Burada; akut pankreatitte çoklu organ yetmezliği sendromunun erken risk sınıflandırması için kohort oluşturma, laboratuvar armonizasyonu, cezalandırılmış model geliştirme, doğrulama ve yatak başı skor oluşturmaya yönelik bir protokol sunuyoruz.
Araştırma makalesi
Akut Pankreatitte Çoklu Organ Disfonksiyon Sendromu için Tekrarlanabilir Bir Yatış Biyokimyasal-Koagülasyon Skorlama Protokolü
Bu makalede
Özet
Özet
Akut pankreatitte çoklu organ disfonksiyon sendromunun erken teşhisi, organ kötüleşmesinin geleneksel şiddet değerlendirmeleri tamamlanmadan önce gerçekleşebilmesi nedeniyle hala zordur. Bu makale, hastaneye yatıştan sonraki 24 saat içinde elde edilen rutin laboratuvar testlerine dayalı bir yatış biyokimyasal-koagülasyon kompozit skorunun geliştirilmesi, doğrulanması ve uygulanması için tekrarlanabilir bir protokol tanımlamaktadır. Çoklu organ disfonksiyon sendromu, birden fazla organ sisteminde klinik olarak önemli disfonksiyonları yansıttığı ve erken izleme yoğunluğu, eskalasyon planlaması ve kritik bakım kaynaklarının tahsisi hakkında doğrudan bilgi verdiği için birincil son nokta olarak seçilmiştir. Protokol; çok merkezli kohort oluşturma, uygunluk taraması, son nokta hakemliği, laboratuvar birimi armonizasyonu, eksik veri işleme, prediktör ölçeklendirme, cezalandırılmış regresyon modeli geliştirme, hold-out doğrulaması, skor oluşturma, yerleşik şiddet skorlarıyla karşılaştırmalı analizler ve sensitivite analizlerini kapsamaktadır. Bilgi kaybını azaltmak için model geliştirme sırasında sürekli laboratuvar değişkenleri korunurken, klinik olarak yorumlanabilir kategoriler yalnızca nihai modelin pratik bir başucu skoruna dönüştürülmesi sırasında kullanılmıştır. Prosedürel kontrol noktaları arasında kohort oluşturmanın onaylanması, eksiklik eşikleri, kilitlenmiş ön işleme kuralları, model seçimi çıktıları, doğrulama çıktıları ve nihai skor yorumlaması yer almaktadır. Bu iş akışı kullanılarak, rutin olarak ölçülen biyokimyasal ve koagülasyon markerları, akut pankreatite bağlı çoklu organ disfonksiyon sendromu için yapılandırılmış bir yatış risk sınıflandırma aracına entegre edilebilir. Skorun; daha yakın gözlemi, tekrarlanan laboratuvar değerlendirmelerini ve organ destek yollarına hazırlığı desteklemesi amaçlanmıştır, ancak klinik yargının veya yerleşik şiddet çerçevelerinin yerini almak yerine onları tamamlamalıdır.
Giriş
Akut pankreatit; hafif, kendiliğinden sınırlanan inflamasyondan, organ disfonksiyonu ile komplike olan hızla ilerleyici hastalığa kadar değişen klinik seyri olan yaygın bir sindirim sistemi acil durumudur. Güncel şiddet değerlendirmesi genellikle; hastalık şiddetini lokal komplikasyonlar, sistemik komplikasyonlar ve organ yetmezliğinin varlığı ile süresine göre tanımlayan revize Atlanta sınıflamasına göre yürütülür1. Risk değerlendirmesini ve tedavi basamaklarının artırılmasına yönelik kararları desteklemek amacıyla, hastaneye yatışın erken döneminde yatak başı skorlama sistemleri de kullanılır. Akut Pankreatitte Yatak Başı Şiddet İndeksi, ilk 24 saat içinde mevcut olan beş değişkeni kullanır ve hastane içi mortalite riskini tahmin etmek için geliştirilmiştir2. Güncel klinik kılavuzlar; şiddetli hastalığın erken tanınmasını, tekrarlanan yeniden değerlendirmeleri, uygun sıvı resüsitasyonunu, organ destek planlamasını ve bakım düzeyinin zamanında artırılmasını vurgulamaya devam etmektedir3.
Rutin uygulamada erken risk değerlendirmesi hala güçtür. Akut pankreatitteki inflamatuar yanıt hızla değişmektedir ve bazı geleneksel skorlama sistemleri; tekrarlanan ölçümler, yatış sonrası gelişen fizyolojik değişkenler veya ilk klinik karşılaşmada mevcut olmayabilecek görüntüleme bulguları gerektirmektedir4. Sonuç olarak, risk sınıflandırması örnekleme zamanına, yerel iş akışına ve tedavi yoluna göre değişiklik gösterebilir. Bu belirsizlikler, düşük riskli hastalarda gereksiz yoğun izleme veya müdahalelere yol açabilirken, durumu hızla kötüleşen hastalarda tedavi düzeyinin yükseltilmesinde gecikmelere neden olabilir. Akut pankreatitte şiddet öngörüsü üzerine yapılan yakın tarihli bir inceleme, klinik skorların ve bireysel biyobelirteçlerin performansının hasta popülasyonlarına, hastalık şiddeti dağılımlarına ve değerlendirme pencerelerine göre farklılık gösterdiğini belirtmiştir5.
En güncel öngörü çalışmaları, genellikle hedef sonuç olarak kalıcı organ yetmezliği veya şiddetli akut pankreatiti belirleyerek, yatıştan sonraki 24 saat içinde toplanan değişkenleri kullanmaya çalışmıştır. Bu yaklaşım klinik olarak faydalıdır, ancak yayınlanan birçok model; tek merkezli tasarım, eksik doğrulama ve ön işleme ile eksik veri yöntemlerinin yetersiz raporlanması nedeniyle sınırlı kalmaktadır6. Uygunluk kriterleri, öngörücü tanımları, örneklem büyüklüğü, eksik verilerin yönetimi, model oluşturma kararları ve doğrulama prosedürleri tekrarlanabilirliği ve klinik yorumlamayı doğrudan etkilediği için şeffaf raporlama, öngörü modelleri için özellikle önemlidir7. Yatış temelli bir yöntemin kurumlar arasında kullanılabilir olması için rutin olarak mevcut olan testlere dayanması, birim dönüştürme prosedürlerini tanımlaması, laboratuvar değerlerinin nasıl harmonize edildiğini açıklaması ve model uyumu öncesinde eksik öngörücü değerlerin nasıl yönetildiğini belirtmesi gerekir.
Biyokimyasal ve koagülasyon anomalilerinin her ikisi de akut pankreatitteki erken kötüleşme ile ilgilidir. İnflamatuar aktivasyon, endotelyal hasar, hemokonsantrasyon, renal hipoperfüzyon ve mikrosirkülasyon bozukluğu erken dönemde meydana gelebilir ve organ disfonksiyonuna katkıda bulunabilir. Koagülasyon aktivasyonu inflamasyonla yakından ilişkilidir ve akut pankreatit ile ilişkili koagülopati, kalıcı organ yetmezliğine ve olumsuz sonuçlara doğru ilerlemenin bir parçası olarak tanımlanmıştır8. D-dimer'in ayrıca akut pankreatitte organ yetmezliği, lokal komplikasyonlar, yoğun bakım yatışı ve mortalite ile ilişkili bir yatış belirteci olduğu bildirilmiştir9. Bununla birlikte, koagülasyon göstergeleri, yapılandırılmış bir yatış iş akışında rutin biyokimyasal değişkenlerle kombine edilmek yerine genellikle ayrı ayrı yorumlanmaktadır.
Birden fazla organ sisteminde klinik olarak önemli disfonksiyonu temsil ettiği için, bu protokolde birincil sonlanım noktası olarak çoklu organ disfonksiyon sendromu seçilmiştir. Kalıcı organ yetmezliği, akut pankreatit şiddet sınıflandırmasının merkezinde yer almaya devam etmektedir; ancak çoklu organ disfonksiyon sendromu, hastanın daha yakın takip, tekrarlayan laboratuvar yeniden değerlendirmesi, organ destek hazırlığı veya yoğun bakım kaynaklarına ihtiyaç duyma olasılığı gibi pratik yatış sorularına daha yakındır. Bu sonlanım noktası ayrıca, biyokimyasal ve koagülasyon sinyallerinin tek bir organ temelli sonuçtan ziyade, daha geniş bir sistemik kötüleşme örüntüsü ile ilişkili olarak değerlendirilmesine olanak tanır.
Bu yöntemin makalesi, akut pankreatitte çoklu organ disfonksiyon sendromunun erken risk stratifikasyonu için tekrarlanabilir bir kabul biyokimyasal-koagülasyon skorlama protokolünü tanımlamaktadır. Protokol, kabulden sonraki 24 saat içinde elde edilen rutin laboratuvar değişkenlerini kullanır, birim harmonizasyonunu ve eksik veri yönetimini standartlaştırır, cezalandırılmış model geliştirme uygular ve nihai modeli klinik olarak yorumlanabilir bir kompozit skora dönüştürür. Amaç, klinik değerlendirmenin veya yerleşik şiddet çerçevelerinin yerini almak değil, kurumların kabul laboratuvar verilerini uygulanabilir risk bilgilerine dönüştürmelerine yardımcı olan şeffaf ve tekrarlanabilir bir iş akışı sağlamaktır.
Protokol
Çalışma protokolü, Jiaxing Üniversitesi'ne bağlı Jiashan Hastanesi olan Jiashan Birinci Halk Hastanesi'nin İnsanları Kapsayan Biyomedikal Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (onay no. 2026 Araştırma Onay No. 005; kabul no. LW2026004; onay tarihi: 13 Ocak 2026). Bu retrospektif çalışma kimliksizleştirilmiş klinik veriler kullandığı için bireysel bilgilendirilmiş onam gerekliliği kaldırılmıştır. Analizden önce; isim, hastane kimlik numarası, telefon numarası, adres ve ulusal kimlik numarası dahil olmak üzere doğrudan tanımlayıcılar kaldırılmıştır. Verilerin işlenmesi, kurumsal veri koruma gerekliliklerine ve Helsinki Deklarasyonu'na10 uygun olarak gerçekleştirilmiştir.
Çalışma tasarımı ve çok merkezli kohort kurulumu
Bu retrospektif çok merkezli kohort çalışması, akut pankreatitte (AP) çoklu organ disfonksiyon sendromunun (MODS) erken risk sınıflandırması için tekrarlanabilir bir skorlama iş akışı oluşturmak amacıyla yatış sırasındaki biyokimyasal ve koagülasyon verilerini kullanmıştır. AP, aşağıdaki kriterlerden en az ikisinin varlığıyla tanımlanmıştır: tipik karın ağrısı, serum amilaz veya lipaz düzeyinin normalin üst sınırının en az üç katı olması veya AP ile uyumlu görüntüleme bulguları. Bazal pencere, hastaneye yatıştan sonraki ilk 24 sa as olarak tanımlanmıştır. Her bir laboratuvar öngördürücüsü için, bu pencere içindeki en erken uygun değer kullanılmıştır. MODS'un belgelenen ilk başlangıcından sonra elde edilen değerler, öngördürücü oluşturma sürecinde kullanılmamıştır.
