Pediyatrik Sepsiste Organ Disfonksiyonu ve Hastalık Şiddeti İçin Heparin Bağlayan Proteinin Öngörücü Değeri: Retrospektif Bir Çalışma

Özet

Bu makale, pediatrik yoğun bakım ünitesine yatırılan sepsiz çocuklarda, ardışık heparin-bağlayıcı protein ölçümlerini ve bunların organ disfonksiyonu, hastalık şiddeti ve kısa vadeli sonuçlarla olan ilişkisini değerlendirmek için kullanılan retrospektif bir klinik veri analiz iş akışını açıklamaktadır.

Özet

Pediyatrik sepsiste erken risk sınıflandırması, konvansiyonel inflamatuar belirteçlerin endotelyal hasarı veya mikrosirkülasyon disfonksiyonunu tam olarak yansıtmaması nedeniyle zor olmaya devam etmektedir. Bu tek merkezli retrospektif gözlemsel çalışma, pediyatrik yoğun bakım ünitesine yatırılan sepsisli çocuklarda heparin-bağlayıcı proteinin organ disfonksiyonu ve hastalık şiddeti için prognostik bilgi sağlayıp sağlamadığını değerlendirmiştir. Çin'deki Guangxi Zhuang Özerk Bölgesi Halk Hastanesi'ne yatırılan toplam 150 sepsisli çocuk çalışmaya dahil edilmiştir. Heparin-bağlayıcı protein ve rutin inflamatuar belirteçler, yatıştan sonraki 24 saat içinde ve yaklaşık 48 saat sonra tekrar ölçülmüştür. Heparin-bağlayıcı proteindeki mutlak ve göreceli kısa süreli değişimler hesaplanmıştır. Sonlanım noktaları arasında pediyatrik Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (Sequential Organ Failure Assessment) ile tanımlanan erken organ disfonksiyonu ilerlemesi, yüksek hastalık şiddeti, organ destek gereksinimleri ve 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite yer almıştır. Prognostik performans; alıcı işletim karakteristik analizi, çok değişkenli lojistik regresyon, Cox regresyonu, kalibrasyon değerlendirmesi ve yeniden sınıflandırma metrikleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Daha yüksek bazal heparin-bağlayıcı protein seviyeleri ve olumsuz erken seyirler; daha belirgin organ disfonksiyonu, daha yüksek hastalık şiddeti ile mekanik ventilasyon, vazoaktif tedavi ve renal replasman tedavisi kullanımının daha sık olmasıyla ilişkilendirilmiştir. Heparin-bağlayıcı protein, konvansiyonel inflamatuar biyobelirteçlere kıyasla üstün ayırt edici performans göstermiş ve organ disfonksiyonu skorları ile rutin laboratuvar indeksleri için yapılan düzeltmelerden sonra da olumsuz sonlanımlarla bağımsız olarak ilişkili kalmıştır. Klinik skorlar ve standart biyobelirteçler içeren modellere heparin-bağlayıcı protein metriklerinin eklenmesi, ayırt ediciliği ve risk yeniden sınıflandırmasını iyileştirmiştir. Bu bulgular, erken ve seri heparin-bağlayıcı protein değerlendirmesinin faydalı prognostik bilgiler sağlayabileceğini ve pediyatrik yoğun bakım ünitesindeki pediyatrik sepsis için mevcut risk değerlendirme çerçevelerini tamamlayabileceğini göstermektedir.

Giriş

Sepsis, yaşamı tehdit eden organ disfonksiyonuna yol açan, enfeksiyonla tetiklenmiş disregüle bir konak yanıtıdır ve pediatrik yoğun bakımda temel bir mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir¹. Güncel epidemiyolojik ve klinik kanıtlar, pediatrik yoğun bakım ünitesine (PYBÜ) yatırılan çocukların dolaşım instabilitesi, solunum yetmezliği ve çoklu organ disfonksiyonu risklerinin yüksek olmasıyla pediatrik sepsisin küresel düzeyde ciddi bir yük oluşturmaya devam ettiğini göstermektedir². Mevcut yönetim; erken tanıma ve klinik olarak endike olduğunda antimikrobiyal tedavi, sıvı resüsitasyonu, vazoaktif destek, solunum desteği ve organ replasman tedavisi dahil olmak üzere zamanında müdahaleye vurgu yapmaktadır. Rutin PYBÜ pratiğinde, tedavi yoğunluğu ve kaynak tahsisi genellikle organ disfonksiyonu ve hastalık şiddeti skorlarına dayalı dinamik değerlendirme çerçeveleri tarafından yönlendirilir. Bu yaklaşımlar sepsis bakımının standardizasyonunu geliştirmiş olsa da, klinik olarak heterojen olan bu popülasyonda, başlangıç PYBÜ süreci sırasında yüksek risk altındaki çocukların erkenden belirlenmesi halen güçtür³.

Pediyatrik yoğun bakım ünitesinde (PYBÜ) çocukluk çağı sepsisinin erken belirtileri genellikle spesifik değildir⁴. Risk stratifikasyonu; yaşa bağlı fizyolojik farklılıklar, komorbiditeler, enfeksiyon kaynağı, immün durum ve önceki tedavi maruziyetleri nedeniyle daha da karmaşık hale gelmektedir. C-reaktif protein (CRP), prokalsitonin (PCT) ve beyaz kan hücresi sayısı (WBC) gibi geleneksel inflamatuar belirteçler, sistemik inflamatuar aktivasyonu yansıtır ancak organ disfonksiyonuna doğrudan katkıda bulunan biyolojik süreçleri tam olarak kapsamazlar. Özellikle, sepsis kaynaklı organ yetmezliğinin ilerlemesinde merkezi rol oynayan endotelyal hasarı, mikrosirkülatör perfüzyon bozukluğunu veya kapiler sızıntıyı spesifik olarak yansıtmazlar⁵. Şiddet skorlama sistemleri daha geniş bir klinik tablo sunar ancak genellikle çok sayıda değişken ve tekrarlanan ölçümler gerektirir. Sonuç olarak, skor hesaplaması, klinisyenlerin progresif organ disfonksiyonu geliştirme olasılığı olan çocukları belirlemeleri gereken erken karar verme penceresinin gerisinde kalabilir. Bu durum, hem biyolojik olarak ilgili hem de erken PYBÜ risk değerlendirmesi için operasyonel olarak uygulanabilir biyobelirteçlere olan ihtiyacı doğurmaktadır⁶.

Ağırlıklı olarak aktive olmuş nötrofiller tarafından salınan heparin-bağlayıcı protein (HBP), endotel geçirgenliğini ve kapiler sızıntıyı artırır; şiddetli enfeksiyon ve sepsiste hipotansiyon, bozulmuş doku perfüzyonu ve organ disfonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir⁷. Konvansiyonel inflamatuar biyobelirteçlerle karşılaştırıldığında HBP, kompozit klinik skorlarda belirgin değişiklikler ortaya çıkmadan önce endotel-mikrodolaşım eksenindeki bozulmayı daha doğrudan yansıtabilir. Buna karşılık albümin; kapiler sızıntı, inflamatuar tüketim, vasküler geçirgenlik ve kritik hastalığa bağlı protein kaybından etkilenir. Bu nedenle, HBP-albümin oranı, nötrofil kaynaklı endotel aktivasyonunu dolaşımdaki protein rezervinin kaybıyla ilişkilendiren kompozit bir sinyal sağlayabilir. Bu patofizyolojik gerekçe, mevcut çalışmada HBP-albümin oranının şiddetle ilişkili bir indeks olarak araştırıcı değerlendirmesini desteklemiştir.

Ağır enfeksiyon veya sepsis geçiren hastalarda yapılan önceki çalışmalar, HBP seviyeleri ile hastalık şiddeti, organ destek gereksinimleri ve olumsuz sonuçlar arasında ilişkiler olduğunu bildirmiştir. Bazı kanıtlar, kısa süreli HBP dinamiklerinin risk yeniden sınıflandırmasını tek bir zaman noktasındaki ölçümlerin ötesinde iyileştirebileceğini de öne sürmektedir⁸. Ancak, PICU tabanlı pediatrik popülasyonlardaki kanıtlar sınırlı kalmaya devam etmektedir. Mevcut çalışmalar örnekleme pencereleri, son nokta tanımları ve eşik stratejileri açısından farklılık göstermekte olup, seri HBP ölçümlerinin pediatrik sepsis risk değerlendirmesine entegre edilmesine yönelik pratik yaklaşımlar belirsizliğini korumaktadır. Ayrıca, yaşa bağlı klinik heterojenliğin HBP'nin prognostik değerini değiştirip değiştirmediği konusu yeterince ele alınmamıştır.

Bu nedenle, bu çalışma, gerçek dünya retrospektif kohortu kullanarak PICU'da tedavi edilen sepsisli çocuklarda erken HBP seviyelerinin ve kısa vadeli HBP dinamiklerinin öngörü değerini değerlendirmiştir. HBP'yi yaygın olarak kullanılan inflamatuar biyobelirteçlerle karşılaştırdık, pediatrik Sıralı Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (pSOFA) ile tanımlanan organ disfonksiyonu ile ilişkisini değerlendirdik ve rutin klinik ve laboratuvar göstergelerine eklendiğinde sağladığı ek prognostik değeri inceledik. Klinik olarak ilgili heterojenliği ele almak için yaşa göre katmanlandırılmış bulgular ve organ desteğiyle ilişkili şiddet ölçümleri de dikkate alınmıştır. Endotel hasarı ve organ disfonksiyonu mekanizmalarıyla uyumlu bir retrospektif klinik veri analiz iş akışı sunan bu çalışma, erken ve seri HBP değerlendirmesinin, PICU'daki pediatrik sepsis için mevcut risk değerlendirme çerçevelerini tamamlayıp tamamlayamayacağını belirlemeyi amaçlamıştır.

Protokol

Bu çalışma, Guangxi Zhuang Özerk Bölgesi Halk Hastanesi'nin kurumsal etik kurulu tarafından onaylanmıştır (IRB onay no. KY-ZC-2023-035). Bu retrospektif analizde rutin bakım sırasında toplanan kimliksizleştirilmiş klinik veriler kullanıldığı için bilgilendirilmiş onam gerekliliği kaldırılmıştır.

Çalışma tasarımı ve ortamı
Bu çalışma, Guangxi Zhuang Özerk Bölgesi Halk Hastanesi'nin Çocuk Yoğun Bakım Ünitesinde (ÇYBÜ) yürütülen tek merkezli retrospektif gözlemsel bir kohort çalışmasıdır. 1 Ocak 2022 ile 31 Aralık 2025 tarihleri arasında ÇYBÜ'ye ardışık olarak kabul edilen hastalar taranmıştır. Klinik ve laboratuvar verileri elektronik tıbbi kayıt sisteminden, laboratuvar bilgi sisteminden (LIS) ve kritik bakım bilgi sisteminden alınmıştır.

Tüm maruziyet, biyobelirteç, organ desteği ve sonuç pencereleri için PICU yatış zamanı sıfırıncı zaman olarak tanımlandı. Veri çıkarımı öncesinde; uygunluk kriterleri, biyobelirteç örnekleme pencereleri, son nokta tanımları, şiddet metrikleri ve istatistiksel analiz planı önceden belirlendi ve sabit bir çıkarım iş akışı (LIS çıkarım spesifikasyonu versiyon 1.0; klinik veri sözlüğü versiyon 1.0) kullanılarak uygulandı. Çıkarımın ardından tüm kayıtlar anonimleştirildi. İki araştırmacı; biyobelirteç değerleri, pediatrik Sıralı Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (pSOFA) ile ilgili değişkenler, vazoaktif tedavi kayıtları ve organ desteği olayları için zaman damgalarını ve kaynak tutarlılığını bağımsız olarak doğruladı. Uyumsuzluklar, kaynak kayıtlarının ortak incelemesiyle çözüldü. Kohort oluşturma; tarama, uygunluk onayı, biyobelirteç penceresi onayı ve son nokta tamlık incelemesini içeren önceden belirlenmiş adımları takip etti. Nihai kohort akışı Şekil 1'de gösterilmiştir.

Katılımcılar ve uygunluk kriterleri
Sepsis nedeniyle çocuk yoğun bakım ünitesine (ÇYBÜ) yatırılan 1 aylık ile 14 yaş arasındaki çocuklar çalışmaya uygun görülmüştür. Aday vakalar, ÇYBÜ yatış kayıtları ve sepsisle ilgili tanılar üzerinden belirlenmiş, ardından manuel dosya incelemesiyle doğrulanmıştır. Sepsis, ÇYBÜ bakımı sırasında belgelenen ve pSOFA tabanlı değerlendirme ile desteklenen, organ disfonksiyonu eşlik eden şüpheli veya doğrulanmış enfeksiyon olarak tanımlanmıştır.

