Ergen Obsesif-Kompulsif Bozuklukta Şüpheli Essitalopram ile İlgili Nötropeni için Multidisipliner Tanı ve Yeniden Mücadele İş Akışı

Özet

Bu vaka raporu, obsesif-kompulsif bozukluğu olan bir ergende şüpheli essitalopram ilişkili nötropeninin değerlendirilmesi için çok disiplinli bir iş akışı sunmaktadır; tanı değerlendirmesi, yapılandırılmış tam kan sayım izleme, maruziyet ve yanıt önleme ile bilişsel davranışçı terapi ve hematolojik belirsizlik altında klinik karar alma süreçlerini desteklemek için essitalopram yeniden zorlamasının izlenmesi için çok disiplinli bir iş akışı sunmaktadır.

Özet

Seçici serotonin geri alım inhibitörleri, ergenlerde obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) için kanıta dayalı farmakolojik tedavilerdir; Ancak, lökopeni ve nötropeni gibi hematolojik yan etkiler nadirdir ve eksik olarak tanımlanmıştır. Etkili bir ilacın klinik olarak anlamlı hematolojik anormalliklere katkıda bulunduğundan şüphelenildiğinde yönetim özellikle zorlaşır. Bu vaka raporu, orta ve şiddetli OKB ve önemli fonksiyonel bozukluklara sahip 14 yaşındaki bir kadında şüpheli essitalopram ilişkili nötropeni değerlendirmesi için multidisipliner bir tanı ve izleme iş akışını tanımlar. Hasta başlangıçta essitalopram ile tedavi edildi; doz 10 mg/günden 20 mg/güne titredildi; bu durum geriye dönük olarak rekonstrüksiyon edilen Children's Yale-Brown Obsesif Kompulsif Ölçeği (CY-BOCS) puanlarıyla semptom şiddetinde %39–55 azalma sağladı. Rutin tam kan sayımı (CBC) izleme sırasında tespit edilen kalıcı lökopeni ve nötropeni, essitalopramın bırakılmasına ve hematoloji, romatoloji, enfeksiyon hastalıkları, alerji ve immünoloji, endokrinoloji, nöroloji ve kardiyolojiyi içeren yapılandırılmış çok disiplinli değerlendirmeye yol açtı. Laboratuvar testleri, periferik kan smear muayenesi, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve pelvik ultrasonografi gibi kapsamlı araştırmalar kesin alternatif bir etiyoloji tespit edemedi. İlaç bırakmanın ardından, beyaz kan hücresi sayıları normalleşmedi ve OKB belirtileri, klinik psikolog tarafından haftada dokuz seansta verilen maruziyet ve yanıt önleme ile bilişsel davranışçı terapiye rağmen tekrar nüks etti. Çok disiplinli risk-fayda değerlendirmesi ve hasta ile yasal vasi ile ortak karar verme sürecinin ardından, üç hafta boyunca 5 mg/gün dozundan 20 mg/güne kademeli olarak yükseltilerek escitalopram yeniden itirazı başlatıldı; haftalık CBC izleme, önceden belirlenmiş durdurma kriterleri ve enfeksiyon gözetimi yapıldı. Nihai CY-BOCS skoru 11/40'a (başlangıçtan %65 azalma) yükseldi, hematolojik parametreler ise stabil kaldı. Bu raporun prosedürel amacı, SSRI ile ilişkili hematolojik anormalliklerden şüphelenen ergenlerde tanı değerlendirmesi, risk tabakalaşması, izleme ve temkinli farmakolojik yeniden sorgulama için tekrarlanabilir çok disiplinli bir çerçeve sunmaktır.

Giriş

Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB), günlük yaşamı bozan ve önemli sıkıntı yaratan takıntıların (tekrarlayan ve müdahaleci düşünceler, imgeler veya dürtüler) ve/veya takıntıların (tekrarlanan davranışsal veya zihinsel eylemler) varlığıyla^{tanımlanır 1}. OKB, genel nüfusta yaşam boyu %2–%3 arasında %2–%3 arasında yaşar; en engelleyici tıbbi ve psikiyatrik durum arasında yer^alır. Birkaç on yıldır araştırmalar, psikoterapi, farmakolojik müdahaleler veya birleşik yaklaşımlar dahil olmak üzere OKB için etkili tedavileri belirlemeye odaklanmıştır. Klinik denemelerden elde edilen kanıtlar, etkinlikleri ve güvenlik profilleri nedeniyle bilişsel davranışçı terapi (BDT) ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'ları) standart tedaviler olarak OKB^{için desteklemektedir 6}.

Lökopeni, beyaz kan hücresi sayısının 4.000 hücre/μL'nin altında olması ve enfeksiyonlara karşı konak savunmasını bozması^{olarak tanımlanır.} Nötropeni, yaygın bir alt tip olup, mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1.500 hücre/μL olarak ifade eder ve geçici veya kronik olabilir; etiyolojileri genetik ve otoimmün bozukluklardan enfeksiyonlara ve ilaç maruziyetine kadar^uzanır8. Nadir olmasına rağmen, nötropeni ve diğer hematolojik bozuklukların yanı sıra, sertralin ve paroksetin ^9,10 dahil olmak üzere bazı SSRI'ların potansiyel bir olumsuz etkisi olarak bildirilmiştir. Bu tür olumsuz etkiler çift risk oluşturur: hematolojik anormalliğin kendisinin klinik sonuçları ve tedavi kesintisinden kaynaklanan zayıf psikiyatrik hastalık kontrolü.

OKB'li bir ergende şüpheli essitalopram ilişkili lökopeni ve nötropeni şüpheli bir vaka rapor ediyoruz; bu durum önemli tanısal ve terapötik belirsizliklere yol açıyor. Bu raporun amacı, pediatrik OKB'de şüpheli SSRI ile ilişkili hematolojik anormallikler için tekrarlanabilir çok disiplinli bir yönetim çerçevesi sunmak; yapılandırılmış tanı değerlendirmesi, risk tabakalaşması, ortak karar alma ve yoğun hematolojik izleme altında temkinli farmakolojik yeniden mücadeleyi entegre etmektir. Böyle bir yaklaşım, psikiyatrik bozulma ortaya çıktığında, çözülmemiş tanı belirsizliğine rağmen dikkatle seçilmiş hastalarda kalıcı ilaç bırakmaya klinik olarak uygulanabilir bir alternatif sunabilir.

Dava Sunumu
Bu vaka raporu, hasta demografik bilgileri, klinik zaman çizelgesi, tanı akıl yürütmeleri, terapötik müdahaleler, takip sonuçları, hasta ve aile bakış açıları ile bilgilendirilmiş onay belgelerini kapsayan CARE (CAse REport) raporlama yönergelerine uygun olarak hazırlanmıştır.