Katılımcı merkezlerde 1 Ocak 2023 ile 20 Aralık 2025 tarihleri arasındaki ardışık AP hastaneye yatışları; ortak bir tarama günlüğü, uygunluk kontrol listesi, veri sözlüğü ve son nokta karar formu kullanılarak taranmıştır. Tarama günlüğüne; taranan toplam yatışlar, mükerrer yatışlar, doğrulanmamış AP, 18 yaş altı olma, kronik pankreatit, pankreas malignitesine ilişkili pankreatit, güvenilmez yatış zamanı, 24 saatlik laboratuvar verilerinin mevcut olmaması, eksik son nokta kayıtları nedeniyle yapılan dışlamalar ve nihai analitik kohort kaydedilmiştir. Kilitlenen tarama günlüğü, şunların oluşturulmasında kullanılmıştır: Şekil 1Hasta sayımında Şekil 1 analiz öncesinde final analitik veri setiyle karşılaştırılarak kontrol edildi.
Analitik kohort kilitlendikten sonra, hastalar 7:3 oranında bir geliştirme kohortuna ve bir dış doğrulama kohortuna atanmıştır. Ayırma işlemi, rastgele tohum (random seed) 20260420 olarak sabitlenmiş şekilde, R versiyon 4.3.2'de caret paket versiyon 6.0-94 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Tabakalı örnekleme, MODS durumu ve merkeze göre yapılmıştır. Eğer merkez dağılımı kohortlar arasında 5 yüzde noktasından fazla farklılık gösterirse, merkez-MODS kombine tabakaları kullanılmıştır. Kohort tahsisi, modelleme öncesinde kaydedilmiş ve sonrasında değiştirilmemiştir. Ön işleme kuralları, imputasyon ayarları, model ince ayarı, katsayı tahmini, skor oluşturma ve kesme noktası seçimi yalnızca geliştirme kohortundan türetilmiştir. Dış doğrulama kohortu ise sadece kilitlenmiş modelin değerlendirmesi için kullanılmıştır.
Uygunluk kriterleri ve kayıt prosedürleri
Uygun hastalar; kesinleşmiş AP tanısı olan, hastaneye yatış saati belirlenebilen, yatıştan sonraki 24 saat içinde en az bir biyokimyasal veya koagülasyon laboratuvar paneli bulunan ve son nokta değerlendirmesi için eksiksiz hastane kayıtları mevcut olan 18 yaş ve üzeri yetişkinlerden oluşmaktaydı. AP doğrulanamayan, kronik pankreatit veya pankreas malignitesi ile ilişkili pankreatit mevcut olan ya da ilk hastaneye yatış saati güvenilir şekilde belirlenemeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Kurumlar arasında ilk yatış saati, ilk laboratuvar örnekleme saati veya erken organ disfonksiyonu durumu takip edilemeyen sevk vakaları hariç tutuldu. Çalışma süresince aynı hasta tarafından gerçekleştirilen tekrarlı yatışlarda, yalnızca uygun olan ilk hastaneye yatış kaydedildi. Hariç tutulan her vaka için bir temel dışlama nedeni kaydedildi.
Sonuçlar ve son nokta değerlendirmesi
Birincil sonuç, hastanede yatış süresince iki veya daha fazla organ sisteminin disfonksiyonu olarak tanımlanan hastane içi MODS'dur. Organ disfonksiyonu; elektronik tıbbi kayıtlardaki solunum, kardiyovasküler, renal, hepatik, koagülasyon ve nörolojik kayıtlardan değerlendirilmiştir. Model geliştirilmeden önce merkezler genelinde aynı önceden belirlenmiş organ sistemi kriterleri uygulanmış olup, son nokta değerlendirmesi için kullanılan operasyonel kriterler Ek Tablo 1'de özetlenmiştir.
İki eğitimli gözden geçirici, her bir kimliksizleştirilmiş kaydı; giriş notları, seyir notları, yoğun bakım ünitesi kayıtları, işlem kayıtları, laboratuvar raporları, yaşam bulguları kayıtları ve çıkış özetlerini kullanarak bağımsız olarak değerlendirdi. Karar formuna hastanın çalışma kodu, etkilenen organ sistemi, kaynak kayıt, başlangıç tarihi ve saati, destekleyici laboratuvar veya fizyolojik değer, gözden geçirici kararı ve nihai karar durumu kaydedildi. Gözden geçiriciler arasındaki fikir birliği nihai olarak kabul edildi. Anlaşmazlıklar, üçüncü bir kıdemli gözden geçirici tarafından çözüldü. İkincil sonuçlar arasında yoğun bakım ünitesine yatış, invaziv veya non-invaziv mekanik ventilasyon, renal replasman tedavisi, hastane içi mortalite, enfekte nekroz veya drenaj işlemi ve hastanede yatış süresi yer aldı. Yatış süresi, çıkış tarihinden giriş tarihinin çıkarılmasıyla ve buna 1 gün eklenerek hesaplandı.
Başvuru anındaki aday öngördürücüler
Aday öngördürücüler, başvuru sonrası ilk 24 saat içinde mevcut olan rutin değişkenlerle sınırlandırılmıştır. 24 saatlik pencere içindeki tekrarlanan testler için, uygun olan en erken değer dikkate alınmıştır. Biyokimyasal değişkenler arasında lökosit sayısı, C-reaktif protein, mevcut olduğunda prokalsitonin, laktat, glukoz, toplam kalsiyum, kan üre azotu, kreatinin, alanin aminotransferaz, toplam bilirubin, albümin ve laktat dehydrogenaz yer almıştır. Koagülasyon değişkenleri arasında trombosit sayısı, protrombin zamanı, protrombin zamanı-uluslararası normalize oran, aktive parsiyel tromboplastin zamanı, fibrinojen ve D-dimer yer almıştır.
Olgu karma açıklaması ve referans skor hesaplaması için temel klinik değişkenler toplanmıştır. Bu değişkenler arasında yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, semptomların başlangıcından yatışa kadar geçen süre, AP etiyolojisi, sigara içme durumu, önceki pankreatit öyküsü, komorbiditeler, yatış kalp hızı, ortalama arteriyel basınç, sistemik inflamatuar yanıt sendromu durumu, Akut Pankreatitte Şiddet için Yatak Başı İndeksi skoru, Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II skoru ve Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi skoru yer almıştır. Hem protrombin zamanı hem de protrombin zamanı-uluslararası normalize edilmiş oran mevcut olduğunda, modelleme için protrombin zamanı-uluslararası normalize edilmiş oran kullanılmış, protrombin zamanı ise tanımlayıcı raporlama için tutulmuştur. Çıkarım dosyası, hastaneye yatış başına bir satır içermekte olup merkez kodu, hasta çalışma kodu, yatış zamanı, örnekleme zamanı, ham değer, ham birim, harmonize edilmiş değer, harmonize edilmiş birim, kaynak tablo ve eksiklik bayrağını içermektedir.
Merkezler arası laboratuvar harmonizasyonu
Analiz öncesinde tüm laboratuvar değişkenleri önceden belirlenmiş hedef birimlere dönüştürülmüştür: lökosit sayısı ve trombosit sayısı, 109/L; C-reaktif protein, mg/L; prokalsitonin, ng/mL; laktat, glukoz, toplam kalsiyum ve kan üre azotu, mmol/L; kreatinin ve toplam bilirubin, µmol/L; alanin aminotransferaz ve laktat dehidrogenaz, U/L; albümin ve fibrinojen, g/L; protrombin zamanı ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı, saniye; protrombin zamanı-uluslararası normalize oran, birimsiz oran; ve D-dimer, mg/L fibrinojen eşdeğer birimleri. µg/mL fibrinojen eşdeğer birimleri olarak bildirilen D-dimer değerleri, 1:1 sayısal dönüşüm kullanılarak mg/L fibrinojen eşdeğer birimlerine dönüştürülmüştür. D-dimer birimleri olarak bildirilen D-dimer değerleri, yalnızca yerel laboratuvar tarafından doğrulanmış bir dönüşüm faktörü sağlandığında dönüştürülmüştür. Doğrulanmış bir dönüşüm faktörü olmayan değerler, modelleme için kayıp veri olarak kabul edilmiştir.
Her merkezin raporlama birimleri, referans aralıkları, analiz kayıtları ve analizör notları, havuzlama işleminden önce incelendi. Harmonizasyon dosyası; orijinal birimi, hedef birimi, dönüştürme kuralını ve dönüştürmenin kontrolünden sorumlu olan incelemeciyi içeriyordu. Skorun mutlak klinik değerleri kullanması amaçlandığından, birincil analizde laboratuvar değerleri merkeze özgü referans aralıklarına göre normalize edilmedi. İstatistiki atama (imputation) ve duyarlılık analizi sırasında merkez kodu korundu. Negatif olmayan testler için negatif değerler, uyumsuz birimler, 24 h penceresinin dışındaki zaman damgaları ve kaynak kayıtları tarafından desteklenmeyen değerler işaretlendi. Bir değer, yalnızca kaynak kaydı bir yazım veya birim dönüştürme hatasını doğruladığında düzeltildi; aksi takdirde, değer "kayıp" olarak belirlendi.
Veri ön işleme ve eksik veri yönetimi
Model kurulumundan önce eksiklik durumları değişken, merkez ve MODS durumuna göre özetlenmiştir. Genel eksiklik oranının %30'ü aşması veya herhangi bir tek merkezdeki eksikliğin %50'yi geçmesi durumunda, aday öngördürücüler model geliştirmeye dahil edilmemiştir. Aday öngördürücülerin %40'ından fazlasının eksik olması veya birincil sonucun değerlendirilememesi durumunda hastalar modelleme veri setinden çıkarılmıştır.
Sürekli öngörücüler, geliştirme kohortunda tahmin edilen 1. ve 99. persentillerde winsorize edilmiştir. Aynı eşikler, ayırma doğrulama (hold-out validation) kohortuna da uygulanmıştır. Doğrulama verilerinde eşikler yeniden tahmin edilmemiştir. Winsorizasyon sonrası çarpıklığı 2'den büyük olan değişkenler, doğal logaritma kullanılarak dönüştürülmüştür; sıfır içerebilen değişkenler için log(x + 0.01) kullanılmıştır. Sürekli öngörücüler, geliştirme kohortu ortalaması ve standart sapması kullanılarak standardize edilmiş ve aynı parametreler doğrulama verilerine uygulanmıştır.
