Tip I İnterferonopatiler, Vazkülitin Ayırıcı Tanısında: Kapsamlı Bir İnceleme

Nida Gürbüz; Shams Ismayilova; Gulnar Ahmadova; Rena Çiftçi; Güzide Aksu; Afig Berdeli

doi:10.3791/71286

Derleme makalesi

Tip I İnterferonopatiler, Vazkülitin Ayırıcı Tanısında: Kapsamlı Bir İnceleme

DOI:

10.3791/71286

⸱

7 Ağustos 2026

Nida Gürbüz¹ , Shams Ismayilova² , Gulnar Ahmadova³ , Rena Çiftçi⁴ , Güzide Aksu¹ , Afig Berdeli¹^,²^,⁵

¹Department of Pediatrics, Division of Pediatric Rheumatology, Faculty of Medicine, Ege University, ²Department of Stem Cell Sciences, Institute of Health Sciences, Ege University, ³Department of Biotechnology, Graduate School of Natural and Applied Sciences, Ege University, ⁴Department of Physics, Faculty of Science, Ege University, ⁵Department of Molecular Medicine, Faculty of Medicine, Ege University

Bu makalede

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Monojenik tip I interferopatiler, düzensiz doğuştan bağışıklık ile vaskülit arasında doğrudan mekanik bir bağlantı kurar. Karakteristik klinik özelliklerin tanınması, interferon gen imzası analizinin genetik testle entegre edilmesi ve Janus kinaz inhibitörleri gibi hedefli tedavilerin uygulanması, bu bozuklukların doğru tanısı ve hassas yönetimi için gereklidir.

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Tip I interferonopatiler, nüklein asit algılama, işleme veya aşağı akış sinyal yollarını etkileyen patojenik varyantlar nedeniyle düzensiz tip I interferon (IFN-I) sinyalizasyonu ile karakterize edilen heterojen bir monogen otoinflamatuar bozukluklar grubudur. TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, STING1 (TMEM173), PSMB8, COPA ve DNASE1L3 genlerindeki mutasyonlar, özellikle cGAS–STING, MDA5 ve Toll benzeri reseptör yollarının kalıcı aktivasyonuna, ardından JAK–STAT sinyalizasyonuna ve interferonla uyarlanan genlerin sürekli aşırı ekspresyonuna yol açar. Kronik IFN-I aktivasyonu, endotel işlev bozukluğunu, damar iltihabını ve doku hasarını teşvik eder ve interferonopatiler ile vaskülitik bozukluklar arasında mekanik bir bağlantı sağlar. Klinik olarak, bu durumlar chilblains, livedo reticularis, nekrotizan deri vaskülopatisi, pannikülit, interstisiyal akciğer hastalığı, serebral vaskülopati ve glomerulonefrit gibi çeşitli belirtilerle ortaya çıkar; genellikle primer merkezi sinir sistemi vasküliti, sistemik lupus eritematozus (SLE), poliarterit nodosa (PAN), bağışıklık kompleksi vaskülit ve ANCA ile ilişkili vaskülit (AAV) gibi otoimmün hastalıklara benzer. Sürekli yükselmiş interferon gen imzası, bu bozuklukları çoğu klasik otoimmün vaskülitten ayıran ve erken tanımayı kolaylaştıran değerli bir tanısal biyobelirteçtir. Doğru bir tanı koymak, hasta yönetimini yönlendirmek ve tedavi gecikmelerini önlemek için zamanında genetik testler gereklidir. Bu derleme, IFN-I düzensizliğini endotel hasarı ve vaskülitle ilişkilendiren moleküler mekanizmaları özetlemekte, monojenik interferopatilerin klinik spektrumunu ve tanısal zorluklarını ele almakta ve özellikle interferon kaynaklı inflamatuar hastalıklar için hassas tıp yaklaşımlarını destekleyen özellikle Janus kinaz inhibitörleri gibi yeni hedeflenmiş tedavileri vurgulamaktadır.

Giriş

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

2011 yılında tanıtılan bir kavram olan Tip I interferopatileri, nüklein asit algılama, işleme veya bağışıklık düzenleyici yollarını etkileyen patojenik varyantların neden olduğu ve tip I interferon (IFN-I) sinyalizasyonuyla tanımlanan, nadir monojenik otoinflamatuar bozuklukların heterojen bir grubudur. Nüklein asit birikimi (örneğin, TREX1 eksikliği), ribonükleotid hibritlerinin kalıcılığı (RNASEH2 defektleri), reseptör hiperaktivasyonu (IFIH1 ve STING1), proteazom işlev bozukluğu (PSMB8) ve negatif regülasyonun bozulması (ISG15 ve USP18) gibi mekanizmalar, IFN-I^üretimi ^1,2'nin sürekli olmasına yol açar. Bu bozuklukların altında yatan yaygın patojenik mekanizma, kendi kendine türetilen sitozolik nükleik asitlerin viral ligandlar olarak anormal tanınmasıdır; bu da cGAS–STING–TBK1–IRF3 sinyal yolunun oluşturucu aktivasyonuna yol açmaktadır (Şekil 1)³.

