Radikal Prostatektomi Sonrası Biyokimyasal Nyöleme Için Bir Tahmin Modelinin Geliştirilmesi ve İçsel Doğrulaması

Özet

Bu retrospektif çalışma, 240 hastada radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal nüks için öngörücü bir model geliştirdi ve iç doğruladı. Patolojik evre, lenf düğümü metastazı, pozitron emisyon tomografisi–pozitif lezyonlar ve SUV_max bağımsız öngörücülerdi. Model, ameliyat sonrası risk stratifikasyonu için güçlü ayrımcılık, kalibrasyon ve klinik fayda göstermiştir.

Özet

Bu çalışma, prostat kanseri hastalarında radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal nüks (BCR) için öngörücü bir model geliştirmek ve doğrulamayı amaçladı; klinik, patolojik, iltihap ve 18F-PSMA-1007 pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/CT) görüntüleme parametrelerini içeriyordu. Bu retrospektif çalışma, Haziran 2022 ile Temmuz 2025 arasında radikal prostatektomi geçiren histopatolojik olarak doğrulanmış prostat adenokarsinomlu 240 hastayı içermiştir. BCR, ameliyat sonrası serum prostat-spesifik bir antijen (≥0.2 ng/mL) olarak tanımlandı. Ameliyat öncesi klinik değişkenler, sistemik bağışıklık enflamasyon indeksi (SII), PET/KT lezyon durumu ve maksimum standartlaştırılmış alım değeri (SUV_max) ile birlikte ameliyat sonrası patolojik aşamalama toplandı. Hastalar BCR (n = 64) ve BCR dışı (n = 176) gruplara ayrıldı. Tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon analizleri, BCR'nin bağımsız öngörücülerini belirlemiştir. Çok değişkenli bir öngörücü model geliştirildi ve 70/30 eğitim–doğrulama bölünmesi kullanılarak dahili olarak doğrulandı. Model performansı, alıcı çalışma karakteristik eğrileri, eğrin altındaki alan (AUC), kalibrasyon ve karar eğrisi analizi kullanılarak değerlendirildi. BCR hastalarında daha ileri patolojik evre (pT3–4: %96,9 vs. %52,3, p <0,001), daha yüksek lenf düğümü metastazı oranları (%59,4 vs. %29,5, p < 0,001), daha yüksek SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) ve daha yüksek SUV_maksimum değerleri (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). Çok değişkenli analiz, patolojik aşama (OR = 36.814, p < 0.001), lenf düğüm durumu (OR = 7.286, p < 0.001), SUV_max (OR = 2.732, p < 0.001) ve PET-pozitif lezyonları (OR = 27.929, p < 0.001) BCR'nin bağımsız tahmincileri olarak gösterdi. Birleşik öngörücü model, eğitimde (AUC = 0.952) ve doğrulama kohortlarında (AUC = 0.927) mükemmel ayrımcılık sağladı. Kalibrasyon eğrileri, tahmin edilen ve gözlemlenen sonuçlar arasında uyum gösterdi ve karar eğrisi analizi, hepsini tedavi etme ve hiç tedavi etmeme stratejilerine kıyasla daha üstün net klinik fayda sağladı. Entegre model, mükemmel ayrımcılık ve klinik fayda sergileyerek bireyselleştirilmiş ameliyat sonrası risk tabakalaşmasını destekler.

Giriş

Prostat kanseri, dünya genelinde erkekleri etkileyen en yaygın malignitelerden biri olmaya devam etmekte olup, radikal prostatektomi, lokalize ^{1,2 hastalığı olan} hastalar için önemli bir tedavi seçeneğidir. Cerrahi tekniklerde ve hasta seçiminde iyileşmelere rağmen, biyokimyasal nüks (BCR) vakaların yaklaşık %20–%40'ında görülür; bu da kalıcı veya tekrarlayan hastalığı ve metastaz ile ölüm riskinin arttığını^{gösterir 2,3}. Prostatektomi sonrası BCR'nin doğru tahmini hâlâ zordur ve klinik, immünolojik ve ileri görüntüleme parametrelerini birleştirerek ameliyat sonrası gözetim ve adjuvan tedavileri yönlendiren daha etkili prognostik araçları gerektirir.

