi dahil edilmiştir. MPO ve NE, histon degradasyonu ve kromatin dekondansasyonu için temel enzimlerken, MPO-DNA kompleksi NET'ler için spesifik bir sürrogat belirteçtir23. (2) NET'lerle İlişkili İnflamatuar Mediyatörler: Bu kategori, NETozis ile yakından bağlantılı olan ancak daha geniş inflamatuar yolaklarda da yer alan, upstream regülatörler veya downstream efektörler olarak görev yapan sitokinleri ve mediyatörleri kapsar. Bu grup, İnterlökin-6 (IL-6)24, Tümör Nekroz Faktörü-alfa (TNF-α)25, Nötrofil gelatinaz ilişkili lipokalin düzeylerini (NGAL)26 ve Hücresel İletişim Ağ Faktörü 1 (CCN1)27 içerir.

Bu çalışmada kullanılan veriler, açık erişimli veri tabanlarından veya önceki çalışmalarda yayınlanmış GWAS verilerinden elde edilmiştir; bu nedenle, bu araştırma için etik onay gerekmemiştir.

NET'lerle İlişkili Genetik Araçların Seçimi

NET oluşumunun, geleneksel GWAS çalışmalarında doğrudan ölçülmeyen dinamik bir biyolojik süreç olduğu göz önüne alındığında, bu çalışmada NET ile ilişkili inflamatuar özellikler için genetik araçları belirlemek amacıyla gen tabanlı bir yaklaşım kullanılmıştır. MPO gibi NET oluşumu ve düzenlemesinde kritik rol oynadığı bilinen 257 genlik kapsamlı bir set, histonları ve nötrofil granül proteinlerini kodlayan genlerle birlikte, yerleşik mekanistik çalışmalardan ve yayınlanmış literatürden28 derlenmiştir.

Araç Değişken Seçimi

NET'lerle ilişkili inflamatuar özellikler için güçlü genetik araçlar belirlemek amacıyla, bu çalışmada GWAS özet istatistikleri kullanılarak ardışık bir filtreleme iş akışı uygulanmıştır. Spesifik operasyonel adımlar şu şekildedir:

İlk Tarama: Maruziyet özellikleri ile anlamlı düzeyde ilişkili olan genetik varyantlar, P < 5 × 10⁻6 anlamlılık eşiği temel alınarak çıkarılmıştır29.

Minör alel frekansı (MAF) Filtrelemesi: İstatistiksel gücü sağlamak için MAF ≤ 0.01 olan Tek Nükleotid Polimorfizmleri (SNP'ler) hariç tutulmuştur30.

Bağlantı Dengesizliği (LD) Kümeleme: Bağlantı dengesizliği (LD) karıştırıcı etkilerini azaltmak için, 10,000 kb pencere boyutunda r2 < 0.001 olarak ayarlanan parametrelerle kümeleme fonksiyonu kullanılarak bağımsız SNP'ler seçilmiştir31.

Enstrüman Gücü Değerlendirmesi: Kalan her bir IV'nin gücü, F = R2 × (N-2) / (1-R2) şeklinde hesaplanan F-statistiği kullanılarak nicelleştirilmiştir. Zayıf enstrüman yanlılığını en aza indirmek için yalnızca F-statistiği > 10 olan SNP'ler tutulmuştur32.

Proxy SNP Tanımlama ve Veri Harmonizasyonu

Sonuç veri setindeki eksik SNP'leri gidermek için, bu çalışmada bir vekil (proxy) araması ve veri harmonizasyon işlemi gerçekleştirilmiştir:

Proxy İkamesi: Maruziyet GWAS'tan elde edilen hedef SNP, sonuç GWAS'ta mevcut olmadığında, bu çalışmada 1,000 Genomes Project Avrupa referans paneline dayalı LDproxy() fonksiyonu kullanılmıştır. Aday bir proxy SNP, yalnızca orijinal SNP ile yüksek LD (r2> 0.8) göstermesi durumunda seçilmiştir. Uygun bir proxy bulunamadığı durumlarda, ilgili SNP analiz dışı bırakılmıştır.

Harmonizasyon: Maruziyet ve sonuç veri setleri, TwoSampleMR paketindeki (R versiyon 4.0.5) harmonise_data() fonksiyonu kullanılarak hizalanmıştır. Bu çalışmada, tüm SNP'leri otomatik olarak ileri zincire (forward strand) hizalamak ve belirsiz zincir yönelimine sahip palindromik SNP'leri çıkarmak için action = 2 parametresi belirlenmiştir.