Interferonopatilerin klinik spektrumu, bu kalıcı doğuştan gelen bağışıklığın aktivasyonunu yansıtır ve altta yatan genetik kusura göre değişir. Aicardi–Goutières sendromunda (AGS), TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, LSM11 ve RNU7-1'deki patojenik varyantlar, kusurlu nüklein asit metabolizmasına veya replikasyona bağlı histon pre-mRNA işlemeye yol açar; bu da nüklein asit birikimini ve beyin vaskülopatisini^{teşvik eder.} Genotip–fenotip korelasyonları bu heterojenliği daha da göstermektedir: STING1, COPA ve PSMB8 mutasyonları ağırlıklı olarak küçük damar vaskülopatiyesine neden olur; TREX1, ADAR1 ve RNASEH2 mutasyonları serebral vaskülopati ile güçlü şekilde ilişkilidir; DNASE1L3, DNASE1 ve DNASE2 varyantları ürtikaryal veya sistemik lupus eritematosus (SLE) benzeri vaskülite yatkınlık oluşturur; ISG15 ve USP18 eksiklikleri ise nekrotizan cilt lezyonları ve nörolojik^{belirtilerle ilişkilidir} 4,5,6,7. Ayrıca, STAT4 ve SAMHD1 varyantları interferon γ aracılı endotel iltihaplanması ve beyin vaskülopatisi ile ilişkilendirilirken, STAT1 ve STAT2 fonksiyon kazanımı mutasyonları örtüşen IFN-I aktivasyonları göstermekte olup, tip I interferonopatiler 1,5,8,9,10,11,12,13 kapsamında kabul edilir ^,¹⁴.

Romatolojik açıdan bakıldığında, interferonopati genellikle dermal nekrotizan vaskülopati, chilblains, livedo reticularis, pannikülit, interstisiyal akciğer hastalığı ve serebral vaskülopati ile ortaya çıkar. Bu belirtiler genellikle otoimmün hastalıklara, özellikle ANCA ile ilişkili vaskülit (AAV) ve SLE'ye benzer. Bu nedenle erken başlangıçlı nekrotizan vaskülit, "interferon alarm sinyali" olarak ^{önerilmiştir5}. Böyle klinik örtüşmeler, özellikle pediatrik hastalarda, gecikmiş teşhise ve etkisiz immünosupresif tedavilere uzun süre maruz kalmaya yol açabilir. Buna göre, interferon-uyarılı gen (ISG) ifadesinden elde edilen interferon skoru, interferopatileri tanımlamak ve ayırıcı tanıyı desteklemek için değerli bir biyobelirteç olarak ortaya^{çıkmıştır 6}.

Bu klinik benzerliklere rağmen, önemli patojenik farklılıklar interferopatileri klasik otoimmün vaskülitlerden ayırır. Karşılaştırmalı transkriptomik çalışmalar, interferopatilerde IFI27, IFI44L, ISG15, MX1 ve OAS1 gibi interferon tarafından düzenlenmiş genlerin sürekli aşırı ekspresyonunu göstermiştir; oysa AAV ağırlıklı olarak nötrofil ekstrasellüler tuzak (NET) oluşumu ve granülosit aracılı inflamatuar^{yollarla karakterize edilir} 6,15,16,17 . Sistemik IFN-I aktivasyonu klasik AAV'nin birincil itici kaynağı olarak kabul edilmese de, son çalışmalar, dokuya özgü interferon imzalarının hastalık heterojenliğine katkıda bulunabileceğini göstermektedir; özellikle mikroskobik polianjiitte; burada artan IFN-I aktivitesi böbrek fibrozisi ve olumsuz sonuçlarla^{ilişkilendirilmiştir} ^15,16. Bu gözlemler, monojenik interferopatileri otoimmün vaskülitten ayırmanın doğru tanı ve uygun hasta yönetimini kolaylaştırmak için önemini vurgulamaktadır.