14 yaşında, 13 yaşında (Haziran 2024) OCD için takip edilen 14 yaşındaki bir kız kız, essitalopram tedavisi sırasında tesadufi lökopeni geliştirdi. Dört kardeşin en büyüğüdür, ailesiyle birlikte Suudi Arabistan'ın Taif Şehri'nin yaklaşık 200 km güneyinde kırsal bir köyde yaşamaktadır ve ortaokulun ikinci yılında okumaktadır. Gelişim geçmişi dikkat çekiciydi, önceden psikiyatrik veya önemli tıbbi teşhisler bulunmamıştı.

Hasta, özel bir çocuk ve ergen psikiyatri ortamında kapsamlı psikiyatrik değerlendirme geçirdi. Başlangıç değerlendirmesi, hem hasta hem de annesiyle yapılan klinik görüşmeleri, uzunlamasına semptom ve gelişimsel öykü, psikososyal ve aile psikiyatrik öyküsü, fonksiyonel bozukluk değerlendirmesi ve zihinsel durum muayenesini içeriyordu. Tanı, DSM-5 OKB kriterlerine uygun olarak bir çocuk ve ergen psikiyatrist tarafından belirlenmiş ve denetlenmiştir; özellikle obsesif-kompulsif semptomların doğası, sıklığı, stres seviyesi, içgörüsü ve fonksiyonel etkilerine dikkat edilmiştir. Farklı tanılar sistematik olarak değerlendirilmiş ve psikotik bozukluklar, otizm spektrum bozukluğu, tik kaynaklı OKB, duygu durum bozuklukları ve primer anksiyete bozukluklarını içermektedir.

OKB başlangıcı sinsice oldu. Belirtiler ağırlıklı olarak kontaminasyon ve dini temalıydı; kirlilik, eksik temizlik ve dini uygulamalarının doğruluğu ve yeterliliğine dair sürekli şüphe ve rahatsız, ego-distonik korkular etrafında şekilleniyordu. Bu takıntılı bilişiler tekrarlayıcı, istenmeyen ve rahatsız edici olarak deneyimlendi; bu da belirgin bir kaygı ve hastanın çözmeye zorunlu hissettiği yaygın bir eksiklik hissi yarattı. Bu takıntılara doğrudan yanıt olarak, anksiyeteyi geçici olarak etkisiz hale getirmeye ve öznel bir ritüel tamlık duygusuna ulaşmaya yönelik bir takıntılı davranış deseni geliştirdi. Bunlar arasında tekrarlayan el yıkama, uzun süreli ve tekrar eden abdestilme (wudu) ritüelleri, tekrar tekrar dua etmek, aşırı güvence arama, ritüel tamamlanmasının zorunlu kontrolü ve algılanan kontaminasyon tetikleyicilerinden kaçınmak yer alıyordu. Abdestim ritüelleri, temizlik veya ritüel doğruluğu konusunda sürekli şüpheler nedeniyle ardışık olarak birkaç kez ardışık olarak gerçekleştirildi. Dua da benzer şekilde uzatıldı veya tekrarlandı, çünkü yeterince yapılmadığına dair takıntılı bir belirsizlik vardı. El yıkama hem sıklık hem de süre açısından aşırı hale geldi ve sonuçta ellerde görünür cilt tahrişi ve ülseratif lezyonlara yol açtı. Takıntılı davranışlar sadece geçici bir rahatlama sağladı, ardından takıntılı şüpheler hızla yeniden ortaya çıktı ve kendini pekiştiren bir takıntı-kompulsiyon döngüsünü sürdürdü. Semptom yükü giderek arttı, akademik işlevsellik, günlük aktiviteler ve aile etkileşimlerini engelledi. Hasta, annesi davranışları gözlemledikten sonra birkaç ay boyunca semptomlarını sakladı ve psikiyatrik değerlendirme yaptırdı.

Semptomların şiddetinin retrospektif rekonstrüksiyonu, tüm klinik ziyaretlerde sistematik olarak kaydedilmediği için Children's Yale-Brown Obsesif Kompulsif Ölçeği (CY-BOCS)¹¹ kullanılarak gerçekleştirildi. Puanlar ayrıntılı psikiyatrik dokümantasyon, seri klinik değerlendirmeler, fonksiyonel bozukluk kayıtları ve disiplinlerarası takip notları üzerinden tahmin edilmiştir. İlk psikiyatrik değerlendirme sırasında klinik tablo şiddetli OKB ile tutarlıydı ve tahmini CY-BOCS toplam puanı 31/40 idi (Obsesyonlar: 16/20; Zorlamalar: 15/20), yukarıda açıklanan belirgin sıkıntısı, işlevsel bozuklukları ve fiziksel sonuçları yansıtır.

Yönetim, Eradah Ruh Sağlığı Hastanesi'nde bir psikiyatrist tarafından denetlendi. Farmakolojik tedaviye essitalopram 10 mg/gün başlatıldı ve beş gün sonra 20 mg/gün seviyesinde tonlandı. Seri psikiyatrik takip değerlendirmeleri, akut tedavi dönemi boyunca haftalık ve sonrasında aylık olarak planlandı. İlk yan etkiler tedavinin ilk iki haftasında meydana geldi ve mide bulantı, baş ağrısı, kusma ve grip benzeri semptomları içeriyordu; bunların hepsi destekleyici yönetimle geçti.

İlk takip ziyaretinde (1. ay), hasta kompulsif yıkama süresinde belirgin bir gerileme, günlük aktiviteleri tamamlama yeteneğinin arttığı, aile etkileşiminin arttığı ve namaz sırasında sıkıntının azaldığını bildirdi. Tahmini CY-BOCS toplam puanı başlangıçta 31/40'tan 19/40'a düştü (Takıntılar: 10/20; Zorlamalar: 9/20), bu da semptom şiddetinde yaklaşık %39 azalmayı temsil eder. Escitalopram 20 mg/gün devam etti.

İkinci takip ziyaretinde (2. ay), hasta essitalopram'ın başka bir psikiyatrist tarafından ilk takipten yaklaşık üç hafta sonra belirsiz koşullarda bırakıldığını ve fluoksetin 20 mg/gün yerine kullanıldığını, bunun da bir hafta içinde semptomun tekrar nüks yaşandığını bildirdi. Escitalopram 20 mg/gün kliniğimizde yeniden uygulandı.