Karşılaştırılabilir erken biyobelirteç maruziyeti sağlamak için, dahil edilen hastaların hem hepatin bağlayıcı protein (HBP) hem de C-reaktif protein (CRP) değerlerinin PICÜ yatışının ardından 24 saat içinde ölçülmüş olması ve pSOFA hesaplaması için yeterli veriye sahip olmaları şart koşulmuştur. Dahil edilme kriterleri; yaşın 1 ay ile 14 yıl arasında olması, sepsisle PICÜ'ye yatış, 0–24 saat içerisinde HBP ve CRP değerlerinin mevcut olması ve bazal pSOFA, 72. saat pSOFA değerlendirmesi ve sağkalım takibi dahil olmak üzere birincil son nokta değerlendirmesi için eksiksiz verilerin bulunmasıdır. Hariç tutulma kriterleri ise bazal HBP veya CRP değerlerinin eksik olması ve PICÜ yatış süresidir. <24 saat, son nokta değerlendirmesi için gerekli ana değişkenlerin eksikliği veya inflamatuar biyobelirteç profillerini önemli ölçüde değiştirme olasılığı olan ağır immünsupresyon. Ağır immünsupresyon; aktif hematolojik malignite, kemoterapi veya transplantasyonla ilişkili immünsupresif tedavi alımı, immünsupresif dozda uzun süreli sistemik kortikosteroid tedavisi, primer immün yetmezlik veya PICU yatışı öncesinde veya sırasında belgelenmiş diğer yoğun immünsupresif tedaviler olarak tanımlanmıştır. Tekrarlayan PICU yatışlarında, yalnızca uygun olan ilk yatış dahil edilmiştir.

Sonuçların ve şiddet metriklerinin tanımları
Birincil sonlanım noktası, PICU yatışından sonraki 72 saat içinde gelişen erken organ disfonksiyonu progresyonu olarak belirlenmiş ve başlangıçtan ilk 72 saat boyunca kaydedilen en yüksek pSOFA değerine kadar pSOFA skorunda 2 veya daha fazla puanlık bir artış (ΔpSOFA ≥ 2) şeklinde tanımlanmıştır. Başlangıç pSOFA değeri, PICU yatışından sonraki 0–24 saat içinde kaydedilen ilk pSOFA skoruydu; birden fazla değer mevcutsa, yatış zaman damgasına en yakın skor kullanıldı. 72 saatlik pSOFA değeri, 0–72 saat boyunca kaydedilen pik pSOFA olarak tanımlandı.

Yüksek hastalık şiddeti, a priori olarak 72 saatlik peak pSOFA ≥ 8 şeklinde tanımlanmış ve bu eşik değer kategorik analizlerde tekdüze olarak uygulanmıştır. Bu eşik, ünitenin şiddet sınıflandırma uygulaması ve yüksek riskli pediatrik sepsisin erken teşhisi için klinik yorumlanabilirliği temel alınarak önceden belirlenmiştir. pSOFA ayrıca, organ disfonksiyonu yükünün sürekli bir ölçüsü olarak da analiz edilmiştir.

İkincil sonlanım noktaları; septik şok, invaziv mekanik ventilasyon, vazoaktif ilaç kullanımı, sürekli renal replasman tedavisi (CRRT), PICU mortalitesi ve 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite olarak belirlenmiştir. Septik şok; sıvı resüsitasyonu sonrası vazoaktif destek gerektiren, yüksek laktat ve/veya anormal periferik perfüzyon bulguları dahil olmak üzere doku hipoperfüzyonunun belgelendiği kalıcı dolaşım yetmezliği olarak tanımlanmıştır. Organ destek sonuçları, önceden belirlenmiş erken pencereler dahilinde ikili değişkenler olarak kodlanmıştır. Hemodinamik desteğin daha ayrıntılı bir ölçümünü sağlamak amacıyla, PICU yatışından sonraki ilk 24 saat boyunca vazoaktif tedavi alan hastalar için vazoaktif-inotropik skor (VIS) da çıkarılmış veya hesaplanmıştır. VIS, korelasyon ve şiddet ilişkilendirme analizlerinde kantitatif bir organ destek yoğunluğu değişkeni olarak kullanılırken, ikili vazoaktif tedavi kullanımı klinik olarak yorumlanabilir bir tedavi gereksinimi sonucu olarak tutulmuştur.

Biyobelirteç ölçümü ve veri toplama
HBP ve CRP, rutin klinik kalite kontrol prosedürlerine uygun olarak, standardize edilmiş otomatik immünassay iş akışları kullanılarak merkezi laboratuvarda ölçülmüştür. Biyobelirteç testleri, rutin PICU bakımının bir parçası olarak toplanan ve laboratuvarın standart pre-analitik iş akışına göre işlenen venöz kan örnekleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. HBP sonuçları ng/mL, CRP sonuçları ise mg/L cinsinden rapor edilmiştir. HBP, tam otomatik bir klinik kimya/immünassay platformunda partikül destekli immünoturbidimetrik bir assay kullanılarak ölçülmüştür. CRP, yüksek hassasiyetli bir immünoturbidimetrik assay kullanılarak ölçülmüştür. Analitik iş akışı ve dahili kalite kontrol prosedürleri, versiyon kontrollü bir laboratuvar protokolünü (laboratuvar SOP versiyon 2022.1) takip etmiş ve çalışma süresince temel analitik mantık açısından değişmeden kalmıştır.

Laboratuvar kayıtları, hem kan alma saatini hem de raporlama saatini içerecek şekilde, kilitli bir sorgu ve alan eşleştirme iş akışı (LIS çıkarım spesifikasyonu versiyon 1.0) kullanılarak LIS'den dışa aktarıldı. Bazal HBP ve CRP, PICU yatışından sonraki 0–24 sa saat içinde raporlanan ilk değerler olarak tanımlandı. 2. gün HBP ve CRP, sabit bir 36–60 sa penceresi içerisinde 48 sa saatine en yakın ölçümler olarak tanımlandı. Bu 2. gün penceresi, tüm dinamik analizlerde tutarlı bir şekilde kullanıldı.

Mutlak HBP değişimi, 2. Gün HBP değerinden bazal HBP değerinin çıkarılmasıyla hesaplanmıştır. Rölatif HBP değişimi (%) ise [(2. Gün HBP − bazal HBP) / bazal HBP] × 100 şeklinde hesaplanmıştır. Bazal HBP değeri analiz miktar limitinin altındaysa veya sistem dönüşümünden sonra sıfır olarak kaydedilmişse, rölatif HBP değişimi hesaplanmamıştır; bu hastalar bazal HBP ve mutlak HBP değişimi kullanan analizlerde tutulmuş, ancak yüzde değişim analizlerinden hariç tutulmuştur. HBP-albümin oranı, HBP'nin ilgili zaman penceresinde ölçülen serum albüminine bölünmesiyle hesaplanmış ve endotelyal aktivasyon ile kapiller sızıntıya bağlı protein kaybını yansıtan araştırıcı bir kompozit indeks olarak değerlendirilmiştir.

HBP ve CRP'ye ek olarak, karşılaştırma ve çok değişkenli modeller için rutin olarak mevcut olan inflamatuar, perfüzyonla ilgili ve organ fonksiyon belirteçleri çıkarılmıştır. Bunlar arasında, mevcut olduğunda; lökosit sayısı, prokalsitonin, laktat, albümin, kreatinin, trombosit sayısı, koagülasyon değişkenleri ve karaciğer fonksiyon değişkenleri yer almaktadır. İnterlökin-6 (IL-6) ve interlökin-8 (IL-8) değerleri, aynı erken değerlendirme pencereleri dahilinde rutin klinik değerlendirmenin bir parçası olarak ölçüldüklerinde LIS'den çıkarılmıştır. IL-6 ve IL-8, kohort dahil edilmesi için gerekli değildi ve yalnızca mevcut oldukları analizlerde kullanıldılar. Bu kural, sitokin testlerinin tüm vakalarda rutin olarak yapılmamış olması nedeniyle aksi takdirde uygun olan hastaların dışlanmasını önlemek amacıyla uygulanmıştır.

Demografik bilgiler, komorbiditeler, enfeksiyon kaynağı, mevcut olduğunda mikrobiyolojik bulgular, YBÜY kabul canlılık bulguları, erken antimikrobiyal tedavi, resüsitasyon önlemleri ve organ destek müdahaleleri, önceden tanımlanmış klinik veri sözlüğü (versiyon 1.0) kullanılarak elektronik tıbbi kayıtlardan ve kritik bakım bilgi sisteminden çıkarılmıştır. Organ destek değişkenleri; uygulanabilir olduğu durumlarda ilk 24 saat boyunca invaziv mekanik ventilasyon, vazoaktif tedavi, CRRT, sıvı bolus hacmi ve VIS'i içermekteydi. pSOFA için gerekli değişkenler önceden belirlenmiş zaman aralıklarında toplanmıştır. Otomatik olarak oluşturulan bir pSOFA bileşeni kaynak değerlerle tutarsız olduğunda, iki araştırmacı hasta dosyasını incelemiş ve önceden belirlenmiş puanlama kurallarını kullanarak puanı yeniden hesaplamıştır. Veri kalite kontrolü; zaman damgası doğrulaması, mükerrer kayıt taraması, aralık ve dağılım kontrolleri, uç değerlerin kaynak doğrulaması ve manuel düzeltmelerin denetim günlüğüne kaydedilmesini kapsamıştır.

Ana protokol metninde markaya özgü gereksiz ifadelerden kaçınarak tekrarlanabilirliği korumak amacıyla, analiz dokümantasyonu; yöntem sınıfı, platform tipi, yazılım ortamı, raporlanabilir aralık kuralları, kalibratör ve kontrol kullanımı ve iç kalite kontrol prosedürlerine göre kaydedilmiştir. Reaktifler, kalibratörler, kontroller ve yazılımlar hakkında ayrıntılı bilgiler Materyaller Tablosu'nda verilmiştir. İç kalite kontrol günlük olarak gerçekleştirilmiş ve yalnızca laboratuvarın varyasyon katsayısı kabul kriterlerini karşılayan laboratuvar analizleri dahil edilmiştir. Alt kantifikasyon limitinin altındaki değerler, alt raporlanabilir limit olarak belirlenmiştir. Aynı örneğe ait valide edilmiş bir tekrar sonucu mevcut olmadıkça, üst raporlanabilir aralığın üzerindeki değerler üst raporlanabilir limit olarak belirlenmiştir. Analizden önce laboratuvar birimlerinin tutarlılığı kontrol edilmiş; kaynak raporla karşılaştırıldığında bir LIS birim uyuşmazlığı doğrulanmadıkça herhangi bir birim dönüştürme işlemi yapılmamıştır.

Eksik veriler ve veri işleme kuralları
Veri işleme kuralları önceden belirlenmiştir. Bazal HBP, bazal CRP, bazal pSOFA değişkenleri veya 72-saat pSOFA değişkenleri eksik olan hastalar, birincil son nokta analizlerinden hariç tutulmuştur. 2. Gün HBP verileri eksik olan hastalar, bazal biyobelirteç analizlerinde ve genel klinik sonuç özetlerinde tutulmuş, ancak dinamik HBP indeksleri gerektiren analizlerden hariç edilmiştir. IL-6 veya IL-8 ölçümleri olmayan hastalar tüm birincil analizlerde tutulmuş ve yalnızca sitokin içeren modellerin karşılaştırmalarından hariç edilmiştir.

Her bir çok değişkenli model için tam vaka analizi kullanıldı ve analize özgü örneklem büyüklüğü raporlandı. Çalışma, gözlemlenen biyobelirteçlerin ve organ disfonksiyonunun zamana bağlı seyirlerine odaklandığı için birincil analizlerde çoklu imputasyon yöntemine başvurulmadı. Bazal HBP, bazal CRP veya eksiksiz pSOFA sonlanım verisi olmayan hastaların hariç tutulmasının neden olabileceği seçim yanlılığı potansiyeli, bulgular yorumlanırken dikkate alındı.

Ekstrem laboratuvar değerleri yalnızca istatistiksel gerekçelerle dışlanmamıştır. Aykırı değerler kaynak kayıtlarla karşılaştırılmış ve gerçek değerler olduğu onaylanmışsa korunmuştur. Sadece açık belge hataları veya birim giriş hataları düzeltilmiş ve tüm düzeltmeler izlenebilir tanımlayıcılarla denetim günlüğüne kaydedilmiştir.