Bu derleme, IFN-I düzensizliğini damar iltihabıyla ilişkilendiren moleküler mekanizmaları özetlemekte, monojenik interferopatilerin genotip–fenotip spektrumunu ve romatolojik belirtilerini tartışmakta ve mevcut tanı yaklaşımlarını ve ortaya çıkan hedefli tedavileri vurgulamaktadır. Bu inceleme, interferon aracılı vaskülopati ile klasik otoimmün vaskülit arasındaki ayrımları vurgulayarak, bu bozuklukların daha erken tanınmasını kolaylaştırmayı ve romatolojide hassas tıp stratejilerini teşvik etmeyi amaçlamaktadır.

İnceleme ve perspektif

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu anlatı incelemesi için, 2014'ten 2026'ya kadar PubMed/MEDLINE, Web of Science, Scopus, Embase ve Google Scholar'da kapsamlı bir literatür araması yapıldı. Ayrıca, Açık Erişim Dergileri Dizini (DOAJ) ile ilgili açık erişimli yayınlar tespit edildi.

Arama stratejisi, Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH) terimlerini ve serbest metin anahtar kelimelerini birleştirdi; bunlar arasında ancak bunlarla sınırlı olmak üzere şunlar vardı: "tip I interferopati", "interferon imzası," "cGAS–STING yolu," "STING1," "TREX1," "RNASEH2," "Aicardi–Goutières sendromu," "SAVI," "PRAAS", "CANDLE", "COPA sendromu," "DNASE1L3," "ANCA ile ilişkili vaskülit", "mikroskobik polianjiit," "sistemik lupus eritematozus", "vaskülopati", "endoteliopati" ve "JAK inhibitörleri." Arama kombinasyonlarını geliştirmek için Boolean operatörleri (VE/OR) uygulandı.

Literatür araması, taraması ve çalışma seçimi üç yazar tarafından bağımsız olarak gerçekleştirildi. Çalışmaya uygunluk veya alaka ile ilgili olası anlaşmazlıklar, yazarlar arasında tartışma ve uzlaşma yoluyla çözüldü. Referansların nihai seçimi ve incelemenin genel bilimsel içeriği, bilimsel doğruluk, tamlık ve tutarlılık sağlamak için üç kıdemli danışman tarafından değerlendirildi.

IFN ile ilgili monojenik hastalık çalışmaları, İngilizce yayımlanmış, insan katılımcıları dahil edilmiş ve araştırma sorusunda tanımlanan koşullar ele alınmışsa dahil edilmiştir. Yayın tarihi aralığı 2014 ile 2026 arasındaydı. Makaleler, çalışmanın kavramsal çerçevesine uymuyorsa hariç tutuldu. Bilimsel olmayan incelemeler ve görüş makaleleri de hariç tutuldu.

Tip I interferopatiler ile otoimmün vaskülopatik bozukluklar arasındaki klinik ve patofizyolojik ayrımlar

