Bu kapsam incelemesi, yoğun bakım ünitesinde (ICU) yeni oral antikoagülanlar alan hastalarda kanama riskini incelemekte, özellikle kritik bakım ve yönetim planlarına özgü risk faktörlerine ve kritik bakıma özgü risk değerlendirme modellerine olan ihtiyaç odaklanmaktadır.
Derleme makalesi
Kritik Hasta Hastalarda Yeni Oral Antikoagülantlarla İlgili Kanama Riski: Bir Kapsam İncelemesi
Bu makalede
Özet
Özet
Yeni oral antikoagülantlar (NOAC'lar), tromboembolik hastalığın önlenmesi ve tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır; Buna rağmen, kritik hasta hastalar çoğunlukla önemli randomize klinik çalışmalardan dışlandı. Bu kapsam incelemesinin amacı, kritik hastalarda NOAC kullanımıyla ilişkili kanama riskine dair mevcut kanıtları sistematik olarak haritalamak ve sentezlemektir. Ayrıca, yoğun bakıma özgü risk faktörleri, patofizyolojik mekanizmalar ve yönetim stratejilerine de odaklandık. Kritik hastalık, dinamik patofizyoloji, organ işlev bozukluğu ve antikoagülantlara maruz kalma riskini ve kanama riskini değiştirebilen sistemik iltihaplanma ile karakterize edilir. NOAC ile ilişkili kanamaya ilişkin incelemeler, gözlemsel çalışmalar, klinik çalışmalar ve rehber belgelerin bulgularını sentezlemek için bir kapsam inceleme yaklaşımı kullanıldı. Odak, organ işlevsizliği, sepsis, malignite ve invaziv operasyonları olan hastalar gibi kritik hasta ünitelerle ilişkili popülasyonlara odaklandı. Delil özeti nicel olarak yapılmadı. Kanama her zaman böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna, yaşlılık, malignite, polifarmasiye ve eşlik eden antiplatelet tedavisine yatkındır. Kanama için en klinik olarak önemli belirtiler gastrointestinal ve intrakraniyal kanamalardır. NOAC alan kritik hastalarda kanama riski oldukça heterojen ve dinamiktir; sonucu etkileyen çeşitli hasta ve hastalık spesifik faktörler vardır, ancak mevcut kanıtlar klinik bağlamlar arasında heterojenliği yakalamak için ne yeterli ne de özelleştirilmiştir. Yoğun bakıma özgü kanama üzerine prospektif çalışmalar, kanama riskini daha iyi tanımlayacak ve bu grup arasında antikoagulasyon kullanımı ile risk sınıflandırmasını bilgilendirecektir.
Giriş
En yaygın kullanılan yeni oral antikoagülantlar (NOAC'lar) doğrudan trombin inhibitörleri (dabigatran) ve faktör Xa inhibitörleridir (apiksaban, rivaroksaban ve edoksaban). Atrial fibrilasyon ve venöz tromboembolizmi olan hastalarda yapılan büyük randomize kontrollü klinik çalışmalar da gösterilmiştir; bu ajanların varfarinle düşük veya benzer veya daha düşük büyük kanama oranları ve intrakraniyal kanamanın azalma oranları (sırasıyla 1,2,3) ile düşük etkililik sağladığını göstermiştir. Bu bulgular, NOAC sınıfları arasında yapılan meta-analizledaha da desteklenmektedir 4.
Bu faydalara rağmen, çalışmalardan elde edilen güvenlik verilerinin kritik durumdaki hastalara uygulanabilirliği tartışmalıdır. Akut böbrek yetmezliği, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve sistemik iltihaplanma, yoğun bakım ünitesinde (yoğun bakım) yatan hastalarda sıkça görülür. Bu koşullar, dağılım hacmini ve plazma proteini bağlanmasını değiştirebilir. Bu nedenle, antikoagülan farmakodinamik (ilaç etkisi) ve farmakokinetik (ilaç maruziyeti) üzerinde büyük bir etkiye sahiptirler5,6. Ayrıca, kritik hastalar genellikle polifarmasiye, eşzamanlı antiplatelet tedavisi ve invaziv işlemlere maruz kalır; bunların hepsi kanama riskiniartırır 7. Ayrıca, gastrointestinal hipoperfüzyon, değişen hareketlilik ve vazopressör uygulaması nedeniyle enteral ilaç emilimi kritik hastalıklarda zayıflayabilir; bu da NOAC'lara maruziyete daha fazla değişkenlikgetirebilir. 8.
Özellikle, kritik hastaların çoğu önemli NOAC çalışmalarından dışlanmıştır, bu nedenle mevcut kanama riski tahminleri yoğun bakıma4 genelleştirilmiştir. Bu nedenle, akut hastalık NOAC'larla tedavi edilirken, klinisyenler genellikle kararlı ayakta tedavi gruplarından bilgi çıkarırlar. Gözlemsel çalışmalar ve farmakolojik incelemelerden toplanan kanıtlar, kritik hastalıkta iltihap ve organ işlev bozukluğunun birleşik etkilerinin, kanama riskini ve antikoagülan maruziyetini bağımsız olarak değiştirebileceğini, ancak geleneksel hasta düzeyindeki risk faktörleriyle birleşemeyeceğinigöstermektedir9. Ambulator popülasyonlarda geliştirilen standart kanama riski tahmin araçlarının kullanımı, kritik hastalarda sınırlı performansa sahiptir ve dinamik yoğun bakım özelleri değişkenlerinikapsamıyor 10.
Bu kapsam incelemesinin amacı, kritik hasta hastaların NOAC'ları kullanmasıyla ilişkili kanama riskine ilişkin mevcut kanıtları, yoğun bakıma özgü risk faktörleri ve farmakolojik belirleyicilere odaklanarak haritalamaktır.
İnceleme ve perspektif
Bu kapsam incelemesi, kanıt haritalama için yerleşik metodolojikçerçeveler kullanılarak gerçekleştirildi 11,12 ve şeffaflık ve tekrarlanabilirliği sağlamak için ek materyallerde ayrıntılı metodolojik prosedürler sunuldu. Bu kapsam incelemesi protokolü gelecek şekilde kaydedilmedi. Ancak, bu kapsam incelemesi Arksey ve O'Malley'nin çerçevesini takip etti; metodolojik iyileştirmeler Levac ve ark. ile Joanna Briggs Enstitüsü rehberliğinden desteklendi.
Bu yaklaşım, özellikle kritik hasta popülasyonların genellikle rastgele denemelerden hariç tutulması göz önüne alındığında, bilgi boşluklarının ve mevcut kanıtlardaki çeşitliliğin geniş bir şekilde tanımlanmasına olanak sağlamak içinseçilmiştir 13,14.