İstatistiksel analiz
Tüm analizler, önceden belirlenmiş bir istatistiksel analiz planına (analiz spesifikasyonu versiyon 1.0) uygun olarak gerçekleştirilmiştir. Sürekli değişkenler, histogram incelemesi ve Shapiro-Wilk testi ile değerlendirilmiştir. Normal dağılım gösteren değişkenler, ortalama ± standart sapma olarak özetlenmiş ve bağımsız örneklemler t-testi kullanılarak karşılaştırılmıştır. Normal dağılım göstermeyen değişkenler, medyan (çeyrekler arası aralık) olarak özetlenmiş ve Mann-Whitney U testi kullanılarak karşılaştırılmıştır. Kategorik değişkenler, sayı (yüzde) olarak özetlenmiş ve ki-kare testi veya Fisher'ın kesin testi kullanılarak karşılaştırılmıştır.

Tanımlayıcı analizler için hastalar, başlangıç HBP değerlerinin çeyrekliklerine ve ayrıca erken organ disfonksiyonu progresyonunun varlığına veya yokluğuna (ΔpSOFA ≥ 2) göre tabakalandırılmıştır. Sepsis şiddeti için valide edilmiş pediyatrik HBP eşikleri belirsiz olduğundan ve analiz platformuna, yaş dağılımına ve örnekleme penceresine göre değişkenlik gösterebileceğinden; evrensel bir klinik kesme değeri varsaymaksızın, gözlemlenen biyobelirteç dağılımı genelindeki doz-yanıt modellerini tanımlamak için başlangıç HBP çeyreklikleri kullanılmıştır. Yaş, birincil modellerde sürekli bir kovaryant olarak analiz edilmiştir. Yaşa bağlı klinik heterojenliği ele almak amacıyla, <1 yaş ve ≥1 yaş şeklinde belirlenmiş yaş tabakaları kullanılarak önceden tanımlanmış alt grup analizleri gerçekleştirilmiş ve örneklem boyutunun uygun olduğu durumlarda ek keşifsel yaş kategorisi kontrolleri yapılmıştır.

Bazal HBP, 2. Gün HBP, mutlak HBP değişimi, göreceli HBP değişimi ve HBP-albümin oranı dahil olmak üzere HBP metrikleri ile klinik şiddet göstergeleri arasındaki ilişkiler, Spearman sıra korelasyon katsayıları kullanılarak değerlendirilmiştir. İnvaziv mekanik ventilasyon, vazoaktif tedavi, CRRT, sıvı bolus hacmi, ventilatör gün sayısı, PICU yatış süresi ve VIS dahil olmak üzere erken organ desteğini yansıtan değişkenler, tanımlayıcı ve ilişki analizlerinde klinik şiddet ve yönetim korelatları olarak ele alınmıştır.

Erken organ fonksiyon bozukluğu progresyonu ve yüksek hastalık şiddeti için ayırıcı performans, alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrileri kullanılarak değerlendirildi. HBP, CRP, prokalsitonin, laktat, albümin, pSOFA, HBP/albümin oranı ve kombine modeller için ROC eğrisi altındaki alan (AUC) ve %95 güven aralıkları hesaplandı. AUC değerleri DeLong testi kullanılarak karşılaştırıldı. Optimal kesim değerleri Youden indeksi ile belirlendi; sensitivite, spesifite, pozitif öngörü değeri, negatif öngörü değeri ve olasıklık oranları raporlandı.

HBP metrikleri ile erken organ disfonksiyonu ilerlemesi ve yüksek hastalık şiddeti dahil olmak üzere ikili şiddet sonuçları arasındaki bağımsız ilişkileri tahmin etmek için çok değişkenli lojistik regresyon kullanılmıştır. Kovaryatlar, klinik önem ve veri kullanılabilirliğine göre önceden seçilmiş olup yaş, enfeksiyon kaynağı kategorisi, başlangıç pSOFA, laktat, albümin, prokalsitonin, CRP, girişteki septik şok ve uygun olduğunda erken organ destek değişkenlerini içermiştir. Erken şiddet sonuçlarına yönelik birincil tahmin modelleri, sonuç evrimi ile zamansal örtüşmeyi azaltmak için önceden belirlenmiş erken değerlendirme penceresinde mevcut olan değişkenlerle sınırlandırılmıştır. Artımlı prognostik değer, HBP değişkenlerinin başlangıç klinik modeline sırayla eklenmesiyle değerlendirilmiştir. 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite için Cox orantılı risk regresyonu kullanılmış ve orantılı risk varsayımı Schoenfeld kalıntıları kullanılarak kontrol edilmiştir. Model uyumu öncesinde, aday tahminleyiciler arasındaki kolinerite değerlendirilmiş ve uygun bir değişken başına olay oranı sağlamak amacıyla her modele dahil edilen kovaryat sayısı sınırlandırılmıştır.

HBP eklendikten sonraki model iyileştirmesi; ayırt etme, kalibrasyon ve yeniden sınıflandırma metrikleri kullanılarak değerlendirildi. Kalibrasyon; kalibrasyon grafikleri, kalibrasyon kesişim noktası ve eğimi ile Brier skoru kullanılarak değerlendirildi ve Hosmer-Lemeshow testi ek bir kalibrasyon kontrolü olarak raporlandı. Yeniden sınıflandırma, sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi ve entegre ayırt etme iyileştirmesi kullanılarak nicelendirildi. Önceden belirlenmiş hassasiyet analizleri arasında; 2. Gün örnekleme penceresinin 36–60 h'den 42–54 h'ye daraltılması, analizlerin daha katı bir organ disfonksiyonu ilerlemesi tanımıyla (ΔpSOFA ≥ 3) tekrarlanması, kaynak doğrulaması sonrası klinik olarak atipik uç biyobelirteç değerlerinin hariç tutulması ve dinamik HBP ölçümleri tam olmayan hastalar hariç tutulduktan sonra temel modellerin tekrarlanması yer aldı. Hassasiyet analizleri, uygun şekilde Sonuçlar bölümünde veya ek tablolarda raporlandı.

İstatistiksel analizler, kilitli bir analiz ortamı (analiz ortamı sürümü v1.0) kullanılarak R versiyon 4.3.2'de gerçekleştirilmiştir. Temel paketler; ROC analizleri için pROC versiyon 1.18.5, olay süresi modelleri için survival versiyon 3.5-7 ve kalibrasyon analizleri için rms versiyon 6.8-0'dır. Sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi ve entegre ayırt etme iyileştirmesi, önceden belirlenmiş analiz betik setinde (betik paket seti v1.0) uygulanan doğrulanmış rutinler kullanılarak hesaplanmıştır. Tüm testler çift yönlüydü ve p < 0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Sonuçlar

HBP katmanlarına ve erken organ disfonksiyonu progresyon durumuna göre temel karakteristikler
Final analiz kohortuna sepsis tanılı toplam 150 çocuk dahil edildi. Hastalar temel hepatin-bağlayıcı protein (HBP) kuartillerine göre katmanlandırıldığında, temel HBP seviyeleri Q1'deki 21.1 ng/mL (interkuartil aralık [IQR], 15.9–26.2) değerinden Q4'teki 262.8 ng/mL (IQR, 201.6–308.7) değerine yükseldi (p < 0.001; Tablo 1). Yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı ve kronik komorbidite kuartiller arasında genel olarak benzerdi. Buna karşılık, enfeksiyon kaynağı, hemodinamik instabilite, organ disfonksiyon yükü ve erken organ destek gereksinimleri net şiddet gradyanları gösterdi. Kan dolaşımı enfeksiyonu, yüksek HBP kuartillerinde daha sık görüldü. Kuartiller boyunca kalp hızı artarken, ortalama arteriyel basınç azaldı. Temel pediatrik Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (pSOFA) skoru Q1'deki 5 (IQR, 3–8) değerinden Q4'teki 9 (IQR, 7–12) değerine yükseldi (p < 0.001) ve başvuru anındaki septik şok oranı %18.9'dan %42.1'e çıktı (p < 0.001). İlk 24 saat içinde mekanik ventilasyon, ilk 24 saat içinde vazoaktif destek ve ilk 72 saat içinde sürekli renal replasman tedavisi (CRRT) de yüksek HBP katmanlarında daha sıktı. Laboratuvar bulguları da aynı yönlü olup, yüksek HBP kuartillerinde daha yüksek C-reaktif protein (CRP), prokalsitonin, laktat ve kreatinin seviyeleri ile daha düşük albümin ve trombosit sayıları saptandı.

ΔpSOFA ≥ 2 olarak tanımlanan, ilk 72 saat içinde erken organ disfonksiyonu progresyonu gösteren hastalar, progresyon göstermeyenlere göre daha ağır bir başlangıç profiline sahipti (Tablo 2). Progresyon grubunda lökosit sayıları ve nötrofil yüzdeleri daha yüksek, trombosit sayıları daha düşük ve daha yüksek uluslararası normalize oran, daha uzun aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı, daha düşük fibrinojen seviyeleri ve daha yüksek D-dimer değerleri dahil olmak üzere koagülasyon anomalileri daha belirgindi. Perfüzyon ve metabolik göstergeler de progresyon grubunda daha kötüydü; bu durum daha yüksek laktat, daha düşük pH, daha negatif baz eksikliği, daha yüksek kreatinin, daha yüksek üre azotu, daha yüksek toplam bilirubin, daha yüksek alanin aminotransferaz, daha düşük albümin, daha yüksek glukoz ve hafifçe daha düşük sodyumu içeriyordu. Erken terapötik yoğunluk bu grupta daha fazlaydı; daha sık sıvı bolusu uygulaması, vazoaktif destek, mekanik ventilasyon, sistemik kortikosteroid kullanımı, albümin infüzyonu, eritrosit süspansiyonu transfüzyonu ve CRRT kullanımının yanı sıra daha uzun pediatrik yoğun bakım ünitesi yatış süresi görüldü. Bu bulgular, yüksek HBP seviyelerinin izole bir biyobelirteç anomalisini temsil etmekten ziyade, daha geniş kapsamlı klinik kötüleşme ile uyumlu olduğunu göstermektedir.

Kısa vadeli biyobelirteç dinamikleri ve şiddet seyirleri
Seri biyobelirteç seyirleri, organ disfonksiyonu ilerlemesi olan ve olmayan çocuklar arasında erken dönemde bir ayrım olduğunu göstermiştir (Şekil 2). ΔpSOFA ≥ 2 olan çocuklarda, pediatrik yoğun bakım ünitesine kabulden sonraki ilk 72 saat boyunca yüksek kalmaya devam eden daha yüksek bazal CRP ve HBP değerleri saptanmıştır. HBP, CRP'ye göre daha belirgin bir ayrım göstermiştir: ilerleme grubunda HBP bazal değerden artmış ve erken takip süresince yüksek kalmış, ilerleme olmayan grupta ise HBP daha düşük kalmış ve genellikle erken pikten sonra azalmıştır. Bazal değerden 2. Güne kadar olan göreceli HBP değişimi, erken organ disfonksiyonu gelişen hastalarda daha büyük pozitif değişimlerle iki grubu daha da belirgin şekilde ayırmıştır.

Klinik şiddet katmanlarına göre yapılan trajektori analizi benzer bir model ortaya koymuştur (Şekil 3). HBP seviyeleri, septik şok ve ağır sepsis gruplarında sepsis grubuna göre sürekli olarak daha yüksek seyretmiştir. Laktat ve prokalsitonin de daha ağır katmanlarda daha yüksek çıkmış ve zamanla azalırken, albümin daha düşük seviyelerde seyretmiş ve daha yavaş toparlanmıştır. pSOFA skorları ve HBP-albümin oranı daha ağır katmanlarda daha yüksek kalmış; bu durum dinamik HBP davranışı, endotel hasarına bağlı protein kaybı, perfüzyon bozukluğu ve organ disfonksiyonu yükü arasındaki bağlantıyı desteklemiştir.

HBP, hastalık şiddeti ve organ desteği arasındaki korelasyon
Bazal ve dinamik HBP metrikleri, hastalık şiddeti, perfüzyon bozukluğu ve organ desteği yoğunluğu ile anlamlı derecede korelasyon göstermiştir (Tablo 3). Bazal HBP, bazal pSOFA skoru (r = 0.46, %95 güven aralığı [GA], 0.39–0.53; p < 0.001) ve 2. Gün pSOFA skoru (r = 0.41, %95 GA, 0.33–0.48; p < 0.001) ile korelasyon göstermiştir. Ayrıca laktat (r = 0.38, %95 GA, 0.30–0.45; p < 0.001), CRP (r = 0.29, %95 GA, 0.20–0.37; p < 0.001) ve prokalsitonin (r = 0.33, %95 GA, 0.24–0.41; p < 0.001) ile pozitif, albümin (r = −0.34, %95 GA, −0.42 ila −0.26; p < 0.001) ile negatif korelasyon göstermiştir. HBP-albümin oranı, test edilen HBP ile ilişkili göstergeler arasında şiddet ile en güçlü korelasyonu göstermiştir (r = 0.62, %95 GA, 0.56–0.67; p < 0.001).