Sonraki ay (3. ay) boyunca, ritüel süresi kısaltıldı, kontaminasyon sıkıntısı azaldı, okula katılım arttı ve günlük işlevselliğin kısmi geri kazanılması daha da iyileşti. Tahmini CY-BOCS toplam puanı 14/40'a düştü (Takıntılar: 8/20; Kompulsiyonlar: 6/20), başlangıç şiddetinden yaklaşık %55 azalmaya karşılık gelir.

3. aylık ziyarette, hasta özel bir tesisten lökopeni (beyaz kan hücresi [WBC] sayısı 2,73 × 10³/μL), nötropeni (nötrofil fraksiyonu %27,4) ve göreceli lenfositoz (%61,2) ortaya koydu. Klinikimizde yapılan onaylayıcı tam kan sayım (CBC) kalıcı lökopeni (WBC 2,78 × 10³/μL, nötrofiller 23,4%, lenfositler %65,1) gösterdi. Klinik değerlendirmede enfeksiyon belirtisi tespit edilmedi veya hasta tarafından her iki değerlendirmede de bildirilmedi.

Teşhis, Değerlendirme ve Plan
Başlangıç CBC'si yok ve lökopeninin ardışık iki ölçümde kalıcılığı göz önüne alındığında, essitalopram ile ilgili ilaç kaynaklı lökopeni şüphesi ortaya çıktı. Tedavi eden psikiyatrist, önlem olarak essitalopram'ı bıraktı ve maruz kalma ve yanıt önleme (BDT/ERP) ile BDT'yi başlattı.

Sonraki laboratuvar izlemeleri, değişken lökosit sayılarını ortaya koydu; WBC geçici olarak 4.3 × 10³/μL'ye (laboratuvar referans aralığı: 3.5–10.0 × 10³/μL) yükseldi, ardından tekrar 3.2 × 10³/μL'ye ve nötrofil fraksiyonu %27.5'e düştü. Sonraki ay boyunca hasta farmakoterapiyi kullanmamaya devam etti ve OKB semptomlarının yavaş yavaş nüks etmesi, ortaya çıkan depresif özellikler ve algılanan psikolojik savunmasızlığı konusunda artan endişeyle birlikte yaşandı.

Fiziksel muayenede 35,9 kg ağırlık ve 146 cm boy bulundu; herhangi bir dismorfik özellik veya kronik hastalık klinik belirtisi bulunmamıştır. Egzama, astım veya otoimmün hastalık belirtilerine dair hiçbir bulgu bulunmadı. Özellikle, hasta henüz menarşına ulaşmamış ve ikincil cinsel özellikler göstermemişti, bu da pediatrik endokrinolojiye yönlendirilmesini gerektirdi. Aile geçmişi katkı sağlamadı. Psikolojik olarak, hasta kişilerarası hassasiyet, düşük hayal kırıklığı toleransı ve somatik kaygılar sergilerken, yeterli akademik performansı koruyordu.

Tanısal karmaşıklık göz önüne alındığında, lökopeni'nin ikincil nedenlerini araştırmak için çok disiplinli değerlendirme yapıldı. Danışmanlıklar arasında hematoloji, romatoloji, bulaşıcı hastalıklar, alerji ve immünoloji, endokrinoloji, nöroloji ve kardiyoloji yer alıyordu.

Farklı tanılar arasında essitalopram ile ilişkili nötropeni, iyi huylu etnik nötropeni (BEN)/Duffy-null ilişkili nötrofil sayısı, kronik idiopatik nötropeni, otoimmün nötropeni, enfeksîyon ve inflamatuar etiyolojiler, beslenme eksiklikleri, endokrin anormallikler ve anayasal hematolojik varyantlar yer almaktadır. Psikiyatrik yönetim ve genel bakım koordinasyonu, tedavi eden danışman çocuk ve ergen psikiyatristi tarafından denetlendi.

Laboratuvar araştırmaları arasında diferansiyel ve inflamatuar belirteçlerle CBC, otoimmün panel (normal sınırlar içinde RF, C3 ve C4), endokrin profil (TSH, prolaktin, estradiol, progesteron, PTH ve vitamin D), ferritin, folat, kalıtsal hemofagositik lenfohistositoz (HLH) paneli, protein C ve S (protein S: %47; referans aralığı: %54–82) ve enfeksiyon taraması yer aldı. ESR belirgin şekilde 112 mm/saat olarak yükseldi. Anti-streptolizin O (ASO) titreri 566,9 IU/mL olarak yükseldi ve Epstein–Barr virüsü nükleer antijen (EBNA) IgG'si pozitifti, bu da önceki maruziyeti gösteriyor. Çevresel kan taraması hafif lökopeni ve orta derecede nötropeni gösterdi. Beyin manyetik rezonans görüntüleme (MR) ve pelvik ultrasonografi dikkat çekiciydi. Hematolojik bulgular için kesin alternatif etiyoloji tespit edilmedi. Detaylı araştırmalar ek dosyada sunulmaktadır.

Bu bulgular ışığında, özellikle Pediatrik Akut Başlangıçlı Nöropsikiyatrik Sendrom (PANS) ve Streptokokk Enfeksiyonlarıyla İlgili Pediatrik Otoimmün Nöropsikiyatrik Bozukluklar (PANDAS) olmak üzere post-enfeksiyon ve nöroimmün durumlar yer aldı; Ancak, hastanın sinsi semptomlarının başlaması ve akut streptokok enfeksiyonu ile belgelenmiş zamansal ilişkinin olmaması, bu tanıların olasılığını azalttı.

Belgelenmiş multidisipliner değerlendirmeden sonra hematolojik bulgular için kesin alternatif etiyoloji tespit edilmemiş olsa da, escitalopram'a doğrudan atfedilmesi temel CBC'nin olmaması, bırakıldıktan sonra lökopinin devam etmesiyle ve ilaç maruziyetinden bağımsız olarak lökosit sayılarının dalgalanması nedeniyle belirsiz kalmıştır. Bu nedenle, etiyolojik açıklama beklenirken escitalopramın üretiminin kesilmesi, önlem olarak devam etti. Hasta, düzenli hematolojik izleme ve BDT'nin devam etmesiyle taburcu edildi.

Protokol

Vaka raporu, kurumsal politikalar ve standart etik yönergeler doğrultusunda hazırlanmıştır. Kurumsal politika kapsamında, anonimleştirilmiş vaka çalışmaları, deneysel müdahaleler içermeyen vaka raporları ve vaka serileri dahil olmak üzere etik komite onayı dışındadır. Helsinki Bildirgesi'nde belirtilen ilkeler, klinik değerlendirme ve dokümantasyon süreci boyunca takip edilmiştir. Bu vaka raporu ve ona eşlik eden klinik detayların yayımlanması için hastanın yasal vasisinden yazılı bilgilendirilmiş onay alınmıştır. Hastanın kimliğinin tamamen anonimleştirilmesi için çaba gösterildi.