Tip I interferopatiler, genetik olarak tanımlanmış ve mekanik olarak farklı otoinflamatuar hastalıklar grubunu temsil eder; bu grup klasik otoimmün hastalıkları taklit eden vaskülitik fenotiplerle sıkça ortaya çıkar; primer merkezi sinir sistemi vaskülitis, SLE, PAN, bağışıklık kompleksi vaskülit ve AAV gibi. Ancak, geleneksel otoimmün vaskülitlerin aksine, bu durumlar nukleik asit algılama, proteasom fonksiyonu, endoplazmik retikulum stres yolları veya interferon düzenleyici mekanizmalarındaki monojenik kusurlarla tetiklenir ve IFN-I sinyalinin kronik ve yapısal aktivasyonuna yol açar¹⁸. Interferonopatilerin romatolojik vaskülitik belirtileri, AAV ve SLE gibi klasik otoimmün hastalıklardan açıkça farklıdır; çünkü bu hastalıklar, nuklein asit algılamanın düzensizliği, proteazom işlev bozukluğu, endoplazmik retikulum (ER) stresi ve doğrudan endotel hasarı gibi monojenik mekanizmalardan kaynaklanır. Bebeklik başlangıcına sahip STING ile ilişkili vaskülopatide (SAVI), STING1 mutasyonları nekrotizan dermal vaskülopati ve pulmoner fibrozise yol açar; proteazomla ilişkili otoinflamatuar sendromda (PRAAS), PSMB8 mutasyonları pannikülit ve lipodistrofi ile ilişkili dermal iltihaba yol açar; COPA sendromunda, ANCA-pozitif veya negatif küçük damar vasküliti, interstisiel akciğer hastalığı ve geniş bir otoantikor yelpazesi (romatoid faktör dahil) baskın özelliklerdir ve sıklıkla genç idiopatik artrit (JIA) olarak yanlış teşhis edilmesine yol açar; AGS'de ise mutasyonlar serebral vaskülopatiye ve ilerleyici nörolojik hasara yol açar. Sonraki sonuçlar, kalıcı ISG ifadesi, endotel aktivasyon, prokoagülant yeniden şekillendirme ve mikrovasküler hasar, vasküler belirtilerinin temelini oluşturan benzersiz bir interferon aracılı endoteliopati tanımlar. Biriken transkriptomik ve moleküler kanıtlar, interferonopatilerin ve AAV'nin farklı immünolojik eksenler boyunca ilerlediğini göstermektedir. Interferonopatiler, kalıcı tip I interferon (IFN-I) sinyalizasyonu, sürekli interferon-uyarılı gen (ISG) ekspresyonu ve monosit-dendritik hücre kaynaklı iltihaplanma ile karakterize edilirken, AAV ağırlıklı olarak granülosit aracılı patoloji ve nötrofil ekstrasellüler tuzak (NET) oluşumu (NETosis) ile ilişkilidir⁶. Buna göre, sistemik IFN-I aktivasyonu klasik otoimmün vaskülitin evrensel bir itici kaynağı değildir ve sistemik IFN yanıtları ile hastalık aktivitesi arasındaki korelasyonun olmaması, AAV'nin temel ayırt edici özelliğidir. Buna rağmen, MPA'da gelişmiş IFN-I imzası böbrek fibrozisi ve daha kötü prognozla ilişkilendirilmiştir¹⁵^,¹⁶. Benzer hususlar, SLE ile yapılan ayırıcı tanı için de geçerlidir; interferon imzaları da belirgindir ancak tip I interferonopatileri tanımlayan monojenik kusurlar yokken ortaya çıkar. Bu moleküler ve genetik farklılıklar, monojenik tip I interferonopatilerin vaskülit spektrumunda ayrı bir kategori olarak tanınmasının önemini vurgulamaktadır; bu kategori, bağışıklık kaynaklı vaskülitin doğuştan gelen hataları çerçevesinde giderek kavramsallaşmaktadır (Tablo 1)¹^,⁵^,⁸^,⁹^,¹¹. Bu fenotipik ayrışma, kronik, yapısal IFN-I üretimine yol açan genetik olarak tanımlanmış yukarı akış aktivasyon mekanizmalarına dayanır. Özellikle, liganddan bağımsız STING dimerizasyonu ve STING1 GOF mutasyonlarında sürekli TBK1–IRF3 aktivasyonu, endotel hücrelerinde kalıcı bir inflamatuar transkripsiyonel programı başlatır¹⁴^,¹⁸^,¹⁹. Klinik olarak, interferopatiler lökositosaklastik vaskülit gibi özellikler gösterebilir ve SAVI giderek prototipik bir otoinflamatuar vaskülit olarak kabul edilmektedir¹¹. Moleküler düzeyde, IFN-I ICAM-1, VCAM-1 ve E-selektinin endotel ekspresyonunu artırır, prokoagülant fenotipini artırır ve mikrotrombotik eğilimi teşvik eder²⁰^,²¹. Bu mekanizmalar, interferopatilerde gözlemlenen nekrotizan vaskülopati ve pulmoner kapiller obliterasyon ile patofyolojik olarak tutarlıdır. Ayrıca, chilblaine-benzeri vaskülit gibi klinik "IFN alarmı" sinyalleri önemli tanısal ipuçları sağlar⁵.