Bazal HBP, organ destek yoğunluğu ve kaynak kullanımı ile de korelasyon göstermiştir. İlk 28 gün boyunca ventilatör gün sayısı (r = 0.27, 95% CI, 0.18–0.35; p < 0.001), pediatrik yoğun bakım ünitesi yatış süresi (r = 0.23, 95% CI, 0.14–0.31; p < 0.001), ilk 24 saatteki toplam vazoaktif-inotropik skor (r = 0.35, 95% CI, 0.27–0.43; p < 0.001) ve 24 saat içindeki sıvı bolus hacmi (r = 0.21, 95% CI, 0.12–0.29; p < 0.001) ile korele bulunmuştur. Ayrıca 24 saat içindeki mekanik ventilasyon (r = 0.30, 95% CI, 0.21–0.38; p < 0.001), 24 saat içindeki vazoaktif destek (r = 0.36, 95% CI, 0.28–0.44; p < 0.001) ve 72 saat içindeki CRRT (r = 0.19, 95% CI, 0.10–0.28; p < 0.001) ile korelasyon göstermiştir. 2. gün HBP, 2. gün pSOFA skoru ile (r = 0.52, 95% CI, 0.45–0.58; p < 0.001) korele iken, relatif HBP değişimi ΔpSOFA (r = 0.40, 95% CI, 0.32–0.47; p < 0.001) ve daha yüksek 28 günlük mortalite riski (r = 0.24, 95% CI, 0.15–0.33; p < 0.001) ile korelasyon göstermiştir.

Erken organ disfonksiyonu progresyonu ve yüksek hastalık şiddeti için öngörücü performans
HBP ve karşılaştırıcı belirteçlerin ayırıcı performansı Tablo 4'te özetlenmiş ve Şekil 4'teki alıcı işletim karakteristiği eğrileri ile gösterilmiştir. Erken organ disfonksiyonu progresyonu için başlangıç HBP değerleri, konvansiyonel biyobelirteçlerden ve başlangıç pSOFA değerinden daha yüksek ayırıcı kapasite göstermiştir. Başlangıç HBP için alıcı işletim karakteristiği eğrisi altındaki alan (AUC) 0,82 (%95 GA, 0,79–0,86) iken; başlangıç CRP için 0,64 (%95 GA, 0,59–0,69), prokalsitonin için 0,71 (%95 GA, 0,66–0,76), laktat için 0,73 (%95 GA, 0,68–0,77), albümin için 0,70 (%95 GA, 0,65–0,75) ve başlangıç pSOFA için 0,76 (%95 GA, 0,72–0,80) olarak saptanmıştır. 2. gün HBP değerleri; 126,0 ng/mL kesim değerinde 0,88 AUC (%95 GA, 0,85–0,91), %82,7 sensitivite, %80,6 spesifite, %90,5 negatif öngörü değeri ve 0,63 Youden indeksi ile ayırıcı kapasiteyi daha da artırmıştır.

HBP/albumin oranı da güçlü bir ayırt edici performans göstermiştir. Bazal HBP/albumin oranının AUC değeri 0,84 (%95 GA, 0,81–0,88) iken, 2. Gün HBP/albumin oranının AUC değeri 3,60 kesim değerinde %83,5 sensitivite, %81,8 spesifite, %91,0 negatif öngörü değeri ve 0,65 Youden indeksi ile 0,89 (%95 GA, 0,86–0,92) olarak belirlenmiştir. Kombine modeller, tekil öngördürücülerden daha iyi performans göstermiştir (Şekil 5). HBP ve pSOFA'yı birleştiren bazal model 0,90 (%95 GA, 0,87–0,92) AUC değerine, HBP, laktat ve albumin'i birleştiren model ise 0,91 (%95 GA, 0,88–0,93) AUC değerine ulaşmıştır. 2. Gün kombine modelleri en yüksek performansı göstermiştir: HBP ile CRP ve prokalsitonin kombinasyonu 0,93 (%95 GA, 0,91–0,95) AUC değerine ulaşırken, HBP/albumin oranının interlökin-6 ve interlökin-8 ile kombinasyonu %89,6 sensitivite, %86,4 spesifite, %94,4 negatif öngörü değeri, %87,4 doğruluk ve 0,76 Youden indeksi ile 0,94 (%95 GA, 0,92–0,96) AUC değerine ulaşmıştır.

İnterlökin-6 ve interlökin-8 yalnızca rutin bakım sırasında sipariş edildiğinde mevcut olduğundan, sitokin içeren modeller mevcut vaka alt kümesinde analiz edilmiş ve birincil tahmin modellerinden ziyade ikincil model karşılaştırmaları olarak yorumlanmıştır.

Erken organ disfonksiyonu progresyonu ve yüksek hastalık şiddeti ile bağımsız ilişkiler
Çok değişkenli lojistik regresyon modellerinde, HBP hem erken organ disfonksiyonu progresyonu hem de yüksek hastalık şiddeti ile bağımsız olarak ilişkili kalmaya devam etmiştir (Tablo 5). Erken organ disfonksiyonu progresyonu için, 2. Gün HBP'si, progresyon olasılığındaki artışla ilişkili bulunmuştur (her 10 ng/mL artış için düzeltilmiş odds oranı [aOR], 1,18; %95 GA, 1,12–1,24; p < 0,001). Bazal değerden 2. Güne kadar olan relatif HBP değişimi de progresyon ile bağımsız olarak ilişkiliydi (her %10 artış için aOR, 1,09; %95 GA, 1,04–1,14; p < 0,001). Bazal pSOFA (her 1 puanlık artış için aOR, 1,23; %95 GA, 1,14–1,33; p < 0,001), laktat (her 1 mmol/L artış için aOR, 1,28; %95 GA, 1,13–1,45; p < 0,001), kabul anında septik şok (aOR, 2,16; %95 GA, 1,42–3,30; p < 0,001) ve 24 saat içinde mekanik ventilasyon (aOR, 2,02; %95 GA, 1,32–3,10; p = 0,001) da progresyon ile bağımsız olarak ilişkiliydi. Bazal albumin, progresyon ile ters ilişkiliydi (her 1 g/L artış için aOR, 0,93; %95 GA, 0,90–0,97; p < 0,001). CRP, düzeltme sonrası bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır.

Yüksek hastalık şiddeti için, 2. Gün HBP, 72 saatlik pik pSOFA ≥ 8 olasılığının daha yüksek olmasıyla bağımsız olarak ilişkili kalmaya devam etmiştir (her 10 ng/mL artış için aOR, 1.15; %95 CI, 1.10–1.21; p < 0.001). Relatif HBP değişimi de yüksek hastalık şiddeti ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur (her %10 artış için aOR, 1.07; %95 CI, 1.02–1.12; p = 0.006). Bazal pSOFA (aOR, 1.31; %95 CI, 1.21–1.43; p < 0.001), laktat (aOR, 1.21; %95 CI, 1.08–1.36; p = 0.001), yatış anındaki septik şok (aOR, 2.43; %95 CI, 1.60–3.71; p < 0.001) ve 24 saat içindeki mekanik ventilasyon (aOR, 1.90; %95 CI, 1.25–2.90; p = 0.003) anlamlı kalmaya devam etmiştir. Albumin ters bir ilişki göstermiştir (aOR, 0.95; %95 CI, 0.92–0.98; p = 0.002). Modeller, erken organ disfonksiyonu progresyonu için 0.90 ve yüksek hastalık şiddeti için 0.91 C-istatistikleri ile güçlü bir ayırt edicilik göstermiştir.

Temel modele HBP eklemenin artımlı değeri
Temel modele HBP metriklerinin eklenmesi, önceden tanımlanmış her iki şiddet sonucu için de model performansını artırmıştır (Tablo 6). Temel model pSOFA, laktat, albümin, prokalsitonin ve CRP'yi içerirken, genişletilmiş modele 2. Gün HBP ve bağıl HBP değişimi eklenmiştir. Erken organ disfonksiyonu progresyonu için HBP eklenmesi AUC'yi 0,14 artırmıştır (95% CI, 0,10–0,18; p < 0,001). Net yeniden sınıflandırma iyileşmesi 0,31 (95% CI, 0,18–0,44; p < 0,001) ve entegre ayrım iyileşmesi 0,072 (95% CI, 0,044–0,103; p < 0,001) olarak bulunmuştur. Brier skoru 0,168'den 0,132'ye düşmüş, kalibrasyon kesim noktası 0,08'den 0,03'e kaymış, kalibrasyon eğimi 0,86'dan 0,97'ye yükselmiş ve Hosmer-Lemeshow p-değeri 0,09'dan 0,41'e çıkmıştır.

Yüksek hastalık şiddeti için HBP eklenmesi, AUC değerini 0,13 artırmıştır (95% CI, 0,09–0,17; p < 0,001). Net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi 0,28 (95% CI, 0,15–0,42; p < 0,001) ve entegre ayrıştırma iyileştirmesi 0,061 (95% CI, 0,034–0,091; p < 0,001) olarak belirlenmiştir. Brier skoru 0,162'den 0,129'a düşmüş, kalibrasyon kestirme değeri 0,07'den 0,02'ye yükselmiş, kalibrasyon eğimi 0,88'den 0,98'e iyileşmiş ve Hosmer-Lemeshow p-değeri 0,12'den 0,46'ya artmıştır. Bu sonuçlar, HBP'nin geleneksel klinik ve laboratuvar göstergelerinin ötesinde ayrıştırmayı, kalibrasyonu ve bireysel risk yeniden sınıflandırmasını iyileştirdiğini göstermektedir.

Duyarlılık analizleri
HBP metrikleri ile erken şiddetli sonuçlar arasındaki ilişkinin sağlamlığını değerlendirmek için önceden belirlenmiş duyarlılık analizleri gerçekleştirilmiştir (Ek Tablo 1). 2. Gün biyobelirteç penceresi 36–60 saatten 42–54 saate daraltıldığında, 2. Gün HBP; erken organ disfonksiyonu ilerlemesi (10 ng/mL artış başına aOR, 1,16; %95 CI, 1,10–1,23; p < 0,001) ve yüksek hastalık şiddeti (aOR, 1,14; %95 CI, 1,08–1,20; p < 0,001) ile bağımsız olarak ilişkili kalmaya devam etmiştir. Erken organ disfonksiyonu ilerlemesi ΔpSOFA ≥ 3 şeklinde daha katı bir eşik kullanılarak yeniden tanımlandığında, 2. Gün HBP ilerleme ile ilişkili kalmış (aOR, 1,19; %95 CI, 1,12–1,27; p < 0,001) ve bağıl HBP değişimi de anlamlı kalmaya devam etmiştir (%10 artış başına aOR, 1,08; %95 CI, 1,03–1,14; p = 0,003). Kaynağı doğrulanmış klinik olarak atipik uç HBP değerleri hariç tutulduktan sonra, ilişkiler yönsel olarak değişmeden kalmıştır. Tam dinamik HBP kohortunda, 2. Gün HBP ve bağıl HBP değişimi hem erken organ disfonksiyonu ilerlemesi hem de yüksek hastalık şiddeti ile ilişkili kalmıştır. Bu duyarlılık analizleri ana bulguları önemli ölçüde değiştirmemiştir.

Zamana bağlı öngörü ve 28 günlük mortalite
Zamana bağlı AUC analizi, HBP tabanlı modellerin takip süresi boyunca 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite için ayırıcı performansını koruduğunu göstermiştir (Şekil 6). En yüksek zamana bağlı AUC değerleri erken takip döneminde görülmüş ve kombine HBP tabanlı modellerin avantajı zamanla kademeli olarak azalmıştır. Zamana bağlı alıcı işletim karakteristiği eğrileri, seçilen takip noktalarında aynı paterni göstermiş (Şekil 7) ve HBP tabanlı ile kombine modeller genel olarak tek başına CRP'den daha iyi performans sergilemiştir. Bu bulgular, HBP'nin tek başına geç bir prognostik belirteçten ziyade, erken risk stratifikasyonu ve yeniden değerlendirme biyobelirteci olarak rolünü desteklemektedir.

