Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.
Derleme makalesi
Osteoartrit, kısmen IL-1β aracılı iltihap tarafından neden olan dejeneratif bir eklem hastalığıdır. IL-1β, NF-κB, MAPK ve Wnt yolları aracılığıyla kıkırdak bozulmasını teşvik eder. Anti-IL-1 tedavileri güçlü preklinik kondroprotektif etkiler gösterse de, osteoartritlerdeki heterojenlik ve karmaşık sitokin etkileşimleri nedeniyle klinik etkinlik tutarsız kalmaktadır; bu da tek hedefli tedavi stratejilerinin terapötik etkinliğini sınırlamaktadır.
Osteoartrit (OA), yaygın bir dejeneratif eklem hastalığıdır ve yaşlanan küresel nüfusta kronik ağrı ile engelliliğin başlıca nedenlerinden biridir. Patogenezi, ilerleyici eklem kıkırdak dejenerasyonu, eşlik eden sinovial iltihab ve anormal subkondral kemik remodelasyonu ile karakterizedir. Kesin etiyoloji çok faktörlü olup tam olarak açıklanmamış olsa da, kronik, düşük dereceli iltihap hastalığın ilerlemesinin kritik bir nedeni olarak kabul edilir. Bu inflamatuar ortam, eklem dokularındaki anabolik ve katabolik süreçler arasındaki homeostatik dengeyi bozar. Bu patolojik durumu karmaşık bir sitokin ve kemokin ağı sürdürür; interlökin-1 (IL-1) önemli bir aracı olarak ortaya çıkar. IL-1, özellikle IL-1β, matris bozucu enzimlerin (örneğin MMP, ADAMTS) ekspresyonunu teşvik ederken aynı zamanda tip II kolajen ve aggrekan gibi temel ekstrasellüler matriks bileşenlerinin sentezini baskılayarak güçlü katabolik etkiler uygular. Bu çift etki kıkırdak parçalanmasını hızlandırır ve onarım kapasitesini zayıflatarak IL-1 sinyalini umut vadeden ancak klinik olarak sınırlı bir terapötik hedef olarak tanımlar. Bu inceleme, IL-1'in OA patofizyolojisindeki merkezi rolünü detaylandırır ve NF-κB ile MAPK aktivasyonu dahil olmak üzere temel sinyal akışı yollarını parçalar. Ayrıca, IL-1 yolunu hedefleyen mevcut ve gelişmekte olan terapötik stratejilerin kapsamlı bir özetini ve eleştirel değerlendirmesini sunar; bunların hastalık ilerlemesini değiştirme ve semptomları hafifletme potansiyelini değerlendirir.
Osteoartrit (OA), dünya genelinde orta yaşlı ve yaşlı bireyler arasında yaygın bir dejeneratif eklem hastalığıdır ve engelliliğin önde gelen nedenlerinden biri olup, hem bireyler hem de toplum üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. OA, ilerleyici kıkırdak bozulması, sinovial iltihap ve subkondral kemik remodelasyonuile karakterize edilir 1. Artan kanıt miktarı, OA'nin demografik özellikler, genetik duyarlılık, yaş, obezite, diyet ve kişisel bağışıklık faktörleri gibi çeşitli risk faktörleriyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Ayrıca anormal eklem stresi ve yaralanmaile de anlamlı ilişkilidir 2,3,4,5,6. OA için mevcut tedavi stratejileri öncelikle ağrı ve sertliği hafifletmeye ve fonksiyonel hareketliliği korumaya yönelik farmakolojik ve fiziksel tedavileri içermektedir. Ancak, NSAID'ler ve fizik tedavi gibi ana akım klinik tedaviler, geri dönüş imkesiz eklem kıkırdak patolojik hasarını tersine çevirmek yerine sadece klinik semptomları hafifletmektedir ve olgun hastalık modifiye osteoartrit ilacı (DMOAD) yaygın klinik uygulama içinonaylanmamıştır 6,7. Sonuç olarak, birçok ağır hasta için nihai sonuç eklem proteziameliyatı 1,8,9 olarak kalır.
Önceki çalışmalar, anormal mekanik stresin kıkırdak yok oluşuna yol açan en önemli risk faktörü olduğunugöstermiştir 10. Anormal mekanik yük, kondrositlerde mikro hasara yol açar ve OA 11,12'de mekanik hasar ile iltihap arasında çift yönlü bir düzenleyici döngü oluşturan IL-1β aracılı inflamatuar kaskadı daha da aktive eder. Son çalışmalar, inflamatuar faktörlerin OA'nın patolojik değişikliklerinde kritik rol oynadığını ve 4,13,14,15 notunun ve kıkırdak 4,13,14,15'in ilerleyici olarak yok edilmesiyle yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Kondrositler, anormal uyaranlara maruz kaldıklarında, IL-1 ve tümör nekroz faktör-alfa (TNF-α) gibi büyük miktarda inflamatuar faktör salgılar; bunlar da hidrolitik enzimlerin, özellikle matriks metalloproteinazların (MMP) salgılanmasını teşvik eder. MMP'ler, tip II kolajen parçalanma konusunda özel bir yeteneğe sahiptir; bu da kıkırdak tahribatına ve kondrositlerde anabolik ile katabolik süreçler arasındaki dengeyi bozmayayol açar 16,17. OA'nın erken evrelerinde, kıkırdak aktif olarak kendi kendini onarmaya çalışır; Ancak, inflamatuar faktörler sinovyum, kıkırdak ve subkondral kemiğin normal işlevini değiştirebilir ve bu da onların onarıcı kapasitesini önemli ölçüde zayıflatabilir. Bu durum, kıkırdakta hücre dışı matriks bileşenlerinin ve su içeriğinin azalmasına yol açar; bu da eklemde eklem boşluğunun daralması, subkondral kemik sklerozu ve kemik çıkarlarının oluşumu gibi yapısal değişikliklere yol açar. Klinik olarak bu, ağrı, deformasyon ve hareketin önemli kısıtlanması olarakortaya çıkar 18.