Çoklu imputasyon, R programındaki mice paketinin 3.16.0 versiyonu kullanılarak zincirlenmiş denklemler yöntemiyle gerçekleştirilmiştir. Veri seti başına 20 iterasyonla toplam yirmi impute edilmiş veri seti oluşturulmuştur. Sürekli değişkenler için öngörücü ortalama eşleştirme, ikili değişkenler için lojistik regresyon ve nominal kategorik değişkenler için politomlu lojistik regresyon kullanılmıştır. İmputasyon modeli; model geliştirme için aday öngörücüleri, merkez kodunu, kohort göstergesini ve MODS durumunu içermiştir. Validasyon sonuçları, ön işleme kurallarını, değişken uygunluğunu veya eşik değerleri değiştirmek için kullanılmamıştır. Regresyon tahminleri, raporlandığında Rubin kuralları kullanılarak birleştirilmiştir. Öngörü metrikleri her bir impute edilmiş veri seti içinde hesaplanmış ve havuzlanmış veya medyan tahminler ile aralıklar şeklinde özetlenmiştir. İki adet sensitivite analizi önceden belirlenmiştir: final model öngörücülerinde eksik veri olmayan hastaların kullanıldığı tam vaka analizi ve en erken değer yerine 24 saat içindeki en kötü uygun laboratuvar değerinin kullanıldığı bazal değer analizi.
İstatistiksel analiz ve model geliştirme
Bazal özellikler, geliştirme ve ayırma doğrulama kohortlarında ayrı ayrı özetlendi. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma veya medyan ileleler arası aralık olarak, kategorik değişkenler ise n (%) olarak bildirildi. Yatış sırasındaki biyokimyasal ve koagülasyon değişkenleri, MODS olan ve olmayan hastalar arasında karşılaştırıldı. Sürekli değişkenler için Student’s t-testi veya Wilcoxon sıra toplamı testi, kategorik değişkenler için ise ki-kare veya Fisher’in kesin testi kullanıldı. Bu P değerleri tanımlayıcı nitelikteydi ve tek başına belirleyici seçimi için kullanılmadı.
Model geliştirme, geliştirme kohortu ile sınırlandırılmıştır. Sınırlı olay sayıları ve ilişkili laboratuvar öngörücüleri durumunda aşırı uyumu (overfitting) azaltmak amacıyla birincil model olarak cezalandırılmış lojistik regresyon kullanılmıştır. Model, R versiyon 4.3.2'de, binomial family, standardize edilmiş öngörücüler ve alpha = 1 ile belirtilen en küçük mutlak küçültme ve seçme operatörü (LASSO) cezalandırması kullanılarak glmnet paket versiyon 4.1-8 ile kurulmuştur. Ceza ayarı için rastgele tohum (random seed) 20260420 olarak sabitlenmiş şekilde, 10 kez tekrarlanan on katlı çapraz doğrulama kullanılmıştır. Ceza parametresi, tek standart hata kuralı kullanılarak seçilmiştir. Katsayı yolu, çapraz doğrulama hata değerleri, seçilen ceza parametresi ve elde tutulan öngörücüler kaydedilmiştir. Analiz iş akışı Şekil 2'de gösterilmiştir. Protokolde kullanılan yazılımlar, istatistik paketleri, veri tabanı sistemleri ve laboratuvar platformları Materyal Tablosu'nda listelenmiştir.
Cezalandırılmış seçimden sonra, cezasız lojistik regresyon birincil çıkarımsal model olarak kullanılmamıştır. Klinik yorumlama için odds oranları raporlandığında, bunlar tanımlayıcı seçim sonrası tahminler olarak etiketlenmiştir. Ayırt edicilik, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altındaki alan kullanılarak tahmin edilmiş; %95 güven aralıkları, pROC paketinin 1.18.5 versiyonundaki DeLong yöntemiyle hesaplanmıştır. Kalibrasyon; kalibrasyon kesişimi, kalibrasyon eğimi, Brier skoru ve kalibrasyon grafikleri kullanılarak değerlendirilmiştir. İyimserlik düzeltmeli performansı tahmin etmek için geliştirme kohortunda 1.000 tekrarlı bootstrap yeniden örnekleme kullanılmıştır. Karar eğrisi analizi, revize edilmiş analiz setinde tutulmamıştır; bu nedenle, klinik net fayda iddiaları makaleden çıkarılmıştır.
Skor türetimi ve yorumlanması
Puan tabanlı kabul biyokimyasal-koagülasyon kompozit skoru, sabitlenmiş cezalandırılmış model katsayılarından türetilmiştir. Model uyumu sırasında sürekli değişkenler kullanılmıştır. Yatak başı hesaplamaları desteklemek amacıyla kategorize edilmiş eşik değerler, ancak model kesinleştikten sonra dahil edilmiştir. Eşik değerleri; yerleşmiş klinik referans aralıklarına, yaygın olarak kullanılan laboratuvar anormallik eşiklerine veya doğrulama öncesinde geliştirme kohortunda tanımlanan katsayı tabanlı kesim noktalarına göre seçilmiştir. Eşik değerler doğrulama kohortunda optimize edilmemiştir.
Tam puanlar, kilitli katsayıların yönüne ve göreceli büyüklüklerine göre atanmıştır. Daha yüksek puanlar, daha olumsuz laboratuvar profillerini göstermiştir. Toplam puan, elde tutulan bileşenler genelindeki puanların toplanmasıyla hesaplanmıştır. Önceden belirlenmiş risk kategorileri yalnızca risk sınıflandırması için kullanılmış; MODS'u tanımlamak için kullanılmamıştır. Puanlama, daha yakın gözlem, tekrarlanan laboratuvar değerlendirmesi veya organ destek yollarına hazırlık gerektirebilecek hastaları belirlemek amacıyla tasarlanmıştır. Tek başına bir tanı kuralı, bir antikoagülasyon tetikleyicisi veya klinisyenle yeniden değerlendirme yerine geçecek bir yöntem olarak kullanılmamıştır.
Ayırma yöntemiyle doğrulama ve kıyaslama
Kilitlenmiş ön işleme kuralları, imputasyon yapısı, winsorizasyon eşikleri, standardizasyon parametreleri, model katsayıları, skorlama kuralları ve önceden belirlenmiş kesme değerleri, ayırma yöntemiyle doğrulama kohortuna uygulandı. Ek bir öngörücü taraması, model yeniden uyarlaması, katsayı yeniden kalibrasyonu veya eşik optimizasyonu gerçekleştirilmedi. Doğrulama performansı; ayrım gücü, kalibrasyon, Brier skoru, duyarlılık, özgüllük, pozitif öngörderme değeri ve negatif öngörderme değeri kullanılarak özetlendi.
Verilerin mevcut olduğu durumlarda, Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II skoru, Sequential Organ Failure Assessment skoru, Ranson skoru, Harmless Acute Pancreatitis Skoru ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu kriterleri dahil olmak üzere, yerleşik şiddet araçları aynı yatış penceresinden hesaplanmıştır. Karşılaştırmalarda aynı son nokta, analiz popülasyonu ve doğrulama çerçevesi kullanılmıştır. Eşleştirilmiş eğri altı alan karşılaştırmaları DeLong testleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
Tüm doğrulama grafikleri ve skor tabakalı grafikleri, kilitli analitik veri setinden oluşturulmuştur. Her bir şekil panelindeki örneklem boyutu; şekil hazırlığı öncesinde final analitik kohortu, geliştirme kohortu, ayrılmış doğrulama kohortu veya önceden belirlenmiş skor tabakasıyla karşılaştırılarak kontrol edilmiştir. Yüksek boyutlu omikler, ekolojik sayım verileri veya diferansiyel bolluk analizi için tasarlanmış görsel yöntemler, rutin klinik laboratuvar verileri için kullanılmamıştır.
Sonuçlar
Kohort özellikleri ve başlangıç karşılaştırılabilirliği
Final analitik kohorta toplam 300 akut pankreatitli hasta dahil edilmiştir. Önceden belirlenmiş 7:3 oranındaki stratifiye ayrıştırma yöntemine göre, 210 hasta geliştirme kohortuna ve 90 hasta doğrulama kohortuna atanmıştır. Dahil edilen tüm hastaların, hastaneye yatıştan sonraki 24 saat içinde uygun biyokimyasal ve koagülasyon ölçümleri mevcuttu.
Bazal özellikler Tablo 1'de gösterilmiştir. Geliştirme ve ayırma doğrulama kohortları yaş (54.0 years ± 16.4 years'a karşı 55.3 years ± 15.2 years, P = 0.486), cinsiyet dağılımı (erkek: %61.9'a karşı %61.1, P = 0.898), vücut kitle indeksi (25.0 [22.6–27.9] kg/m2'ye karşı 24.7 [22.2–27.5] kg/m2, P = 0.293), semptom başlangıcından yatışa kadar geçen süre (13.2 [7.1–22.6] h'ye karşı 12.8 [6.8–21.7] h, P = 0.612) ve akut pankreatit etiyolojisi (P = 0.931) açısından benzerdi. Komorbiditeler, yatış vital bulguları, sistemik inflamatuar yanıt sendromu durumu, Akut Pankreatitte Şiddet için Yatak Başı İndeksi skoru, Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirme skoru ve listelenen yatış biyokimyasal ve koagülasyon değişkenleri de iki kohort arasında dengeliydi. Bu karşılaştırmalar, ayırma işleminin klinik olarak anlamlı bir bazal dengesizliğe yol açmadığını doğrulamıştır.
MODS durumuna göre kabul biyokimyasal ve koagülasyon profilleri
300 hasta arasında 50 hastada hastaneye yatış sırasında çoklu organ disfonksiyon sendromu (MODS) gelişirken, 250 hastada gelişmemiştir. MODS durumuna göre kabul biyokimyasal ve koagülasyon profilleri Tablo 2'de özetlenmiştir. MODS gelişmeyen hastalarla karşılaştırıldığında, MODS geliştiren hastalarla daha yüksek beyaz kan hücresi sayısı (14.4 × 109/L ± 5.2 × 109/L'ye karşı 12.3 × 109/L ± 4.6 ×109/L, P = 0.008), nötrofil-lenfosit oranı (13.4 [9.1–21.3]'e karşı 9.0 [5.9–14.2], P < 0.001), C-reaktif protein (138.6 [86.9–226.7] mg/L'ye karşı 61.4 [29.2–123.8] mg/L, P < 0.001), prokalsitonin (1.25 [0.56–3.28] ng/mL'ye karşı 0.43 [0.18–1.02] ng/mL, P < 0.001), laktat (2.7 [2.0–4.0] mmol/L'ye karşı 1.7 [1.2–2.4] mmol/L, P = 0.004) ve glukoz (11.2 [8.9–15.1] mmol/L'ye karşı 8.9 [7.3–11.4] mmol/L, P = 0.010) değerlerine sahipti.
MODS grubu ayrıca daha düşük kalsiyum (1.96 mmol/L ± 0.21 mmol/L'ye karşı 2.06 mmol/L ± 0.17 mmol/L, P = 0.013) ve albümin (32.5 g/L ± 5.6 g/L'ye karşı 35.9 g/L ± 4.8 g/L, P < 0.001) değerlerinin yanı sıra, daha yüksek kan üre azotu (9.4 [7.4–13.2] mmol/L'ye karşı 6.6 [5.1–8.9] mmol/L, P < 0.001), kreatinin (108.9 [84.7–163.4] µmol/L'ye karşı 77.1 [62.4–97.6] µmol/L, P < 0.001), total bilirubin (22.1 [14.2–38.9] µmol/L'ye karşı 18.6 [12.3–31.7] µmol/L, P = 0.038) ve laktat dehidrogenaz (372.4 [289.8–512.3] U/L'ye karşı 254.6 [203.2–329.1] U/L, P < 0.001) değerleri göstermiştir. Protrombin zamanı, protrombin zamanı-uluslararası normalize oranı, aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı ve D-dimer de MODS grubunda daha yüksekti. Trombosit sayısı (P = 0.096) ve fibrinojen (P = 0.268) gruplar arasında anlamlı olarak farklı değildi. Bu karşılaştırmalar tanımlayıcı nitelikteydi ve tek başlarına prediktör seçimi için kullanılmadılar.