PRAAS/CANDLE'da, PSMB8'in ötesindeki mutasyonlar, PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP ve PSMG2 dahil, proteazom veya immünoproteazom alt birimlerinde dijenik veya otozomal dominant fonksiyon kaybı kusurlarına yol açabilir ve ER stresi ile endotel vaskülopatisini^{tetikleyebilir 1}. Proteasom işlevsizliğine bağlı olarak ubiquitinated proteinlerin birikmesi, hücresel stres yanıtını ve IFN-I sinyalini güçlendirir ve JAK–STAT yolu ^2,9 üzerinden kronik inflamatuar gen ifadesine yol açar. Bu, klasik otoimmün vaskülitte gözlemlenmemiş benzersiz bir otoinflamatuar imza olarak görülür. Genetik olarak yönlendirilen IFN-I düzensizliği endotel hasarı yoluyla vasküliti teşvik ettiğinden, erken genetik tarama ve çok disiplinli yaklaşım romatolojik yönetimde kritik öneme sahiptir. Özellikle erken başlangıçlı, ANCA-negatif veya tedaviye dirençli vaskülitlerde, tam ekzom dizileme (WES) veya hedefli interferopati gen panelleri tanı gecikmesini önemli ölçüde^azaltabilir ^1,4. Ayrıca, ISG ifadesine dayalı "IFN skoru" ayırıcı tanı²² için değerli bir nicel biyobelirteç olarak hizmet vermektedir. Son gelişmeler, standartlaştırılmış interferon imza testlerinin interferon aracılı hastalıkların tanısında ayrılmaz bileşenler haline gelme olasılığını göstermektedir. ISG ifadesinin nicel değerlendirmesi, hasta tabakalaşmasını kolaylaştırabilir, terapötik yanıtı öngörebilir ve hastalık aktivitesinin uzunlamasına izlenmesini mümkün kılar. Babadei ve ark., ISG'lerin transkripsiyonel düzenlemesinin kanonik JAK–STAT sinyal yolunun ötesine geçtiğini ve kromatin organizasyonu, epigenetik düzenleme ve hücre tipine özgü transkripsiyon faktörleri arasındaki koordineli etkileşimle organize edildiğini göstermiştir. Bu çok katmanlı düzenleyici ağ, bağlama bağlı, dinamik ve sıkı kontrol edilen interferon yanıtlarını mümkün kılarak antiviral savunmayı optimize eder ve aşırı bağışıklık ^{aktivasyonunu sınırlar.} Ancak, standart metodolojiler, klinik olarak doğrulanmış kesme değerleri ve laboratuvarlar arasında analiz uyumlaştırması oluşturmak için daha fazla çok merkezli çalışmalar^{gereklidir 23,24}.

Terapötik yaklaşımlar ve ortaya çıkan tedavi fırsatları

IFN-I sinyalini ele alan ilk hedefli tedaviler olan JAK inhibitörleriyle gözlemlenen klinik iyileşmeler, bu bozukluklarda IFN-I'nin patojenik rolünü desteklemektedir. Ancak, mevcut JAK inhibitörleri (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, peficitinib) birden fazla JAK izoformunu inhibe eder ve JAK1, yalnızca IFN-I reseptör yoluna özgü değildir; bu nedenle, terapötik yanıtların yorumlanması karmaşık kalır. Şu anda, bir JAK inhibitörünün diğerine tercih edilen kullanımını destekleyen klinik kanıt yoktur. Birinci nesil JAK inhibitörleri IFN-I sinyalini baskılamada etkinliği göstermiş olsa da, özellikle JAK1 ve TYK2 gibi spesifik kinazları hedef alan yeni ajanlar, hedef dışı immünosupressiyonu en aza indirerek geliştirilmiş güvenlik profilleriyle benzer etkinlik sunabilir. Daha yüksek seçiciliğe sahip ikinci nesil ajanlar, filgotinib gibi JAK1-seçici inhibitörler de dahil olmak üzere araştırılıyor ve potansiyel olarak geliştirilmiş güvenlik profilleriyle daha hedefli müdahaleye olanak tanıyabilir. JAK inhibitörleri IFN-I sinyalini baskılamış ve dermal lezyonlar ile sistemik belirtilerde umut verici iyileşmeler göstermiş olsa da, interstisyel akciğer hastalığının tedavisindeki uzun vadeli etkinlikleri belirsizdir ve enfeksiyon riski dikkatli izlenmeyi^gerektirir 2,9,26,27. cGAS–STING yolu, tip I interferon üretiminin merkezi bir düzenleyicisi olarak ortaya çıkmış ve interferon aracılı hastalıklar için cazip bir terapötik hedef^{olarak görülmektedir 28}. Baricitinib ve ruxolitinib gibi JAK1/2 inhibitörlerinin IFN imzasını ve sistemik iltihabı azalttığı gösterilmiş, özellikle SAVI ve PRAAS^{kohortlarında 29,30} daha iyi sonuçlar sağlamıştır. STING inhibitörleri dahil olmak üzere üst yönlü hedefleme stratejileri, interferon aktivasyonunu doğrudan modüle ederek daha spesifik ve potansiyel olarak daha güvenli terapötik^{yaklaşımlar sunabilir} ^3,31. Kinaz inhibisyonunun ötesinde, gen hedefli tedaviler heyecan verici bir gelecek yönünü temsil ediyor. Antisens oligonukleotidler, RNA girişimi teknolojileri ve CRISPR/Cas tabanlı genom düzenleme, anormal interferon sinyalinde yer alan genleri doğrudan modüle ederek umut verici preklinik sonuçlar göstermiştir. Bu yaklaşımlar büyük ölçüde deneysel olsa da, kalıcı ve hastalık spesifik terapötik etkiler sağlama potansiyeline sahiptir ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin yolunu^{açmaktadır 25,32}.