Birçok çalışmaya rağmen, OA'nın tam etiyolojisi ve patogenezi belirsizdir. İnflamatuar sitokinlerin ve ilişkili sinyal yollarının OA 19,20,21'in gelişimi ve ilerlemesinde kritik rol oynadığına yaygın olarak inanılır. En önemli inflamatuar sitokinler arasında IL-1, TNF-α ve IL-622 bulunur; IL-15, IL-17, IL-18 ve IL-21 gibi diğer küçük sitokinler de hastalık ilerlemesinde ikincil inflamatuar aracıolarak rol alır 23,24; IL-1 ise hem in vitro hem de in vivo OA modellerinde yaygın olarak incelenmiştir. IL-1β, güçlü katabolik aktivite ve kaskad25'i amplifikasyon kapasitesiyle karakterize edilir. Erken OA aşamasında sinovial iltihabı ve kıkırdak bozulmasını başlatır ve çeşitli ikincil inflamatuar aracıların salınmasını tetikleyerek IL-1'i OA mekanik keşfi ve terapötik gelişimi için en temsilci ve araştırmaya değer inflamatuar aracı yapar26,27. Bu derleme, OA'nın patofizyolojisindeki pro-inflamatuar sitokinlerin rolünü tartışmakta, özellikle IL-1 ailesine odaklanmaktadır. Ayrıca, başlıca inflamatuar sinyal yollarını ve OA için anti-IL-1 tedavilerindeki mevcut ilerlemeyi inceleyerek OA mekanizmaları ve potansiyel tedaviler hakkında yeni bilgiler sunmaktadır.
Bu inceleme için literatür araştırması, PubMed, Web of Science ve Embase veritabanlarında şu arama terimleri kullanılarak gerçekleştirildi: "Osteoartrit", "Interleukin-1", "Kondrosit", "İltihap sinyal yolu" ve "Anti-IL-1 terapisi". İngilizce orijinal makaleler, sistematik derlemeler ve IL-1 aracılı OA mekanizmaları ile hedefli tedaviye odaklanan randomize kontrollü çalışmalar (RCT) dahil edilirken, vaka raporları, konferans özetleri ve İngilizce dışı literatür hariç tutuldu. Başlangıçta toplam 155 makale alındı ve 134 geçerli referans deduplication ve kalite değerlendirmesinden sonra nihayet tarandı.
OA'da IL-1 ile ilgili mevcut kapsamlı incelemeler ağırlıklı olarak klasik sinyal yolları ve geleneksel tedavi ajanlarınaodaklanmıştır 27,28. Bu derleme, mevcut bilgi boşluklarını şu şekilde doldurmaktadır: (1) 2023-2025 yılları arasında yayımlanan anti-IL-1 ilaçlarının olumsuz klinik çalışma sonuçlarını özetlemek; (2) NLRP3 inflammazomunun ve kondrosit piroptozunun üst akış düzenleyici mekanizmasını desteklemek; (3) biyomarker rehberliğinde katmanlı kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri önermek; (4) gen terapisi ve biyomateryal dağıtım sistemlerinin en son araştırma ilerlemesini güncellemek.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
OA'nın ilerlemesinde IL-1'in rolü
IL-1 ve OA'nın başlangıcıyla yakın ilişkisi
Kapsamlı in vitro çalışmalar, IL-1'in OAkıkırdak 29'da görülenlere benzer patolojik değişikliklere yol açtığını göstermiştir. In vivo çalışmalar, eklem içi enjeksiyon sonrası IL-1'in olumsuz etkilerini açıkça göstermiştir ve OA hayvan modellerinde IL-1 antagonistleri kıkırdakmatriksi 30'daki dejeneratif değişiklikleri etkili bir şekilde yavaşlatmaktadır. Klinik olarak, kayıtlı OA hastaları, travmatik olmayan diz OA'sı olan hastalar (ortalama yaş 60) ve posttravmatik diz OA'sı olan hastalar (ortalama yaş 56) olarak ayrılır.31. Klinik çalışmalar, OA hastalarının periferik kan lökositlerinde (PBL) yüksek IL-1β ekspresyonunun artan ağrı, fonksiyonel düşüş ve radyografik ilerleme riskinin artmasıyla ilişkiliolduğunu göstermektedir (OA 32,33,34). İster in vivo ister in vitro, IL-1β ekspresyon seviyelerinin OA patolojik şiddeti ve klinik ağrı35 ile pozitif ilişkili olduğu açıktır. OA'da IL-1'in önemli biyolojik işlevleri, öncelikle iki önemli moleküler yol9 üzerinden aracılık edilir (Şekil 1).