1. Essitalopram başlangıcı ve ilk tedavi aşaması

1. Escitalopram, orta-şiddetli OKB ve belirgin fonksiyonel bozukluk ile doğrulanan kapsamlı bir psikiyatrik değerlendirmenin ardından başlatıldı. İlaç, siyeden-bağırsak toleransiyesini ve bağlılığını optimize etmek için akşam yemeden sonra günde bir kez ağızdan verildi.
2. Tedavi uygunluğu, danışman çocuk ve ergen psikiyatrist tarafından yapılan kapsamlı bir psikiyatrik değerlendirme ile belirlenmiştir. Değerlendirme, hasta ve bakım verenle yapılan klinik görüşmeleri, gelişimsel ve psikososyal öykü, fonksiyonel bozukluk değerlendirmesi, zihinsel durum muayenesi ve OKB'nin tanısal ve istatistiksel Bozukluklar Tanı ve İstatistiksel El Kitabı, Beşinci Baskı (DSM-5) tabanlı tanı doğrulamasını içeriyordu. Ayırıcı tanılar sistematik olarak dışlandı. Semptom şiddeti, Children's Yale-Brown Obsesif Kompulsif Ölçeği (CY-BOCS) kullanılarak belgelenmiş, prospektif skorlar mevcut olmadığında ayrıntılı klinik kayıtlardan retrospektif rekonstrüksiyon yapılmıştır. Farmakolojik tedavi, yalnızca destekleyici önlemlerle ciddi sıkıntısı, fonksiyonel bozukluk ve yetersiz semptom kontrolü ile ilişkili şiddetli OKB bağlamında değerlendirildi.
3. Escitalopram 10 mg/gün dozda başladı.
4. İlaç, gastrointestinal tolere ve tedaviye bağlılığı optimize etmek için günde bir akşam yemeden sonra ağızdan verildi.
5. Klinik olarak anlamlı semptomların devam etmesi ve ciddi yan etki bildirilmemesi nedeniyle doz beş gün sonra 20 mg/gün'e çıkarıldı. Bu ilk doz artışı sırasında kullanılan özel toleransedilebilirlik değerlendirmeleri ve karar alma sürecine dair ayrıntılı bilgiler klinik kayıtlarda bulunmamıştır; ancak bu dönemde ciddi bir yan etki belgelenmedi.
6. Doz yükseltme kararları, resmi bir protokol yerine rutin klinik değerlendirmeye dayanıyordu. Takip ziyaretlerinde tolere edilebilirlik ve erken tedavi yanıtı, yan etkilerin ve genel klinik durumun değerlendirilmesi dahil olmak üzere gözden geçirildi. Doz yükseltmesi, tedavi klinik olarak kabul edilebilir kabul edildiğinde ve önemli bir güvenlik endişesi tespit edilmediğinde devam etti.
7. Klinik takip değerlendirmeleri, erken tedavi döneminde belirti yanıtı, tolere edilebilirlik ve yan etkiler değerlendirilmek için gerçekleştirildi.
8. İlk tedavi aşamasında, akut faza boyunca haftalık ve ardından aylık olarak psikiyatrik takip değerlendirmeleri yapıldı. Değerlendirmeler, OKB semptomlarının şiddeti, fonksiyonel durum, tedavi yanıtı ve yan etkilere odaklandı. Klinik ilerleme, seri CY-BOCS değerlendirmeleri ve hasta tarafından bildirilen günlük işlevsellik ve sıkıntı değişiklikleriyle belgelendi.
9. Bulantı, baş ağrısı, kusma ve grip benzeri semptomlar gibi geçici ve şiddetli olmayan yan etkiler, ilk tedavi sürecinde ortaya çıktı ve doz değişikliği veya ek farmakolojik müdahale olmadan çözüldü.
10. Yan etkiler, rutin takip ziyaretleri sırasında hasta ve bakım verenle yapılan klinik görüşmeler ve tedavi toleransiyesinin gözden geçirilmesiyle değerlendirildi. Bildirilen semptomlar tıbbi kayıtta belgelendi ve zamanla klinik olarak takip edildi. Resmi olumsuz etki değerlendirme ölçeği veya yapılandırılmış değerlendirme protokolü kullanılmamıştır.