Erken sonuç paternleri ve skorla ilgili trendler
Çoklu organ disfonksiyon sendromu durumuna göre ham klinik sonuçlar Şekil 3'te sunulmuştur. Çoklu organ disfonksiyon sendromu geliştiren hastaların hastanede kalış süreleri, çoklu organ disfonksiyon sendromu geliştirmeyenlere göre daha uzundu (Şekil 3A). Bu hastaların ayrıca yoğun bakım ünitesine yatış (Şekil 3B), mekanik ventilasyon (Şekil 3C), renal replasman tedavisi (Şekil 3D), enfekte nekroz veya drenaj işlemleri (Şekil 3E) ve hastane içi mortalite (Şekil 3F) oranları daha yüksekti. Tüm paneller, sabitlenmiş 300 hastalık analitik kohorttan oluşturulmuştur.
Önceden belirlenmiş puan tabanlı kompozit skor katmanları genelinde gözlemlenen klinik sonuçlar Şekil 4'te sunulmuştur. Çoklu organ disfonksiyon sendromu insidansı düşük, orta, yüksek ve çok yüksek risk grupları genelinde kademeli olarak artış göstermiştir (Şekil 4A). Benzer sıralı artışlar yoğun bakım ünitesine yatış (Şekil 4B), hastane içi mortalite (Şekil 4C) ve enfekte nekroz veya drenaj prosedürleri (Şekil 4D) için de gözlemlenmiştir. Hastanede yatış süresi de dört skor katmanı genelinde artış göstermiştir (Şekil 4E). Gradyanlar, çoklu organ disfonksiyon sendromu insidansı ve yoğun bakım ünitesine yatış için en belirgin düzeydeydi. Tüm paneller, önceden belirlenmiş skor kategorileri kullanılarak kilitli analitik veri setinden oluşturulmuştur.
Puan tabanlı kompozit skorun revize edilmiş Atlanta şiddet kategorileri arasındaki dağılımı Şekil 5'te gösterilmiştir. Medyan kompozit skorlar; hafif, orta şiddetli ve şiddetli akut pankreatit boyunca kademeli olarak artış göstermiş olup, bu durum yatış biyokimyasal-koagülasyon skoru ile yerleşik klinik şiddet kategorileri arasındaki uyumu göstermektedir. Şekil 5, aynı kilitli 300 hastalık analitik kohorttan oluşturulmuştur. Herhangi bir ordinasyon, diferansiyel bolluk, volkan grafiği, q-değeri, Bray–Curtis uzaklığı veya temel koordinat analizi görselleştirmesi kullanılmamıştır.
Cezalandırılmış model geliştirme ve elde tutulan öngördürücüler
Cezalandırılmış model geliştirme işlemi yalnızca geliştirme kohortunda gerçekleştirilmiştir. Aday kabul öngördürücülerinin katsayı yörüngeleri Şekil 6A'da, ceza parametresini seçmek için kullanılan tekrarlanan 10 katlı çapraz doğrulama eğrisi ise Şekil 6B'de gösterilmiştir. Bir standart hata kuralı kullanılarak seçilen ceza parametresinde, en küçük mutlak büzülme ve seçim operatörü (LASSO) cezalandırması dokuz kabul öngördürücüsünü elde tutmuştur: albümin, kan üre azotu, kreatinin, kalsiyum, laktatle dehydrogenaz, protrombin zamanı-uluslararası normalize oran, D-dimer, trombosit sayısı ve glukoz.
Elde tutulan öngördürücüler ve seçim sonrası tanımlayıcı tahminler Tablo 3'te gösterilmiştir. Bu tahminler, klinik yorumlamaya yardımcı olmak amacıyla raporlanmış olup, cezalandırılmış seçim sonrası doğrulayıcı çıkarım olarak değerlendirilmemiştir. İlişkinin yönü klinik olarak tutarlıydı: düşük albümin, yüksek kan üre azotu, yüksek kreatinin, düşük kalsiyum, yüksek laktat dehidrogenaz, yüksek protrombin zamanı-uluslararası normalize oran, yüksek D-dimer, düşük trombosit sayısı ve yüksek glikoz, artmış MODS riski ile ilişkilendirilmiştir. Seçim sonrası tanımlayıcı tahminler şu şekildeydi: her 5 g/L albümin azalması için, odds oranı 1,29 (%95 güven aralığı 1,13–1,47); her 1 mmol/L kan üre azotu artışı için, odds oranı 1,12 (1,06–1,18); her 10 µmol/L kreatinin artışı için, odds oranı 1,05 (1,02–1,09); her 0,1 mmol/L kalsiyum azalması için, odds oranı 1,18 (1,07–1,30); her 100 U/L laktat dehidrogenaz artışı için, odds oranı 1,21 (1,07–1,37); her 0,1 protrombin zamanı-uluslararası normalize oran artışı için, odds oranı 1,14 (1,05–1,25); her 1,0 mg/L fibrinojen eşdeğer ünite D-dimer artışı için, odds oranı 1,09 (1,02–1,17); her 50 × 109/L trombosit sayısı azalması için, odds oranı 1,16 (1,01–1,34); ve her 1 mmol/L glikoz artışı için, odds oranı 1,05 (1,00–1,10).
Puan tabanlı kompozit skorun oluşturulması
Puan tabanlı kabul biyokimyasal-koagülasyon kompozit skorunu oluşturmak için kullanılan kurallar Tablo 4'te sunulmuştur. Skor, kilitli cezalandırılmış modelin katsayılarından türetilmiş ve yatak başı hesaplama için klinik olarak yorumlanabilir kategorilere dönüştürülmüştür. Albümin, kan üre azotu, kreatinin, kalsiyum, laktat dehidrogenaz, protrombin zamanı, uluslararası normalize oran, D-dimer ve trombosit sayısı olmak üzere sekiz değişken, temel skor bileşenleri olarak dahil edilmiştir. Glikozun çoklu organ disfonksiyon sendromu ile ilişkisinin yönü kilitli modelle tutarlı olsa da, katkısı temel biyokimyasal ve koagülasyon değişkenlerinden daha düşük olduğu için isteğe bağlı bir değiştirici olarak tutulmuştur.
Kilitli cezalandırılmış model tarafından korunan dokuz öngörücünün tamamını içeren bir nomogram Şekil 7'de sunulmuştur. Nomogram; yatış albümin, kan üre azotu, kreatinin, kalsiyum, laktat dehidrogenaz, protrombin zamanı-uluslararası normalize oran, D-dimer, trombosit sayısı ve glukoz değerlerine dayanarak çoklu organ disfonksiyon sendromu olasılığının kişiselleştirilmiş bir tahminini sağlar. Nokta tabanlı kompozit skor, rutin olarak mevcut olan yatış laboratuvar ölçümlerinden doğrudan hesaplanabildiği için temel pratik başucu aracı olarak kalırken, nomogram bir yorumlama yardımı olarak eklenmiştir.
Model performansı ve dahili doğrulama
Geliştirme ve ayırma (hold-out) doğrulama kohortlarındaki model performansı Tablo 5'te gösterilmiştir. Ceza terimli penalize edilmiş lojistik model, geliştirme kohortunda 0,873 (%95 güven aralığı 0,820–0,926) ve ayırma doğrulama kohortunda 0,836 (0,751–0,921) alıcı işletim karakteristik eğrisi altında kalan alan elde etmiştir. Brier skoru geliştirme kohortunda 0,117 ve ayırma doğrulama kohortunda 0,139 olarak belirlenmiştir. Kalibrasyon kesim noktası ve eğimi geliştirme kohortunda sırasıyla 0,04 (−0,08–0,16) ve 0,97 (0,79–1,18); ayırma doğrulama kohortunda ise 0,08 (−0,14–0,30) ve 0,91 (0,68–1,15) olarak bulunmuştur.
Önceden belirlenmiş 0,18 tahmini risk eşik değerinde model, geliştirme kohortunda 0,82 duyarlılık ve 0,77 özgüllük; ayırma doğrulama kohortunda ise 0,75 duyarlılık ve 0,74 özgüllük göstermiştir. Pozitif ve negatif kestirim değerleri geliştirme kohortunda 0,39 ve 0,96; ayırma doğrulama kohortunda ise 0,39 ve 0,93 olarak gerçekleşmiştir. Puan tabanlı kompozit skor, kilitli cezalandırılmış modele göre daha düşük bir ayırt edicilik göstermiş ancak geliştirme kohortunda 0,823 ve ayırma doğrulama kohortunda 0,783 olan alıcı işletim karakteristiği eğrisi altındaki alan değerleri ile yararlı bir tarama performansı korumuştur. Önceden belirlenmiş ≥8 puan eşik değerinde skor, sırasıyla geliştirme ve ayırma doğrulama kohortlarında 0,93 ve 0,91 negatif kestirim değerleri göstermiştir.
Yerleşik şiddet skorları ile kıyaslama
Yerleşik şiddet araçlarıyla yapılan kıyaslama analizleri Tablo 6'da gösterilmiştir. Sabitlenmiş yatış biyokimyasal-koagülasyon modeli, her iki kohortta da Ranson skoru, Harmless Akut Pankreatit Skoru ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu kriterlerinden daha yüksek ayırıcılığa sahipti. Geliştirme kohortunda model, DeLong testi ile Sequential Organ Failure Assessment skorundan anlamlı düzeyde farklılık göstermedi (P = 0.12), ancak Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II skorundan (P = 0.03), Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis skorundan (P = 0.01), Ranson skorundan (P < 0.001), Harmless Akut Pankreatit Skorundan (P < 0.001) ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu kriterlerinden (P < 0.001) daha yüksek ayırıcılık gösterdi. Harici doğrulama kohortunda, Sequential Organ Failure Assessment skoruna (P = 0.34), Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II skoruna (P = 0.08) veya Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis skoruna (P = 0.05) karşı farklar anlamlı değildi, ancak Ranson skoruna (P = 0.02), Harmless Akut Pankreatit Skoruna (P = 0.01) ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu kriterlerine (P = 0.02) karşı anlamlı kalmaya devam etti.