Cox regresyon analizinde, çok değişkenli düzeltme sonrası 2. gün HBP değeri, daha yüksek 28 günlük mortalite riski ile bağımsız olarak ilişkiliydi (her 10 ng/mL artış için düzeltilmiş risk oranı [aHR], 1,12; %95 GA, 1,07–1,17; p < 0,001; Tablo 7). Bazal değerden 2. güne kadar olan relatif HBP değişimi de daha yüksek 28 günlük mortalite riski ile bağımsız olarak ilişkili kalmaya devam etti (her %10 artış için aHR, 1,05; %95 GA, 1,01–1,09; p = 0,012). Bazal pSOFA (her 1 puanlık artış için aHR, 1,12; %95 GA, 1,05–1,19; p = 0,001), laktat (her 1 mmol/L artış için aHR, 1,18; %95 GA, 1,06–1,31; p = 0,003), albümin (her 1 g/L artış için aHR, 0,96; %95 GA, 0,93–0,99; p = 0,016) ve başvuru anındaki septik şok (aHR, 1,84; %95 GA, 1,12–3,04; p = 0,017) da 28 günlük mortalite riski ile bağımsız olarak ilişkili kalmaya devam etti. İlk 24 saat içinde mekanik ventilasyon ve ilk 72 saat içinde CRRT, tek değişkenli analizlerde anlamlıyken düzeltme sonrası anlamlılığını korumadı.

Alt grup analizleri, 2. Gün HBP ile 28 günlük mortalite riski arasındaki ilişkinin klinik olarak ilgili katmanlarda yönsel olarak tutarlı olduğunu göstermiştir (Tablo 8). 2. Gün HBP, <1 yaşındaki çocuklarda (risk oranı [HR], 1.14; %95 GA, 1.06–1.23; p < 0.001) ve ≥1 yaşındaki çocuklarda (HR, 1.11; %95 GA, 1.05–1.17; p < 0.001) mortalite riski ile anlamlı düzeyde ilişkili kalmaya devam etmiş ve anlamlı bir yaş etkileşimi saptanmamıştır (etkileşim için p = 0.28). Benzer bir tutarlılık cinsiyet, septik şok durumu, başlangıç pSOFA kategorisi, laktat kategorisi, mekanik ventilasyon durumu ve albümin kategorileri genelinde de gözlemlenmiştir. İlişki; septik şok, başlangıç pSOFA ≥8, laktat ≥2.5 mmol/L, 24 saat içinde mekanik ventilasyon ve albümin <32 g/L dahil olmak üzere klinik olarak ağır katmanlarda daha güçlü olma eğilimindedir. Relatif HBP değişimi aynı ilişki yönünü göstermiş olsa da, bazı düşük riskli alt gruplarda daha geniş güven aralıkları ve anlamlı olmayan sonuçlar elde edilmiştir.

Veri kullanılabilirliği:
Bu çalışmanın bulgularını destekleyen, kimliksizleştirilmiş hasta düzeyindeki veri seti, https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32545806.v1 adresindeki Figshare deposunda kamuya açık olarak sunulmaktadır. Analiz kodu ve ek çalışma materyalleri, makul talep üzerine sorumlu yazardan temin edilebilir. Paylaşılan tüm veriler, hasta gizliliğine ilişkin kurumsal ve etik gereklilikler doğrultusunda kimliksizleştirilmiştir.

Şekil 1: Katılımcı seçiminin çalışma akış şeması. 1 Ocak 2022 ile 31 Aralık 2025 tarihleri arasında taranan pediatrik yoğun bakım ünitesi (PICU) yatışlarını, kademeli dışlamaları, uygun hastaları ve sepsis tanılı 150 çocuktan oluşan nihai analiz kohortunu gösteren akış şeması. Bazal biyobelirteç analizleri tüm 150 hastayı kapsarken, dinamik heparin-bağlayıcı protein (HBP) analizleri, 2. Gün HBP ölçümleri mevcut olan hastalar arasında gerçekleştirilmiştir. PICU yatışı sıfırıncı zaman olarak tanımlanmıştır. Bazal biyobelirteç penceresi: 0–24 h. 2. Gün biyobelirteç penceresi: 36–60 h. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2: Erken organ disfonksiyonu progresyonuna göre C-reaktif protein ve heparin bağlayıcı proteinin erken seyirleri. (A) Erken organ disfonksiyonu progresyonu olan ve olmayan çocuklarda, başlangıçtan PICU yatışından sonraki 72 saate kadar olan C-reaktif protein (CRP) seyirleri. (B) Aynı dönemdeki heparin bağlayıcı protein (HBP) seyirleri. (C) Progresyon durumuna göre stratifiye edilmiş, başlangıçtan 2. güne kadar olan göreli HBP değişimi. Erken organ disfonksiyonu progresyonu, PICU yatışından sonraki 72 saat içinde pediatrik Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirme (pSOFA) skorunda 2 veya daha fazla puanlık artış olarak tanımlanmıştır (ΔpSOFA ≥ 2). Gölgeli bantlar veya hata çubukları, grup düzeyindeki tahminlerin etrafındaki değişkenliği göstermektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3: Sepsis şiddet katmanlarına göre kısa dönemli biyobelirteç ve şiddet seyirleri. Sepsis, ağır sepsis ve septik şok gruplarına ayrılmış hastalar için 1. Günden 3. Güne kadar olan seri değişimler gösterilmektedir. (A) Heparin bağlayıcı protein (HBP). (B) Albumin (ALB). (C) Laktat (Lac). (D) C-reaktif protein (CRP). (E) Beyaz kan hücresi sayısı (WBC). (F) Prokalsitonin (PCT). (G) Pediatrik Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (pSOFA) skoru. (H) HBP-albumin oranı. Şekil; artan şiddet katmanları boyunca endotel aktivasyonu, kapiller sızıntıyla ilişkili protein kaybı, perfüzyon bozukluğu, sistemik inflamasyon ve organ disfonksiyonundaki paralel gradyanları örneklendirmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 4: Erken organ disfonksiyonu progresyonu için tekil biyobelirteçlerin ve klinik göstergelerin ayırt edici performansı. Bireysel öngörücüleri karşılaştıran alıcı işletim karakteristik (ROC) eğrileri. (A) Bazal HBP, bazal HBP-albümin oranı, bazal pSOFA, laktat, prokalsitonin ve CRP'yi içeren bazal öngörücüler. (B) 2. gün HBP, 2. gün HBP-albümin oranı, bazal pSOFA ve CRP'yi içeren 2. gün öngörücüleri. Erken organ disfonksiyonu progresyonu, PICU yatışından sonraki 72 saat içinde ΔpSOFA ≥ 2 olarak tanımlanmıştır. Eğri altındaki alan (AUC) değerleri ve güven aralıkları, Tablo 4'te bildirilen nihai değerlere karşılık gelmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 5: HBP tabanlı kombine modeller için alıcı işletim karakteristik eğrileri. (A) HBP + pSOFA ve HBP + laktat + albümin dahil olmak üzere başlangıç kombine modelleri, yalnızca başlangıç HBP değeri ile karşılaştırıldı. (B) 2. Gün HBP + CRP + prokalsitonin ve 2. Gün HBP-albümin oranı + interlökin-6 + interlökin-8 dahil olmak üzere 2. Gün kombine modelleri, yalnızca 2. Gün HBP değeri ile karşılaştırıldı. Sitokin içeren modeller, interlökin-6 ve interlökin-8 yalnızca rutin klinik bakımın bir parçası olarak istendiğinde ölçüldüğü için mevcut vaka alt kümesinde analiz edildi. AUC değerleri Tablo 4 ile uyumludur. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 6: 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite için HBP tabanlı modellerin zamana bağımlı AUC değerleri. Temel model, temel model artı 2. Gün HBP, temel model artı 2. Gün HBP ve göreli HBP değişimi (ΔHBP%) ve kombine HBP tabanlı model için zamana bağımlı AUC eğrileri gösterilmiştir. Temel model; pSOFA, laktat, albümin, prokalsitonin ve CRP'yi içermekteydi. Şekil, HBP tabanlı modellerin erken takip döneminde en yüksek ayırıcı avantaja sahip olduğunu ve 28 gün boyunca bu farkın kademeli olarak daraldığını göstermektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 7: Seçili takip zaman noktalarında 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite öngörüsü için zamana bağlı ROC eğrileri. Yalnızca CRP, yalnızca 2. Gün HBP ve kombine HBP tabanlı model için ROC eğrileri gösterilmiştir. (A) 3. Gün. (B) 7. Gün. (C) 14. Gün. (D) 28. Gün. Kombine HBP tabanlı model, seçilen zaman noktalarının tamamında tek başına kullanılan biyobelirteçlerden daha yüksek ayrım gücü göstermiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Değişken	Q1 (en düşük HBP), n=37	Q2, n=38	Q3, n=37	Q4 (en yüksek HBP), n=38	p değeri
Bazal HBP, ng/mL	21.1 (15.9–26.2)	58.4 (46.8–72.5)	132.6 (104.3–165.8)	262.8 (201.6–308.7)	<0.001
Yaş, yıl	3.1 (0.9–7.8)	3.4 (1.0–8.2)	3.2 (0.8–7.5)	3.0 (0.7–7.1)	0.84
Erkek cinsiyet, n (%)	21 (56.8)	22 (57.9)	20 (54.1)	23 (60.5)	0.93
Vücut ağırlığı, kg	14.8 (9.2–24.5)	15.1 (9.5–25.8)	14.5 (8.9–24.2)	14.2 (8.5–23.6)	0.88
Kronik komorbidite, n (%)	9 (24.3)	10 (26.3)	11 (29.7)	12 (31.6)	0.79
Solunum yolu enfeksiyonu, n (%)	18 (48.6)	17 (44.7)	15 (40.5)	13 (34.2)	0.38
Kan dolaşımı enfeksiyonu, n (%)	4 (10.8)	7 (18.4)	10 (27.0)	15 (39.5)	0.006
Abdominal enfeksiyon, n (%)	5 (13.5)	5 (13.2)	6 (16.2)	7 (18.4)	0.82
Kalp atım hızı, atım/dk	128 (116–142)	136 (122–150)	145 (130–158)	156 (138–170)	<0.001
Ortalama arteriyel basınç, mmHg	67 (60–74)	64 (57–71)	60 (52–68)	56 (48–63)	<0.001
Bazal pSOFA skoru	5 (3–8)	6 (4–9)	8 (5–10)	9 (7–12)	<0.001
Başvuru anında septik şok, n (%)	7 (18.9)	10 (26.3)	13 (35.1)	16 (42.1)	<0.001
24 saat içinde mekanik ventilasyon, n (%)	9 (24.3)	13 (34.2)	17 (45.9)	22 (57.9)	0.003
24 saat içinde vazoaktif destek, n (%)	8 (21.6)	12 (31.6)	18 (48.6)	24 (63.2)	<0.001
72 s içinde CRRT, n (%)	1 (2.7)	3 (7.9)	5 (13.5)	8 (21.1)	0.015
CRP, mg/L	46.2 (28.5–72.8)	71.4 (45.3–98.6)	103.7 (70.2–142.4)	138.6 (96.5–181.2)	<0.001
Prokalsitonin, ng/mL	4.8 (1.6–12.5)	8.9 (3.2–19.6)	16.4 (6.8–31.5)	28.7 (12.2–52.4)	<0.001
Laktat, mmol/L	1.8 (1.2–2.6)	2.3 (1.6–3.4)	3.0 (2.0–4.5)	4.2 (2.8–6.1)	<0.001
Albumin, g/L	37.6 (34.1–40.5)	35.4 (31.8–38.2)	32.8 (29.5–36.1)	29.6 (26.4–33.2)	<0.001
Trombosit sayısı, ×10⁹/L	216 (158–287)	184 (132–248)	151 (98–216)	118 (72–176)	<0.001
Kreatinin, μmol/L	35.2 (25.8–48.6)	42.5 (30.6–58.4)	53.7 (38.2–75.6)	68.4 (46.5–96.2)	<0.001

Tablo 1: Bazal heparin-bağlayıcı protein kuartillerine göre bazal özellikler. PICU'ya yatırılan sepsisli 150 çocuğun bazal HBP kuartillerine göre sınıflandırılmış bazal demografik, enfeksiyonla ilişkili, hemodinamik, organ desteği ve laboratuvar özellikleri. Değerler, uygun olduğu şekilde medyan (çeyrekler arası aralık) veya n (%) olarak sunulmuştur.