Bu metodolojinin gerekçesi, heterojen yoğun bakım toplumlarından alınan kanıtları ve kanama riski belirleyicileri üzerine tasarımları nicel sentez veya karşılaştırmalı etkinlik analizi yapmadan entegre etmekti. Raporlama, Sistematik İnceleme için Tercih Edilen Raporlama Öğeleri ve Kapsam İnceleme14 için Meta-analiz uzantısı tarafından yönlendirildi. Sistematik İnceleme için Tercih Edilen Raporlama Maddeleri ve çalışma seçim sürecini özetleyen meta-analiz akış diyagramı, ek materyallerde sunulmaktadır.
Uygunluk kriterleri
Uygunluk kapsamında incelemeler, randomize kontrollü çalışmalar ve randomize olmayan kontrollü çalışmalar, gözlemsel çalışmalar, NOAC'larla ilişkili kanama uç noktalarını tanımlayan rehberler veya uzlaşı belgeler yer alıyordu. Çalışmalar, yetişkin kritik hastaları, yoğun bakım ünitesi popülasyonlarını veya doğrudan kritik bir hastalıkla (örneğin, sepsis, akut organ disfonksiyonu) veya invaziv işlemlerle doğrudan ilişkili klinik durumları içermesi gerekiyordu. Stabil ayaktan popülasyonları hedefleyen çalışmalar hariç tutuldu. Tablo 1 , uygunluk kriterlerini özetlemektedir.
| Alan | Dahil Etme Kriterleri | Dışlama Kriterleri | Referans |
| Nüfus | Kritik hastalıkta NOAC alan yetişkin hastalar, yoğun bakım ortamlarında | Pediatrik popülasyonlar, hamile hastalar ve stabil ayaktan popülasyonlar | 11, 13 |
| Müdahale/Maruz Kalma | NOAC'ların (apiksaban, rivaroksaban, dabigatran, edoksaban) kullanımı, kritik hastalık sırasında devam etme, kesinti veya yönetim dahil olmak üzere | NOAC verisi olmadan vitamin K antagonistleri veya parenteral antikoagülantlara odaklanan çalışmalar | 12 |
| İlgi Çekici Sonuçlar | Kanama olayları, kanama risk faktörleri, geri dönüş stratejileri ve antikoagülantların yeniden başlaması | Kanama ile ilgili sonuçları bildirmeyen çalışmalar | 13 |
| Çalışma tasarımı | Randomize kontrollü çalışmalar, gözlemsel çalışmalar, incelemeler ve kılavuzlar | Vaka raporları, editoryaller, konferans özetleri ve yorumlar | 11, 12 |
| Klinik Bağlam | Yoğun bakım ünitesi popülasyonları ve kritik hastalıklarla ilgili durumlar (sepsis, invaziv işlemler, organ işlev bozukluğu) | Kritik hastalık veya yoğun bakım uygulamasıyla ilgisi olmayan çalışmalar | 13 |
| Dil ve yayın türü | İngilizce ve hakemli yayınlar | İngilizce olmayan yayınlar ve hakemli olmayan kaynaklar | 12 |
Tablo 1: Çalışma seçimi için uygunluk kriterleri Popülasyon, müdahale veya maruziyet (NOAC kullanımı), ilgi gören sonuçlar, çalışma tasarımı, klinik bağlam ve yayın özelliklerine dayalı çalışmalara uygulanan dahil etme ve dışlama kriterlerinin özeti..
Arama stratejisi ve bilgi kaynakları
Karmaşıklığı artan yapılandırılmış arama sorguları, Ocak 2009'dan Mart 2025'e kadar olan dönemi kapsayan büyük biyomedikal veritabanlarında (PubMed, Embase ve Web of Science) arama yapmak için kullanıldı. Daha güncel çalışmalar bulmak için Mart 2025'e kadar güncellenmiş bir arama yapıldı. Arama stratejisi, kontrollü kelime dağarcığı (MeSH/Emtree) ve NOAC'lar, kanama veya hemorajik komplikasyonlar ile kritik hastalık veya yoğun bakım için serbest metin terimlerinin Boolean operatörleri kullanılarak birleştirilmesini içeriyordu. Ek makaleler ilgili makalelerin referans listelerinde tarandı. Kopyalar, taramadan önce referans yönetim yazılımı kullanılarak kaldırıldı. Tam strateji (Boolean operatörleri, veritabanına özgü filtreler ve tarih sınırları dahil) Ek Materyallerde mevcuttur. Arama sadece İngilizce yayımlanan ve insan konuları içeren çalışmalarla sınırlıydı. İncelemenin kapsam niteliği göz önüne alındığında, çalışma tasarımına herhangi bir sınırlama getirilmedi. Ayrıca, bu inceleme konferans özetleri, tezler ve hakemli olmayan raporlar gibi gri literatür kaynaklarını kapsamlı şekilde içermemiştir. Uygun olduğunda rehber belgeleri ve uzlaşı ifadelerinin dahil edilmesi, klinik öneriler konusunda kapsamlı bir yaklaşım sağladı.
Çalışmanın seçimi ve verilerin çizilmesi.
İki hakem, hem başlık/özet taraması hem de tam metin inceleme aşamalarında çalışma seçimini bağımsız olarak gerçekleştirdi. İncelemeci tutarsızlıkları tartışma yoluyla ve gerekirse üçüncü bir gözden geçiriciyle görüşerek çözüldü. İki incelemeci, standartlaştırılmış veri grafik formu kullanarak verileri bağımsız olarak çıkardı ve tutarlılığı sağlamak için çapraz doğrulama yaptı. Ayrıca, kayıtların organize edilmesi ve tekrarların kaldırılması için referans yönetim yazılımı ile çalışma taraması ve seçimi kolaylaştırıldı.
Sonuçlar, çalışma tasarımı, hasta popülasyonları ve rapor edilen sonuçlarda önemli bir heterojenlik nedeniyle kapsam inceleme metodolojisi uygulanarak anlatı olarak sentezlendi.
Veritabanı arama ve referans taraması
Veritabanı araması ve referans taraması 1.050 kayıt tespit etti. Başlık ve özet temelinde tekrarlar çıkarıldıktan sonra (n = 607) 443 çalışma tarandı, bunların 139'u hariç tutuldu. 304 tam metin makaleyi uygunluk açısından taradık, 254'ü ise yoğun bakım ortamlarıyla veya kanama sonuçları için düşük alaka nedeniyle hariç tuttuk. Bu kapsam incelemesi nihayetinde 50 çalışmayı içerdi (Ek Şekil 1S).