Puan tabanlı skorla risk stratifikasyonu
Risk stratifikasyonu sonuçları Tablo 7'de gösterilmiştir. Hastalar düşük (0–4 puan), orta (5–8 puan), yüksek (9–12 puan) ve çok yüksek (≥13 puan) skor gruplarına ayrılmıştır. MODS insidansı, düşük riskli gruptaki %3,5'ten (4/115), sırasıyla orta, yüksek ve çok yüksek riskli gruplarda %8,9'a (9/101), %33,3'e (20/60) ve %70,8'e (17/24) yükselmiştir. Yoğun bakım ünitesine yatış oranları dört grup arasında %8,7'den %23,8'e, %60,0'a ve %83,3'e yükselmiştir. Hastane içi mortalite %0,9'dan %2,0'ya, %10,0'a ve %25,0'ye; enfekte nekroz veya drenaj ise %2,6'dan %8,9'a, %23,3'e ve %33,3'e yükselmiştir. Medyan yatış süresi, düşük riskli gruptaki 7,6 (5,2–10,4) günden, daha yüksek riskli gruplarda sırasıyla 11,4 (8,0–16,5), 18,6 (13,0–26,8) ve 24,9 (17,5–37,2) güne yükselmiştir.
Hassasiyet analizleri
Hassasiyet analizleri Ek Tablo 2'de özetlenmiştir. Bu analizler, temel bulguların eksik veri yönetimine veya başlangıç değeri atamasına bağlı olup olmadığını değerlendirmiştir. Tam vaka analizinde, elde tutulan öngörücüler ve ilişkinin yönü, birincil imputasyon analizleri ile tutarlıydı. Ayırt edicilik sadece hafifçe değişmiş olup, alıcı işletim karakteristik eğrileri altındaki alanlar geliştirme kohortunda 0,861 ve dışsal doğrulama kohortunda 0,821 olarak saptanmıştır. En erken değer yerine ilk 24 saat içindeki en kötü uygun laboratuvar değerinin kullanıldığı başlangıç değeri hassasiyet analizinde model, alıcı işletim karakteristik eğrileri altındaki alan değerlerini geliştirme kohortunda 0,879 ve dışsal doğrulama kohortunda 0,829 olarak göstermiştir. Skorla tabakalandırılmış MODS insidansı, her iki hassasiyet analizinde de düşük, orta, yüksek ve çok yüksek risk grupları arasında sıralı kalmaya devam etmiştir. Bu sonuçlar, kabul biyokimyasal-koagülasyon iş akışının, önceden belirlenmiş ön işleme alternatifleri ile önemli ölçüde değişmediğini göstermektedir.
VERİLERİN ERİŞİLEBİLİRLİĞİ:
Ana analizleri yeniden üretmek için kullanılan kimliksizleştirilmiş veri seti; veri sözlüğü, birim dönüştürme tablosu ve analiz betikleriyle birlikte, https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32565768.v1 benzersiz veri tanımlayıcısı ile Figshare'e yüklenmiştir. Doğrudan hasta tanımlayıcıları veri yüklemesinden önce kaldırılmış ve merkez tanımlayıcıları kurumsal veri koruma gerekliliklerine uygun olarak kodlanmıştır. Depo; bu makalede raporlanan kohort tanımı, öngördürücü ön işleme, model geliştirme, skor oluşturma, ayırma doğrulaması (hold-out validation), kıyaslama analizleri, duyarlılık analizleri ve şekil düzeyindeki çıktıları yeniden üretmek için gerekli dosyaları içermektedir.
Şekil 1: Hasta taraması ve kohort tahsisi. Akış şeması, katılımcı merkezlerde tarama yapılan ardışık akut pankreatit başvurularını, dışlama nedenlerini, nihai analitik kohortu ve geliştirme ile dışsal doğrulama kohortlarına yapılan 7:3 oranındaki katmanlı tahsisi göstermektedir. Geliştirme kohortu 210 hastadan, dışsal doğrulama kohortu ise 90 hastadan oluşmuştur. MODS, çoklu organ disfonksiyon sendromunu ifade eder. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 2: Yatış biyokimyasal-koagülasyon skoru geliştirme için tekrarlanabilir analitik iş akışı. Şematik; kohort oluşturma, uygunluk taraması, son nokta değerlendirmesi, yatış değişkeni çıkarımı, laboratuvar birimlerinin uyumlaştırılması, eksik veri yönetimi, öngörücü ön işlemleri, cezalandırılmış model geliştirme, puan tabanlı skor oluşturma ve kilitli dış doğrulama aşamalarını özetlemektedir. Tüm ön işlem kuralları, model katsayıları, skor oluşturma prosedürleri ve eşik değer tanımlamaları, dış doğrulama kohortunda değerlendirilmeden önce geliştirme kohortunda belirlenmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 3: Çoklu organ disfonksiyon sendromu durumuna göre ham klinik sonuçlar. (A) Çoklu organ disfonksiyon sendromu olan ve olmayan hastalarda hastanede yatış süresi. (B) Çoklu organ disfonksiyon sendromu durumuna göre yoğun bakım ünitesi yatış oranları. (C) Çoklu organ disfonksiyon sendromu durumuna göre mekanik ventilasyon oranları. (D) Çoklu organ disfonksiyon sendromu durumuna göre renal replasman tedavisi oranları. (E) Çoklu organ disfonksiyon sendromu durumuna göre enfekte nekroz veya drenaj prosedürleri oranları. (F) Çoklu organ disfonksiyon sendromu durumuna göre hastane içi mortalite oranları. Tüm paneller, sabitlenmiş 300 hastalık analitik kohorttan oluşturulmuştur. MODS, çoklu organ disfonksiyon sendromunu; ICU, yoğun bakım ünitesini ifade eder. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4: Puan tabanlı kompozit skor katmanları genelinde gözlemlenen sonuç oranları. (A) Düşük, orta, yüksek ve çok yüksek riskli gruplarda çoklu organ disfonksiyon sendromu insidansı. (B) Dört skor katmanında yoğun bakım ünitesi yatış oranları. (C) Dört skor katmanında hastane içi mortalite oranları. (D) Dört skor katmanında enfekte nekroz veya drenaj prosedürleri oranları. (E) Dört skor katmanında hastanede kalış süresi. Tüm paneller, düşük risk (0–4 puan), orta risk (5–8 puan), yüksek risk (9–12 puan) ve çok yüksek risk (≥13 puan) şeklinde önceden belirlenmiş skor kategorileri kullanılarak kilitli analitik veri setinden oluşturulmuştur. MODS, çoklu organ disfonksiyon sendromunu; ICU, yoğun bakım ünitesini ifade eder. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 5: Revize edilmiş Atlanta şiddet kategorilerine göre puan tabanlı kompozit skorun dağılımı.Hafif, orta şiddetli ve şiddetli akut pankreatitli hastalar için kompozit skorların dağılımı gösterilmiştir. Kompozit skorlar üç şiddet kategorisi boyunca kademeli olarak yukarı doğru kaymıştır; bu durum, yatış biyokimyasal-koagülasyon skoru ile revize edilmiş Atlanta şiddet sınıflandırması arasındaki uyumu göstermektedir. Şekil, kilitlenmiş 300 hastalık içeren analitik kohorttan oluşturulmuştur. AP, akut pankreatiti ifade eder. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 6: Geliştirme kohortunda cezalandırılmış model geliştirme. (A) Aday kabul biyokimyasal ve koagülasyon öngörücüleri için en küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü katsayı yörüngeleri. (B) Ceza parametresini seçmek için tekrarlanan 10 katlı çapraz doğrulama sonuçları kullanılmıştır. Skor oluşturma ve dışarıda tutulan doğrulama için yalın bir kilitli model elde etmek amacıyla tek standart hata kuralı uygulanmıştır. LASSO, en küçük mutlak küçültme ve seçim operatörünü; PT-INR, protrombin zamanı-uluslararası normalize oranı ifade eder. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 7: Kişiselleştirilmiş risk tahmini için kilitlenmiş öngörü modeline dayalı nomogram. Nomogram, kilitlenmiş cezalandırılmış model tarafından korunan dokuz yatış öngörücüsünü içerir: albümin, kan üre azotu, kreatinin, kalsiyum, laktat dehidrogenaz, protrombin zamanı-uluslararası normalize edilmiş oran, D-dimer, trombosit sayısı ve glukoz. Her bir öngörücü, çoklu organ disfonksiyon sendromu tahmini olasılığına karşılık gelen toplam bir puana katkıda bulunur. Nomogram yorumlayıcı bir yardımcı olarak eklenmişken, puan tabanlı kompozit skor temel pratik yatak başı aracı olarak kalmıştır. MODS, çoklu organ disfonksiyon sendromunu; PT-INR, protrombin zamanı-uluslararası normalize edilmiş oranı; FEU, fibrinojen eşdeğer birimleri ifade eder. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Değişken | Geliştirme kohortu n=210 | Ayrılmış doğrulama kohortu n=90 | P değeri |
| Yaş, yıl | 54.0 ± 16.4 | 55.3 ± 15.2 | 0.486 |
| Erkek cinsiyet, n (%) | 130 (61.9) | 55 (61.1) | 0.898 |
| Vücut kitle indeksi, kg/m² | 25.0 (22.6–27.9) | 24.7 (22.2–27.5) | 0.293 |
| Semptom başlangıcından yatışa kadar geçen süre, h | 13.2 (7.1–22.6) | 12.8 (6.8–21.7) | 0.612 |
| Etiyoloji, n (%) | 0.931 | ||
| Biliyer | 89 (42.4) | 38 (42.2) | |
| Hipertrigliseridemi | 65 (31.0) | 29 (32.2) | |
| Alkolle ilişkili | 19 (9.0) | 8 (8.9) | |
| İdiyopatik | 25 (11.9) | 11 (12.2) | |
| Diğer | 12 (5.7) | 4 (4.4) | |
| Önceki pankreatit, n (%) | 31 (14.8) | 12 (13.3) | 0.742 |
| Sigara öyküsü, n (%) | 58 (27.6) | 24 (26.7) | 0.868 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 37 (17.6) | 17 (18.9) | 0.795 |
| Hipertansiyon, n (%) | 62 (29.5) | 28 (31.1) | 0.784 |
| Kronik böbrek hastalığı, n (%) | 8 (3.8) | 4 (4.4) | 0.797 |
| Yatış kalp hızı, atım/dk | 92.4 ± 15.8 | 93.1 ± 16.2 | 0.726 |
| Ortalama arter basıncı, mmHg | 88.6 ± 12.4 | 87.9 ± 11.8 | 0.65 |
| Sistemik inflamatuar yanıt sendromu, n (%) | 72 (34.3) | 30 (33.3) | 0.871 |
| Akut Pankreatitte Şiddet için Yatak Başı İndeksi skoru | 1.0 (0.0–2.0) | 1.0 (0.0–2.0) | 0.842 |
| Sıralı Organ Yetmezliği Değerlendirme skoru | 1.0 (0.0–2.0) | 1.0 (0.0–2.0) | 0.796 |
| Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II skoru | 7.0 (5.0–10.0) | 7.0 (5.0–10.0) | 0.884 |
| Çoklu organ disfonksiyon sendromu, n (%) | 35 (16.7) | 15 (16.7) | 1 |
| Beyaz kan hücresi sayısı, ×10⁹/L | 12.8 ± 4.7 | 12.9 ± 4.9 | 0.865 |
| C-reaktif protein, mg/L | 70.6 (32.8–141.5) | 72.4 (35.1–145.9) | 0.778 |
| Glikoz, mmol/L | 9.1 (7.4–11.8) | 9.0 (7.2–11.6) | 0.691 |
| Toplam kalsiyum, mmol/L | 2.05 ± 0.18 | 2.04 ± 0.19 | 0.672 |
| Kan üre azotu, mmol/L | 6.9 (5.2–9.4) | 7.1 (5.3–9.6) | 0.584 |
| Kreatinin, μmol/L | 80.2 (64.5–104.8) | 81.1 (65.1–106.2) | 0.731 |
| Albumin, g/L | 35.2 ± 5.1 | 35.0 ± 5.0 | 0.754 |
| Laktat dehidrogenaz, U/L | 270.8 (212.5–356.7) | 275.6 (216.2–361.4) | 0.637 |
| Protrombin zamanı-uluslararası normalize edilmiş oran | 1.09 (1.02–1.18) | 1.10 (1.03–1.19) | 0.694 |
| D-dimer, mg/L fibrinojen eşdeğer birimleri | 1.84 (0.92–3.82) | 1.91 (0.95–3.96) | 0.744 |
| Trombosit sayısı, ×10⁹/L | 203.6 ± 68.4 | 201.8 ± 66.9 | 0.836 |
Tablo 1: Geliştirme ve ayırma yöntemiyle doğrulama kohortlarındaki hastaların temel özellikleri. Temel demografik, klinik, şiddet skoru, biyokimyasal ve koagülasyon değişkenleri, geliştirme ve ayırma yöntemiyle doğrulama kohortları arasında karşılaştırılmıştır. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma veya medyan (çeyrekler arası aralık) olarak, kategorik değişkenler ise n (%) şeklinde sunulmuştur. Kohortlar arasındaki tanımlayıcı karşılaştırmalar için P değerleri kullanılmıştır.