Doğrulama: Harmonizasyon sonrası bu çalışmada, etki alel frekanslarının maruziyet ve sonuç verileri arasında tutarlı olduğunu onaylamak için harmonize edilmiş veri seti manuel olarak incelenmiştir.

MR Analizi ve Duyarlılık Testleri

Nedensel çıkarım, TwoSampleMR paketi (R versiyon 4.0.5) kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Birincil ve İkincil Analizler: Bu çalışmada birincil yaklaşım olarak Ters Varyans Ağırlıklı (IVW) yöntem uygulanmıştır33. Sağlamlığı doğrulamak için MR-Egger34, ağırlıklı medyan ve ağırlıklı mod yöntemleri kullanılarak tamamlayıcı analizler gerçekleştirilmiştir35.

Hassasiyet Değerlendirmeleri: IV'ler arasındaki heterojenlik, mr_heterogeneity() fonksiyonu aracılığıyla Cochran’ın Q testi36 kullanılarak değerlendirilmiştir. Yatay pleiotropi, MR-Egger34 kesişim testi (mr_pleiotropy_test()) ile değerlendirilmiştir.

Aykırı Değerlerin Tespiti: Bu çalışmada, potansiyel aykırı değerleri tespit etmek için MR-PRESSO paketi kullanılmıştır37. mr_presso() fonksiyonu 1.000 simülasyon ile çalıştırılmıştır. Tespit edilen aykırı SNP'ler (P < 0.05) çıkarılmış ve sonuçların kararlılığını doğrulamak için nedensel tahminler yeniden hesaplanmıştır. Ek olarak, nedensel ilişkinin tek bir SNP tarafından yönlendirilmediğinden emin olmak için "biri dışarıda bırakma" (leave-one-out) analizi gerçekleştirilmiştir38.

İstatistiksel Düzeltme

Çoklu testleri hesaba katmak için, MR analizlerinden elde edilen P-değerleri Yanlış Keşif Oranı (FDR) yöntemi kullanılarak düzeltilmiştir. Bu işlem, R'daki P.adjust() fonksiyonu method = "fdr" parametresi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Düzeltilmiş P-değeri (PFDR) < 0.05 olan ilişkiler istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Seçilmiş Araç Değişkenler

Bu çalışmada, maruziyet olarak NET'lerle ilişkili inflamatuar özellikler kullanılarak MR analizi gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla toplam 106 IV belirlenmiş olup detaylar Ek Tablo 3'te sunulmuştur. Bu IV'lerin F-istatistikleri, minimum 20,6 ile maksimum 250,4 arasında değişen ortalama 26,46 değerine sahiptir.

T2DM ve bunun çeşitli komplikasyonları (diyabetik ketoasidoz, renal komplikasyonlar, oftalmik komplikasyonlar, nöroloj...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

Bu çalışma, NET'lerle ilişkili inflamatuar özellikler ile T2DM ve komplikasyonları arasındaki ilişkileri incelemek için iki örneklemli MR yaklaşımı kullanmaktadır. Temel bulgular, genetik olarak öngörülen IL-6 seviyeleri ile diyabetik CAD arasında istatistiksel olarak anlamlı ters bir ilişki olduğunu göstermektedir. Bu bulgu, dolaşımdaki IL-6'nın diyabetin kardiyovasküler komplikasyonları üzerindeki doğrudan koruyucu etkisinden ziyade, IL-6 sinyal yolaklarının karmaşık genetik yapısını yansıtıyor olabilir. Ek olarak, bu ...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarlar, herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.

Teşekkürler

Bu çalışma, Zhongshan Sosyal Bilim ve Teknoloji Araştırmaları Ana Projesi (Hibe numarası: 2021B3013) ve Zhongshan Sosyal Bilim ve Teknoloji Araştırmaları Projesi (Hibe numarası: 2022B1080) tarafından desteklenmiştir. Fon sağlayanların; çalışma tasarımı, veri toplama ve analizi, yayınlama kararı veya taslağın hazırlanmasında herhangi bir rolü olmamıştır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
CCN1GWAS CatalogGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
Diyabetik KAHGWAS CatalogGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6GWAS CatalogGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOGWAS CatalogGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-DNAGWAS CatalogGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
MR-PRESSO PaketiGitHub (rondolab)Versiyon 1.0Pleiotropiyi tespit etmek ve pleiotropi düzeltmeli nedensel tahminler elde etmek için kullanılan R paketi.
NEGWAS CatalogGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NET'lerGWAS CatalogGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALGWAS CatalogGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
R YazılımıR Foundation for Statistical ComputingVersiyon 4.0.5Tüm analizler için kullanılan temel istatistiksel hesaplama ortamı.
T2DFINN R9T2Dhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
Ketoasidozlu T2DFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
Nörolojik komplikasyonlu T2DFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
Oftalmik komplikasyonlu T2DFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
Periferik dolaşım sorunlu T2DFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
Renal komplikasyonlu T2DFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-aGWAS CatalogGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
TwoSampleMR PaketiGitHub (MRCIEU)Versiyon 0.6.22Mendelyan Randomizasyon analizini gerçekleştirmek için kullanılan R paketi.