IL-1 ailesi faktörleri ve reseptörleri
IL-1 ailesi, IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 ve IL-1 reseptör antagonisti (IL-1Ra) kapsar. IL-1α ile IL-1β arasında belirgin biyolojik özellikler vardır: IL-1α, kondrosit ölümünde istikrarlı şekilde ifade edilir ve salgılanırken, olgun IL-1β biyoaktiviteyi ancak inflammazom aracılıbölünme 36 sonrası kazanır. Önemli bir pro-inflamatuar arabulucuolarak 37. IL-1β, aşağı akış sinyallerini tetiklemek için membran IL-1RI ile bağlanır. Bu reseptör normal diz dokularında yaygın olarak eksprese edilir ve OA kondrositleri ile sinovial fibroblastlarda belirgin şekilde yukarı regülasyondur38,39. IL-1 ailesi sitokinlerinin güçlü inflamatuar yanıtlar oluşturabildiği göz önüne alındığında, sitokin antagonistleri ve sahte reseptörlerin varlığı IL-1 ailesi sinyaliletimini inhibe etmek için kritik öneme sahiptir 40. IL-1RII, inflamatuar reaksiyonları engellemek için hücre içi sinyalleri başlatmadan IL-1β'yebağlanır 41. Eklem hücreleri tarafından salgılanan endozen IL-1Ra da güçlü anti-inflamatuar etkileruygular 42. Plazma IL-1Ra seviyeleri, semptomatik diz OA43'teki radyografik hasarla korelasyondur; bu da hastalık ilerlemesi boyunca pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar aracılar arasında dinamik bir dengeyi yansıtır.
IL-1 ve kıkırdak sentezi ile katabolik metabolizma
IL-1β ve TNF, kondrosit anabolik aktivitesini bastırır, tip II kollajen (Kol-II) ve aggrekan 44,45,46,47 gibi temel ekstrasellüler matriks (ECM) bileşenlerini aşağı regüle eder. Buna karşılık, bu sitokinler, kondrositleri MMP-1, MMP-3 ve MMP-1348,49 ve ADAMTS-450,51 gibi önemli proteolitik enzimleri salgılamaya teşvik ederek katabolik bir kaymayı teşvik eder. Bu düzensiz ifade türler arasında korunur ve insan OA sinovyumunda gözlemlenir. Domuz dizindeki OA modelinde, yüksek IL-1 seviyeleri MMP ve nitrik oksit (NO) üretimini artırdı; bu da kıkırdak ve menisküste Col-II ve proteoglikanların parçalanmasını hızlandırdı; bu da azalmış doku mekaniği ve radyografik hastalık ilerlemesiylekorelasyon yaptı 52.
Toplamda, in vivo ve in vitro kanıtlar, IL-1β ve TNF'nin katabolik enzim salınımını artırırken matriks sentezini inhibe ederek kondrosit metabolik homeostazını bozduğunu doğrular; bu da ECM yok oluşunu ve yeniden modellenmesinitetikler. Bu bulgular, IL-1 ve TNF sinyalizasyonunu OA'da kıkırdak dejenerasyonunun temel itici güçleri olarak ortaya koymakta ve bu yolları hedeflemenin terapötik potansiyelini vurgulamaktadır.
IL-1 ve pro-inflamatuar sitokinler ve kemokinler
İnflamatuar aracı dengesizliği OA patogenezine hakimdir. IL-1β, TNF-α ve IL-6, katabolik enzimleri ve kemokinleri yukarı düzenlemek için sinyal zincirlerini tetikler; bu da inflamatuar hücreleri işe alır ve eklem hasarınıkötüleştirir 22. Kondrositler, monositler ve sinovial hücreler tarafından salgılanan IL-1β ve TNF, lezyon dokularında hızla yükselir ve kıkırdak yok oluşu ile inflamatuar ilerlemeyi baskınhale getirir 19. IL-1β, kıkırdak homeostazı üzerinde çift etkiuygular 53. Bu çelişkili olgu, esas olarak C57BL/6 fare medial menisküs destabilizasyonu (DMM) modelinde gözlemlenmektedir. Düşük fizyolojik seviyeler kondrosit otofaji ve antioksidasyonu desteklerken, aşırı IL-1β inflamatuar dejenerasyonu tetikler. IL-1'in tam baskılanması, yüksek dozlu tek anti-IL-1 tedavisinin sınırlı klinik sonuçlarını açıklayan bağışıklık stabilitesini bozabilir.
OA'da kısır bir döngü vardır: kıkırdak bozunması ürünleri, pro-inflamatuar sitokin ekspresyonunu artırır ve bu da eklem yapılarının dejenerasyonunuhızlandırır. IL-1β ve TNF, kemokinleri (örneğin, IL-856, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58, MIP-1a19) ve diğer sitokinleri (örneğin, IL-6, IL-17, IL-1859,60) indükleyerek katabolizmi daha da artırır. Bu sitokinler ayrıca PGE2, NO, siklooksijenaz-2 enzimi (COX-2) ve çözünür fosfolipaz A219,59 gibi inflamatuar aracıları da yukarı regülasyonla doldurur. NO ve PGE2, MMP13 ve ADAMTS-5'i aktive ederek, anti-inflamatuar IL-1Ra'yı inhibe eder ve kondrositapoptozunu teşvik ederek ECM bozulmasını kolaylaştırır 9,19,61. Ayrıca, IL-1β ve TNF, antioksidan enzimleri (örneğin, süperoksit dismutaz, katalaz) aşağı regülasyonla reaktif oksijen türleri (ROS)üretimini 62 uyarır; böylece kıkırdaklara oksidatif hasarı artırır. Hasar görmüş kondrositler tarafından salınan DAMP'ler, TLR4'ü aktive ederek IL-1βekspresyonu 64'ü daha da yükseltir. IL-1β ve TNF, topluca olarak inflamatuar faktörler, kemokinler, aracılar ve oksidatif stresi içeren çok yönlü yollarla kıkırdak hareketini olumsuz şekilde düzenler.