| Değişken | Non-MODS grubu n = 250 | MODS grubu n = 50 | p değeri |
| Beyaz kan hücresi sayısı, ×10⁹/L | 12.3 ± 4.6 | 14.4 ± 5.2 | 0.008 |
| Nötrofil-lenfosit oranı | 9.0 (5.9–14.2) | 13.4 (9.1–21.3) | <0.001 |
| C-reaktif protein, mg/L | 61.4 (29.2–123.8) | 138.6 (86.9–226.7) | <0.001 |
| Prokalsitonin, ng/mL | 0.43 (0.18–1.02) | 1.25 (0.56–3.28) | <0.001 |
| Laktat, mmol/L | 1.7 (1.2–2.4) | 2.7 (2.0–4.0) | 0.004 |
| Glikoz, mmol/L | 8.9 (7.3–11.4) | 11.2 (8.9–15.1) | 0.01 |
| Toplam kalsiyum, mmol/L | 2.06 ± 0.17 | 1.96 ± 0.21 | 0.013 |
| Kan üre azotu, mmol/L | 6.6 (5.1–8.9) | 9.4 (7.4–13.2) | <0.001 |
| Kreatinin, μmol/L | 77.1 (62.4–97.6) | 108.9 (84.7–163.4) | <0.001 |
| Alanin aminotransferaz, U/L | 46.2 (25.6–93.8) | 58.7 (31.5–119.4) | 0.084 |
| Toplam bilirubin, μmol/L | 18.6 (12.3–31.7) | 22.1 (14.2–38.9) | 0.038 |
| Albumin, g/L | 35.9 ± 4.8 | 32.5 ± 5.6 | <0.001 |
| Laktat dehidrogenaz, U/L | 254.6 (203.2–329.1) | 372.4 (289.8–512.3) | <0.001 |
| Trombosit sayısı, ×10⁹/L | 207.4 ± 67.2 | 190.3 ± 72.5 | 0.096 |
| Protrombin zamanı, s | 12.7 (11.8–13.9) | 14.1 (12.9–15.7) | 0.002 |
| Protrombin zamanı-uluslararası normalize edilmiş oran | 1.08 (1.02–1.16) | 1.22 (1.10–1.38) | 0.002 |
| Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı, sn | 31.8 (28.4–36.5) | 36.9 (31.7–42.8) | 0.006 |
| Fibrinojen, g/L | 4.12 ± 1.18 | 4.31 ± 1.29 | 0.268 |
| D-dimer, mg/L fibrinojen eşdeğeri birim | 1.48 (0.78–3.16) | 4.62 (2.10–8.95) | <0.001 |
Tablo 2: Çoklu organ yetmezliği sendromu durumuna göre başvuru biyokimyasal ve koagülasyon profilleri. Laboratuvar indeksleri, hastaneye yatıştan sonraki 24 saat içinde elde edilen ilk uygun ölçümleri temsil etmektedir. Sürekli değişkenler, ortalama ± standart sapma veya medyan (çeyrekler arası aralık) olarak sunulmuştur. P değerleri, çoklu organ yetmezliği sendromu gelişen hastalar ile gelişmeyen hastalar arasındaki tanımlayıcı karşılaştırmaları göstermektedir. Bu karşılaştırmalar başvuru farklarını karakterize etmek için kullanılmış olup, tek başına öngördürücü seçimi için kullanılmamıştır.
| Kilitli modelde tutulan yordayıcı | Daha yüksek MODS riski ile ilişkili yön | Yorumlama için ölçeklendirilmiş birim | Tanımlayıcı olasılıklar oranı | %95 güven aralığı | Modelleme rolü |
| Albumin | Daha düşük değer | Her 5 g/L azalma başına | 1.29 | 1.13–1.47 | Çekirdek puan bileşeni |
| Kan üre azotu | Daha yüksek değer | 1 mmol/L'lik artış başına | 1.12 | 1.06–1.18 | Temel skor bileşeni |
| Kreatinin | Daha yüksek değer | Per 10 μmol/L artırmak | 1.05 | 1.02–1.09 | Temel puan bileşeni |
| Toplam kalsiyum | Düşük değer | Her 0,1 mmol/L azalma başına | 1.18 | 1.07–1.30 | Temel skor bileşeni |
| Laktat dehidrogenaz | Daha yüksek değer | Her 100 U/L artış başına | 1.21 | 1.07–1.37 | Temel skor bileşeni |
| Protrombin zamanı-uluslararası normalize edilmiş oran | Daha yüksek değer | Her 0,1'lik artış başına | 1.14 | 1.05–1.25 | Temel skor bileşeni |
| D-dimer | Daha yüksek değer | 1,0 mg/L fibrinojen eşdeğer birim artışı başına | 1.09 | 1.02–1.17 | Temel skor bileşeni |
| Trombosit sayımı | Daha düşük değer | Her 50 × 10⁹/L azalma başına | 1.16 | 1.01–1.34 | Çekirdek puan bileşeni |
| Glukoz | Daha yüksek değer | 1 mmol/L'lik her artış başına | 1.05 | 1.00–1.10 | Opsiyonel düzenleyici |
Tablo 3: Kilitli cezalandırılmış modelden elde edilen tutulan öngördürücüler ve seçim sonrası tanımlayıcı tahminler.Tablo, kilitli en küçük mutlak daraltma ve seçim operatörü (lasso) cezalandırılmış lojistik model tarafından tutulan öngördürücüleri ve klinik yorumlama için seçim sonrası tanımlayıcı tahminleri göstermektedir. Odds oranları, belirtilen ölçeklendirilmiş birimler için sunulmuştur. Bu tahminler, cezalandırılmış seçim sonrası doğrulayıcı çıkarım olarak değerlendirilmemiştir.
| Puan Bileşeni | Kategori | Atanan Puanlar |
| Albumin, g/L | ≥38 | 0 |
| 34–37.9 | 1 | |
| 30–33.9 | 2 | |
| <30 | 3 | |
| Kan üre azotu, mmol/L | <6.5 | 0 |
| 6.5–8.9 | 1 | |
| 9.0–12.9 | 2 | |
| ≥13.0 | 3 | |
| Kreatinin, μmol/L | <80 | 0 |
| 80–109 | 1 | |
| 110–169 | 2 | |
| ≥170 | 3 | |
| Toplam kalsiyum, mmol/L | ≥2.10 | 0 |
| 2.00–2.09 | 1 | |
| 1.90–1.99 | 2 | |
| <1.90 | 3 | |
| Laktat dehidrogenaz, U/L | <250 | 0 |
| 250–349 | 1 | |
| 350–499 | 2 | |
| ≥500 | 3 | |
| Protrombin zamanı-uluslararası normalize oran | <1.10 | 0 |
| 1.10–1.19 | 1 | |
| 1.20–1.39 | 2 | |
| ≥1.40 | 3 | |
| D-dimer, mg/L fibrinojen eşdeğeri birim | <1.0 | 0 |
| 1.0–2.9 | 1 | |
| 3.0–5.9 | 2 | |
| ≥6.0 | 3 | |
| Trombosit sayısı, ×10⁹/L | ≥200 | 0 |
| 150–199 | 1 | |
| 100–149 | 2 | |
| <100 | 3 | |
| Glikoz, mmol/L | <10.0 | 0 |
| ≥10.0 | 1 |
Tablo 4: Yatış biyokimyasal-koagülasyon kompozit skorunun oluşturulması.
Puan tabanlı kompozit skor, kilitlenmiş cezalandırılmış modelden türetilmiş ve klinik olarak yorumlanabilir yatak başı kategorilerine dönüştürülmüştür. Puanlar, korunan öngörücülerin yönüne ve göreceli katkısına göre atanmıştır. Toplam puanlar, korunan tüm skor bileşenlerinin toplanmasıyla hesaplanır. Glukoz, ilişkisi temel biyokimyasal-koagülasyon bileşenlerininkinden daha zayıf olduğu için isteğe bağlı bir modifikasyon olarak tutulmuş, ancak artan riskle yönsel olarak tutarlı kalmıştır.
| Araç | Kohort | AUC (Eğri Altındaki Alan) | Brier skoru | Kalibrasyon kesim noktası | Kalibrasyon eğimi | Kesme değeri | Duyarlılık | Özgüllük | PPV | NPD (Negatif Prediktif Değer) |
| (%95 GA) | (%95 GA) | (%95 GA) | ||||||||
| Kilitli cezalandırılmış model | Geliştirme kohortu | 0.873 (0.820–0.926) | 0.117 | 0,04 (−0,08 ila 0,16) | 0.97 (0.79–1.18) | Öngörülen risk ≥0,18 | 0.82 | 0.77 | 0.39 | 0.96 |
| Kilitli cezalandırılmış model | Ayrılmış doğrulama kohortu | 0.836 (0.751–0.921) | 0.139 | 0,08 (−0,14 ile 0,30 arası) | 0.91 (0.68–1.15) | Tahmin edilen risk ≥0,18 | 0.75 | 0.74 | 0.39 | 0.93 |
| Puan tabanlı bileşik skor | Geliştirme kohortu | 0.823 (0.758–0.888) | 0.132 | Uygulanamaz | Uygulanamaz | ≥8 puan | 0.76 | 0.72 | 0.35 | 0.93 |
| Puan tabanlı bileşik skor | Ayırılmış doğrulama kohortu | 0.783 (0.684–0.882) | 0.151 | Uygulanamaz | Uygulanamaz | ≥8 puan | 0.7 | 0.69 | 0.31 | 0.91 |
Tablo 5: Kilitlenmiş cezalandırılmış modelin ve puan tabanlı kompozit skorun performansı. Geliştirme ve ayırma doğrulama kohortları için ayrım, kalibrasyon ve eşik tabanlı performans gösterilmiştir. Ayrım, %95 güven aralığı ile birlikte alıcı işletim karakteristik eğrisinin altındaki alan olarak rapor edilmiştir. Kalibrasyon; Brier skoru, kalibrasyon kesim noktası ve kalibrasyon eğimi ile özetlenmiştir. Eşik metrikleri önceden belirlenmiş kesim noktalarında rapor edilmiştir: kilitlenmiş cezalandırılmış model için öngörülen risk ≥0.18 ve puan tabanlı kompozit skor için skor ≥8 puan.