Kaynaklar

  1. Tanase DM, et al. The intricate relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM), insulin resistance (IR), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Diabetes Res. 2020;2020:3920196.
  2. Yan Y, et al. Prevalence, awareness and control of type 2 diabetes mellitus and risk factors in Chinese elderly population. BMC Public Health. 2022;22(1):1382.
  3. Dugani SB, Mielke MM, Vella A. Burden and management of type 2 diabetes in rural United States. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(5):e3410.
  4. Rodriquez IM, O'Sullivan KL. Youth-onset type 2 diabetes: Burden of complications and socioeconomic cost. Curr Diab Rep. 2023;23(5):59-67.
  5. Zhang H, et al. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023;13(1):e1170.
  6. Hidalgo A, et al. Neutrophil extracellular traps: From physiology to pathology. Cardiovasc Res. 2022;118(13):2737-53.
  7. Goggs R, Jeffery U, Levine DN, Li RHL. Neutrophil-extracellular traps, cell-free DNA, and immunothrombosis in companion animals: A review. Vet Pathol. 2020;57(1):6-23.
  8. Tilley DO, et al. Histone H3 clipping is a novel signature of human neutrophil extracellular traps. Elife. 2022;11.
  9. Shafqat A, et al. Emerging role of neutrophil extracellular traps in the complications of diabetes mellitus. Front Med (Lausanne). 2022;9:995993.
  10. Njeim R, et al. NETosis contributes to the pathogenesis of diabetes and its complications. J Mol Endocrinol. 2020;65(4):R65-76.
  11. Helseth R, et al. Glucose associated NETosis in patients with ST-elevation myocardial infarction: An observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):221.
  12. Magana-Guerrero FS, et al. Spontaneous neutrophil extracellular traps release are inflammatory markers associated with hyperglycemia and renal failure on diabetic retinopathy. Biomedicines. 2023;11(7).
  13. Ibrahim I, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) are associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcer related amputation: A prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024;15(6):1333-48.
  14. Joshi MB, et al. High glucose modulates IL-6 mediated immune homeostasis through impeding neutrophil extracellular trap formation. FEBS Lett. 2013;587(14):2241-6.
  15. Bryk AH, et al. Predictors of neutrophil extracellular traps markers in type 2 diabetes mellitus: Associations with a prothrombotic state and hypofibrinolysis. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):49.
  16. Park JH, et al. Evaluation of circulating markers of neutrophil extracellular trap (NET) formation as risk factors for diabetic retinopathy in a case-control association study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(9):557-61.
  17. Winslow S, et al. Multi-omics links IL-6 trans-signalling with neutrophil extracellular trap formation and Haemophilus infection in COPD. Eur Respir J. 2021;58(4).
  18. Bowden J, Holmes MV. Meta-analysis and Mendelian randomization: A review. Res Synth Methods. 2019;10(4):486-96.
  19. Birney E. Mendelian randomization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022;12(4).
  20. Sanderson E, et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2.
  21. Skrivankova VW, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using Mendelian randomization: The STROBE-MR statement. JAMA. 2021;326(16):1614-21.
  22. Liang YC, et al. Association of circulating inflammatory proteins with type 2 diabetes mellitus and its complications: A bidirectional Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1358311.
  23. Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2010;191(3):677-91.
  24. Kindberg KM, et al. IL-6R signaling is associated with PAD4 and neutrophil extracellular trap formation in patients with STEMI. Int J Mol Sci. 2025;26(11).
  25. Mao CL, et al. Neutrophil extracellular traps in rheumatoid arthritis: Pathogenic mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2025;16:1717671.
  26. Li H, et al. Hepatocytes and neutrophils cooperatively suppress bacterial infection by differentially regulating lipocalin-2 and neutrophil extracellular traps. Hepatology. 2018;68(4):1604-20.
  27. Li T, et al. Cellular communication network factor 1 promotes retinal leakage in diabetic retinopathy via inducing neutrophil stasis and neutrophil extracellular traps extrusion. Cell Commun Signal. 2024;22(1):275.