NLRP3 inflamasom aracılı IL-1β olgunlaşma ve kondrosit piroptozu
NLRP3 (NOD benzeri reseptör termal protein alanıyla ilişkili protein 3) inflammazom, olgun IL-1β üretimini aracı eden kanonik üst akış molekülerkompleksidir 65. OA inflamatuar mikro ortamında, hasarla ilişkili moleküler desenler (DAMP'ler) NLRP3 inflamasom yığılmasını tetikler ve bu da kaspaz-1'i aktive eder. Aktive kaspaz-1, biyolojik olarak olgun IL-1β'ye inaktif pro-IL-1β'yi ayırır ve aynı anda GSDMD'yi keserek hücre zarı gözenekleri oluşturur; bu da kondrosit piroptozunu indükler. Piroptoz, hücre içi inflamatuar faktörleri salgılar ve eklemlerde geri döndürülemez bir inflamatuar kısır döngüoluşturur 66. Ayrıca, yaşlanan kondrositler yaşlanmaya ilişkili sekretör fenotip (SASP) gösterir; sürekli yüksek IL-1β seviyeleri salgılar ve yaşlı OA hastalarında kronik düşük dereceli iltihapı sürdürür67.
OA ilerleyişinde IL-1'in anahtar sinyal yolları
IL-1β ve TNF, reseptörlerine bağlanarak ve birden fazla sinyal yolunu aktive ederek pro-inflamatuar ve katabolik etkiler aracılık eder; böylece OA ilerlemesini topluca hızlandırır. Dahil olan ana sinyal yolları arasında mitojen-aktive protein kinaz (MAPK) yolu, aktif B hücrelerinin nükleer faktörü kappa-hafif zincir güçlendiricisi (NF-κB) yolu ve kanatsız tip MMTV entegrasyon sitesi ailesi (WNT)yolu 68,69 yer alır.
MAPK sinyal yolu
IL-1β, MAPK sinyal yolu üzerinden katabolik süreçleri indükler ve kıkırdak matrisinin bozulmasına yol açar. MAPK ailesi, hücre dışı sinyal düzenlemeli kinaz (ERK), c-Jun N-terminal kinaz (JNK) ve p38 MAPK'yı içerir. Bu kinazlar, hücre çoğalması, farklılaşma, stres yanıtları ve metabolik süreçleri farklı mekanizmalarla düzenler (Şekil 2).
ERK sinyal yolu
Çalışmalar, IL-1β'nin MAPK/ERK1 yolunu aktive ettiğini, ERK'nin fosforilasyonunu ve aktivasyonunu hücre içi Ras-Raf-MEK-ERK sinyal zinciri aracılığıyla teşvik ettiğini göstermiştir. Aktive edildikten sonra, ERK transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu daha da düzenler; bunlar da MMP ifadesini artırır. Bu durum, MMP3 ve MMP13 ekspresyonunun yukarı regülasyonuna, Col-II ve aggrekan ekspresyonunun inhibisyonuna ve kondrositproliferasyonunun baskılanmasına yol açar 70,71. IL-1β, artiküler kıkırdakta katabolik süreçleri tetiklemenin yanı sıra, LIF ve IL-6 gibi iltihap faktörlerin salgılanmasını da teşvik ederek IL-1β72'nin katabolik etkilerini daha da artırır.
Çalışmalar, ERK1 veya ERK2'nin yalnızca susturulmasının COX-2 ve PGE2 üretimindeki IL-1β aracılı artışları bastırabileceğini, oysa birleşik knockdown'un sinerjik bir etki gösterdiğini göstermiştir. Bu, ERK1 veya ERK2'nin OA'daki inflamatuar yanıt için potansiyel terapötik hedefler olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, ERK yolu PGE2, NO ve COX-2 tarafından da aktive edilebilir; bu da IL-1β'nin etkilerini artıran pozitif bir geri beslememekanizması sağlar 73.
p38 MAPK sinyal yolu
IL-1β ayrıca p38 MAPK yolu üzerinden bir dizi transkripsiyon faktörünü aktive edebilir. P38 MAPK yolunun aktivasyonu, kolajen ve proteoglikanlar gibi ECM bileşenlerini bozgunlaştıran MMP3 ve MMP13 dahil MMP'lerin ekspresyonunu doğrudan teşvik eder. ERK yolunun etkilerine benzer şekilde, bu etkiler p38-spesifikinhibitörler 72,74,75 ile tersine çevrilebilir. p38 MAPK yolu, hipertrofik farklılaşmayı ve katabolikenzimlerin yukarı regulasyonunu teşvik eden MKK3, p38α-MAPK ve runt-ilişkili transkripsiyon faktörü 2 (RUNX2) yollarını aktive edebilir. Ayrıca, COX-2 vePGE2 77 ifadesinin artmasına da neden olabilir. Ayrıca, p38 yolu glukoz taşıyıcı proteinler GLUT1 ve GLUT6'nın yukarı regülasyonunda rol alır; bu da glukoz taşınımını artırır ve böylece kondrosit metaboliksüreçlerini etkiler 78. IL-1β, p38 MAPK sinyalinin aktivasyonu yoluyla doğrudan apoptotik genlerin ekspresyonunu tetikleyebilir, kondrositapoptozu 79'u aracılık edebilir veya PDK1 aracılısinyal 80 yoluyla p38 yolunun aktivasyonu yoluyla gerçekleşebilir ve kıkırdak dejenerasyonunu daha da kötüleştirebilir.