Değişken	Erken Progresyon Olmayan n = 96	Erken Progresyon (ΔpSOFA ≥ 2, n=54)	p-değeri
Lökosit sayısı, ×10⁹/L	11.8 (7.5–16.2)	16.4 (10.5–23.8)	<0.001
Nötrofiller, %	72.5 (63.1–81.4)	84.6 (76.2–90.5)	<0.001
Trombosit sayısı, ×10⁹/L	196 (132–268)	112 (68–184)	<0.001
INR	1.18 (1.05–1.34)	1.46 (1.22–1.82)	<0.001
aPTT, sn	38.4 (32.6–46.7)	51.2 (41.8–68.5)	<0.001
Fibrinojen, g/L	3.1 (2.3–4.2)	2.2 (1.5–3.4)	0.002
D-dimer, mg/L FEU	1.8 (0.9–3.6)	4.9 (2.1–9.8)	<0.001
Laktat, mmol/L	2.1 (1.4–3.2)	4.3 (2.7–6.6)	<0.001
pH	7.38 (7.32–7.43)	7.29 (7.20–7.36)	<0.001
Baz excesses, mmol/L	−2,4 (−5,6 ila 0,6)	−7,8 (−12,5 ila −3,1)	<0.001
Kreatinin, μmol/L	41.6 (29.2–59.8)	68.5 (45.7–102.4)	<0.001
Üre azotu, mmol/L	5.8 (3.9–8.4)	9.6 (6.2–14.8)	<0.001
Toplam bilirubin, μmol/L	12.4 (7.8–21.6)	26.8 (14.5–48.2)	<0.001
Alanin aminotransferaz, U/L	34 (19–68)	82 (36–178)	<0.001
Albumin, g/L	35.8 (32.1–39.4)	29.8 (26.5–34.1)	<0.001
Glikoz, mmol/L	6.8 (5.4–8.9)	9.6 (6.7–13.8)	0.001
Sodyum, mmol/L	137 (134–140)	134 (130–138)	0.018
Başlangıç sıvı bolusu ≥20 mL/kg, n (%)	34 (35.4)	35 (64.8)	<0.001
24 saat içinde vazoaktif destek, n (%)	28 (29.2)	34 (63.0)	<0.001
24 saat içinde mekanik ventilasyon, n (%)	27 (28.1)	34 (63.0)	<0.001
Sistemik kortikosteroid kullanımı, n (%)	20 (20.8)	25 (46.3)	0.001
Albumin infüzyonu, n (%)	24 (25.0)	29 (53.7)	<0.001
Albumin dozu, g/kg	0.3 (0.0–0.8)	0.8 (0.3–1.5)	<0.001
Paketlenmiş eritrosit transfüzyonu, n (%)	14 (14.6)	19 (35.2)	0.003
72 saat içinde CRRT, n (%)	4 (4.2)	13 (24.1)	<0.001
PICU yatış süresi, gün	8 (5–13)	15 (9–23)	<0.001

Tablo 2: Erken organ disfonksiyonu progresyonuna göre bazal laboratuvar bulguları ve erken müdahaleler. Erken organ disfonksiyonu progresyonu olan ve olmayan çocuklar arasında laboratuvar indekslerinin, perfüzyon markerlarının, koagülasyon değişkenlerinin, organ fonksiyon göstergelerinin ve erken terapötik müdahalelerin karşılaştırılması. Erken organ disfonksiyonu progresyonu, PICU yatışı sonrası 72 saat içinde ΔpSOFA ≥ 2 olarak tanımlanmıştır.

HBP ile ilgili metrik	Korele değişken	Korelasyon katsayısı, r	%95 GA	p değeri
Bazal HBP	Bazal pSOFA skoru	0.46	0.39–0.53	<0.001
Bazal HBP	2. Gün pSOFA skoru	0.41	0.33–0.48	<0.001
Bazal HBP	Laktat	0.38	0.30–0.45	<0.001
Bazal HBP	CRP	0.29	0.20–0.37	<0.001
Bazal HBP	Prokalsitonin	0.33	0.24–0.41	<0.001
Bazal HBP	Albumin	−0.34	−0,42 ila −0,26	<0.001
HBP-albümin oranı	Şiddet skoru	0.62	0.56–0.67	<0.001
Bazal HBP	28 gün içindeki ventilatör gün sayısı	0.27	0.18–0.35	<0.001
Bazal HBP	YÖYÜM yatış süresi	0.23	0.14–0.31	<0.001
Bazal HBP	24 saat içindeki toplam VIS	0.35	0.27–0.43	<0.001
Bazal HBP	24 saat içindeki sıvı bolus hacmi	0.21	0.12–0.29	<0.001
Bazal HBP	24 saat içinde mekanik ventilasyon	0.3	0.21–0.38	<0.001
Bazal HBP	24 saat içinde vazoaktif destek	0.36	0.28–0.44	<0.001
Bazal HBP	72 saat içinde CRRT	0.19	0.10–0.28	<0.001
2. Gün HBP	2. Gün pSOFA skoru	0.52	0.45–0.58	<0.001
Bağıl HBP değişimi	ΔpSOFA	0.4	0.32–0.47	<0.001
Bağıl HBP değişimi	28 günlük mortalite durumu	0.24	0.15–0.33	<0.001

Tablo 3: HBP metrikleri, şiddet skorları ve organ destek göstergeleri arasındaki korelasyonlar. Bazal ve dinamik HBP ile ilgili metriklerin; pSOFA skorları, inflamatuar belirteçler, perfüzyon göstergeleri, organ destek değişkenleri, vazoaktif-inotropik skor, pediatrik yoğun bakım ünitesi yatış süresi ve 28 günlük mortalite durumu ile olan Spearman korelasyon katsayıları.

Yordayıcı veya model	AUC (Alan Altındaki Eğri)	%95 GA	Kesme değeri	Hassasiyet, %	Özgüllük, %	PPV, %	NPV, %	Doğruluk, %	Youden indeksi
Bazal CRP	0.64	0.59–0.69	92,0 mg/L	61.5	60.2	46.5	73.4	60.7	0.22
Prokalsitonin	0.71	0.66–0.76	12,0 ng/mL	68.4	65.3	52.1	78.6	66.4	0.34
Laktat	0.73	0.68–0.77	2,8 mmol/L	70.2	66.7	54.3	79.5	68	0.37
Albumin	0.7	0.65–0.75	32,0 g/L	65.7	68.4	53.8	77.6	67.3	0.34
Başlangıç pSOFA	0.76	0.72–0.80	7 puan	72.2	70.8	58.2	81.7	71.3	0.43
Bazal HBP	0.82	0.79–0.86	98,0 ng/mL	78.5	76.4	65.1	86.2	77.3	0.55
2. Gün HBP	0.88	0.85–0.91	126,0 ng/mL	82.7	80.6	70.4	90.5	81.3	0.63
Bazal HBP/albümin oranı	0.84	0.81–0.88	2.8	80.1	78.6	67.8	87.9	79.1	0.59
2. Gün HBP/albümin oranı	0.89	0.86–0.92	3.6	83.5	81.8	71.6	91	82.4	0.65
HBP + pSOFA	0.9	0.87–0.92	Model olasılığı	85.4	83.1	75	91.1	84	0.69
HBP + laktat + albümin	0.91	0.88–0.93	Model olasılığı	86.7	84.2	76.4	91.8	85.1	0.71
2. Gün HBP + CRP + prokalsitonin	0.93	0.91–0.95	Model olasılığı	88.5	85.8	79.1	93.2	86.9	0.74
2. Gün HBP-albümin oranı + IL-6 + IL-8	0.94	0.92–0.96	Model olasılığı	89.6	86.4	80.3	94.4	87.4	0.76

Tablo 4: Erken organ disfonksiyonu progresyonu için biyobelirteçlerin ve modellerin prediktif performansı. Tekli biyobelirteçlerin, HBP-albümin oranının ve HBP tabanlı kombine modellerin erken organ disfonksiyonu progresyonunu belirlemedeki AUC değerleri, %95 güven aralıkları, optimal kesme değerleri, sensitivite, spesifite, pozitif prediktif değer, negatif prediktif değer, doğruluk ve Youden indeksi.

Öngördürücü	Erken Organ Disfonksiyonu İlerlemesi			Yüksek Hastalık Şiddeti
	aOR	%95 GA	p değeri	aOR	%95 GA	p değeri
2. Gün HBP, her 10 ng/mL için	1.18	1.12–1.24	<0.001	1.15	1.10–1.21	<0.001
Relatif HBP değişimi, her %10 artış için	1.09	1.04–1.14	<0.001	1.07	1.02–1.12	0.006
Bazal pSOFA, her 1 puanlık artış için	1.23	1.14–1.33	<0.001	1.31	1.21–1.43	<0.001
Laktat, her 1 mmol/L artış için	1.28	1.13–1.45	<0.001	1.21	1.08–1.36	0.001
Albumin, her 1 g/L artış için	0.93	0.90–0.97	<0.001	0.95	0.92–0.98	0.002
Prokalsitonin, her 10 ng/mL artış için	1.06	1.01–1.12	0.028	1.05	1.00–1.11	0.046
CRP, her 10 mg/L artış için	1.01	0.98–1.04	0.42	1.02	0.99–1.05	0.25
Girişte septik şok	2.16	1.42–3.30	<0.001	2.43	1.60–3.71	<0.001
24 saat içinde mekanik ventilasyon	2.02	1.32–3.10	0.001	1.9	1.25–2.90	0.003
Enfeksiyon kaynağı kategorisi	1.18	0.91–1.54	0.21	1.21	0.93–1.58	0.16
Yaş, yıllık	0.98	0.93–1.04	0.53	0.97	0.91–1.03	0.31
Model C-istatistiği	0.9	—	—	0.91	—	—
Hosmer-Lemeshow p değeri	0.41	—	—	0.46	—	—
Nagelkerke R²	0.4	—	—	0.42	—	—

Tablo 5: Erken organ disfonksiyonu progresyonu ve yüksek hastalık şiddeti için çok değişkenli lojistik regresyon modelleri. Erken organ disfonksiyonu progresyonu (ΔpSOFA ≥ 2) ve 72 saatlik pik pSOFA ≥ 8 olarak tanımlanan yüksek hastalık şiddeti için öngördürücülerin düzeltilmiş odds oranları ve %95 güven aralıkları. Model ayrımı, kalibrasyonu ve açıklanan varyans da özetlenmiştir.

Sonuç	Model	AUC	ΔAUC	ΔAUC için %95 GA	p değeri	NRI	NRI için %95 GA	IDI	IDI için %95 GA	Brier skoru	Kalibrasyon kesim noktası	Kalibrasyon eğimi	Hosmer-Lemeshow p değeri
Erken organ fonksiyon bozukluğu ilerlemesi	Temel model	0.78	Referans	—	—	Referans	—	Referans	—	0.168	0.08	0.86	0.09
Erken organ fonksiyon bozukluğu ilerlemesi	Temel model + 2. Gün HBP + ΔHBP%	0.92	0.14	0.10–0.18	<0.001	0.31	0.18–0.44	0.072	0.044–0.103	0.132	0.03	0.97	0.41
Yüksek hastalık şiddeti	Temel model	0.79	Referans	—	—	Referans	—	Referans	—	0.162	0.07	0.88	0.12
Yüksek hastalık şiddeti	Temel model + 2. Gün HBP + ΔHBP%	0.92	0.13	0.09–0.17	<0.001	0.28	0.15–0.42	0.061	0.034–0.091	0.129	0.02	0.98	0.46

Tablo 6: HBP metriklerinin temel modele eklenmesinin artımlı öngörücü değeri. Erken organ disfonksiyonu progresyonu ve yüksek hastalık şiddeti için temel modele 2. Gün HBP ve ΔHBP% eklendikten sonra AUC, net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi, entegre ayrım iyileştirmesi, Brier skoru, kalibrasyon kesişimi, kalibrasyon eğimi ve Hosmer-Lemeshow testindeki değişiklikler. Temel model pSOFA, laktat, albümin, prokalsitonin ve CRP'yi içermekteydi.

Öngörücü	Tek Değişkenli Analiz			Çok Değişkenli Analiz
	HR	%95 GA	p değeri	aHR	%95 GA	p değeri
2. Gün HBP, her 10 ng/mL için	1,18	1,12–1,24	<0,001	1,12	1,07–1,17	<0,001
Relatif HBP değişimi, her %10 artış için	1,08	1,04–1,12	<0,001	1,05	1,01–1,09	0,012
Bazal pSOFA, her 1 puanlık artış için	1,18	1,11–1,26	<0,001	1,12	1,05–1,19	0,001
Laktat, her 1 mmol/L artış için	1,27	1,15–1,40	<0,001	1,18	1,06–1,31	0,003
Albumin, her 1 g/L artış için	0,93	0,90–0,96	<0,001	0,96	0,93–0,99	0,016
Prokalsitonin, her 10 ng/mL artış için	1,09	1,03–1,16	0,004	1,04	0,98–1,10	0,18
CRP, her 10 mg/L artış için	1,04	1,01–1,07	0,018	1,01	0,98–1,04	0,43
Girişte septik şok	2,76	1,78–4,29	<0,001	1,84	1,12–3,04	0,017
24 saat içinde mekanik ventilasyon	2,31	1,46–3,66	<0,001	1,28	0,78–2,11	0,33
72 saat içinde CRRT	2,89	1,62–5,16	<0,001	1,42	0,75–2,69	0,28
Yaş, her yıl için	0,97	0,91–1,04	0,39	0,98	0,91–1,05	0,56

Tablo 7: 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite için Cox regresyon analizleri. 2. Gün HBP, göreceli HBP değişimi, başlangıç pSOFA, laktat, albümin, prokalsitonin, CRP, girişte septik şok, 24 saat içinde mekanik ventilasyon, 72 saat içinde CRRT ve yaş dahil olmak üzere 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite için tek değişkenli ve çok değişkenli risk oranları.