İltihap ve bağışıklık yanıtları, tümörün ilerlemesi ve nüklesinde hayati roller oynar. Periferik nötrofil, lenfosit ve trombosit sayılarından hesaplanan yeni bir inflamatuar biyobelirteç olan sistemik bağışıklık iltihabı indeksi (SII), çeşitli kanserlerde prognostik önem ^{göstermiştir 4,5,6}. Ayrıca, prostata özgü membran antijen tabanlı görüntüleme yöntemi olan 18F-PSMA-1007 pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/CT), tekrarlayan hastalığı geleneksel görüntüleme yöntemlerinden daha erken tespit etme konusunda umut vaat^{etmiştir ve} böylece ameliyat sonrası prognostikleri potansiyel olarak iyileştirmiştir. Bu bütünleyici yaklaşım, hem sistemik inflamatuar biyobelirteçleri hem de gelişmiş moleküler görüntüleme parametrelerini dahil ederek geleneksel klinikopatolojik modellerin ötesine geçer. CAPRA-S skoru veya D'Amico sınıflandırması gibi yerleşik risk tabakalaştırma araçlarının aksine, bunlar öncelikle başlangıç klinikopatolojik parametrelerine dayanırken, önerilen yaklaşım dinamik sistemik inflamatuar indeksleri fonksiyonel moleküler görüntüleme bulgularıyla birleştirir.

Ancak, prostat kanserinin tekrarını tahmin etmede SII, patolojik tümör aşaması ve ileri görüntüleme yöntemleri gibi inflamatuar belirteçlerin (18F-PSMA-1007 PET/CT) entegrasyonunun klinik değeri belirsizdir. Bu nedenle, bu çalışma, radikal prostatektomi sonrası BCR için kapsamlı bir öngörü modeli oluşturmayı ve iç doğrulamayı amaçladı; bu faktörler risk tabakalaşmasını iyileştirmek, ameliyat sonrası hasta yönetimini optimize etmek ve erken müdahale stratejilerini kolaylaştırmak için bu faktörleri birleştirdi. Klinik olarak, bu model klinisyenlere kişiselleştirilmiş gözetim protokollerini özelleştirmelerine ve erken adjuvan müdahalelerden veya yoğun takipten fayda görebilecek yüksek riskli adayları belirlemelerine yardımcı olmayı amaçlamaktadır.

Protokol

Bu çalışma protokolü, Helsinki Bildirgesi'ne (Onay No: 230608-7) uygun olarak Sincan Tıp Üniversitesi Birinci Bağlı Hastanesi Etik Komitesi tarafından incelenip onaylandı. Bu retrospektif çalışmada, kimliği silinmiş hasta verilerinin yalnızca kullanılması nedeniyle bilgilendirilmiş onay muaf tutuldu ve bu veriler hasta bakımında potansiyel bir zarar veya etki yaratmadı.

Çalışma Tasarımı ve Hasta Seçimi
Bu retrospektif çalışma, Haziran 2022 ile Temmuz 2025 arasında radikal prostatektomi geçiren histopatolojik olarak doğrulanmış prostat adenokarsinomlu 240 hastayı içermiştir. Hastalar, Xinjiang Tıp Üniversitesi Birinci Bağlı Hastanesi'ndeki elektronik tıbbi kayıt sisteminde sistematik bir arama yoluyla tespit edildi. Seçim yanlılığını en aza indirmek için ardışık bir örnekleme yöntemi kullanıldı. Hastalar, ameliyat sonrası serum prostat-spesifik antijen (PSA) seviyelerine göre BCR grubu (n = 64) ve BCR dışı (n = 176) olarak sınıflandırıldı; BCR, ardışık iki ölçümle doğrulanan ≥0,2 ng/mL serum PSA seviyesi olarak tanımlandı. Dahil etme kriterleri şu şekildeydi: (1) histopatolojik olarak doğrulanmış prostat adenokarsinom; (2) radikal prostatektomi yapıldı; ve (3) tam klinik, patolojik ve görüntüleme verilerinin erişilebilirliği. Bu kriterler, iki deneyimli araştırmacı (Yubin Li ve Qizhou Zhang) tarafından bağımsız olarak uygulandı. Hasta uygunluğuyla ilgili anlaşmazlıklar, üçüncü bir kıdemli araştırmacıyla görüşme veya istişte yoluyla çözüldü. Dışlanma kriterleri şunlardı: (1) Gleason puanı <7; (2) ameliyat öncesi hormonal tedavi, kemoterapi veya radyoterapi veya eksik tıbbi kayıtların alınması; ve (3) PET/CT veya ameliyattan önce androjen yoksunluğu tedavisi, kemoterapi veya radyoterapi dahil neoadjuvan tedavi alınması. Dışlama kriterleri sıralı olarak uygulandı. Neoadjuvan veya ameliyat öncesi tedaviler alan hastalar önce hariç tutuldu, ardından Gleason puanı <7 ve son olarak önemli veri noktaları eksik olanlar geldi. Birden fazla dışlama kriterini karşılayan hastalar için ise hariç tutmanın birincil nedeni belgelendi. Klinik, patolojik veya görüntüleme verileri eksik veya eksik olan hastalar, öngörücü modelin sağlamlığını sağlamak için nihai analizden dışlandı. Geriye dönük çalışma tasarımı nedeniyle veri empleme yöntemleri uygulanmadı.