Dahil edilen çalışmalar ağırlıklı olarak gözlemciydi, randomize çalışmalar ve ikincil literatür (anlatı incelemeleri ve klinik kılavuzlar) yer aldı. Kanıtların çoğu kritik olmayan hasta popülasyonlardan veya geriye dönük analizlerden gelmiştir ve yoğun bakıma özgü çok az perspektif veri bulunmaktadır. Dahil edilen çalışmalar, çalışma tasarımı, hasta popülasyonları ve kanama sonuçları tanımları açısından farklılık gösterdi.
Dahil edilen kanıtlar ağırlıklı olarak ikincil literatür (örneğin, anlatı incelemeleri ve klinik kılavuzlar) şeklindeydi ve kritik hasta hastalarda NOAC ile ilişkili kanama olaylarını doğrudan ele alan daha az sayıda birincil çalışma vardı. Bu, mevcut kanıtların az olduğu ve büyük ölçüde ekstrapolasyon verisine veya uzman görüşlerine dayandığı anlamına gelir.
NOAC'ların yoğun bakımda kullanımının klinik durumları
NOAC tedavisi, yoğun bakımdaki hastalara kronik tedavinin devamı olarak veya hastaneye yatış ortamında akut tromboembolik olaylar için verilebilir. Yaygın yoğun bakım senaryoları arasında atriyal fibrilasyon, venöz tromboembolizm, kanserle ilişkili tromboz ve perioperatif antikoagülasyon yönetimiyer alır 15,16. Sıklıkla, yoğun bakıma özgü yönergelerin olmaması ve tromboembolik tekrarlama konusundaki huzursuzluk nedeniyle akut fizyolojik kompozisyon ortamında NOAC tedavisidevam edilir 17.
Kritik hastalık genellikle invaziv işlemler, geçici olarak antikoagülasyonun durdurulması veya köprü stratejileri gerektirir; tüm bunlar NOAC yönetiminizorlaştırır. Ayrıca, gastrointestinal emilimdeki değişiklikler, enteral beslenme intoleransı ve antimikrobiyaller, antifungaller ve antiaritmik ajanlarla ilaç-ilaç etkileşimleri, yoğun bakımda NOAC'ların güvenli kullanımınıaşındırmaktadır 5,18. Bu faktörler, antikoagülan maruziyetinde hastalar arası önemli değişkenliğe yol açar; bu da kritik hasta hastalar arasında doz ve kanama riskinde önemli belirsizlik oluşturur19. Bu değişkenlik, standart yoğun bakıma özgü antikoagülasyon tedavi stratejilerinin eksikliğini vurgular ve tüm kritik hastaların bireysel bir risk değerlendirmesinden geçmesi gerektiğini gösterir. Mevcut çalışmaların çoğunda, bu klinik senaryolar tromboembolik risk açısından heterojenlik gösterir ve ağırlıklı olarak organ işlev bozukluğunun derecesi, eşlik eden tedaviler ve prosedürel maruziyetten etkilenir. Bu değişkenlik, yoğun bakım hastalarında antikoagülasyona özel veri odaklı rehberlerin eksikliğinden kaynaklanabilir ve kritik hastalar için etkili risk tabakalaşmasını pekiştirmektedir. Bu bölüm, bu temayı ele alan yedi dahil edilen çalışmanın bulgularını sentezler. Bu klinik senaryoları veya durumları anlamak, kritik hastalıklarda kanama riskinde kilit rol oynayan temel patofizyolojik mekanizmaların dikkate alınmasını gerektirir.
Kritik hastalıkta kanama riskinin patofizyolojik mekanizmaları
Kritik hastalık, sistemik iltihap, endotel işlev bozukluğu ve düzensiz pıhtılaşma yolları nedeniyle hemostazda derin bozulmalarla karakterizedir. Prokoagülan ve antikoagülan yollarının bu şekilde değiştirilmiş aktivasyonu, genellikle sepsis ve sistemikiltihaplanma 20 aracılık eder ve artan kanama eğilimiyle hemostatik biyosistemin bozulmasına yol açar. Mikrovasküler kanama, büyük damar kanaması yerine kapiller seviyesinde yayılan kanama ile baskın olur ve endotel hasarı ile glikokaliks kaybı nedeniyle meydana gelir. Bu olgu, sepsis, sistemik iltihap ve şok gibi yoğun bakım kohortlarında özellikle önemlidir. Fokal damar yaralanması olmadığında, endotel işlev bozukluğu sızıntı, mukozal kanamaya ve prosedürle ilgili kanamaya yol açabilir. Ağır hastalık21 ortamında, endotel hasarı ve glikokaliks bozulması mikrovasküler kanamayı daha da artırır.
Organ disfonksiyonu ayrıca NOAC'ların farmakodinamiği ve farmakokinetiği etkiler. Akut böbrek yetmezliği, özellikle dabigatran gibi böbrek yoluyla satılan ajanlarda ilaç birikmesine neden olabilirken, hepatik disfonksiyon faktör Xa inhibitörümetabolizmasını azaltabilir 5,22 Hipoalbuminemi, sıkça kritik hastalarda görülür ve ilaçların serbest fraksiyonunu artırabilir ve dolayısıyla kanamayı artırabilir. Bu mekanizmalar, NOAC alan kritik hastalarda kanamanın sadece antikoagülasyon yoğunluğuna bağlanamayacağını, bunun yerine ilaç maruziyeti ile kritik hastalığa özgü patofizyoloji arasındaki etkileşimin bir yansıması olduğunu göstermektedir. Ancak, bu mekanizmalara dair kanıtların çoğu gözlemsel çalışmalardan veya kritik olmayan hasta popülasyonlardan çıkarılmıştır; bu da sonuçların gücünü sınırlar ve yoğun bakıma özgü mekanik ve klinik araştırmalara olan ihtiyacı vurgular. Bu bölümü sentezlemek için dört çalışma dahil edilmiştir. Kavram temelli nitel sentezi Şekil 1'de gösterilmiştir ve kritik hastalık ile farmakokinetik-farmakodinamik değişikliklerle ilişkili patofizyolojik dönüşümlerin etkileşime girip, yoğun bakımda NOAC alan hastalarda dinamik, bağlama özgü kanama riski oluşturabileceğini vurgulamaktadır. Bu patofizyolojik değişiklikler, kritik hasta hastalarda kanın desen değişimi ve şiddetini gösteren klinik sunumda gösterilir NOAC'lar.