Alt grup	Gün 2 10 ng/mL başına HBP HR	%95 GA	p değeri	%10'luk artış başına ΔHBP% HR	%95 GA	p değeri	etkileşim için p değeri
Yaş <1 yıl	1.14	1.06–1.23	<0.001	1.06	1.01–1.12	0.021	0.28
Yaş ≥1 yıl	1.11	1.05–1.17	<0.001	1.04	1.00–1.09	0.049	—
Erkek cinsiyet	1.12	1.06–1.19	<0.001	1.05	1.01–1.10	0.018	0.61
Dişi cinsiyet	1.13	1.06–1.21	<0.001	1.05	1.00–1.11	0.041	—
Septik şok mevcut	1.14	1.08–1.21	<0.001	1.07	1.02–1.13	0.006	0.19
Septik şok yok	1.09	1.03–1.16	0.004	1.03	0.98–1.09	0.21	—
Bazal pSOFA <8	1.08	1.02–1.15	0.009	1.03	0.98–1.09	0.18	0.24
Bazal pSOFA ≥8	1.14	1.08–1.20	<0.001	1.07	1.02–1.12	0.005	—
Laktat <2,5 mmol/L	1.09	1.02–1.16	0.01	1.03	0.98–1.09	0.2	0.31
Laktat ≥2,5 mmol/L	1.13	1.07–1.20	<0.001	1.06	1.01–1.12	0.014	—
24 saat içinde mekanik ventilasyon uygulanmamış olması	1.08	1.01–1.15	0.026	1.02	0.97–1.08	0.36	0.22
24 saat içinde mekanik ventilasyon	1.14	1.08–1.21	<0.001	1.07	1.02–1.13	0.007	—
Albumin ≥32 g/L	1.09	1.02–1.16	0.011	1.03	0.98–1.09	0.22	0.18
Albumin <32 g/L	1.14	1.08–1.21	<0.001	1.07	1.02–1.13	0.006	—

Tablo 8: 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite için dinamik HBP metriklerinin alt grup Cox analizleri. Yaş, cinsiyet, septik şok durumu, başlangıç pSOFA, başlangıç laktat, erken mekanik ventilasyon ve başlangıç albümin değerlerine göre tanımlanan katmanlar üzerinden 2. Gün HBP ve ΔHBP% için alt grup risk oranları ve etkileşim testleri.

Ek Tablo 1: HBP metrikleri ve erken şiddet sonuçları için duyarlılık analizleri. Duyarlılık analizleri; 2. gün örnekleme penceresinin 42–54 h ile daraltılması, daha katı bir progresyon tanımının (ΔpSOFA ≥ 3) uygulanması, kaynağı doğrulanmış atipik uç HBP değerlerinin hariç tutulması ve analizlerin eksiksiz dinamik HBP ölçümleri olan hastalarla sınırlandırılmasının ardından, HBP metrikleri ile erken şiddet sonuçları arasındaki ilişkilerin sağlamlığını değerlendirmiştir.Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayınız.

Tartışma

Bu retrospektif pediatrik yoğun bakım ünitesi (PYBÜ) kohort çalışması, heparin bağlayan proteinin (HBP) pediatrik sepsiste organ disfonksiyon yükü ve hastalık şiddeti ile yakından ilişkili olduğunu ve geleneksel inflamatuar belirteçlerin ötesinde ek prognostik bilgiler sağladığını ortaya koymuştur⁹. Daha yüksek bazal HBP seviyeleri ve kısa süreli daha büyük artışlar, daha yüksek pediatrik Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirme (pSOFA) skorları, daha fazla mekanik ventilasyon, vazoaktif tedavi ve sürekli renal replasman tedavisi (CRRT) ihtiyacı ve daha yüksek 28 günlük mortalite riski ile ilişkili bulunmuştur. Bu bulgular, HBP'nin hem bir inflamatuar medyatör hem de bir endotelyal hasar belirteci olarak biyolojik rolü ile uyumludur¹⁰. Aktive olmuş nötrofiller tarafından salınan HBP, endotelyal geçirgenliği artırır ve vasküler sızıntıyı teşvik ederek mikrosirkülasyon disfonksiyonunu kötüleştirebilir ve çoklu organ yetmezliğine katkıda bulunabilir. Endotelyal-mikrosirkülasyon eksenindeki bu konum, HBP'nin, temel olarak alt akış sistemik inflamasyonu yansıtan geleneksel inflamatuar belirteçlere göre klinik şiddetle neden daha güçlü ve daha istikrarlı ilişkiler gösterdiğini açıklayabilir¹¹.

Bulgularımız, pediatrik ve yetişkin kritik bakım ortamlarında yapılan önceki çalışmalarla da uyumludur¹². Çin'de yürütülen çok merkezli prospektif bir PICU çalışması, pediatrik sepsiste HBP'nin tanısal ve prognostik değerini bildirmiş ve tekrarlanan ölçümlerin klinik değerlendirmeyi iyileştirdiğini göstererek dinamik testlerin önemini desteklemiştir¹³. Meta-analizler de benzer şekilde HBP'nin ağır enfeksiyon, şok, organ disfonksiyonu ve mortalite için orta ila yüksek öngörü performansına sahip olduğunu göstermiş, bununla birlikte popülasyonlar ve örnekleme pencereleri arasında eşik değerlerde ve etki büyüklüklerinde heterojenlik olduğunu belirtmiştir¹⁴. Bu heterojenlik, HBP eşiklerinin ve örnekleme stratejilerinin spesifik ortamlara göre kalibre edilmesi gerektiğini vurgulamaktadır. Mevcut kohortta, HBP merkezli kombine modeller, özellikle albümin ve geleneksel inflamatuar belirteçleri içerenler, tekli öngördürücülerden daha yüksek diskriminasyon ve daha iyi negatif öngörü değeri göstermiştir; bu durum, HBP'nin klinik skorlar ve diğer biyobelirteçlerle birlikte yorumlandığında en iyi performansı sergilediğine dair önceki kanıtlarla tutarlıdır¹⁵.

Ek bir gözlem, HBP/albümin oranının güçlü performansıydı. Biyolojik bir perspektiften bakıldığında, bu bileşik indeks; nötrofil aktivasyonu, endotelyal geçirgenlik ve kapiler sızıntının birleşik etkilerini, her iki belirteçten herhangi birine kıyasla daha iyi yansıtabilir. HBP, endotelyal bariyer bozulmasında doğrudan rol oynarken, daha düşük albümin seviyeleri vasküler protein kaybını, sistemik inflamasyonu ve kritik hastalığa bağlı geçirgenlik değişikliklerini yansıtabilir. Bu nedenle HBP/albümin oranı, hem endotelyal aktivasyonu hem de kapiler sızıntının aşağı akışındaki fizyolojik sonucunu yakalamaktadır. Bu durum, pSOFA skorları ile olan daha güçlü korelasyonunu ve birkaç bireysel biyobelirtece kıyasla iyileşmiş ayırıcı performansını açıklayabilir. Bu oran henüz yerleşmiş bir pediyatrik sepsis eşiği olmadığından, prospektif doğrulama gerektiren keşifsel bir bileşik indeks olarak yorumlanmalıdır.

Tanımlayıcı analizler için, klinik karar eşikleri belirlemekten ziyade gözlemlenen biyobelirteç dağılımı boyunca doz-yanıt modellerini değerlendirmek amacıyla bazal HBP değerleri kuartillere ayrılmıştır. Doğrulanmış pediatrik sepsis şiddeti HBP kesim noktalarının belirsiz kalması ve analiz platformuna, örnekleme penceresine ve hasta grubuna göre değişiklik gösterebilmesi nedeniyle bu yaklaşım uygun görülmüştür. Kuartil analizi, daha yüksek HBP katmanlarının daha yüksek pSOFA skorları, daha sık septik şok, daha fazla organ destek ihtiyacı ve daha anormal laboratuvar göstergeleri ile birlikte seyrettiğini göstermiştir. Bu modeller bir şiddet gradyanını desteklemektedir ancak kesin yatak başı kesim noktaları olarak yorumlanmamalıdır.

Bu çalışmanın temel bir bulgusu, dinamik HBP değerlendirmesinin sağladığı katma değerdir. Bazal değerden 2. Güne kadar olan göreceli HBP değişimi; pSOFA, laktat, albümin ve diğer ortak değişkenler için düzeltme yapıldıktan sonra, organ disfonksiyonunun erken progresyonu, yüksek hastalık şiddeti ve daha yüksek 28 günlük mortalite riski ile bağımsız olarak ilişkili kalmaya devam etmiştir. Bu durum, başlangıç resüsitasyonundan sonra kalıcı olarak yüksek seyreden veya yükselen HBP'nin; devam eden nötrofil aktivasyonu, sürdürülen endotelyal bariyer disfonksiyonu ve kalıcı mikrosirkülasyon bozukluğu ile karakterize yüksek riskli bir fenotipi tanımlayabileceğini göstermektedir. Dinamik HBP trajektörleri ile kısa süreli mortalite arasındaki benzer ilişkiler yoğun bakım kohortlarında da bildirilmiş olup, bulgularımızın dışsal makuliyetini desteklemektedir¹⁶.

Bağışıklık olgunlaşması, endotelyal yanıtlar, vasküler geçirgenlik ve temel fizyolojik rezerv gelişim aşamalarına göre farklılık gösterdiğinden, yaşa bağlı klinik heterojenite pediatrik sepsiste önemlidir¹⁷. Bu çalışmada, yaş ana modellere dahil edilmiş ve alt grup analizleri yaş katmanları kullanılarak gerçekleştirilmiştir. 2. gün HBP ile 28 günlük mortalite riski arasındaki ilişki, <1 yaş ve ≥1 yaşındaki çocuklarda yönsel olarak tutarlı kalmış ve etkileşim testleri yaşa bağlı anlamlı bir etki modifikasyonuna işaret etmemiştir. Bu bulgular, HBP'nin prognostik sinyalinin, bu kohortta incelenen yaş katmanları boyunca nispeten stabil olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, örneklem büyüklüğü yaşa özgü referans aralıkları veya yaşa özgü klinik kesim değerleri belirlemek için yeterli değildi; HBP kinetiğinin yenidoğanlar, bebekler, okul öncesi çocuklar ve daha büyük çocuklarda farklılık gösterip göstermediğini değerlendirmek için daha büyük pediatrik kohortlara ihtiyaç vardır.

HBP ile organ destek gereksinimleri arasında gözlemlenen ilişkiler, hemodinamik destek yoğunluğunun kantitatif ölçümleriyle de yansıtılmıştır. İkili vazoaktif tedavi kullanımına ek olarak, daha yüksek HBP seviyeleri, daha yüksek vazoaktif-inotropik skor (VIS) ile korelasyon göstermiş olup; bu durum HBP'nin, daha yoğun kardiyovasküler destek gerektiren çocukları tanımlayabileceğini göstermektedir. VIS'in, basit bir evet-hayır vazoaktif tedavi değişkeninden daha ayrıntılı bir hemodinamik destek ölçümü sağlaması nedeniyle bu bulgu klinik olarak önemlidir. HBP, laktat, pSOFA, mekanik ventilasyon ve CRRT arasındaki ilişkilerle birlikte bu sonuç, HBP'nin spesifik olmayan bir enflamatuar sinyalden ziyade, fizyolojik instabilitenin ve gelişen organ disfonksiyonunun bir belirteci olarak yorumlanmasını desteklemektedir.