Monojenik vaskülitin fenotipik heterojenliği

Monojenik vaskülitin önemli bir özelliği, belirgin fenotipik heterojenliğidir; bu nedenle, aynı veya ilişkili patojenik varyantlar, sistemik vaskülit, lupus benzeri hastalık veya diğer bağışıklık aracılı fenotipler gibi farklı klinik belirtilere yol açabilir. Hastalığın başlangıcı da oldukça değişkenlik gösterir; çoğu monojenik vaskülitler erken çocuklukta ortaya çıkarken, VEXAS sendromu gibi bozukluklar genellikle geç yetişkinlikte ortaya çıkar. Bu değişkenlik, hastalık nüfuzu, modifiye faktörleri ve myeloid hücrelerin aktivasyonu, tip I interferon kaynaklı bağışıklık yanıtları ve endotel işlev bozukluğu gibi altta yatan immünopatojen mekanizmalarındaki farklılıkları yansıtır. Bu nedenle, genetik bulgular her zaman klinik fenotip bağlamında yorumlanmalıdır; çünkü değişken penetrans tanı ve genetik danışmanlığı karmaşıklaştırabilir. Erken başlangıçlı inme veya diğer atipik belirtiler gibi karakteristik klinik özelliklerin tanınması ve bu bozukluklara dair farkındalığın artması, daha erken teşhis edilmesini ve hedefli tedavilerin zamanında başlatılmasını^{kolaylaştırabilir} ^33,34.

Alandaki önemli bir sınırlama, bu bozuklukların nadir olmasıdır; bu da büyük grup çalışmalarının uygulanabilirliğini sınırlar. Gelecekteki terapötik bakış açıları arasında ters transkriptaz inhibitörleri, seçici STING antagonistleri ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerini ilerletmek için proteazom modülatörleri yer^alabilir ^1,35. Ayrıca, tek hücreli RNA dizileme ve mekansal transkriptomik analizler, damar hedef dokularındaki hücresel heterojenliği aydınlatabilir ve dokuya özgü interferon yanıtlarını tanımlayabilir, böylece genotip–fenotip korelasyonlarını arintife^{çevirebilir.}

Sonuç olarak, çok disiplinli iş birliği, interferonla ilişkili klinik ipuçlarının erken desen tanıma ve genetik olarak bilgilendirilmiş yönetim stratejileri, vasküler romatolojide yeni bir paradigma oluşturma potansiyeline sahiptir.

Sonuçlar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Klinik açıdan, erken başlangıçlı ANCA-negatif atipik veya tedaviye dirençli vaskülit, özellikle chilblaine-benzeri lezyonlar, bazal ganglion kalsifikasyonları, lipodistrofi veya interstisyel akciğer hastalığı ile birlikte olduğunda, altta yatan interferopati şüphesi yaratmalıdır. Tüm ekzom dizileme veya hedefli interferopati gen panelleri dahil olmak üzere genetik test stratejilerinin entegrasyonu, interferon (IFN) skorunun nicel değerlendirmesi ile birlikte, erken teşhisi kolaylaştırabilir ve etkisiz veya spesifik olmayan immünosupresif tedavilere gereksiz maruziyeti azaltmaya yardımcı olabilir.

Terapötik olarak, Janus kinaz (JAK) inhibitörleriyle gözlemlenen klinik fayda, IFN-I sinyalinin hastalık patogenezine katkısını destekleyen dolaylı kanıtlar sunar. Ancak, mevcut veriler sınırlı kalmış ve uzun vadeli etkililik, güvenlik ve optimal tedavi stratejileriyle ilgili sorular henüz çözülmemiştir. JAK1-seçici inhibitörler, STING antagonistleri, proteasom modülatörleri ve ters transkriptaz inhibitörleri gibi yeni yaklaşımlar, preklinik veya erken klinik çalışmalarda potansiyel göstermiş ancak rutin klinik uygulamadaki rollerinin belirlenmesi için daha fazla inceleme gerektirmektedir. Ayrıca, tek hücreli RNA dizileme ve mekansal transkriptomikteki gelişmeler, dokuya özgü interferon yanıtları ve genotip–fenotip ilişkileri konusundaki anlayışımızı geliştirebilir.