Klinik ve Patolojik Veri Toplama
Hasta yaşı, Gleason skoru, ameliyat öncesi serum PSA seviyeleri, patolojik tümör evresi, lenf düğümü tutulması ve ameliyat sonrası takip detayları dahil olmak üzere başlangıç klinik verileri, elektronik tıbbi kayıtlardan geriye dönük olarak çıkarıldı. Veri çıkarımı, elektronik tıbbi kayıtların iki bağımsız araştırmacı tarafından standart bir veri toplama formu kullanılarak manuel incelenmesiyle, tutarlılığı sağlamak için gerçekleştirildi. İki araştırmacı arasındaki herhangi bir tutarsızlık, orijinal tıbbi kayıtları inceleyen üçüncü bir kıdemli araştırmacıyla uzlaşarak veya istişare yoluyla çözüldü. Patolojik tümör evrelenmesi, Amerikan Kanser Ortak Komitesi TNM aşamalama sisteminin 8. baskısına göre sınıflandırılmıştır. Aşamalama verileri, hastane patoloji bölümü tarafından yayımlanan orijinal ameliyat sonrası patoloji raporlarından doğrudan alınmıştır. Doğruluk sağlamak için, tüm patolojik raporlar ve temsilci slaytlar, görüntüleme bulguları ve klinik sonuçlara kör olan deneyimli bir üropatolog tarafından ikincil olarak incelendi.

Sistemik İmmün İltihabı İndeksi (SII)
Tüm hastalardan ameliyat öncesi periferik kan örnekleri alındı. Kan örnekleri ameliyattan 7 gün önce venipunktur yoluyla alındı. Tüm hastaların temel stabilitesini sağlamak için örnek toplamadan önce en az 8 saat oruç tutmaları gerekti. Nötrofil, lenfosit ve trombosit sayıları dahil olmak üzere laboratuvar parametreleri, kurumumuzdaki tek bir merkezi klinik laboratuvarda standart otomatik hematoloji analizörleri kullanılarak işlendi ve analiz edildi. SII aşağıdaki denklem kullanılarak hesaplandı:

SII için optimal kesme değeri, r alıcı işletme karakteristikası (ROC) analizi ve Youden indeksi kullanılarak belirlendi. Cutoff değeri, veri odaklı ve R istatistiksel analiz yazılımındaki (sürüm 4.2.2) "pROC" paketi kullanılarak tüm veri setinden türetilmiştir. ROC analizi, birleşik duyarlılık ve özgüllüğü en üst düzeye çıkarmak için yapıldı ve ortaya çıkan eşik veriler hastaları yüksek SII ve düşük SII gruplarına kategorize etmek için kullanıldı.

18F-PSMA-1007 PET/CT görüntüleme protokolü ve analizi
Tüm hastalar, ameliyattan dört hafta önce 18F-PSMA-1007 PET/CT ile ameliyat öncesi görüntüleme yapıldı. Görüntülemenin cerrahiye göre zamanlaması standartlaştırıldı ve görüntüleme bulguları ile patolojik durum arasında tutarlılık sağlamak için görüntüleme-ameliyat aralığı 30 günü geçen hastalar dışlandı. Görüntüleme, 18F-PSMA-1007 için 4.0 MBq/kg intravenöz uygulandıktan sonra yapıldı. Radyoizleyici, bir siklotron ve otomatik bir sentez modülü kullanılarak yerinde sentezlendi. Her enjeksiyondan önce radyokimyasal saflık >%95 sağlamak için kalite kontrol prosedürleri gerçekleştirildi. Radyotracer dozu vücut ağırlığına göre standartlaştırıldı ve önemli bir doz sapması kaydedilmedi. PET/BT taramaları, enjeksiyondan yaklaşık 60 dakika sonra kafatası tabanından orta uyluk bölgesine özel bir PET/CT sistemi kullanılarak alındı. Taramalar Discovery VCT PET/CT tarayıcı kullanılarak gerçekleştirildi. BT alım parametreleri arasında 120 kV, otomatik tüp akımı modülasyonu (150–200 mA) ve 3,0 mm dilim kalınlığı yer alıyordu. PET görüntüleri, 192 × 192 veya 256 × 256 matris boyutlarıyla sıralı alt küme beklenti maksimizasyon algoritması kullanılarak yeniden oluşturuldu; bu boyutta uçuş zamanı ve nokta yayılım fonksiyonu düzeltmeleri kullanıldı.