JNK sinyal yolu
IL-1β, JNK ve aktivatör protein 1'i (AP-1) aktive ederek kondrosit dedifferensiyonunu indükler ve SOX-9 genekspresyonunu 81'i inhibe ederek Col-II'nin ekspresyonunu aşağı regüle eder. JNK sinyal yolunun aktivasyonu sırasında ADAMTS-4 ekspresyonu82 artırılır. ERK ve p38'in aksine, JNK-2 aktivasyonu insan kıkırdaklarında ana aggrekanaz ADAMTS-5'in yukarı regulasyonunu indükler ve tümör nekroz faktörü-reseptör ilişkili faktör 6 (TRAF-6)/dönüşüm büyüme faktörü-β-aktive kinaz 1 (TAK-1)/MKK-4/JNK-2 yolu83 yoluyla aggrekan bozulmasını aracılık eder. JNK sinyal aktivasyonu, ERK vekondrositlerde p38 yolları aracılığıyla IL-6 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin katabolik etkilerini artırır. Ayrıca, IL-1β, JNK sinyal yolu aracılığıyla kondrositlerde vasküler endotel büyüme faktörünün (VEGF) üretimini indükleyerek MMP1 ve MMP384 ekspresyonunu artırır. Ayrıca, fosforile JNK sinyalleri, kondrositapoptozu 85'te önemli bir düzenleyici rol oynar.
Genel olarak, IL-1β, MAPK sinyal yolu aracılığıyla ERK, JNK ve p38 MAPK'yı aktive eder; böylece kondrositlerde katabolik enzimlerin ekspresyonunu artırır ve kıkırdak matriksinde kolajen ile proteoglikanların parçalanmasını teşvik eder. Bu süreç sadece kıkırdak yapısal bütünlüğünü bozmakla kalmaz, aynı zamanda kıkırdak dejenerasyonunu ve kıkırdak dokusu fonksiyonununkaybını da artırır 22,26.
NF-κB sinyal yolu
IL-1, NF-κB sinyal yolunu düzenleyerek OA'nın başlangıcı ve ilerlemesinde kritik bir rol oynar. IL-1β'nin IL-1RI'ye bağlanması, MyD88'e bağlı sinyal yolunun aktivasyonunu teşvik eder. IRAK'lar bu komplekste merkezi bir rol oynar; IRAK1 ve IRAK4 fosforile yapıp TRAF6'yı (TNF reseptör ilişkili faktör 6) aktive eder. TRAF6, diğer sinyal molekülleriyle birlikte IKK (IκB kinaz) kompleksini aktive eder. IKK aktive edildiğinde, IκB proteinleri (NF-κB inhibitörleri) fosforile edilir ve parçalanır. IκB'nin bozulması, NF-κB'yi serbest bırakır ve çekirdeğe translokasyon yapmasını sağlar. Çekirdeğe girdikten sonra, NF-κB belirli DNA dizilerine bağlanarak inflamatuar sitokinlerin ve MMP'lerin ekspresyonunu teşvik eder. Bu etkiler kıkırdak matrisini bozar, kondrosit apoptozunu indükler, kondrosit sayısını ve fonksiyonunu daha da azaltır, kıkırdak onarım kapasitesini azaltır ve nihayetinde kıkırdak dejeneratif değişikliklerini daha da kötüleştirir.
NF-κB sinyal yolunun IL-1β tarafından indüklenen aktivasyonu, SOX9 geninin ifadesini aşağı regule edebilir ve böylece Col-II86 sentezini inhibe edebilir. Ancak, NF-κB sinyalizasyonu doğrudan aggrecanbozulması 83 ile ilişkili olmayabilir. NF-κB sinyal aktivasyonu ayrıca MMP1 ve MMP13 gibi MMP'lerin veaggrekanazlar 87,88,89,90'ın ifade edilmesini ve salınımını teşvik eder. Ayrıca, IL-1β NF-κB yolu aracılığıyla çeşitli kemokinlerin üretimini ve salınımını teşvik eder, eklem dokusuna ek inflamatuar hücreler akılar, IL-1β salgısını daha da teşvik eder ve OA'daki inflamatuar kısır döngünün karmaşıklığını artırır (Şekil 2).
Ayrıca, IL-1β, PI3K/AKT/IKKα yolu aracılığıyla AP-1'i hedefleyerek IL-6 ve TNF-α gibi pro-inflamatuar sitokinlerin sentezini ve salgılanmasını tetikler.22,91. Ayrıca PI3K/AKT/NF-κB yolunu aktive ederek ROS, COX-2, iNOS, PGE2 ve NO 89,92,93 dahil olmak üzere inflamatuar aracıların üretimini başlatabilir. Çalışmalar, adenovirüs aracılı NF-κBp65-spesifik siRNA'nın [Ad-siRNA (NF-κBp65)]'nin diz eklemindeki kıkırdakta NF-κB aktivasyonunu ve NF-κBp65 ekspresyonunu anlamlı şekilde azalttığını, özellikle sıçan OAmodeli 94'te IL-1β'nin pro-inflamatuar etkilerini inhibe ettiğini ve hastalığın ilerlemesini geciktirdiğini göstermiştir.