Şekil 1. NOAC (A–D) alan kritik hasta hastalarda kanama riski belirleyicilerinin kavramsal çerçevesi, kritik hastalıkla ilişkili patofizyoloji ile kanama riskine katkıda bulunan farmakokinetik-farmakodinamik değişiklikler arasındaki etkileşimi göstermektedir. (A) sistemik iltihap, endotel ve glikokaliks bozulmaları, koagulopati ve organ işlev bozukluğunu özetler. (B) farmakokinetik değişiklikleri belirtir; değişen emilim, artan dağılım, azalmış klirens ve hipoalbuminemi gibi değişiklikler. (C ve D) gastrointestinal, intrakraniyal ve prosedürle ilgili kanamalar dahil olmak üzere başlıca kanama belirtilerini gösterir. Mikrovasküler kanama, endotel disfonksiyonuyla ilişkili yayılan kapiller seviyede kanamayı ifade eder. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.
NOAC kullanan kritik hastalarda kanamanın şekli ve türü.
NOAC alan kritik hasta hastalarda kanama komplikasyonları, stabil popülasyonlardan farklı kalıplara sahiptir. Gastrointestinal kanama, en sık bildirilen hemorajik komplikasyondur ve en sık malignite, karaciğer hastalığı veya endoskopik veya cerrahi işlemler sonrası hastalarda görülür23,24. Kritik hasta hastalarda gastrointestinal kanama, stresle ilişkili mukozal hastalığı, splanknik perfüzyonun değişmesi ve eşlik eden antiplatelet ajanlarının kullanımına ek olabilir25. Yaygın olmasa da, intrakraniyal kanama, yoğun bakım ortamlarında yüksek morbidite ve ölüm oranı ile ilişkilidir26.
Ayrıca, klinik olarak anlamlı diğer kanama desenleri arasında cerrahi veya merkezi venöz kateter takıldığında erişim alanına bağlı kanama, retroperitoneal kanama ve müdahale kaynaklı kanamalar yeralır 27. Bu belirtiler, endotel disfonksiyonu ve kritik hastalıkla ilişkili koagulopati nedeniyle tetiklenen altta yatan mikrovasküler kanama eğilimleriyle ilişkilidir; bu da antikoagülasyon sırasında makrovasküler kanama riskinin azalmasına yol açar. Prosedürel kanama, acil işlemler için yüksek potansiyel ve antikoagülantların yıkanma imkanlarının sınırlı olması nedeniyle kritik hastalarda özellikle önemli birkonudur 18. İlginç bir şekilde, hipertansiyon, anormal böbrek/karaciğer fonksiyonu, felç, kanama geçmişi veya yatkınlık, uluslararası normalleşme oranı, yaşlılık ve uyuşturucu/alkol puanı ile atrial fibrilasyon puanındaki antikoagulasyon ve risk faktörleri gibi geleneksel kanama riski tahmin araçları, kritik hastalarda beklendiği gibi çalışmadığı için yoğun bakımda hastalarda hemorajik komplikasyonları tahmin etmek için sınırlıkullanılıyor 23. Bu veriler, epidemiyolojik ve prosedürel faktörlerin kritik hastalarda kanama düzenlerini modüle ettiğini ve risk tahmin araçlarının bu heterojenliği yeterince hesaba katmadığını göstermektedir. Bu, kanama riski tabakasını optimize etmek ve antikoagülan kullanımını yönlendirmek için yoğun bakıma özgü modellerin oluşturulmasının önemini vurgulamaktadır. Tablo 2, en yaygın kanama belirtilerinin klinik özellikleriyle birlikte yapılandırılmış bir genel görünümünü sunmaktadır. Bu bölümün sentezi için altı çalışma dahil edilmiştir. Ayrıca, kanama belirtilerindeki çeşitlilik nedeniyle, kritik hastalarda karar alma süreçlerini kolaylaştırmak için uygun klinik yönetim stratejileri gereklidir.
| Kanama Tipi | Klinik Bağlam | Yatkın Faktörler | Klinik Önem | Kaynaklar |
| Gastrointestinal kanama | Kanser, karaciğer hastalığı, endoskopik veya cerrahi işlem sonrası | Strese bağlı mukozal hastalık, splanknik perfüzyonun değişmesi, antitrombosit kullanımı | En sık bildirilen | 23, 25 |
| Kafa içi kanama | yoğun bakım ayarları | Kritik hastalıkla ilgili faktörler | Yüksek hastalık ve ölüm oranı | 26 |
| Prosedürle ilgili kanama | Merkezi venöz kateter takılması, cerrahi | Acil müdahaleler, antikoagülan yıkama eksikliği | Klinik olarak önemli | 18, 27 |
| Erişim alanı kanaması | Kateterizasyon | Antikoagülasyon, damar yaralanması | Klinik olarak önemli | 27 |
| Retroperitoneal kanama | Kritik hastalık | Koagulopati, antikoagülasyon | Daha az yaygın ama önemli | 27 |
Tablo 2: NOAC alan kritik hastalarda kanama desenlerinin özeti. Kritik hastalarla ilgili ana kanama tipleri, ilişkili klinik bağlamlar ve yatkın faktörlerin genel görünümü.
Kritik hastalıklarda NOAC ile ilişkili kanamaya ilişkin rehberler.
NOAC ile tedavi edilen kritik hastalarda akut kanama, kanamanın şiddeti, hemodinamik durumu, organ fonksiyonu ve antikoagülanların son dozunun zamanlaması açısından derhal değerlendirilmelidir. Genel olarak, hemodinamik resüsitasyon, kan ürünü nakli, koagulopati düzeltmesi ve mümkün olduğunda yerel hemostatik kontrol dahil olmak üzere destekleyici önlemler kilitolmaya devam etmektedir 28,29. Küçük kanamalarda, NOAC'larla ilişkili kısa yarı ömür nedeniyle antikoagülasyonun geçici durması yeterli olabilir; Ancak, büyük veya hayati tehlike oluşturan kanamalar hedefli geri dönüş stratejileri gerektirir. Kritik bakım, hematoloji ve girişimsel ekipleri içeren çok disiplinli bir ekibin erken katılımı, kanamayı en iyi kontrole ve komplikasyonları önlemeye çalışmanınanahtarıdır 30.