| Tahmin Aracı | Geliştirme AUC | Sabitlenmiş modele göre DeLong P değeri | Ayrık Doğrulama AUC | Sabitlenmiş modele göre DeLong P değeri |
| (%95 GA) | (Geliştirme) | (%95 GA) | (Doğrulama) | |
| Sabitlenmiş biyokimyasal-koagülasyon modeli | 0.873 (0.820–0.926) | Referans | 0.836 (0.751–0.921) | Referans |
| Sıralı Organ Yetmezliği Değerlendirme puanı | 0.842 (0.780–0.904) | 0.12 | 0.810 (0.712–0.908) | 0.34 |
| Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II puanı | 0.812 (0.744–0.880) | 0.03 | 0.790 (0.682–0.898) | 0.08 |
| Akut Pankreatitte Şiddet İçin Yatak Başı İndeksi puanı | 0.795 (0.724–0.866) | 0.01 | 0.765 (0.648–0.882) | 0.05 |
| Ranson puanı | 0.742 (0.661–0.823) | <0.001 | 0.701 (0.577–0.825) | 0.02 |
| Zararsız Akut Pankreatit Puanı | 0.701 (0.618–0.784) | <0.001 | 0.688 (0.560–0.816) | 0.01 |
| Sistemik inflamatuar yanıt sendromu kriterleri | 0.684 (0.598–0.770) | <0.001 | 0.672 (0.541–0.803) | 0.02 |
Tablo 6: Yerleşik şiddet araçlarıyla karşılaştırmalı analiz. Kilitli yatış biyokimyasal-koagülasyon modeli, verilerin mevcut olduğu durumlarda aynı yatış penceresinden hesaplanan yerleşik akut pankreatit şiddet veya organ disfonksiyonu araçlarıyla karşılaştırılmıştır. Geliştirme ve ayırma doğrulama kohortları için %95 güven aralıklarıyla birlikte alıcı işletim karakteristik eğrisi altındaki alan değerleri gösterilmiştir. Eşleştirilmiş DeLong testleri, her bir kohort içinde her bir karşılaştırma aracını kilitli biyokimyasal-koagülasyon modeli ile kıyaslamaktadır.
| Risk kategorisi | Puan aralığı | Hastalar, n | MODS insidansı, n (%) | YÖY kabulü, n | Mekanik ventilasyon, n (%) | Renal replasman tedavisi, n (%) | Hastane içi mortalite, n (%) | Enfekte nekroz veya drenaj, n (%) | Yatış süresi, gün |
| (%) | |||||||||
| Düşük risk | 0–4 | 115 | 4 (3.5) | 10 (8.7) | 3 (2.6) | 1 (0.9) | 1 (0.9) | 3 (2.6) | 7.6 (5.2–10.4) |
| Orta risk | 5–8 | 101 | 9 (8.9) | 24 (23.8) | 9 (8.9) | 4 (4.0) | 2 (2.0) | 9 (8.9) | 11.4 (8.0–16.5) |
| Yüksek risk | 9–12 | 60 | 20 (33.3) | 36 (60.0) | 18 (30.0) | 10 (16.7) | 6 (10.0) | 14 (23.3) | 18.6 (13.0–26.8) |
| Çok yüksek risk | ≥13 | 24 | 17 (70.8) | 20 (83.3) | 13 (54.2) | 7 (29.2) | 6 (25.0) | 8 (33.3) | 24.9 (17.5–37.2) |
Tablo 7: Puan tabanlı kompozit skora göre risk sınıflandırması. Hastalar, toplam skor puanlarına göre düşük, orta, yüksek ve çok yüksek risk gruplarına ayrılmıştır. Gözlemlenen çoklu organ yetmezliği sendromu insidansı ve temel klinik sonuçlar, skor katmanları bazında raporlanmıştır. Kategorik sonuçlar n (%) şeklinde, hastanede kalış süresi ise medyan (çeyrekler arası aralık) olarak sunulmuştur.
Ek Tablo 1: Çoklu organ disfonksiyon sendromunun son nokta değerlendirmesi için operasyonel kriterler. Tablo; solunum, kardiyovasküler, renal, hepatik, koagülasyon ve nörolojik disfonksiyonun değerlendirilmesinde kullanılan önceden belirlenmiş organ-sistem kriterlerini tanımlamaktadır. Hastanede yatış süresince iki veya daha fazla organ sisteminde disfonksiyon meydana geldiğinde nihai son nokta atanmıştır. Her vaka, eğitimli iki gözden geçirmeci tarafından bağımsız olarak değerlendirilmiş ve görüş ayrılıkları üçüncü bir kıdemli gözden geçirmeci tarafından çözülmüştür.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Ek Tablo 2: Kayıp veri işleme ve başlangıç değeri atama için duyarlılık analizleri.Tablo, tam vaka analizi, ilk 24 saat içindeki en kötü değer başlangıç ataması ve merkezle düzeltilmiş performans kontrolü dahil olmak üzere temel impute edilmiş analizi ve önceden belirlenmiş duyarlılık analizlerini özetlemektedir. Analizler; model ayırt ediciliğinin, Brier skorunun, korunan öngörücü paterninin ve skorla tabakalandırılmış risk gradyanlarının ön işleme alternatifleri nedeniyle maddi olarak değişip değişmediğini değerlendirmektedir.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Tartışma
Akut pankreatit ile ilişkili çoklu organ yetmezliği sendromu (MODS), özellikle erken sistemik inflamasyon, endotelyal hasar, bozulmuş doku perfüzyonu ve metabolik instabiliteye sahip hastalarda, hastaneye yatıştan sonra kısa bir süre içinde gelişebilir. Mevcut protokol, ilk 24 saatin genellikle hastanın rutin servis gözleminde kalıp kalmayacağını veya daha yakından yeniden değerlendirme, artırılmış izlem veya organ destek yollarına hazırlık gerektirip gerektirmediğini belirlemesi nedeniyle bu yatış penceresi etrafında tasarlanmıştır. Bulgular, rutin olarak mevcut olan biyokimyasal ve koagülasyon değişkenlerinin, kilitli ve tekrarlanabilir bir modelleme iş akışından geçirildiğinde, akut pankreatitte erken MODS risk stratifikasyonu için yorumlanabilir bir skor şeklinde düzenlenebileceğini göstermiştir11. Bu yaklaşım, tekil biyobelirteçlerin veya gecikmiş şiddet sınıflandırmalarının, yüksek riskli akut pankreatitte görülen erken sistemik kötüleşme paternini tam olarak yakalayamayabileceği klinik gerçekliğiyle tutarlıdır12.
Biyokimyasal ve koagülasyon değişkenlerini birleştirmenin biyolojik gerekçesi klinik olarak makuldür. Şiddetli akut pankreatit tek bir izole yolak tarafından tetiklenmez; sistemik inflamasyon, endotelyal aktivasyon, kapiller sızıntı, renal hipoperfüzyon, koagülasyon aktivasyonu ve mikrosirkülasyon bozukluğu erken dönem kötüleşme sırasında birbirini destekleyebilir. Elde tutulan biyokimyasal öngördürücüler bu çok eksenli süreci yansıtmıştır. Düşük albümin, inflamasyonla ilişkili vasküler sızıntıyı ve azalmış fizyolojik rezervi gösterirken; yüksek kan üre azotu ve kreatinin değerleri hipovolemi, renal hipoperfüzyon veya erken dönem böbrek hasarı ile uyumludur. Daha düşük kalsiyum, daha yüksek laktat dehidrogenaz ve daha yüksek glukoz; metabolik stresi, doku hasarını ve daha şiddetli sistemik inflamatuar bozulmayı yansıtabilir13. Koagülasyon öngördürücüleri tamamlayıcı bir sinyal eklemiştir: uzamış protrombin zamanı-uluslararası normalize oran, yükselmiş D-dimer ve düşük trombosit sayısı, belirgin organ disfonksiyonu tam olarak gelişmeden önce koagülasyon aktivasyonunu, fibrin döngüsünü, trombosit tüketimini ve mikrosirkülasyon bozulmasını gösterebilir14. Bu nedenle, skor katmanları genelinde MODS insidansındaki ve sekonder sonuçlardaki kademeli artış, skorun izole laboratuvar anomalilerinden ziyade, erken sistemik kötüleşmenin klinik olarak tutarlı bir paternini yakaladığını göstermektedir.
Bu çalışmanın temel metodolojik katkısı, tekrarlanabilirlik üzerine yapılan vurgudur. Revize edilen protokol; kabul penceresini sabitlemiş, 24 saat içindeki ilk uygun laboratuvar değerini kullanmış, açık birim armonizasyon kuralları uygulamış, eksiklik eşiklerini tanımlamış, ön işlemeyi standartlaştırmış ve model ince ayarını geliştirme kohortu ile sınırlandırmıştır. Bu adımlar, skorun kurumlar arasında tekrarlanıp tekrarlanamayacağını doğrudan etkilemektedir. Örneğin, D-dimer raporlaması laboratuvarlar arasında farklılık gösterir ve yerel raporlar doğrulanmış bir dönüştürme faktörü olmaksızın D-dimer birimlerini kullandığında, fibrinojen eşdeğeri birimlerin olduğu varsayılamaz. Benzer şekilde, eksik laboratuvar değerleri, verilerin rastgele eksikliğinden ziyade yerel test yollarını yansıtabilir15. Bu nedenle, birçok protokol adımı kritiktir: 24 saatlik bazal kuralı tutarlı bir şekilde uygulanmalı, MODS sonrası laboratuvar değerleri prediktör oluşturma için kullanılmamalı, son nokta değerlendirmesi önceden belirlenmiş organ sistemi kriterlerini takip etmeli, laboratuvar değerleri havuzlanmadan önce ortak hedef birimlere dönüştürülmeli ve ayırılan doğrulama kohortu özellik seçimi, katsayı yeniden kalibrasyonu veya cutoff ince ayarı için kullanılmamalıdır16.