Wnt sinyal yolu
Wnt/β-katenin sinyalizasyonu, OA95 patolojisine başlıca katkıda bulunanlardan biridir; kondrositlerde anabolik ve katabolik süreçler arasındaki dengesizlikte kritik rol oynar ve güncel araştırmalarda önemli bir terapötik hedefolarak hizmet vermektedir96. Kıkırdak dejenerasyonu sırasında, IL-1β Wnt/β-katenin sinyal yolunu aktive eder; osteoblastların ve kondrositlerin anormal çoğalmasını teşvik eder ve kıkırdak matriksinin bozulmasını daha da kötüleştirir. Wnt/β-katenin yolunun aktivasyonu ayrıca IL-1β salgılanmasını da uyarabilir ve bu da yerel iltihabı daha da yoğunlaştıran pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur. Son çalışmalar, IL-1β'nin kondrositlerde indüklenebilir NO sintazının (iNOS) ekspresyonunu artırdığını, bunun da NO salınımını teşvik ettiğini, bunun da Wnt sinyal yolunu aktive ettiğini, kondrositlerde MMP ve ADAMTS proteazlarının ifadesini ve salınımını teşvikettiğini göstermiştir (97,98). Bu süreç, IL-1β tarafından indüklenen matris bozulmasını artırır. OA fare modellerinde ve insan OA kıkırdaklarında, Wnt kaynaklı sinyal proteini 1 (WISP-1) ekspresyonu yükseltilir; makrofajlar ve kondrositler çeşitli MMP ve aggrekanazlar salgılamaya teşvik edilir ve eklem kıkırdakmatrisi 99'un yok olmasına yol açar. Bu, eklem kıkırdak matrisinin yaşa bağlı yeniden şekillendirilmesi ve bozulmasının altında yatan mekanizmalara katkıda bulunabilir.
IL-1β, NF-κB ve MAPK gibi inflamatuar yolları aktive ederek Wnt sinyalini dolaylı olarak düzenler. Çalışmalar, IL-1β'nin Wnt-5A'nın ifadesini artırabileceğini ve JNK yolu üzerinden birden fazla MMP geninin ekspresyonunu indükleyebileceğini, aynı zamandaCol-II 100'ün ifadesini engelleyebileceğini göstermiştir. İlginç bir şekilde, Wnt-11 IL-1β uyarısından sonra zıt etkiler gösterir ve protein kinaz C (PKC)yolu 101 aracılığıyla Col-II ekspresyon seviyelerini yükseltir. Frizzled-ilişkili protein (FRP) ve Dkk-1 gibi Wnt sinyal antagonistlerinin seviyeleri, yaşlı kadınlarda kalça osteoartritinin (RHOA) ilerlemesiyle ilişkilidir102. Daha yüksek FRP seviyeleri RHOA riskini azaltabilirken, serum seviyelerinde Dkk-1 artışı RHOA ilerlemesinin yavaşlamasıyla bağlantılıdır. Bu bulgular, Wnt sinyal yolunun sadece basit katabolik aktivite göstermekle kalmayıp OA ilerlemesinde daha karmaşık düzenleyici roller de içerebileceğini göstermektedir (Şekil 2).
IL-1 ile ilgili sinyal yollarının kapsamlı özeti
Üç çekirdek sinyal yolu (MAPK, NF-κB ve Wnt), IL-1 aracılı OA ilerlemesinde önemli çapraz iletişim gösterir. MAPK ailesi esas olarak katabolik enzimlerin salgılanmasını ve kondrositlerin dedifferensiyonunu düzenler; NF-κB, inflamatuar zinciri güçlendirmek için merkezi bir inflamatuar transkripsiyon faktörü olarak görev yapar; Wnt yolu anormal kemik yenilenmesi ve kıkırdak hipertrofisine yol açar. Bu üç yol birlikte eklemlerin dejenerasyonuna yol açar ve tek bir yol bağımsızçalışmaz.
OA'da anti-IL-1 tedavisinin mevcut durumu
Mevcut in vitro hücre çalışmaları ve OA hayvan modeli araştırmaları, IL-1 ve TNF sinyal yollarının bloke edilmesinin OA'da kıkırdak bozulmasını geciktirebileceğini ve potansiyel klinik sonuçları olabileceğini göstermektedir. Klinik araştırmalarda, OA için anti-sitokin tedavisi kayda değer ilerleme kaydetmiştir. IL-1, OA tedavisinde kritik bir terapötik hedeftir. IL-1'i hedefleyen stratejiler öncelikle aşağıdaki yaklaşımları içerir: IL-1 inhibitörleri, IL-1 8,104'ün sentezini ve biyolojik etkinliğini engelleyerek anti-inflamatuar etkilerini gösterir; IL-1Ra, IL-1 reseptörüne bağlanan ve onun aktivitesini engelleyen anti-inflamatuar proteinlerdir; IL-1 antikorları ise IL-1α ve/veya IL-1β izoformlarını nötralize etme yeteneğine sahip immünoglobulinlerdir (Şekil 3).
IL-1 inhibitörleri
Osteoartrit için Semptomatik Yavaş Etkili İlaçlar (SYSADOA), öncelikle OA'nın akut olmayan tedavisinde kullanılır; bunlar arasında Diacerein105, glukozamin ve kondroitin sülfat (CS) bulunur. SYSADOA, uzun süreli OA tedavisi için, tek başına veya steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlarla (NSAID'ler) birlikte önerilir; en çok klinik araştırmaya sahip olan106.107 Diacerein. Diaserein, antrakinon türevi olarak da hastalık değiştirici OA ilacı (DMOAD) veya kıkırdak koruyucusu olarak da adlandırılır. Ana etki mekanizması, IL-1β üretiminin inhibisyonu ve ilgili sinyal yollarının aktivasyonudur; böylece anti-katabolik etkileruygular 108. Diyaserinin rutin oral uygulaması günde iki kez 50 mg'dır ve 24 haftalık sürekli tedavi döngüsü109.