PET/BT görüntüleri, klinik ve patolojik sonuçları görmeden iki deneyimli nükleer tıp hekimi tarafından bağımsız olarak analiz edildi. Gözlemciler arası anlaşma Cohen'in kappa katsayısı kullanılarak değerlendirildi. Lezyonun lokalizasyonu veya kategorisasyonundaki herhangi bir tutarsızlık, uzlaşı inceleme veya üçüncü kıdemli nükleer tıp doktoruyla görüşerek çözüldü. Görsel analiz, lezyonları pozitif (lokal nükleme, pelvik lenf düğümleri veya uzak metastazlar) veya negatif olarak kategorize etti. Lezyonlar Prostat Kanseri Moleküler Görüntüleme Standartlaştırılmış Değerlendirme kriterlerine göre pozitif olarak sınıflandırılmıştır. Özellikle, çevredeki arka plan aktivitesini aşan ve fizyolojik dağılımla (örneğin, üreter veya mesane aktivitesi) ilişkilendirilmeyen odak izleyici alımı, nüks veya metastaz göstergesi olarak kabul edildi. Ayrıca, şüpheli lezyonların maksimum standartlaştırılmış alım değeri (SUV_max) kaydedildi. İlgi alanları, PET görüntülerindeki odak alımını kapsayan üç boyutlu küresel hacim kullanılarak manuel olarak tanımlandı. Birden fazla lezyona sahip hastalarda, SUV_max ölçümü için en yüksek alıma sahip lezyon seçildi. Nicel görüntü analizleri Advantage Workstation yazılımı (sürüm 4.7) kullanılarak gerçekleştirildi.

Takip ve Biyokimyasal Tekrarlama Tanımı
Takip, ameliyattan sonra her üç ila altı ayda bir düzenli klinik ziyaretler ve serum PSA ölçümleri yapıldı. Tüm kohortun toplam takip süresi 8 ila 19 ay arasında değişiyordu. Takip aralıkları genellikle tüm hastalarda tutarlıydı. Planlanan ziyaretleri kaçıran hastalar için, takip bilgileri telefon görüşmeleri veya kurumumuzda mevcut en güncel ayakta tedavi kayıtlarının incelenmesi yoluyla güncellenmiştir. Minimum 6 aylık eşik öncesinde veya BCR olayının belgelenmesinden önce takipten kaybedilen hastalar, veri bütünlüğünü korumak için nihai analizden dışlandı. BCR, iki ardışık ölçümle doğrulanan ameliyat sonrası serum PSA seviyesi ≥0.2 ng/mL olarak tanımlandı. Doğrulayıcı PSA ölçümleri genellikle 4–8 hafta aralıklarla alındı. Bu BCR tanımı, makale boyunca tutarlı şekilde uygulanmış ve öngörücü modelin birincil son noktası olmuştur.

Alt Grup Analizi
Öngörücü modelin sağlamlığını değerlendirmek ve kısa takip süreleriyle ilişkili potansiyel yanlılığı azaltmak için, takip süreleri >12 ay olan hastalarda alt grup analizi yapıldı. Toplamda 133 hasta bu kriterleri karşılarken, ≤12 aylık takip sürelerine sahip 107 hasta alt grup analizinden dışlandı. Bu alt grupta, birincil analizde uygulanan aynı istatistiksel metodolojiyle çok değişkenli lojistik regresyon analizi daha sonra gerçekleştirilmiştir.

İstatistiksel Analiz
Sürekli değişkenler medyan ve aralık olarak sunulurken, kategorik değişkenler frekans ve yüzdeler olarak ifade edildi. Veri dağılımı Shapiro–Wilk testi kullanılarak değerlendirildi. Normal dağılımlı sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma (SD) olarak sunuldu ve Öğrencinin t-testi kullanılarak karşılaştırıldı. Normal olmayan dağılıma sahip değişkenler medyan ve aralık olarak ifade edildi ve Mann–Whitney U testi kullanılarak karşılaştırıldı. Kategorik değişkenler, uygun olduğunda ki-kare testi veya Fisher'ın tam testi kullanılarak karşılaştırıldı. Analizden önce, ki-kare testi için varsayımlar doğrulandı; hücrelerin %20'sinden fazla %20'sinin beklenen <5 frekansına sahip olmadığı doğrulandı. Bu varsayımlar ihlal edildiğinde, istatistiksel geçerliliği sağlamak için Fisher'ın tam testi uygulandı.