Kritik hastalarda organ işlev bozukluğu ve acil işlemlerin gerekliliği nedeniyle tedavi daha da zorlaşır. Böbrek disfonksiyonu ilaç temizlemesini yavaşlatabilirken, hepatik bozukluk ve sistemik iltihap pıhtılaşma homeostazını daha dabozur 31,32. Ayrıca, anemi, trombositopeni ve kritik hastalıkla ilişkili koagulopati bağımsız olarak kanama riskiniartırabilir 33. Mevcut verilere dayanarak, yönetim stratejileri büyük ölçüde destekleyici ve bireyselleştirilmiş olup, yoğun bakım hastaları için standart protokollerin eksikliğini vurgulamaktadır. Relief, büyük ölçüde klinisyenlerin yargısına dayanır ve kanıtların kritik hasta popülasyonlara özgü yapılandırılmış, kanıta dayalı yaklaşımlara ihtiyaç duyulduğu boşlukları ortaya çıkarır. Ayrıca, hayati tehlike taşıyan kanama vakalarında, antikoagülantların yeniden başlamasıyla ilgili özel tersine çevirme stratejilerinin benimsenmesi yönetimin en hayati bileşeni haline gelir. Bu bölümü sentezlemek için altı çalışma dahil edilmiştir.
Tersine çevirme stratejisi ve antikoagülasyonun yeniden ortaya çıkışı.
Spesifik ters çevirici ajanların NOAC'lerle ilişkili şiddetli kanamayı yönettiği gösterilmiştir. Idarucizumab, dabigatran ve dexanet alfa'nın hızlı tersine çevrilmesini sağlar; kontrolsüz veya hayati tehlike oluşturan kanama olayları yaşandığında faktör Xa inhibitörlerini tersine çevirme arzusuylamotive edilir 29,34. Mevcut kanıtlar antikoagülan aktivitenin etkili bir şekilde tersine çevrildiğini gösterse de, kritik hasta popülasyonlarda klinik sonuçların iyileşmesini doğrulayan çok az şey var ve tersine dönme sonrası tromboembolik olaylar riski devam eden bir endişeolarak devam ediyor 26.
Spesifik panzehirler mevcut olmadığında, spesifik olmayan ajanlar (örneğin protrombin kompleks konsantresesi) denenebilir, ancak faydalarına dair kanıtlar tutarsızdır. Kanama sonrası antikoagülasyonun geri kazanılması, kritik hastada zorlu bir klinik ikilemdir. Mevcut gözlem verileri, gecikmeli yeniden başlamanın daha yüksek tromboembolik risk taşıdığını ve çok hızlı yeniden başladığında tekrarlayan kanamaya yol açabileceğini göstermektedir; özellikle kanama veya organ işlev bozukluğunun kalıcı ve çözülmemiş kaynaklarıolan hastalarda 23. Sabit zaman aralıkları yerine kanamanın şiddeti, trombotik risk ve organ iyileşme yörüngesine dayalı bireysel yeniden başlatma planlarına ihtiyaç şu andauzmanlar tarafından 35 olarak kabul edilmektedir. Ancak, bu yönergeler esas olarak gözlemsel verilere ve uzman görüşlerine dayanmakta olup, yoğun bakım ortamında antikoagülasyonun yeniden başlatılması için optimal zaman ve stratejiyi belirleyecek ileriye yönelik çalışmaların azlığı vardır. Bu, kritik hasta popülasyonlara uygulanabilir doğrulanmış klinik çerçevelere ihtiyaç ve kritik bir kanıt açığı ve gerekliliği temsil etmektedir. Bu nedenle, kararlar bireysel olarak değerlendirilmeli ve yoğun bakım sürecinde sürekli yeniden değerlendirilmelidir. Şekil 2, kritik hasta hastalarda NOAC'ların manipüle edilmesi için önerilen bir karar çerçevesidir; önemli alanlar (örneğin, kanamanın şiddeti, trombotik risk, organ işlev bozukluğu ve organ işlevsizliği ve geri dönüş veya yeniden başlama zamanı) birleştirerek hipotezler oluşturulur. Bu çerçevenin daha fazla klinik uygulaması, ileriye dönük çalışmalarda doğrulama gerektirir. Genel olarak, bu bulgular, NOAC alan kritik hasta hastalar arasında kanama riskinin karmaşıklığını ve heterojenliğini vurgular ve böylece daha fazla yorum için temel oluşturmaktadır. Bu bölümü sentezlemek için beş çalışma dahil edildi.
Şekil 2: Kritik hasta hastalar arasında NOAC yönetiminde klinik karar alma için kavramsal bir çerçeve. Şekil, kanama riski, trombotik risk, organ işlev bozukluğu ve antikoagülasyonun geri dönüşü ve yeniden başlatılmasının zamanlaması gibi antikoagülasyon yönetimini etkileyen temel alanları özetlemekte, yoğun bakım ortamlarındaki dinamik etkileşimlerini vurgulamaktadır. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.
Tartışma
Bu kapsam incelemesi, kritik hastalıkla ilişkili patofizyolojinin karmaşıklığını, dinamizmini ve etkileşimini, kritik hastalarda kanama riskini artıran NOAC'ların kullanımında görülen farmakokinetik-farmakodinamik değişikliklerle etkileşimini vurgulamaktadır; bu değişiklikler sadece antikoagülan kimlik yerine kritik hastalarda kanama riskini artırır. Elli çalışma sentezlenmiş, hepsi mevcut kanıtların heterojen olduğunu ve büyük ölçüde gözlemsel çalışmalar veya ikincil literatürden geldiğini, yoğun bakıma özgü çok az prospektif veri olduğunu göstermektedir. Böyle ekstrapolasyon kanıtları, elbette, alanın temel bir sınırlamasıdır ve ağır hasta popülasyonlara uygulandığında önemli bir uyarıyı ortaya koyuyor.
Bu incelemenin önemli bulgularından biri, kritik hastalığı olan hastaların tromboz ile kanama arasındaki dengenin özellikle hassas olduğu belirgin bir klinik alt grup oluşturmasıdır. Bu sistemik enflamatuar, endotel işlev bozukluğu, glikokaliks bozulması ve sepsis ile ilişkili koagulopati faktörlerinin birleşimi, pıhtılaşma ile liz arasındaki dengeyi bozarak hastaları hem trombotik olaylar hem de kanama riski altına sokar. Bu değişiklikler, özellikle böbrek ve karaciğer bozuklukları olmak üzere organ bozukluklarının etkilerini artırır; bu da NOAC'ların farmakokinetik ve ilaç maruziyetinietkiler 36,37. Aynı şekilde, kritik hastalarda, kanserle ilişkili trombozda gözlemlenen inflamatuar ve endotel mekanizmaları nedeniyle genel olarak çift riskli bir durum vardır; burada tümör kaynaklı hiperkoagulyebilite kanamaeğilimi 24 ile birlikte bulunur. Bu durum, bu popülasyonlarda kanamanın yalnızca antikoagülan etkiye bağlanamayacağını, hastalıkla ilişkili hemostatik işlevsizlik bağlamında daha geniş bir bağlamda değerlendirilmesi gerektiğini daha da vurgular.