2. Escitalopram'ın bırakılması ve BDT'nin başlangıcı.

1. Özel bir tesiste alınan anormal bir CBC, klinikimizde yapılan sonraki CBC ile doğrulandı ve bu da essitalopram'ın önleyici olarak kesilmesi, multidisipliner değerlendirme ve etiyolojik netleşme bekleyen seri laboratuvar izlemesine yol açtı.
2. Doğrulama, yaklaşık bir ay arayla alınan iki ardışık anormal CBC ölçümüne dayandı. İlk CBC, 10^3/μL × 10 3/μL ve nötrofillerin %27,4 olduğunu belirtirken, tekrarlanan CBC'de 2,78 × 10³/μL ve nötrofiller %23,4 olarak 2,78 WBC gösterdi.
3. Tekrarlayan CBC'ler kalıcı lökopeni ve nötropeni doğrulandıktan sonra essitalopram geçici olarak durduruldu. Başlangıç CBC'sinin olmaması ve nedensellik belirsizliği nedeniyle, tedbir olarak tedavinin durdurulması yapılırken, multidisipliner değerlendirme yapıldı.
4. Önceden tanımlanmış bir hematolojik eşikler kullanılmamıştır. Üretimin durdurulması, ardışık CBC'lerde kalıcı lökopeni ve nötropeni nedeniyle, ilaçla ilişkili bir nedeni dışlayamaması ve farmakolojik tedaviden önce tanı açıklamasını desteklemesinin klinik yargısına dayanıyordu.
5. İlaç üretiminin kesilmesinden sonra ERP ile KDT başlatıldı.
6. Psikoterapi, çocuklar ve ergenler için CBT ve ERP alanında uzmanlaşmış lisanslı bir klinik psikolog (PhD) tarafından, tedavi eden danışman çocuk ve ergen psikiyatristinin gözetimi altında verildi.
7. Müdahale Ocak 2025'te başlatıldı ve her biri 50–60 dakika süren dokuz ardışık haftalık ayaktan seansından oluşuyordu.
8. Aile katılımı tedavi boyunca dahil edilmiş ve psikoeğitim, tedavi planlamasına katılım, klinik ilerlemenin gözden geçirilmesi ve evde maruz kalma ve yanıt önleme stratejilerinin uygulanmasına destek verilmiştir. Aile katılımı, dokuz haftalık CBT/ERP oturumu boyunca periyodik olarak entegre edildi, ayrı özel oturumlar olarak sunulmadı. Katılım sıklığı ve süresi, klinik ihtiyaçlara ve tedavi ilerlemesine göre değişiyordu.
9. Terapi seansları sırasında OKB mekanizmaları ve anksiyete döngüleri hakkında psikoeğitim verildi.
10. Takıntılı düşünceler ve kompulsif davranışlar tedavi sırasında tespit edilip gözden geçirildi.
11. Kontaminasyon korkuları ve dini ritüellerle ilgili uyumsuz inançları hedef alan bilişsel yeniden yapılandırma teknikleri uygulandı.
12. Maruz kalma egzersizleri, daha az rahatsız edici kontaminasyon ile ilgili durumlarla başlayıp zamanla daha zorlu maruziyetlere ilerleyerek kademeli bir şekilde tanıtıldı. Hiyerarşide ilerleme, hastanın önceki egzersizlere verdiği yanıt, sıkıntının azalması ve genel olarak daha fazla maruz kalma çalışmalarına hazır olması tarafından yönlendirildi.
13. Resmi bir maruziyet hiyerarşisi, hazırlık ölçeği veya önceden tanımlanmış ilerleme kriterleri kullanılmadı. Maruziyet egzersizleri, tedavi boyunca semptom hedefleri, klinik yanıt ve terapist yargısına göre bireyselleştirildi.
14. Müdahale önleme, takıntılı el yıkama, tekrar tekrar abdestniye, güvence aramayı ve ritüel tekrarı hedefliyordu. İlerleme, hasta geri bildirimleri ve atanan uygulama çalışmalarının gözden geçirilmesiyle izlendi.
15. Resmi bir yanıt-önleme uyum ölçümü kullanılmadı. İlerleme, klinik tartışmalar, hasta kendi raporu, terapist gözlemi ve takip seanslarında atanan uygulama egzersizlerinin gözden geçirilmesiyle değerlendirildi.
16. Her haftalık oturumdan sonra ödevler verildi ve maruz kalma egzersizleri, yanıt önleme uygulamaları ve semptom izleme görevlerini içeriyordu. Tamamlanma ve karşılaşılan zorluklar, sonraki seanslarda hasta raporu ve terapist geri bildirimiyle incelenmiş, ödevler ilerleme ve tedavi hedeflerine göre ayarlanmıştır.
17. Katılım ve bağlılık, seans katılımı, ödevlerin tamamlanması, terapi seanslarına aktif katılım ve terapistin tedavi katılımı ile iş birliği değerlendirmesi yoluyla değerlendirildi.
18. Katılım veya bağlılık ölçülmesi için resmi değerlendirme prosedürleri veya doğrulanmış araçlar kullanılmadı.
19. Klinik olarak anlamlı OKB semptomları, kontaminasyon takıntıları, takıntılı ritüeller, duygusal sıkıntı ve orta ila şiddetli semptomlar dahil olmak üzere, sadece BDT aşaması boyunca devam etti. CY-BOCS puanları, klinik kayıtlardan retrospektif rekonstrüksiyon, psikoterapi dokümantasyonu ve psikiyatrik takip değerlendirmeleri kullanılarak yaklaşık aylık aralıklarla yeniden değerlendirildi.
20. BDT, başa çıkma becerilerini ve semptom farkındalığını geliştirdi; Ancak, sadece psikoterapi yeterli semptom kontrolü veya fonksiyonel iyileşme sağlamak için yeterli değildi. Yapılandırılmış BDT/ERP tamamlanmasına rağmen orta ve şiddetli OKB semptomları, fonksiyonel bozukluk, duygusal sıkıntı ve klinik olarak anlamlı semptom yükü devam ettiği için ek farmakolojik tedavi değerlendirildi.
21. Önceden tanımlanmış bir yanıt eşiği kullanılmadı. Kalıcı klinik semptomlar, devam eden fonksiyonel bozukluk ve psikoterapiye yetersiz yanıt temelinde ek farmakolojik tedavi değerlendirildi.

3. Essitalopramın üretimi bırakılmasından sonra yeniden değerlendirme

1. Klinik takibi, BDT döneminde eşzamanlı farmakoterapi olmadan devam ettirildi.
2. ESITALOPRAM'ın kesilmesinden sonraki haftalarda OKB semptomlarının ilerleyici bir şekilde kötüleştiği gözlemlenmiştir.
3. Tedavinin durdurulmasından üç ay sonra (Ocak 2025) tedavi eden danışman çocuk ve ergen psikiyatristi tarafından rutin takip sırasında kapsamlı bir psikiyatrik yeniden değerlendirme yapıldı. Değerlendirme, hasta ve annesiyle klinik mülakat, ruh durumu muayenesi, fonksiyonel bozukluk değerlendirmesi, semptom ilerlemesinin gözden geçirilmesi, tedavi yanıtı, mevcut laboratuvar bulguları ve çağdaş klinik kayıtlardan alınan tahmini CY-BOCS puanları kullanılarak OKB semptom şiddetinin yeniden değerlendirilmesini içeriyordu.
4. Hasta depresif ruh hali, orta derecede OKB semptomatolojisi ve aralıklı anksiyete ile ortaya çıktı.
5. Semptom şiddeti CY-BOCS kullanılarak yeniden değerlendirildi.
6. Tahmini CY-BOCS toplam puanı 26/40'a yükseldi (Takıntılar: 14/20; Kompulsiyonlar: 12/20), orta ila şiddetli semptomların tekrarlanmasıyla uyumludur.
7. CY-BOCS puanları, çağdaş klinik dokümantasyon ve takip değerlendirmelerinden geriye dönük olarak yeniden oluşturuldu.
8. Hasta, semptom nüksü konusunda hayal kırıklığı ve kalıcı lökopinin uzun vadeli etkileri konusunda endişeler bildirdi.
9. Ek belirtiler arasında baş ağrısı, yaygın kas-iskelet ağrısı, halsizlik ve yorgunluk vardı.
10. Uyku veya iştah bozuklukları bildirilmedi.
11. Sonraki araştırmalar, kalıcı hematolojik anormalliklerin ve ilişkili klinik semptomların potansiyel nedenlerini belirlemek için hematolojik, otoimmün, bulaşıcı, endokrin, nörolojik ve immünolojik değerlendirmeler ile hedefli görüntüleme çalışmalarını içerdi.