İş akışı, farklı kurum ayarlarına göre değiştirilebilir, ancak bu tür modifikasyonlar önceden belirlenmiş olmalıdır. Eğer bir aday değişken, kabul sırasında rutin olarak ölçülmediği için aşırı miktarda eksik veri içeriyorsa, savunulabilir bir eşiğin ötesinde imputasyon yapmak yerine model geliştirmeden çıkarılmalıdır. D-dimer birimleri fibrinojen eşdeğeri birimlere harmonize edilemiyorsa, değer desteklenmeyen bir varsayımla dönüştürülmek yerine harmonize edilemez olarak değerlendirilmelidir. Yerel laboratuvarlar farklı analiz platformları kullanıyorsa, temel analiz mutlak klinik değerleri koruyabilir; duyarlılık analizleri ise merkez kodunu veya analiz platformunu düzeltme faktörleri olarak içerebilir. MODS olaylarının sayısı beklenenden azsa, modelleme stratejisi, modeli kararsız sinyallere uydurmak için genişletmek yerine daha güçlü bir shrinkage (daraltma), daha az tutulan öngörücü veya daha basit bir skor yapısını tercih etmelidir17. Pratik sorun giderme süreci ayrıca koagülasyon testlerinin kabul sırasında rutin olarak istenip istenmediğini, öngörücü dağılımlarının merkezler arasında beklenmedik şekilde farklılık gösterip göstermediğini, doğrulama eşiklerinin yanlışlıkla yeniden ayarlanıp ayarlanmadığını ve her bir şekil panelinin kilitli analitik veri setiyle eşleşip eşleşmediğini kontrol etmeyi de içermelidir18.
Bulgular birkaç sınırlama çerçevesinde değerlendirilmelidir. Ayırma doğrulama kohortu aynı retrospektif çok merkezli veri setinden türetilmiştir ve bu nedenle bağımsız harici doğrulamadan ziyade dahili ayırma doğrulamayı temsil etmektedir. Olay sayısı sınırlıydı, bu durum cezalandırılmış modelleme altında bile kararsız prediktör tutulumu riskini artırmaktadır. Seçim sonrası betimleyici olasılık oranları yalnızca klinik yorumlamayı desteklemek amacıyla eklenmiştir ve doğrulayıcı çıkarım olarak değerlendirilmemelidir. Bazı son nokta bileşenleri elektronik tıbbi kayıtlardaki dokümantasyon kalitesine bağlıydı ve klinik uygulamadaki ölçülmemiş merkez düzeyindeki farklılıklar organ destek kararlarını etkilemiş olabilir. Karar eğrisi analizi revize edilmiş analiz setinde tutulmamıştır; bu nedenle makale, eşik olasılıklar genelinde klinik net fayda iddiasında bulunmamaktadır19. Skor ayrıca yerleşmiş şiddet değerlendirmesinin, tekrarlanan klinik muayenenin, endike olduğunda görüntülemenin veya klinisyen yargısının yerini almamalıdır. Düşük skorlar rutin gözlemi ve standart yeniden değerlendirmeyi destekleyebilir ancak daha sonraki kötüleşmeyi dışlamaz; yüksek skorlar, sabit tedavi zorunluluklarından ziyade daha yakın izlem, tekrarlanan laboratuvar değerlendirmesi ve organ destek yolları için daha erken hazırlık yapılmasına yönelik uyarılar olarak yorumlanmalıdır20.
Genel olarak, bu çalışma, akut pankreatitte MODS'nin erken risk sınıflandırması için tekrarlanabilir bir kabul biyokimyasal-koagülasyon skorlama iş akışı sunmaktadır. Kilitli cezalandırılmış model ve puan tabanlı skor, geliştirme ve dışlanmış doğrulama kohortlarında tutarlı bir ayrım ve sıralı risk gradyanları göstermiş; duyarlılık analizleri ise ana bulguların, önceden belirlenmiş eksik veri veya başlangıç değeri alternatifleri tarafından önemli ölçüde değiştirilmediğini ortaya koymuştur. Bu yaklaşımın temel değeri, rutin olarak mevcut olan kabul laboratuvar verilerini; triyajı destekleyebilecek, izleme yoğunluğunu ayarlayabilecek ve organ destek yollarına hazırlık sağlayabilecek yorumlanabilir bir erken risk sinyali şeklinde organize etmesidir21. Gelecekteki çalışmalar; farklı laboratuvar platformlarına sahip hastaneler arasında prospektif dış doğrulamaya, gerçek zamanlı kalibrasyon değerlendirmesine, aynı kilitli modelden türetilen elektronik risk hesaplayıcılarla karşılaştırmaya ve skor kılavuzlu izleme yollarının, gereksiz yoğun bakım kullanımını artırmadan gecikmiş eskalasyonu azaltıp azaltmadığının değerlendirilmesine öncelik vermelidir22.
Açıklamalar
Yazarlar, bu çalışma ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.
Teşekkürler
Yazarlar, akut pankreatitli hastaların tanısı, tedavisi ve veri toplama süreçlerinde yer alan tüm klinik uzmanlara ve laboratuvar personeline teşekkür etmek isterler. Ayrıca, klinik verileriyle bu çalışmaya imkan tanıyan hastalara minnettarız. Katkıları içtenlikle takdir edilmektedir.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| İsim | Şirket Adı | Katalog Numarası / URL | Yorumlar |
| R istatistik yazılımı | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.2 https://www.r-project.org/ | Veri ön işleme, model geliştirme, doğrulama ve şekil oluşturma için kullanılan istatistiksel hesaplama ortamı. |
| caret R paketi | CRAN / Max Kuhn | Version 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret | createDataPartition ile tabakalı 7:3 geliştirme ve dışarıda tutma (hold-out) doğrulama ayrımı için kullanıldı. |
| glmnet R paketi | CRAN / glmnet yazarları | Version 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet | Binomial family ve alpha = 1 ile LASSO cezalandırılmış lojistik regresyon için kullanıldı. |
| mice R paketi | CRAN / amices projesi | Version 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice | 20 impute edilmiş veri seti ve 20 iterasyon ile zincirleme denklemler yoluyla çoklu imputasyon için kullanıldı. |
| pROC R paketi | CRAN / pROC yazarları | Version 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC | ROC analizi, AUC tahmini, güven aralıkları ve DeLong karşılaştırmaları için kullanıldı. |
| cobas 8000 modüler analizör serisi | Roche Diagnostics | 05641446001 / SYS_128 https://diagnostics.roche.com/global/en/products/systems/cobas-8000-analyzer-series-sys-128.html | Biyokimyasal ve immünokimyasal analizler. Gönderimden önce analizör modelini ve katalog bilgilerini katılımcı laboratuvar kayıtlarıyla doğrulayın. |
| XN-1000 Otomatik Hematoloji Analizörü | Sysmex Corporation | Model XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000 | Lökosit ve trombosit sayımları dahil olmak üzere tam kan sayımı değişkenleri. Gönderimden önce katılımcı laboratuvar kayıtlarıyla doğrulayın. |
| CS-5100 Otomatik Kan Koagülasyon Analizörü | Sysmex Corporation | Model CS-5100 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hemostasis/sysmex-cs-5100 | PT, APTT, fibrinojen ve D-dimer dahil olmak üzere koagülasyon değişkenleri. Gönderimden önce katılımcı laboratuvar kayıtlarıyla doğrulayın. |
| ABL90 FLEX PLUS kan gazı analizörü | Radiometer Medical ApS | Model ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer | Bu platform kullanıldıysa laktat ölçümü. Gönderimden önce katılımcı laboratuvar kayıtlarıyla doğrulayın. |
| Elektronik sağlık kaydı sistemi | Katılımcı hastaneler | Kuruma özgü; uygulanamaz | Yatış notları, gelişim notları, YBÜ kayıtları, prosedürler, yaşamsal bulgular ve taburculuk kayıtlarını almak için kullanıldı. Mevcut olduğunda gerçek tedarikçi ve sistem adıyla değiştirin. |
| Laboratuvar bilgi sistemi | Katılımcı hastaneler | Kuruma özgü; uygulanamaz | Laboratuvar zaman damgalarını, ham değerleri, birimleri ve harmonize edilmiş verileri almak için kullanıldı. Mevcut olduğunda gerçek tedarikçi ve sistem adıyla değiştirin. |
| Bitiş noktası adjudikasyon formu | Çalışma ekibi | Özel çalışma belgesi; uygulanamaz | MODS durumunu ve başlangıcını belirlemek için iki gözden geçirici ve üçüncü bir kıdemli gözden geçirici tarafından kullanılan standartlaştırılmış form. |
| Veri sözlüğü ve birim dönüştürme tablosu | Çalışma ekibi | Özel çalışma belgesi; uygulanamaz | Değişken isimlerini, hedef birimleri, dönüştürme kurallarını, eksiklik bayraklarını, merkez kodlarını ve analize hazır formatları tanımlar. |
Kaynaklar
- Banks PA, et al. Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102-111.
- Wu BU, et al. The early prediction of mortality in acute pancreatitis: a large population-based study. Gut. 2008;57(12):1698-1703.
- Tenner S, et al. American College of Gastroenterology Guidelines: Management of Acute Pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2024;119(3):419-437.
- Lee DW, Cho CM. Predicting severity of acute pancreatitis. Medicina (Kaunas). 2022;58(6):787.
- Metri A, Bush N, Singh VK. Predicting the severity of acute pancreatitis: current approaches and future directions. Surg Open Sci. 2024;19:109-117.
- Efthimiou O, et al. Developing clinical prediction models: a step-by-step guide. BMJ. 2024;386.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63.
- Li L, et al. Coagulopathy and acute pancreatitis: pathophysiology and clinical treatment. Front Immunol. 2024;15:1477160.
- Wan J, et al. Serum D-dimer levels at admission for prediction of outcomes in acute pancreatitis. BMC Gastroenterol. 2019;19:67.
- World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191-2194.
- Garg PK, Singh VP. Organ failure due to systemic injury in acute pancreatitis. Gastroenterology. 2019;156(7):2008-2023.
- Wu BU. Prognosis in acute pancreatitis. CMAJ. 2011;183(6):673-677.
- Wang H, et al. Early predictive value of different indicators for persistent organ failure in acute pancreatitis: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Gastroenterol. 2024;58(3):307-314.
- Dumnicka P, et al. The interplay between inflammation, coagulation and endothelial injury in the early phase of acute pancreatitis: clinical implications. Int J Mol Sci. 2017;18(2):354.
- Favaloro EJ, Dean E. Variability in D-dimer reporting revisited. Pathology. 2021;53(4):538-540.
- Wolff RF, et al. PROBAST: A tool to assess the risk of bias and applicability of prediction model studies. Ann Intern Med. 2019;170(1):51-58.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368.
- Collins GS, et al. Evaluation of clinical prediction models (part 1): from development to external validation. BMJ. 2024;384.
- Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-574.
- Riley RD, van der Windt D, Croft P, Moons KGM, editors. Prognosis Research in Healthcare: Concepts, Methods, and Impact. Oxford University Press; Oxford; 2019.
- Wu H, Li J, Zhao J, Li S. A new scoring system can be applied to predict the organ failure related events in acute pancreatitis accurately and rapidly. Pancreatology. 2020;20(4):622-628.
- Riley RD, et al. Evaluation of clinical prediction models (part 2): how to undertake an external validation study. BMJ. 2024;384.