Araştırmalar, Diacerein'in diz ve kalça OA hastaları için etkili olduğunu, Celecoxib106 gibi steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID) ile karşılaştırılabilir ağrı giderici ve fonksiyonel iyileşme sağladığını göstermiştir. Ayrıca, Celecoxib ile birleşen Diacerein iyi güvenlik ve etkinlik göstermekte; OA110'un erken aşamalarında eklem sertliğini hafifletme ve vücut fonksiyonunu iyileştirme yeteneği göstermektedir. Bu bulgular, kombinasyon terapinin erken OA tedavisi için potansiyel olabileceğini göstermektedir. Ancak, yakın zamanda yapılan çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir RCT, MRI ile doğrulanmış effüzyon sinoviti olan OA hastalarında 24 hafta boyunca günde iki kez 50 mg diyaserinin ağrıda anlamlı iyileşme göstermediğini ve gastrointestinal yan reaksiyon oranının plasebo grubuna göre anlamlı şekilde daha yüksek olduğunu (%41,7 vs %25,4) doğruladı. Bu nedenle, diacerein sadece hafif efuzif olmayan erken OA için uygundur, inflamatuar stüdatifOA 109 yerine uygundur. Çalışmalar ayrıca, OA hastalarının yaklaşık 4 haftalık Diacerein tedavisinden sonra ağrı kesintisi yaşadığını, etkisinin bırakılmasından sonra birkaç ay sürdüğünü göstermiştir; bu da ilacın daha yavaş başladığını ancak etkisinin uzun sürdüğünü göstermektedir ve bu da devam etkiyi işaret eder 108,111,112. Ayrıca, NSAID'lere kıyasla Diacerein prostaglandin sentezine müdahale etmez ve üstün güvenlik gösterir. Diacerein hafif ila orta derecede yan etkilere yol açabilse de, genel tolere edilebilirliği ve güvenliğiolumlu 108.112 olup, hafif inflamatuar olmayan erken OA hastaları için koşullu bir alternatif haline gelir.
IL-1 Ra
IL-1 inhibitörlerinin klinik gelişiminde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. CrSO₄ kaplı cam boncuklarla tam kanın kuluçkalanmasından elde edilen Orthokin, IL-1 reseptör antagonisti (IL-1Ra) ve diğer anti-inflamatuar sitokinlerin sentezini artırır. Uygulama yöntemi, 2 mL tek enjeksiyon hacmiyle eklem içi enjeksiyon ve üç üst üste haftada ikikez 113 enjeksiyondur. Diz OA'sı olan hastalarda, Ortokin tedavisi semptomları ve fonksiyonel skorları (Diz yaralanması ve Osteoartrit Sonuç Puru, KOOS) plaseboya kıyasla önemli ölçüde iyileştirmiş ve potansiyel kıkırdak koruyucu tedavi olarak daha fazla araştırma gerektirmiştir113.
IL-1Ra dahil olmak üzere endogen anti-inflamatuar faktörler içeren otolog koşullu serum (ACS), OA'da etkinliği göstermiştir. Eklem içi ACS enjeksiyonu, hyaluronik asit veya salin ile karşılaştırıldığında semptomları önemli ölçüde hafifletmiş ve yaşam kalitesini iyileştirmiştir; güvenlik profilisalin 114 ile karşılaştırılabilirdir. Benzer şekilde, otolog IL-1Ra kan ürünleri (AILBP'ler), hafif ve orta seviyedeki OA115'te ağrıyı etkili şekilde iyileştiren, güvenli ve iyi tolere edilen eklem içi tedavi olduğu gösterilmiştir. Buna rağmen, kan kaynaklı ürünlerin doğuştan sınırlamaları vardır; heterojen hasta popülasyonları, istikrarsız ürün saflığı ve küçük klinik deneme örneklemleri gibi büyük ölçekli klinik tanıtımlarınısınırlar 116.117.
Ancak, tüm IL-1 hedefli tedaviler preklinik modellerden olumlu şekilde geçmemiştir. Randomize kontrollü bir çalışmada, IL-1Ra Anakinra, iyi tolere edilen118'e rağmen, Western Ontario ve McMaster Üniversiteleri Osteoartrit İndeksi (WOMAC) puanlarında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermedi. Benzer şekilde, IL-1 reseptör tip I'i hedefleyen monoklonal bir antikor AMG 108 ile yapılan tedavi, plaseboya kıyasla WOMAC ağrı puanlarında daha büyük, ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir iyileşme sağladı. Bu, çalışmanın popülasyonunda yüksek başlangıç ağrısı oranının düşük olmasına bağlanabilir. AMG 108 iyi tolere ediliyordu ve nötrofil sayısını önemli ölçüde azalttı, bu da daha ileri klinik incelemepotansiyelini destekledi.
IL-1 antikorları
Lutikizumab, hem IL-1α hem de IL-1β'nin aktivitesini engelleyen ve OA ağrısını hafifletmeyi amaçlayan yeni bir insan bispesifik değişken alan immünoglobulini (DVD-Ig) olarak tasarlanmıştır. Önceki çalışmalar, 100 mg Lutikizumab ile 16 haftalık tedavinin ardından hastaların WOMAC ağrı puanlarında önemli iyileşmeler yaşadığını göstermiştir. Ancak sonraki değerlendirmelerde, tüm gruplar WOMAC puanlarında azalma gösterdi ve Lutikizumab ile plasebo grupları arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Ayrıca, Lutikizumab ve plasebo grupları arasında sinovitin ve diğer semptomların son noktası karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmadı. Ayrıca, Lutikizumab grubunda yan etkilerin (enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, nötropeni ve ilaç üretiminin kesilmesi dahil) plasebo grubuna göre belirgin şekilde daha yüksekti. Bu sonuçlar, Lutikizumab'ın OA hastalarının ağrı semptomlarını sınırlı ölçüde iyileştirebileceğini, ancak güvenlik endişelerinin hâlâ120 olduğunu göstermektedir. Seçici COX-2 inhibitörleri, genel OA popülasyonlarında stabil semptomatik rahatlama etkileri gösterir ve geleneksel NSAID'lere kıyasla kesin gastrointestinal güvenlikavantajlarına sahiptir 121. Bu nedenle, Lutikizumab'ın OA tedavisinde uygulanması daha fazla araştırma gerektirir.