Bu incelemede bildirilen gastrointestinal kanama oranı, NOAC'ların güvenlik profilleriyle ilgili daha geniş verilerle de tutarlıdır. Gastrointestinal kanama, oral antikoagülasyonun en yaygın komplikasyonu olmaya devam etmekte olup, hem ilaç hem de konak kaynaklı faktörlerden etkilenmektedir. Kraniyal kanamanın azaldığına dair kanıtlar bulunsa da, bazı ajanlar (örneğin, rivaroksaban ve yüksek dozlu dabigatran) büyük randomize çalışmalarda varfarine kıyasla gastrointestinal kanama riski daha yüksektir. 2,3,4. Mekanik açıdan, faktör Xa inhibitörlerinin etkisiz emilimi ve lokal mukozal maruziyet, özellikle bu hassas mukoza ortamında kanama riskini artırabilir23. Kritik hastada bu risk, stresle ilişkili mukozal hastalık, splanknik perfüzyon bozulması ve antiplatelet ajanlar dahil sık eşlik edilen ilaçlar nedeniyle daha da artar. Kafatası içi kanamalar daha az yaygındır, ancak buna bağlı yüksek ölüm oranı, hızlı teşhis ve tedavinin klinik önemini vurgular.
İkinci dikkat çekici gözlem ise, hipertansiyon, anormal böbrek/karaciğer fonksiyonu, felç, kanama öyküsü veya yatkınlığı, labil, yaşlı, uyuşturucu/alkol puanı ve antikoagulasyon ile risk faktörleri gibi geleneksel kanama riski tahmin araçlarının yoğun bakım popülasyonlarında atrial fibrilasyon skorunda faydasızlığıdır. Bu araçlar genel popülasyonlarda orta düzeyde öngörücü performans göstermiş olsa da, akut fizyolojik istikrarsızlık ve hızla gelişen klinik durumların olduğu ortamlarda pek faydalıolmayabilirler 38,39. Şimdiye kadar bu sınırlama, onkoloji popülasyonlarından elde edilen verilerle daha da vurgulanmıştır; bu veriler, mevcut risk modellerinin hastalığa özgü kanamayı doğru şekilde tahmin etmediğinigöstermektedir 24,40. Genel olarak, bu bulgular, organ performansı, iltihap durumu ve prosedürel maruziyet gibi dinamik faktörleri entegre eden yoğun bakıma özgü risk stratifikasyon modellerinin değerlendirilmesini desteklemektedir.
Yoğun bakıma özgü sağlam kanıtların eksikliği, kritik hastalarda NOAC ile ilişkili kanamanın yönetiminin büyük ölçüde bireysel olarak kalmasına neden oluyor. Mevcut yaklaşımlar, erken klinik değerlendirme, hemodinamik stabilizasyon ve geçici antikoagülasyon durdurulmasını önceliklendirirken, geri çevirici maddeler hayatı tehdit eden kanama için ayrılmıştır. Şiddetli kanamanın yönetimi, idarucizumab ve andeksan alfa gibi spesifik ters çevirici ajanların kullanımıyla artık iyileştirilmiştir; tersine dönme sonrası tromboembolik olaylarla ilgiliendişelere rağmen 30,41. Yoğun bakım uzmanları, hematologlar ve girişimsel uzmanların kurumsal yaklaşımı, en iyi sonuçları elde edebilir. Önemli olarak, yeni kanıtlar kanama kontrolünden sonra antikoagülasyonun erken yeniden başlamasının tromboembolik komplikasyonları azaltarak hayatta kalma faydasısağlayabileceğini göstermektedir 23; ancak yeniden başlama zamanlaması, kanamanın kapsamı ve şiddeti ile organik fonksiyonun iyileşmesi göz önünde bulundurularak dikkatlice bireyselleştirilmelidir.
Artan klinik kullanımlarına rağmen, NOAC'lar hakkında önemli bilgi boşlukları hâlâ devam etmektedir. Önemli olarak, bu derlemede tanımlanan çalışmaların hiçbiri, ekstrakorporeal tedavi (örneğin, sürekli böbrek replasman tedavisi veya ekstrakorporeal membran oksijenasyonu) alan kritik hasta hastalarda NOAC kaynaklı kanamayı ele almamıştır. Bu müdahalelerle ilişkili ilaç farmakokinetik ve hemostazda önemli değişiklikler nedeniyle, bu alan daha fazla araştırma için bir alandır. Ayrıca, yoğun bakım ortamlarında NOAC ajanları arasında birbaşa karşılaştırmaların olmaması, bireysel ilaçların kritik hasta popülasyonlarda daha iyi güvenlik profilleri sağlayıp sağlamadığını belirlemeyi imkansız hale getirmektedir. Benzer şekilde, ileri hastalıklarda güvenlik, karaciğer hastalığı popülasyonlarında DOAC çalışmalarından net klinik veri elde etmenin zorluğu ve metabolizmanın değişmesi nedeniyle belirsiz kalır. 42,43.
Sonuç olarak, klinik karar alma pasif, statik risk modellerinin ötesine geçip, temel hasta özelliklerini, tedavi edilen durumların altındaki patofizyolojisini ve gelişen klinik durumu entegre eden dinamik, bireyselleştirilmiş bir yaklaşıma evrilmelidir. Gelecekteki araştırmalarda, kritik bakım ortamlarında NOAC kullanımının güvenliği ve etkinliğini artırmak için ileri tutulan yoğun bakım tabanlı çalışmalar, özel risk tabakalaştırma araçlarının geliştirilmesi ve yüksek riskli alt gruplarda antikoagülasyon stratejilerinin değerlendirilmesi önceliklendirilmelidir.
Sınırlamalar
Birçok önemli içgörüle rağmen, bu incelemenin sınırlamaları bulguların yorumlanışında dikkate alınmalıdır. Kapsam incelemesi olarak, kanıt özeti anlatıcıydı ve antikoagülan ajanların karşılaştırmalı etkinlik analizleri yapılmadı. Bu nedenle, kanama riski nedeniyle hasta veya hastalıkla ilgili faktörler ile antikoagülan özellikler arasında nicel modelleme, regresyon veya varyans ayrıştırması yoluyla bölünmesi analiz edilmedi ve kavramsal çerçeve istatistiksel olarak test edilmedi. Bu nedenle, yoğun bakımda kanama riski belirleyicilerinin karşılaştırmalı önemini tanımlamak veya heterojenlik derecesini değerlendirmek mümkün değildi.