BCR'yi tahmin etmek için çok değişkenli lojistik regresyon modeli geliştirildi ve SII, PET/CT_{SUV max}, görüntüleme pozitifliği ve patolojik tümör evresi gibi klinik olarak ilgili faktörleri içeriyordu. Tek değişkenli analizde p-değeri <0.05 olan değişkenler ile birlikte, önceki literatüre dayanan klinik olarak ilgili olarak kabul edilen değişkenler çok değişkenli modele dahil edilmiştir. Tahminciler arasında çoklu kollinearlık, varyans enflasyon faktörü kullanılarak değerlendirildi ve <5 değerleri kabul edilebilir sayıldı.

Öngörücü modelin iç doğrulaması, 70/30 tren-test bölünme yöntemiyle gerçekleştirildi. Veri seti, her iki kohortta BCR olay dağılımını korumak için stratifike örnekleme kullanılarak eğitim (%70) ve test (%30) kohortlarına rastgele bölündü. Tekrarlanabilirliği sağlamak için sabit rastgele bir tohum uygulandı. Model performansı, ROC eğrileri ve eğri altındaki alan (AUC) değerleri kullanılarak değerlendirildi. Kalibrasyon, Hosmer–Lemeshow uygunluk testi kullanılarak değerlendirildi. Ayrıca, entegre modelin klinik net faydasını değerlendirmek için karar eğrisi analizi yapıldı.

İstatistiksel analizler SPSS yazılımı (sürüm 26.0) ve R istatistiksel yazılımı (sürüm 4.2.2) kullanılarak gerçekleştirildi. ROC ve kalibrasyon analizleri için sırasıyla "pROC" ve "rms" istatistiksel analiz yazılım paketleri kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık p < 0.05 olarak tanımlandı. Birincil sonuç takipte ikili BCR durumu olduğundan, model performansı ROC eğrileri ve AUC metrikleri kullanılarak değerlendirildi. Zamana bağlı ROC analizi yapılmadı çünkü tekrarlanma zaman noktaları kohort genelinde eşit şekilde kaydedilmedi. Analiz öncesinde veriler istisna değerler açısından tarandı ve dönüşüm gerektiren aşırı değerler tespit edilmedi. Sürekli değişkenler, klinik yorumlanabilirliği korumak için orijinal hallerinde analiz edildi.

Sonuçlar

Temel Özellikler
BCR olan hastalarda önemli ölçüde daha ileri patolojik tümör evreleri (pT3–4: %96,9 vs. %52,3, p < 0,001), daha yüksek lenf düğümü metastazı oranları (%59,4 vs. %29,5, p < 0,001), yüksek SII değerleri (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) ve PET/CT görüntülemesinde daha yüksek maksimum standart alım değerleri (SUV max) (SUV_max) (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0.001) BCR olmayan hastalarla kar...

Tartışma

Bu çalışmada, prostat kanseri hastalarında radikal prostatektomi sonrası BCR için kapsamlı bir öngörücü model geliştirdik; SII, patolojik tümör evresi, lenf düğüm durumu ve ameliyat öncesi 18F-PSMA-1007 PET/BT görüntüleme bulgularını entegre ettik. Model, 0.95 AUC ile mükemmel ayırtıcı performans gösterdi ve bu da çoklu biyolojik ve görüntüleme belirteçlerinin hassas risk tabakalaşması için birleştirilmenin faydasını vurguladı. Patolojik tümör evresi, BCR'nin güçlü ve bağımsız bir öngörü...

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Prostat kanseri lezyonlarının PET/BT görüntülemesinde kullanılan radyoizler
Advantage Workstation yazılımı	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Versiyon 4.7	PET/BT görüntü işleme, ilgi bölge tanımlama ve SUVmax kantitatif analizi için kullanılır
Kan analizörü	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	SII hesaplaması için nötrofil, lenfosit ve trombosit sayımı ölçümü için kullanılır
PET/BT tarayıcı	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	Tüm vücut PET/BT görüntü alımı için kullanılır
ROI/görüntü analizi yazılımı	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Advantage Workstation yazılımı (versiyon 4.7)	Görüntü incelemesi ve kantitatif lezyon analizi için kullanılır
R yazılım ortamı	R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria	Versiyon 4.2.2	İstatistiksel analiz, ROC analizi ve model kalibrasyonu için kullanılır
SPSS istatistik yazılımı	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Versiyon 26.0	İstatistiksel analiz için kullanılır