Özetle, monojenik tip I interferonopatiler, vaskülitlerin genetik olarak yönlendirilen, interferon aracılı damar iltihabı mekanizmalarını vurgulayarak mevcut anlayışı genişletir. Bu bozuklukların romatoloji uygulamasında daha iyi tanınması, tanı doğruluğunu artırabilir, bireysel terapötik kararları bilgilendirebilir ve hassas tıp yaklaşımlarının geliştirilmesini destekleyebilir.

figure-results-1
Şekil 1: cGAS–STING sinyal yolunun genel bakışı. Patojen enfeksiyonu veya hücresel stres sırasında üretilen çift iplikli DNA (dsDNA), dsDNA'ya bağlı dimerizasyon yoluyla sitozolik siklik GMP–AMP sentazı (cGAS) aktive eder ve 2′3′-siklik GMP–AMP (2′3′-cGAMP) sentezini sağlar. cGAMP, endoplazmik retikulum (ER) zarında bulunan interferon genlerinin (STING) dimerlerinin uyarıcılarına bağlanır; bu da STING oligomerizasyonunu, stromal etkileşim molekülü 1 (STIM1) gibi sabitleyici proteinlerden ayrılmayı, trafik faktörleriyle etkileşimi ve kaplama protein kompleksi II (COPII) veziküllerine paketlenmeyi teşvik eden konformasyonel değişiklikleri indükler. STING daha sonra ER–Golgi ara bölmesi (ERGIC) üzerinden Golgi cihazına taşınır ve burada TANK bağlayan kinaz 1'i (TBK1) alır. TBK1 otofosforilasyona geçer, Ser366'da STING'i fosforile yapar ve interferon düzenleyici faktör 3'ü (IRF3) aktive eder. Fosforile IRF3, çekirdeğe dimerize olur ve yer değiştirir; bu da tip I interferonların (IFN-I), interferonla uyarlanan genlerin (ISG'ler), pro-inflamatuar sitokinler, kemokinler ve pro-apoptotik genlerin transkripsiyonunu indüke eder. Paralel olarak, STING sinyalizasyonu NF-κB yolunu aktive eder ve kanonik olmayan otofajini teşvik eder, bu da LC3-pozitif otofagozomların oluşumuna yol açar. Sonuçta, STING bozunma için lizozomlara aktarılır. Bazal koşullarda, STING taşığı, Golgi'den ER'ye (COPI) aracılı bir örtü protein kompleksi I (COPI) aracılı retrograd taşınım ile düzenlenir; bu süreç, STING ile SURF4 arasındaki etkileşimle kolaylaştırılır ve böylece sinyal homeostazı ^3,28 korunur. Şekil, cGAS–STING aktivasyonunu, hücre içi trafik, aşağı akış sinyal gönderimi ve sinyal sonlandırmasını düzenleyen temel moleküler olayları özetlemektedir. Kısaltmalar: cGAS = döngüsel GMP–AMP sintazı; cGAMP = döngüsel GMP–AMP; COPI = örtü protein kompleksi I; COPII = örtü protein kompleksi II; dsDNA = çift zincirli DNA; ER = endoplazmik retikülüm; ERGIC = endoplazmik retikülum–Golgi ara kompartmanı; IFN-I = tip I interferonlar; IRF3 = interferon düzenleyici faktör 3; ISGs = interferonla uyarılan genler; LC3 = mikrotubul ilişkili protein 1 ışık zinciri 3; NF-κB = nükleer faktör kappa B; STIM1 = stromal etkileşim molekülü 1; STING = interferon genlerinin uyarıcısı; SURF4 = Sörfeit lokus proteini 4; TBK1 = TANK'a bağlanan kinaz 1. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Hastalık	Gen(ler)	Miras	En Tipik Klinik Özellikler
ADAR1 eksikliği	ADAR1	AR / AD	Chilblain lupus, serebral vaskülopati
Aicardi–Goutières sendromu (AGS)	TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, IFIH1, LSM11, RNU7-1	AR / AD	Erken başlangıçlı ensefalopati, bazal ganglion kalsifikasyonları, serebral vaskülopati, chilblains
COPA sendromu	COPA	AD	ANCA-negatif küçük damar vaskülitisi, İDD, artrit, alveolar kanama
DNASE1L3 eksikliği	DNASE1L3	AR	Ürtikaryal vaskülit, hipokomplemi, SLE benzeri fenotip
DNASE2 eksikliği	DNASE2	AR	Otoinflamasyon, sitopeniler, vaskülopati, karaciğer tutulması
IFIH1 (GOF) sendromu	IFIH1 (MDA5) GOF	AD	AGS benzeri nöroinflamasyon, chilblains, lupus benzeri otoimmünite
IRF7 eksikliği (GOF)	IRF7	AD	IFN kaynaklı iltihap, lupus benzeri belirtiler
ISG15 eksikliği	ISG15	AR	Kafatası içi kalsifikasyonlar, mikobakteriyel duyarlılık, IFN imza yükselişi
OAS1 (GOF)	OAS1 GOF	AD	Otoinflamatus, akciğer tutulması, hipogamalmabulinemi
PRAAS / MUM	PSMB8, PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP, PSMG2	AR / AD	Pannikülit, lipodistrofi, tekrarlayan ateşler, dermal iltihaplanma
RNASEH2 ilişkili interferopati	RNASEH2A/B/C	AR	Nöroinflamasyon, serebral vaskülopati
RNU7-1 / LSM11 ile ilişkili hastalık	RNU7-1, LSM11	AR	Replikasyon stresi, beyin mikroanjiyopatisi, kalsifikasyonlar
SAMHD1 eksikliği	SAMHD1	AR	Serebral vaskülopati, felç, chilblains
SAVI (Bebeklikte başlayan STING ile ilişkili vaskülopati)	STING1 (TMEM173) GOF	AD	Nekrotizan dermal vaskülopati, chilblains, livedo, pulmoner fibroz, İDD
STAT1 (GOF)	STAT1 GOF	AD	Otoimmünizm, vaskülitik özellikler, kronik mukokotan kandidiyaz
STAT2 (GOF)	STAT2 GOF	AD	Erken başlangıçlı sistemik iltihap, şiddetli IFN imzası, vaskülopati
TBK1 (GOF)	TBK1	AD	Nöroinflamasyon, sistemik IFN aktivasyonu
TREX1 ile ilişkili ailesel chilblain lupus	TREX1	AD	Chilblains, deri vaskülopatisi, SLE benzeri özellikler
USP18 eksikliği	USP18	AR	Şiddetli yenidoğan interferopatisi, sistemik iltihap, nörolojik hasar