Klinik bir perspektiften bakıldığında, HBP'nin pediyatrik sepsiste erken risk değerlendirmesi ve yeniden değerlendirme için faydalı bir tamamlayıcı biyobelirteç olduğu görülmektedir. pSOFA ve organ destek yoğunluğu ile korelasyonunun ötesinde; pSOFA, laktat, albümin, prokalsitonin ve C-reaktif protein içeren bir temel modele HBP'nin eklenmesi ayrımı, yeniden sınıflandırmayı ve kalibrasyonu iyileştirmiştir¹⁸. Bu kazanımlar, HBP'nin rutin laboratuvar ve klinik indekslerle tam olarak temsil edilmeyen, muhtemelen endotelyal bariyer hasarını ve mikrosirkülasyon disfonksiyonunu yansıtan bilgileri yakaladığını göstermektedir. Pratik bir uygulama, HBP'nin PICU yatışı sonrası kısa süre içinde ölçüldüğü ve 48–72 h içinde tekrarlandığı bir erken değerlendirme yolu olabilir. Baseline HBP değeri yüksek olan ve erken evrede olumsuz seyir izleyen çocuklar; daha yakın hemodinamik izlem, daha sık organ fonksiyonu yeniden değerlendirmesi ve tedavi yanıtının daha erken gözden geçirilmesi için değerlendirilebilir^19,20. Bu durum, HBP kılavuzluğundaki müdahalenin sonuçları iyileştirdiğine dair bir kanıttan ziyade —ki bu prospektif testler gerektirir— bir risk sınıflandırma yardımı olarak yorumlanmalıdır.

Bazı kısıtlamalar belirtilmelidir. İlk olarak, bu tek merkezli retrospektif bir çalışma olduğundan; artık karıştırıcı faktörler, tedavi seçim yanlılığı ve merkeze özgü uygulama paternleri tamamen dışlanamaz. İkinci olarak; başlangıç HBP veya C-reaktif protein ölçümleri olmayan, pSOFA son nokta verileri eksik olan veya sağkalım takibi tamamlanmamış hastaların birincil analizden çıkarılması nedeniyle seçim yanlılığı oluşmuş olabilir. 2. gün HBP verisi olmayan hastalar başlangıç analizlerinde tutulmuş ancak dinamik HBP analizlerinden çıkarılmıştır. Bu nedenle, dinamik analizler, algılanan klinik şiddetin daha yüksek olması veya daha yakın izlem nedeniyle tekrarlı biyobelirteç testleri yapılan çocukları aşırı temsil ediyor olabilir. Üçüncü olarak, interlökin-6 ve interlökin-8 tüm hastalarda rutin olarak ölçülmediğinden, sitokin içeren modeller mevcut vaka verilerine dayanmaktadır ve birincil öngörücü modellerden ziyade ikincil keşifsel analizler olarak yorumlanmalıdır. Dördüncü olarak, sabit örnekleme pencereleri kullanılmış olsa da, bu pencereler içindeki kesin kan alma zamanlarındaki varyasyonlar ölçüm değişkenliğine yol açmış olabilir. Ayrıca, analiz platformları ve laboratuvar iş akışlarındaki farklılıklar nedeniyle mutlak HBP eşikleri kurumlar arasında doğrudan aktarılabilir olmayabilir. Beşincisi, örneklem boyutu orta düzeydeydi ve bazı alt grup analizlerinde olay sayıları sınırlıydı, bu da etki tahminlerinin kesinliğini azaltmaktadır. Son olarak; erken organ disfonksiyonu progresyonu, yüksek hastalık şiddeti ve 28 günlük mortalite dahil olmak üzere çalışma son noktaları, komorbiditeler, patojen dağılımı, antimikrobiyal zamanlaması ve kaynak mevcudiyeti dahil olmak üzere endotelyal hasarın ötesindeki çok sayıda faktörden etkilenmektedir²¹.

Gelecekteki çalışmalar çok merkezli prospektif validasyona, HBP eşik değerlerinin harici kalibrasyonuna ve pediatrik sepsiste örnekleme programlarının optimizasyonuna odaklanmalıdır²². Dinamik HBP metriklerinin pSOFA trajektörleri, laktat klirensi, VIS ve organ destek yoğunluğu ile entegre edilmesi, hem istatistiksel olarak güçlü hem de PICU iş akışları için operasyonel olarak uygulanabilir risk araçlarının geliştirilmesine yardımcı olabilir. Bu tür araçlar, yatak başı kullanım için açık risk kategorileri ve uygulanabilir eşik değerler sağlamalıdır. HBP, endotelyal bariyer disfonksiyonu, koagülasyon-enflamasyon etkileşimi ve mikrosirkülasyon anomalileri arasındaki bağlantıları daha iyi tanımlamak için mekanistik ve translasyonel çalışmalara da ihtiyaç vardır. Bu yolakların daha net anlaşılması, HBP rehberliğinde bireyselleştirilmiş yönetimin biyolojik temelini güçlendirebilir ve pediatrik sepsiste endotel hedefli stratejilerin gelecekteki değerlendirmelerini destekleyebilir²³.

Bu pediatrik PICU kohortunda, HBP organ disfonksiyon yükü ve hastalık şiddeti ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. 2. gün HBP düzeyleri ve erken dönem HBP dinamikleri; erken organ disfonksiyonu ilerlemesini, yüksek hastalık şiddetini ve daha yüksek 28 günlük mortalite riskini bağımsız olarak öngörmüştür. Geleneksel enflamatuar belirteçlerle karşılaştırıldığında HBP, klinik skorlara ve rutin biyobelirteçlere eklendiğinde daha güçlü bir ayırıcı performans göstermiş; model ayrımını, yeniden sınıflandırmayı ve kalibrasyonu iyileştirmiştir. Bu bulgular, HBP'nin PICU'daki pediatrik sepsis için erken değerlendirme ve dinamik izleme çerçevelerine dahil edilmesini desteklemektedir. Tekrarlanan HBP ölçümleri ve HBP-albümin oranı gibi HBP tabanlı kompozit indeksler, yüksek riskli çocukların tespitini yalnızca geleneksel enflamatuar belirteçler ve klinik skorların ötesinde iyileştirebilir. Klinik olarak uygulanabilir eşik değerlerini doğrulamak ve HBP kılavuzluğundaki izleme stratejilerinin rutin pediatrik kritik bakım uygulamalarına nasıl entegre edilebileceğini belirlemek için prospektif çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Analiz betik seti	Çalışma araştırmacıları	Betik paketi seti versiyon 1.0	Veri temizleme, tanımlayıcı istatistikler, ROC analizi, lojistik regresyon, Cox regresyonu, kalibrasyon analizi, yeniden sınıflandırma analizi, alt grup analizi ve şekil/tablo oluşturma için kullanılan versiyon kontrollü R betik seti.
Otomatik klinik kimya/immünassay analizörü	Hastane merkezi laboratuvar platformu	Kurumsal sistem, ticari olarak kataloglanmamıştır	Rutin biyobelirteç testi için hastane merkezi laboratuvarında kullanılan tam otomatik klinik kimya/immünassay platformu. Kesin platform, laboratuvarın’ standart çalışma prosedürü kapsamında sürdürülmüştür.
Temel R stats paketi	R Foundation for Statistical Computing	R 4.3.2 içerisinde yer almaktadır	Standart tanımlayıcı istatistikler, Shapiro-Wilk testleri, t-testleri, ki-kare testleri, Fisher’s kesin testleri ve uygun olan yerlerde parametrik olmayan testler için kullanılmıştır.
Klinik veri sözlüğü	Çalışma araştırmacıları	Klinik veri sözlüğü versiyon 1.0	Demografik özellikleri, enfeksiyon kaynağını, eşlik eden hastalıkları, müdahaleleri, organ destek değişkenlerini, pSOFA bileşenlerini ve sonuç alanlarını tanımlayan araştırmacı tarafından geliştirilmiş veri sözlüğü.
cobas e immünassay analizör serisi	Roche Diagnostics	Platforma bağlıdır; tek bir reaktif katalog numarası yoktur	IL-6 dahil olmak üzere Roche Elecsys analizleri için uyumlu analizör ailesi. Sitokin testinin rutin bakımın bir parçası olarak istendiği durumlarda kullanılmıştır.
Kritik bakım bilgi sistemi	Pediatrik Yoğun Bakım Ünitesi, Guangxi Zhuang Özerk Bölgesi Halk’s Hospital	Kurumsal sistem, ticari olarak kataloglanmamıştır	Pediatrik yoğun bakım ünitesi yatış zamanı, organ destek kayıtları, mekanik ventilasyon, vazoaktif tedavi, sıvı bolus hacmi, sürekli renal replasman tedavisi ve pediatrik Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (pSOFA) ile ilgili değişkenler için kaynak sistem.
Kimliksizleştirilmiş analiz veri seti	Çalışma araştırmacıları	Kurumsal veri seti, ticari olarak kataloglanmamıştır	Uygun pediatrik sepsis yatışlarını, biyobelirteç ölçümlerini, organ destek kayıtlarını, pSOFA değişkenlerini ve 28 günlük sonuç verilerini içeren kimliksizleştirilmiş retrospektif veri seti. Erişim, kurumsal etik ve veri yönetişim onayına tabidir.
Diluent MultiAssay	Roche Diagnostics	7299010190	Roche Elecsys IL-6 analiz iş akışları için listelenen numune dilüentidir.
Elektronik tıbbi kayıt sistemi	Guangxi Zhuang Özerk Bölgesi Halk’s Hospital	Kurumsal sistem, ticari olarak kataloglanmamıştır	Demografik veriler, tanı kayıtları, klinik notlar, eşlik eden hastalıklar, tedavi bilgileri, vital bulgular, organ destek olayları ve sonuç takibi için kaynak sistem.
Grafikleme ve tablo oluşturma betikleri	Çalışma araştırmacıları	Betik paketi seti versiyon 1.0 içerisinde yer almaktadır	Kilitli analiz veri setinden yayın şekilleri, analitik tablolar, alıcı işletim karakteristik eğrileri, zamana bağlı AUC grafikleri ve alt grup gösterimleri oluşturmak için kullanılmıştır.
Human Interleukin-8 ELISA Kit	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3	İnsan interlökin-8'inin kantitatif tespiti için enzim bağlantılı immünosorbent analiz kiti. Interlökin-8 testinin laboratuvar bilgi sisteminde mevcut olduğu durumlarda interlökin-8 analiz kaynağı olarak kullanılmıştır.
Human Interleukin-8 ELISA Kit, on plaka formatı	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3TEN	İnsan interlökin-8 ELISA kitinin on plaka formatı. Interlökin-8 ölçümü için mevcut bir analiz formatı olarak listelenmiştir.
Laboratuvar bilgi sistemi	Guangxi Zhuang Özerk Bölgesi Halk’s Hospital	Kurumsal sistem, ticari olarak kataloglanmamıştır	Mevcut olduğunda HBP, CRP, prokalsitonin, laktat, albümin, tam kan sayımı, koagülasyon değişkenleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon değişkenleri, interlökin-6 ve interlökin-8 için kaynak sistem.
Laboratuvar bilgi sistemi çıkarım spesifikasyonu	Çalışma araştırmacıları	LIS çıkarım spesifikasyonu versiyon 1.0	Biyobelirteç değişkenlerini, kan alma zamanını, raporlama zamanını, örnekleme pencerelerini, birim kontrollerini ve laboratuvar bilgi sisteminden alan eşlemesini tanımlayan araştırmacı tarafından geliştirilmiş çıkarım spesifikasyonu.
Laboratuvar standart çalışma prosedürü	Guangxi Zhuang Özerk Bölgesi Halk’s Hospital, merkezi laboratuvar	Laboratuvar SOP versiyon 2022.1	Rutin biyobelirteç işleme, analiz işlemi, raporlanabilir aralık kuralları, dahili kalite kontrol ve sonuç onayı için versiyon kontrollü dahili protokol.
PreciControl Multimarker	Roche Diagnostics	5341787190	Roche Elecsys IL-6 analiz iş akışları için listelenen kalite kontrol materyali.
pROC R paketi	CRAN / R paket yazarları	Versiyon 1.18.5	Alıcı işletim karakteristik eğrisi analizi, AUC kestirimi, güven aralıkları ve DeLong testleri için kullanılan R paketi.
R istatistiksel yazılımı	R Foundation for Statistical Computing	Versiyon 4.3.2	Tüm analizler için kullanılan istatistiksel hesaplama ortamı.
rms R paketi	CRAN / R paket yazarları	Versiyon 6.8-0	Regresyon modellemesi, kalibrasyon grafikleri, kalibrasyon kesim noktası ve eğimi ve model performans değerlendirmesi için kullanılan R paketi.
İstatistiksel analiz planı	Çalışma araştırmacıları	Analiz spesifikasyonu versiyon 1.0	Uç nokta kodlamasını, tanımlayıcı analizleri, alıcı işletim karakteristik analizini, regresyon modellerini, yeniden sınıflandırma metriklerini ve duyarlılık analizlerini tanımlayan önceden belirlenmiş istatistiksel analiz planı.
survival R paketi	CRAN / R paket yazarları	Versiyon 3.5-7	Cox orantılı riskler regresyonu ve sağkalım ile ilgili model kontrolü için kullanılan R paketi.