ABT-981, Lutikizumab'a çok benzer bir yapı ve etki mekanizmasına sahip bir ilaçtır. Çalışmalar, ABT-981'in nötrofil sayılarını, serum IL-1α/β seviyelerini, C-reaktif proteini ve MMPkonsantrasyonlarını 122 azaltabildiğini göstermiştir. Plaseboya kıyasla, ABT-981'in en yaygın yan reaksiyonları enjeksiyon bölgesinde ishal, baş ağrısı ve eritemdi; herhangi bir ciddi olaybildirilmedi 123. Bu sonuçlar, ilacın iyi güvenlik ve tolere edilebilirliğe sahip olduğunu ve iltihap kaynaklı OA hastaları için potansiyel olarak daha iyi bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir.
Ayrıca, IL-1'i hedefleyen monoklonal bir antikor olan Canakinumab ile tedavi edilen hastalarda, toplam diz veya kalça protezi ameliyatı insidansında anlamlı bir azalma görüldü. Ayrıca, Canakinumab tedavisi alan hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıkdanlığında azalma yaşandı; en belirgin etkiler, yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (hs-CRP) ve IL-6seviyeleri 124'te en büyük azalmaya sahip kişilerde gözlemlendi. Bu, Canakinumab'ın hem OA hem de kardiyovasküler hastalıklardan muzdarip hastalar için özellikle uygun olabileceğini göstermektedir.
Anti-IL-1 gen tedavisi
Gen terapisi, OA125 için gelişmekte olan ileri düzey bir tedavi yöntemidir. Genascence Company, IL-1Ra'yı kodlayan ve eklem boşluğunda 6 aydan fazla süreyle anti-inflamatuar faktörler salgılayabilen boğum içi sürekli salınımlı gen vektörü GNSC-001'i geliştirdi. Pacira Biosciences, IL-1Ra plazmidlerini sarmak için lipid nanopartikül vektörleri tasarladı ve kondrosit transfeksiyon verimliliğini artırdı.
Biyobelirteç rehberli anti-IL-1 kişiselleştirilmiş terapi
Sinovial sıvı IL-1β, IL-1Ra ve MMP-3, OAhastası 35.126 için temel inflamatuar biyobelirteçlerdir. Yüksek sinovial IL-1β konsantrasyonuna sahip hastalar, anti-IL-1 müdahalesine daha duyarlı olan inflamatuar OAfenotipi olarak tanımlanır ve 124.127. Biyomarker rehberliğinde hasta taraması, klinik etkinliği etkili bir şekilde artırabilir ve ilaç hatası riskini azaltabilir.
Kombinasyon terapisi ve anabolik sinerjistik strateji
OA'daki karmaşık sitokin ağı nedeniyle, tek IL-1 blokajı ideal terapötik etkiler eldeedemez 128. Anti-IL-1 ilaçları ile anabolik faktörlerin (kondroitin sülfat) birleşimi, aynı anda iltihabı inhibe edebilir ve kıkırdak matrisi sentezini teşvik edebilir, böylece terapötik sonuçları önemli ölçüde optimize edebilir. MIVD118 ve SPR719 gibi yeni yapı değiştiren moleküller de anti-IL-1terapisi 129 ile sinerjik etkiler gösterir.
Klinik çeviri engelleri ve gelecek perspektifleri
Klinik çeviri zorlukları
Anti-IL-1 ilaçları mükemmel preklinik kondroprotektif etkilere sahip olsa da, klinik translasyon üç temel engelle karşı karşıyadır: (1) OA hastalığı heterojenliği, erken ve geç OA arasında belirgin inflamatuar aktivite farklılıkları130 (2) sitokin proteinlerinin kısa yarı ömrü ve yüksek terapötik konsantrasyon, ilaç zenginleştirmesinisınırlamak 131 (3) tek hedefli tedavi, inflamatuar sitokin çapraz iletişimdöngüsünü kıramaz 132.
Biyomateryal teslimat perspektifi
Anti-IL-1 moleküllerinin kısa yarı ömür kusurunu çözmek için, hidrojel mikrosferler ve lipid nanopartiküller dahil olmak üzere birden fazla biyomateryal taşıyıcı geliştirilmiştir. Bu sürekli salınımlı biyomalzemeler, ilaç etkisi süresini uzatabilir, eklem içi enjeksiyon sıklığını azaltabilir ve anti-IL-1 tedavisi133.134 için yeni bir uygulama stratejisi sağlayabilir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Özellikle IL-1 ve TNF, inflamatuar sitokinler, OA patogenezinde temel iticiler olarak belirlenmiş ve kıkırdak, sinovyum ve kemik boyunca bozulmaya aracılık etmektedir. Ana aracı olan IL-1β, IL-1RI aracılığıyla NF-κB ve MAPK yollarını aktive eder; eklemlerin homeostazını bozan katabolik enzimleri ve pro-inflamatuar faktörleri yükseltir; bu faktörler eklem homeostazını bozur ve ağrı ile yapısal düşüşe katkıda bulunur. Anti-IL-1 tedavileri kesin semptomatik rahatlama sağlar ve geleneksel NS...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Yazarların beyan edecek çıkar çatışmaları yoktur.
Bu çalışma, Çin'in Shanxi Eyaleti Sağlık Komisyonu Araştırma Projesi tarafından desteklenmiştir (2025YGYL015).
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.