Mevcut literatür heterojendir ve genellikle kritik hasta popülasyonlarda yapılan çalışmalara veya retrospektif tasarımlara dayanır; bu da doğrudan yoğun bakıma ekstrapolasyonu sınırlar. Ayrıca, kritik hasta popülasyonlarda farklı NOAC ajanları arasında kanama sonuçları arasında doğrudan kafa kafa karşılaştırma yapılmadı. Çalışmalar arasında kanamanın tanımları ve sonuç raporlamalarındaki değişkenlik, karşılaştırılabilirliği daha da sınırlar.
Burada, Önerilerin Derecelendirilmesi Değerlendirme Geliştirme ve Değerlendirme çerçevesi kullanılarak yapılandırılmış kanıt derecelendirmesi veya uzmanlar arasında resmi uzlaşma süreçleri gibi resmi bir rehber geliştirme adımı atılmamış ve önerilen çerçeve yoğun bakım toplumları arasında perspektif olarak doğrulanmamıştır.
Bu sınırlamalar, mevcut kanıt tabanının doğasında olan kısıtlamaları vurgulamaktadır; dolaylı verilere dayanmak, metodolojik heterojenlik ve sınırlı prospektif doğrulama gibi sonuçlar ve klinik uygulamaya aktarılmalarını sınırlar.
Son olarak, bu incelemenin sonuçları yayın yanlılığından etkilenebilir ve prospektif yoğun bakım temelli çalışmaların sınırlı erişilebilirliğine sahip olabilir. Kanıtlar anlatı olarak sentezlendi ve şeffaflık ile tekrarlanabilirliği sağlayan metodolojik unsurlar hakkında bilgiler sağlandı.
Gelecek perspektifler
Mevcut kanıt boşlukları ve sınırlamaları göz önüne alındığında, bu alandaki anlayışı ilerletmek için gelecekteki araştırma yönleri gereklidir. NOAC'lerin farmakokinetikleri, kanama fenotipleri ve klinik sonuçları üzerine prospektif çalışmalar kritik hastalarda gereklidir. Özellikle, bu popülasyonda ilaç maruziyeti, kanama riski ve klinik sonuçları daha kapsamlı şekilde karakterize etmek için iyi tasarlanmış yoğun bakım tabanlı prospektif kohort çalışmaları ve rastgele araştırmalara açık bir ihtiyaç vardır.
Yoğun bakıma özgü kanama riski stratifikasyon araçlarının ve dinamik klinik karar çerçevelerinin geliştirilmesi ve doğrulanması, kritik hastalarda antikoagülasyon yönetimini iyileştirebilir. Kritik hasta hastalarda antikoagülan kesintisi, tersine çevirilmesi ve yeniden başlatılması için en iyi stratejileri belirlemek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Gelecekteki araştırmalar, antikoagülasyonun yeniden başlatılması için kanıta dayalı zamanlamayı belirlemeye, kritik hasta popülasyonlarda ters çevirici ajanların güvenliği ve etkinliğini değerlendirmeye ve bakım noktasında klinik karar yardımcısı olarak standartlaştırılmış protokoller geliştirmeye öncelik vermelidir.
Sonuçlar
Kritik hastalarda NOAC kullanımıyla ilişkili kanama riski oldukça heterojendir ve hasta özellikleri, hastalık şiddeti ve dinamik patofizyolojik değişiklikler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Bu inceleme, mevcut kanıtların yoğun bakım ortamlarında kanama riskindeki değişkenliği tam olarak hesaba katmak için sınırlı ve yetersiz olduğunu, özellikle ilaça özgü etkiler ve zaman değişkeni klinik faktörler açısından vurgulamaktadır.
Bu popülasyonda en klinik açıdan önemli ve hayati tehlike doğuran kanama belirtileri gastrointestinal ve intrakraniyal kanamalardır. Bu bulgular, yoğun bakım ortamlarında klinik karar alma süreçlerinde önemli sonuçlar taşımaktadır; bireysel risk değerlendirmesi, dikkatli izleme ve bağlama özgü antikoagülasyon stratejilerinin gerekliliğini vurgulamaktadır.
Klinik ve araştırma açısından, doğrulanmış yoğun bakım ünitesine özgü kanama riski modellerinin ve standartlaştırılmış yönetim protokollerinin eksikliği, mevcut uygulamada büyük bir boşluk oluşturmaktadır. Gelecekteki çabalar, kritik hastalarda antikoagülan kullanımını daha iyi bilgilendirmek için prospektif yoğun bakım tabanlı çalışmalara, dinamik risk tabakalaştırma araçlarının geliştirilmesine ve farmakokinetik araştırmalara odaklanmalıdır.
Bu alandaki kanıtların geliştirilmesi, hasta güvenliğini artırmak, antikoagülasyon stratejilerini optimize etmek ve kritik hastalara özel kanıta dayalı kılavuzların geliştirilmesini desteklemek için hayati öneme sahiptir.
Ek Şekil S1: Bu ek şekil, kapsam incelemesi için seçilen çalışmaların akış diyagramını göstermektedir. Akış diyagramı, çalışma seçimi veya tanımlamasını, tarama ve değerlendirmesini ve dahil etme kriterlerini gösterir. Arama veritabanı kullanılarak yaklaşık 1.047 çalışma veya kayıt tespit edildi (örneğin, Scopus, PubMed, Web of Science ve Embase). Ancak, referans taraması sırasında 3 ek çalışma tespit edildi ve toplamda 1.050 kayıt ortaya çıktı. Taramada, sadece 443 kişi başlık ve özet temelinde seçildi; bunlardan 139'u özetin eksik olması nedeniyle hariç tutuldu. Uygunluk değerlendirmesinde, 304 makaleden 254'ü kanama sonucu ve yoğun bakım bağlamıyla düşük ilgisi nedeniyle çıkarıldı veya hariç tutuldu. Son olarak, bu kapsam incelemesine 50 çalışma dahil edilmiştir.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Açıklamalar
Çıkar çatışması
Yazarlar, bu el yazmasıyla ilgili herhangi bir rekabet eden çıkarları veya çıkar çatışmaları olmadığını belirtirler.
Fonlama
Yazarlar bu çalışma için herhangi bir fon almadılar. Yazarlar, bu incelemeyi kamu, ticari veya kar amacı gütmeyen bir finansman kuruluşundan maddi destek almadan yürütmüştürler.
Veri erişilebilirliği
Bu el yazması kapsam incelemesidir ve yeni veri üretilmemiş veya analiz edilmemiştir.
Teşekkürler
Geçerli değil
Kaynaklar
- Connolly, S. J., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England journal of medicine. 361 (12), 1139-1151 (2009).
- Patel, M. R., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (10), 883-891 (2011).
- Granger, C. B., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (11), 981-992 (2011).
- Ruff, C. T., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 383 (9921), 955-962 (2014).