Tablo 1: Şu anda tanınan monojenik tip I interferonopatiler ve karakteristik klinik özellikleri. Monojenik tip I interferopatiler, farklı genetik etiyolojilerine rağmen birkaç örtüşen klinik belirtini paylaşır. Deri özellikleri arasında genellikle chilblains, livedo reticularis ve nekrotizan vaskülopati bulunur. Nörolojik katılım sıklıkla bazal ganglion kalsifikasyonu, beyin mikroanjiyopatisi, gelişimsel gecikme ve erken başlangıçlı iskemik veya hemorajik inme şeklinde kendini gösterir. Özellikle interstisyel akciğer hastalığı (ILD) ve pulmoner kapiller obliterasyon, bebeklikte başlayan STING ile ilişkili vaskülopati (SAVI) ve COPA sendromu gibi bozuklukların karakteristikliğidir. Sistemik belirtiler, tip I interferon (IFN-I) sinyalinin kalıcı aktivasyonu ile karakterize edilir; bu da artan interferon uyarılı gen (ISG) imzasına ve kronik iltihaplanmaya yol açar. Önemli olarak, birçok monojenik tip I interferopati, özellikle ANCA ile ilişkili vaskülit (AAV) ve sistemik lupus eritematoz (SLE) gibi çok faktörlü otoimmün hastalıkları yakından taklit eder; bunlar, altta yatan genetik kusur fark edilmezse teşhisi geciktirebilir ve uygunsuz immünosupresif tedaviye yol açabilir.

Açıklamalar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarlar çıkar çatışması belirtmemektedir.

Teşekkürler

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarlar, yayımlanmış çalışmaları sayesinde tip I interferonopatilerin güncel anlaşılmasına katkıda bulunan tüm araştırmacılara teşekkür etmektedir. Bu incelemenin hazırlanması için özel bir fon alınmadı. Şekil 1, yazarlar tarafından BioRender.com ve Gemini (Google) kullanılarak görselleştirme araçları olarak oluşturulmuştur. Figür orijinal bir şematik olup daha önce yayımlanmış bir figürden uyarlanmamıştır.

Yeniden basım ve izinler

Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste

İzin iste

Etiketler

T p Say 234 Say 234 Bo De er Say cGAS STING yolu Endotelyopati nterferon imzas JAK inhibit rleri Tip I nterferonopati Vask lopati

Tip I İnterferonopatiler, Vazkülitin Ayırıcı Tanısında: Kapsamlı Bir İnceleme

Bu makalede

Özet

Özet

Giriş

İnceleme ve perspektif

Sonuçlar

Açıklamalar

Teşekkürler

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

İlgili makaleler