  28. Hao L, et al. Transcriptome sequencing and Mendelian randomization analysis identified biomarkers related to neutrophil extracellular traps in diabetic retinopathy. Front Immunol. 2024;15:1408974.
  29. Wang S, et al. Association between periodontitis and temporomandibular joint disorders. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):143.
  30. Yin KJ, et al. No genetic causal association between periodontitis and arthritis: A bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis. Front Immunol. 2022;13:808832.
  31. Genomes Project C, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010;467(7319):1061-73.
  32. Burgess S, Thompson SG, Collaboration CCG. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755-64.
  33. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658-65.
  34. Burgess S, Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 2017;32(5):377-89.
  35. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304-14.
  36. Greco MF, Minelli C, Sheehan NA, Thompson JR. Detecting pleiotropy in Mendelian randomisation studies with summary data and a continuous outcome. Stat Med. 2015;34(21):2926-40.
  37. Verbanck M, Chen CY, Neale B, Do R. Publisher correction: Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(8):1196.
  38. Cheng H, Garrick DJ, Fernando RL. Efficient strategies for leave-one-out cross validation for genomic best linear unbiased prediction. J Anim Sci Biotechnol. 2017;8:38.
  39. Cupido AJ, et al. Dissecting the IL-6 pathway in cardiometabolic disease: A Mendelian randomization study on both IL6 and IL6R. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2875-84.
  40. Indumathi B, Oruganti SS, Sreenu B, Kutala VK. Association of promoter methylation and expression of inflammatory genes IL-6 and TNF-alpha with the risk of coronary artery disease in diabetic and obese subjects among Asian Indians. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):29-39.
  41. Shrivastav D, et al. Comparative analysis of Nε-carboxymethyl-lysine and inflammatory markers in diabetic and non-diabetic coronary artery disease patients. World J Diabetes. 2023;14(12):1754-65.
  42. Chittaragi GH, Ambali AP, Honnutagi R, Ganesh V. Interleukin-6 and uric acid among type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Bioinformation. 2023;19(12):1134-8.
  43. Liu L, et al. Adipokines, adiposity, and atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2022;79(5):272.
  44. Hua MJ, Butera G, Akinyemi O, Porterfield D. Biases and limitations in observational studies of long COVID prevalence and risk factors: A rapid systematic umbrella review. PLoS One. 2024;19(5):e0302408.
  45. Savitz DA, Wellenius GA. Can cross-sectional studies contribute to causal inference? It depends. Am J Epidemiol. 2023;192(4):514-6.
  46. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021;33(3):127-48.
  47. Liu G, Ren X, Li Y, Li H. Midkine promotes kidney injury in diabetic kidney disease by increasing neutrophil extracellular traps formation. Ann Transl Med. 2022;10(12):693.
  48. Zheng F, et al. Neutrophil extracellular traps induce glomerular endothelial cell dysfunction and pyroptosis in diabetic kidney disease. Diabetes. 2022;71(12):2739-50.
  49. Schmidt-Arras D, Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol. 2016;64(6):1403-15.
  50. Xiao Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.e427.
  51. Sater MS, et al. Plasma IL-6, TREM1, uPAR, and IL6/IL8 biomarkers increment further witnessing the chronic inflammation in type 2 diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2023;44(3):259-69.
  52. Martino N, et al. Endothelial SOCS3 maintains homeostasis and promotes survival in endotoxemic mice. JCI Insight. 2021;6(14).
  53. Akboua H, Eghbalzadeh K, Keser U, Wahlers T, et al. Impaired non-canonical transforming growth factor-β signalling prevents profibrotic phenotypes in cultured peptidylarginine deiminase 4-deficient murine cardiac fibroblasts. J Cell Mol Med. 2021;25(20):9674-84.
  54. Thiam HR, et al. NETosis proceeds by cytoskeleton and endomembrane disassembly and PAD4-mediated chromatin decondensation and nuclear envelope rupture. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7326-37.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Nötrofil Ekstraselüler Tuzaklarıİnterlökin-6Diyabetik KomplikasyonlarKoroner Arter HastalığıRenal KomplikasyonlarPeriferik Dolaşım KomplikasyonlarıGenom Boyu İlişkilendirme Analizi
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.