4. Escitalopram yeniden meydan okuması

1. İdribi psikiyatrik bozulma ve yalnızca BDT'ye yetersiz yanıt sonrası çok disipliner bir yeniden değerlendirme tamamlandı.
2. 2025 Nisan ayı sonlarına gelindiğinde, OKB semptom şiddeti artmış ve tahmini CY-BOCS sonu 28/40 (Obsesyonlar: 15/20; Zorlamalar: 13/20).
3. Eşzamanlı hematolojik yeniden değerlendirme, WBC sayısı 2,7 × 10³/μL ve nötrofil fraksiyonu %27 olduğunu gösterdi.
4. İlgili ANC yaklaşık 729 hücre/μL (0,73 × 10³/μL) idi; bu da orta dereceli nötropeni ile tutarlıdır ve essitalopram yeniden meydan okuma ile ilgili multidisipliner risk-fayda tartışmalarında değerlendirilmiştir.
5. Sadece BDT ile yapılan aşamada yetersiz semptom kontrolü belgelendi ve hasta ile ailesi farmakoterapinin yeniden başlamasını resmen talep etti.
6. Hasta ve yasal vasi ile ortak karar alma görüşmeleri yapıldı.
7. Tartışmalarda tanısal belirsizlik, potansiyel riskler ve faydalar, tedavi alternatifleri, izleme gereksinimleri ve önceden tanımlanmış bırakma kriterleri ele alındı. Yeniden itiraz başlatılmadan önce hasta onayı ve koruyucunun bilgilendirilmiş onayı alındı.
8. Essitalopram'ın yeniden itirazına karar verilmesi, tedavi eden danışman çocuk ve ergen psikiyatristi ile hematoloji ekibi arasında, romatoloji, enfeksiyon hastalıkları, alerji ve immünoloji, endokrinoloji, nöroloji ve kardiyoloji katkılarıyla iş birliği içinde alındı. Klinik bulgular, seri laboratuvar sonuçları, potansiyel riskler ve faydalar ile kötüleşen psikiyatrik semptomlar incelendi.
9. Escitalopram 5 mg/gün dozda yeniden eklendi.
10. Doz üç hafta boyunca kademeli olarak 20 mg/güne çıkarıldı.
11. Doz titrasyonu, 5, 10, 15 ve 20 mg/gün şeklinde yapılandırılmış bir programa uyguluyordu.
12. Doz artışları yeniden deneme sırasında bir haftalık aralıklarla gerçekleşti.
13. Doz artışı yalnızca WBC sayısında veya ANC'de bir düşüş gözlemlenmediğinde gerçekleşti.
14. Doz yükseltmesi yalnızca ateşli hastalık, tekrarlayan enfeksiyonlar, ağız ülserasyonu veya diğer klinik bozulma belirtileri olmadan gerçekleştirilmiştir. Tırmanma ayrıca çok disiplinli incelemeden sonra stabil seri CBC bulguları gerektiriyordu.
15. Doz yükseltmesi için önceden tanımlanmış nicel WBC veya ANC eşiği gerekmemiştir. Yükseltme kararları, seri CBC ölçümlerinde hematolojik stabiliteye dayanıyordu ve profesif lökopeni, kötüleşen nötropeni veya ortaya çıkan sitopenilere dair hiçbir kanıt bulunmamıştı.
16. Sistemik bozulma, ateşli hastalık, tekrarlayan veya ciddi enfeksiyonlar, ağız veya mukoza ülserasyonu, pansitopeni, anormal periferik smear bulguları veya acil yeniden değerlendirmeyi gerektiren diğer klinik belirtiler gibi klinik açıdan önemli yan etkileri ifade eder.

5. Hematolojik ve klinik izleme

1. Escitalopram yeniden çağırma dönemi boyunca yapılandırılmış bir hematolojik izleme planı uygulandı.
2. Yeniden itiraz başlatılmadan önce diferansiyel ile bir CBC alındı.
3. Doz yükseltme ve erken stabilizasyon sırasında haftalık olarak CBC izleme yapıldı.
4. Stabilizasyonun ardından, seri değerlendirmelerde sürekli hematolojik stabilite, enfeksiyon komplikasyonlarının olmaması, ilerleyici sitopeni eksikliği ve doz yükseltmenin tamamlanmasından sonra genel klinik stabilite temelinde CBC izleme bireysel aralıklarla devam etti. Sabit bir stabilizasyon dönemi önceden tanımlanmamış ve çok disiplinli önerilere göre izleme sıklığı kademeli olarak azaltılmıştır.
5. İzleme, WBC sayısı trendleri, ANC eğilimleri, ek sitopenilerin ortaya çıkışı, anormal periferik smear bulguları ve hematolojik bozulmanın diğer laboratuvar göstergelerine odaklandı.
6. Hematolojik bozulma, azalan WBC veya ANC eğilimleri, ek sitopenilerin ortaya çıkması, anormal periferik smear bulguları, şiddetli nötropeniye doğru ilerleme veya hematolojik durumun kötüleşmesine dair diğer laboratuvar kanıtlarıyla tanımlandı.
7. Psikiyatrik izleme, tedavi eden danışman çocuk ve ergen psikiyatrist tarafından rutin takip ziyaretleri sırasında gerçekleştirildi ve OKB semptomlarının şiddeti, duygusal durum, fonksiyonel bozukluk, tedavi yanıtı ve geriye dönük CY-BOCS tabanlı semptom takibi değerlendirilmesini içerdi.
8. Enfeksiyon gözetimi rutin takiplere dahil edildi ve ateş, ağız veya mukoza ülserasyonu, boğaz ağrısı, tekrarlayan enfeksiyonlar ve sistemik enfeksiyonu gösteren diğer belirtiler için tarama yapıldı. Bulgular, klinik olarak belirtildiğinde daha fazla değerlendirme gerektirdi.
9. İlaç tolere edilebilirliği, hasta ve bakım verenle yapılan klinik görüşmeler ve takip ziyaretleri sırasında yan etkilerin incelenmesi yoluyla değerlendirildi. Bulgular tıbbi kayıtta belgelendi ve resmi bir tolerans ölçeği veya derecelendirme sistemi kullanılmadı.
10. Fonksiyonel sonuçlar, okula katılım ve performans, günlük aktiviteler, aile etkileşimleri ve OKB ile ilişkili girişimin değerlendirilmesiyle klinik olarak değerlendirildi. İyileşme, fonksiyonel bozuklukların azalması ve tedavi sürecinde rutin aktivitelerin geri kazanılmasıyla belirlendi.