- Udy, A. A., Roberts, J. A., Lipman, J. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nature Reviews Nephrology. 7 (9), 539-543 (2011).
- Russell, L., Holst, L. B., Kjeldsen, L., Stensballe, J., Perner, A. Risks of bleeding and thrombosis in intensive care unit patients with haematological malignancies. Annals of Intensive Care. 7 (1), 119(2017).
- Lauzier, F., et al. Risk factors and impact of major bleeding in critically ill patients receiving heparin thromboprophylaxis. Intensive care medicine. 39 (12), 2135-2143 (2013).
- Roberts, J. A., et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. The Lancet infectious diseases. 14 (6), 498-509 (2014).
- Yi, G., Deane, A. M., Ankravs, M., Sharrock, L., Anstey, J., et al. A fixed dose approach to thrombosis chemoprophylaxis may be inadequate in heavier critically ill patients. Critical Care and Resuscitation. 23 (1), 94-102 (2021).
- Costa, F., et al. Antithrombotic therapy according to baseline bleeding risk in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: applying the PRECISE-DAPT score in RE-DUAL PCI. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. 8 (3), 216-226 (2022).
- Arksey, H., O’malley, L. Scoping studies: towards a methodological framework. International journal of social research methodology. 8 (1), 19-32 (2005).
- Levac, D., Colquhoun, H., O’brien, K. K. Scoping studies: advancing the methodology. Implementation science. 5 (1), 69(2010).
- Peters, M. D. J., Godfrey, C., McInerney, P., Munn, Z., Tricco, A. C., et al. 10. Scoping reviews. JBI manual for evidence synthesis. , (2020).
- Tricco, A. C., et al. PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): checklist and explanation. Annals of internal medicine. 169 (7), 467-473 (2018).
- Mosarla, R. C., Vaduganathan, M., Qamar, A., Moslehi, J., Piazza, G., et al. Anticoagulation strategies in patients with cancer: JACC review topic of the week. Journal of the American College of Cardiology. 73 (11), 1336-1349 (2019).
- Heidbuchel, H., et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European heart journal. 38 (27), 2137-2149 (2017).
- Spyropoulos, A. C., Ageno, W., Cohen, A. T., Gibson, C. M., Goldhaber, S. Z., et al. Prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically ill patients: a US perspective. Thrombosis and Haemostasis. 120 (06), 924-936 (2020).
- Neuenfeldt, F. S., Weigand, M. A., Fischer, D. Coagulopathies in intensive care medicine: balancing act between thrombosis and bleeding. Journal of clinical medicine. 10 (22), 5369(2021).
- Foerster, K. I., Hermann, S., Mikus, G., Haefeli, W. E. Drug–drug interactions with direct oral anticoagulants. Clinical pharmacokinetics. 59 (8), 967-980 (2020).
- Singer, M., et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Jama. 315 (8), 801-810 (2016).
- Ince, C., et al. The endothelium in sepsis. Shock. 45 (3), 259-270 (2016).
- Qamar, A., Vaduganathan, M., Greenberger, N. J., Giugliano, R. P. Oral anticoagulation in patients with liver disease. Journal of the American College of Cardiology. 71 (19), 2162-2175 (2018).
- Martin, A. -C., Benamouzig, R., Gouin-Thibault, I., Schmidt, J. Management of gastrointestinal bleeding and resumption of oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: a multidisciplinary discussion. American Journal of Cardiovascular Drugs. 23 (4), 407-418 (2023).
- Wan, T., Song, J., Zhu, D. Cancer-associated venous thromboembolism: a comprehensive review. Thrombosis Journal. 23 (1), 35(2025).
- MacLaren, R., et al. Society of Critical Care Medicine and American Society of Health-System Pharmacists guideline for the prevention of stress-related gastrointestinal bleeding in critically ill adults. Critical Care Medicine. 52 (8), e421-e430 (2024).
- Christensen, H., et al. Principles of reversal of anticoagulation in patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulants. European Stroke Journal. 10 (1_suppl), 4-13 (2025).
- Wolfe, K. S., Kress, J. P. Risk of procedural hemorrhage. Chest. 150 (1), 237-246 (2016).
- Frank Peacock, W., Gearhart, M. M., Mills, R. M. Emergency management of bleeding associated with old and new oral anticoagulants. Clinical Cardiology. 35 (12), 730-737 (2012).
- Al Aseri, Z., AlGahtani, F. H., Bakheet, M. F., Al-Jedai, A. H., Almubrik, S. Evidence-based Management of Major Bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants: an updated narrative review on the role of specific reversal agents. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 28, 10742484231202656(2023).
- Pollack, C. V. Jr, et al. Healthcare resource utilization in patients receiving idarucizumab for reversal of dabigatran anticoagulation due to major bleeding, urgent surgery, or procedural interventions: interim results from the RE-VERSE AD TM study. Journal of Medical Economics. 20 (5), 435-442 (2017).
- Morales Castro, D., Dresser, L., Granton, J., Fan, E. Pharmacokinetic alterations associated with critical illness. Clinical Pharmacokinetics. 62 (2), 209-220 (2023).
- Cho, J., et al. Bleeding complications in critically ill patients with liver cirrhosis. The Korean journal of internal medicine. 31 (2), 288(2016).
- Levi, M., Scully, M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 131 (8), 845-854 (2018).
- Connolly, S. J., et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 375 (12), 1131-1141 (2016).
- Amaraneni, A., Chippa, V., Goldin, J., Rettew, A. C. Anticoagulation safety. StatPearls. , (2024).
- Levi, M., van der Poll, T. Coagulation in patients with severe sepsis. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (01), 9-15 (2015).
- Iba, T., Levy, J. H., Levi, M., Thachil, J. Coagulopathy in COVID-19. Journal of thrombosis and haemostasis. 18 (9), 2103-2109 (2020).
- Pisters, R., Lane, D. A., Nieuwlaat, R., De Vos, C. B., Crijns, H. J. G. M., et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 138 (5), 1093-1100 (2010).
- Lip, G. Y. H., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., Larsen, T. B. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT bleeding scores in atrial fibrillation patients using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. The American journal of medicine. 131 (5), 574-e13(2018).
- Khorana, A. A., McCrae, K. R. Risk stratification strategies for cancer-associated thrombosis: an update. Thrombosis research. 133, S35-S38 (2014).
- Connolly, S. J., et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 380 (14), 1326-1335 (2019).
- Intagliata, N. M., Caldwell, S. H. Coagulation in Cirrhosis. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System. , 53-61 (2018).
- Tripodi, A. Liver disease and hemostatic (dys) function. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (05), 462-467 (2015).