6. Durdurma eşikleri ve acil durum yeniden değerlendirme kriterleri

1. Escitalopram yeniden başvurusu öncesinde önceden tanımlanmış güvenlik kriterleri belirlenmiş ve takip boyunca gözden geçirilmiştir.
2. ANC'de belirgin bir düşüş gözlemlendiğinde acil klinik yeniden değerlendirme yapıldı. Önceden tanımlanmış bir nicel ANC düşüş eşiği kullanılmadı ve kararlar seri ANC eğilimlerine, genel hematolojik stabilite, eşlik eden klinik bulgulara ve potansiyel riskin disiplinlerarası değerlendirmesine dayandı.
3. Laboratuvar bulguları ağır nötropeni (ANC < 500 hücre/μL) veya agranulositoz (ANC < 100 hücre/μL) ilerlemesini önerirse acil yeniden değerlendirme yapıldı; bu, izleme sırasında kullanılan standart hematolojik tanımlarla uyumludur.
4. Yeniden değerlendirme, ateş (≥38,0°C) veya olası enfeksiyonun diğer belirtileri nedeniyle tetiklendi ve klinik değerlendirme, tekrar CBC testi, enfeksiyon gözetimi ve klinik olarak belirtildiğinde çok disiplinli inceleme yapıldı.
5. Yeniden değerlendirme, tekrarlayan enfeksiyonlar, tıbbi tedavi gerektiren enfeksiyonlar veya kötüleşen hematolojik parametrelerle birlikte enfeksiyonlar olarak tanımlanan tekrarlayan veya klinik olarak anlamlı enfeksiyonlar ortamında gerçekleştirildi.
6. Takip sırasında oral veya diğer mukozal ülserler tespit edildiğinde yeniden değerlendirme yapıldı.
7. Seri CBC testleri, önceki ölçümlere kıyasla WBC sayısında belirgin bir düşüş gösterdiğinde yeniden değerlendirme yapıldı. Önceden tanımlanmış bir nicel WBC eşiği kullanılmamış ve bozulma, özellikle nötropeninin kötüleşmesi, ek sitopeniler veya diğer endişe verici klinik bulgularla birlikte seri eğilimlerle değerlendirilmiştir.
8. İzleme sırasında ek sitopeniler ortaya çıkarsa yeniden değerlendirme yapıldı. Pansitopeni, beyaz kan hücresi sayısı, hemoglobin seviyesi ve trombosit sayısında laboratuvar referans aralıklarının altında eşzamanlı azalmalar olarak tanımlandı.
9. Çevresel smear incelemesi, atipik hücreler, anormal hücre morfolojisi veya daha fazla araştırma gerektiren altta yatan hematolojik bir bozukluğu gösteren bulgular gibi klinik olarak anlamlı anormallikler tespit edildiğinde yeniden değerlendirme yapıldı.
10. Yeniden değerlendirme, ateş, hemodinamik bozulma, hastaneye yatış, ciddi enfeksiyon veya acil yeniden değerlendirme ve multidisipliner inceleme gerektiren diğer klinik olarak anlamlı bozulmalar olarak tanımlanan anlamlı sistemik instabilitenin varlığında gerçekleştirildi.

7. Hasta ve aile danışmanlığı

1. Escitalopram yeniden başvurusu öncesinde ve sırasında hasta ve aileye yapılandırılmış danışmanlık sağlandı.
2. Danışmanlık, el hijyeni, ateş veya enfeksiyon belirtilerinin hızlı raporlanması, takip randevularına uyulma ve sürekli klinik ve laboratuvar izlemenin önemi konularında rehberlik içeriyordu. Danışmanlık ayrıca ateş, ağız ülserasyonu, mukoza semptomları, tekrarlayan enfeksiyonlar ve sistemik bozulma gibi acil tıbbi yeniden değerlendirme gerektiren uyarı işaretlerinin farkına odaklandı.
3. Danışmanlık görüşmeleri tıbbi kayıtta belgelendi ve takip ziyaretlerinde hasta ve bakıcı geri bildirimleriyle anlaşılma sağlandı.
4. Enfeksiyon gözetimi tüm takip ziyaretlerine dahil edildi.

8. Tedavi devamı ve zaman çizelgesi dokümantasyonu

1. Hematolojik parametreler essitalopram yeniden zorlamasından sonra takip boyunca gözden geçirildi.
2. İzleme sürecinde profesif sitopeni veya enfeksiyon komplikasyonları tespit edilmedi.
3. Hedef essitalopram dozunun tamamlanmasının ardından, hasta yaklaşık 2–3 ay boyunca multidisipliner takip altında kaldı ve bu süre zarfında seri psikiyatrik değerlendirmeler, CBC izleme, enfeksiyon gözetimi ve tedavi yanıtının değerlendirilmesi devam etti.
4. Klinik ve laboratuvar olayları tedavi ve takip boyunca kronolojik olarak belgelendi.
5. Ayrıntılı klinik zaman çizelgesi Tablo 1'de özetlenmiştir.

Zaman Noktası	Klinik Olay	Farmakoterapi	Yeniden Kurulan CY-BOCS Puanı	Hematoloji (WBC × 103/μL)	Notlar
Temel Durum (Haziran 2024)	İlk psikiyatrik değerlendirme; DSM-5 OKB tanısı doğrulandı	Escitalopram 10 mg/gün başlatıldı	31/40 (şiddetli)	Temel CBC mevcut değil	Çocuk hastanesinden sevk
5. Gün	Tolerans incelemesi	Essitalopram 20 mg/gün seviyeye kadar titrasyon yaptı	Değerlendirilmedi	Mevcut değil	Geçici bulantı, baş ağrısı, kusma ve grip benzeri semptomlar kendiliğinden çözüldü
1. Ay (Temmuz 2024)	İlk takip ziyareti	Escitalopram 20 mg/gün devam etti	19/40 (−39%)	Mevcut değil	Fonksiyonel iyileştirme belgelendi
Yaklaşık 7. Hafta (Ağustos 2024)	Escitalopram, başka bir psikiyatrist tarafından üretimini durdurdu; Fluoksetin ikame edilmiş	Fluoksetin 20 mg/gün	Değerlendirilmedi	Mevcut değil	Bir hafta içinde semptom nüksü
2. Ay (Ağustos 2024)	Klinikte ikinci takip; Fluoksetin arızası gözlemlendi	Escitalopram 20 mg/gün yeniden eklendi	Değerlendirilmedi	Mevcut değil	Escitalopram'ın yeniden tanıtılması yönündeki ortak karar
3. Ay (Eylül 2024)	Üçüncü takip bölüm; Daha fazla iyileştirme	Essitalopram 20 mg/gün	14/40 (−55%)	2,73 (nötrofiller %27,4)	Lökopeni özel laboratuvar CBC'sinde tespit edildi; onaylayıcı CBC talep edildi
4. Ay (Ekim 2024)	Onaylayıcı CBC; escitalopram üretimi durduruldu	Escitalopram üretimi sona erdirildi; CBT/ERP başlatıldı	Değerlendirilmedi	2,78 (nötrofiller %23,4)	Enfeksiyon belirtisi yok; Essitalopram ile ilişkili lökopeni şüpheli
4–5. Aylar (Ekim–Kasım 2024)	Seri CBC izleme	Farmakoterapi dışı	Değerlendirilmedi	4.3 → 3.2 (nötrofiller %27.5)	Dalgalanan WBC sayıları; OKB ve depresif özelliklerle birlikte nüks
6. Ay (Ocak 2025)	Yeniden değerlendirme; Çok disiplinli değerlendirme başlatıldı	Farmakoterapi dışında; BDT/ERP devam ediyor	26/40 (orta ve şiddetli)	Mevcut değil	Dokuz haftalık CBT/ERP seansı tamamlandı; kapsamlı tanı çalışmaları gerçekleştirildi
Ocak–Mart 2025	Çok disiplinli danışmanlıklar (hematoloji, romatoloji, enfeksiyon hastalıkları, alerji ve immünoloji, endokrinoloji, nöroloji ve kardiyoloji)	Farmakoterapi dışında; BDT/ERP devam ediyor	Değerlendirilmedi	Mevcut değil	Kesin alternatif etiyoloji tanımlanmamıştır; iyi niyetli etnik nötropeni dikkate alındı; Kemik iliği biyopsisi ertelendi
Nisan 2025 (yeniden yarışma öncesi)	Yeniden mücadele öncesi değerlendirme ve ortak karar alma	Hiçbiri yok	28/40 (şiddetli)	2.7 (nötrofiller %27)	Hasta ve aile tarafından resmi yeniden itiraz talebi
Nisan 2025 Sonu (1. Hafta)	Escitalopram yeniden başvurusu başlatıldı	Escitalopram 5 mg/gün	Değerlendirilmedi	Haftalık CBC izleme	Yapılandırılmış hematolojik izleme planı uygulandı
2. Hafta	Doz yükseltmesi	Escitalopram 10 mg/gün	Değerlendirilmedi	Haftalık CBC izleme	ANC düşüşü yok ve enfeksiyon komplikasyonları yok
3–4. Haftalar	Daha fazla doz artışı	Essitalopram 15–20 mg/gün	Değerlendirilmedi	Haftalık CBC izleme	Tolere edilebilirlik doğrulandı; Yükseltme kriterleri karşılandı
Mayıs–Temmuz 2025	Son devamı	Escitalopram 20 mg/gün devam etti	11/40 (−65%)	2.79 (stabil)	Granülositoz, ateşli nötropeni veya enfeksiyon komplikasyonları yok; CBT devam ediyor

Tablo 1: Klinik olaylar, araştırmalar ve yönetim kararlarının kronolojik zaman çizelgesi. Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) ve şüpheli essitalopram ilişkili löopeni/nötropeni olan bir ergende psikiyatrik değerlendirmeler, farmakolojik müdahaleler, hematolojik bulgular, çok disipliner araştırmalar, maruz bırakma ve yanıt önleme ile biliştekal davranışçı terapi (BDT/ERP), essitalopram bırakma, yeniden meydan okuma prosedürleri ve takip sonuçlarının kronolojik özeti. Semptom şiddeti, Children's Yale-Brown Obsesif Kompulsif Ölçeği (CY-BOCS) kullanılarak değerlendirildi. Hematolojik izleme, tedavi ve takip boyunca tam kan sayım (CBC) ölçümlerini ve beyaz kan hücresi (WBC) eğilimlerini içermektedir. Kısaltmalar: ANC, mutlak nötrofil sayısı; CBC, tam kan sayımı; BDT, bilişsel davranışçı terapi; CY-BOCS, Çocuklar için Yale-Brown Obsesif Kompulsif Ölçeği; ERP, maruziyet ve yanıt önleme; OKB, obsesif-kompulsif bozukluk; Beyaz kan hücresi, beyaz kan hücresi.

Sonuçlar

Obsesif-kompulsif semptom şiddeti, geriye dönük olarak yeniden oluşturulan CY-BOCS skorlarıyla değerlendirilmiş olup, tüm tedavi aşamalarında klinik gidişata uygun bir yörünge izlemiştir. Başlangıçta, tahmini CY-BOCS toplam puanı 31/40 olup, şiddetli OKB ile uyumluydu. Essitalopram titrasyonu 20 mg/gün'e yükseldikten sonra, skorlar 1. ayda 19/40'a (−%39) ve 3. ayda %14/40'a (%−%55) düştü; bu da günlük aktivitelerde, akademik katılımda ve aile etkileşiminde fonksiyonel iyileşme ile birlikte gerçekleşti. Essitalopram bırakmasının ardından, ilerleyici semptom nüksü belgelenmiş, CY-BOCS skorları yeniden değerlendirmede (Ocak 2025) 26/40'a ve yeniden başvurudan hemen önce (Nisan 2025) 28/40'a yükselmiştir; bunlara rağmen yapılandırılmış BDT/ERP uygulanmıştır.

Hematolojik olarak, lökopeni ilk olarak 3. ayda tespit edildi (WBC 2,73 × 10³/μL, nötrofil fraksiyonu %27,4; ANC yaklaşık 748 hücre/μL) ve tekrar testlerde doğrulandı (WBC 2.78 × 10³/μL, nötrofiller %23.4; ANC yaklaşık 651 hücre/μL). Tedavi öncesi başlangıç CBC'nin olmaması, lökopensin essitalopram maruziyetinden önce olup olmadığını belirlemeyi engelledi. Üretimin durdurulmasının ardından, WBC geçici olarak 4.3 × 10³/μL'ye yükseldi, ardından tekrar 3.2 × 10³/μL'ye (nötrofiller %27.5; ANC yaklaşık 880 hücre/μL), lökopeni yoksunluktan sonra iki aydan fazla sürer. Yeniden deneme öncesi değerlendirmede, WBC 2.7 × 10³/μL ve nötrofil fraksiyonu %27 (ANC yaklaşık 729 hücre/μL) idi. Aynı zamanda, kapsamlı çok disiplinli değerlendirme kesin alternatif bir etiyoloji bulamadı.

Bu bulgular, essitalopram maruziyeti ile gözlemlenen hematolojik anormallikler arasındaki ilişki konusunda sürekli tanısal belirsizliğe yol açtı. BDT/ERP'ye rağmen ilerleyici psikiyatrik bozulma nedeniyle, hasta ve ailesi farmakoterapinin yeniden başlamasını talep etti. Çok disiplinli inceleme ve ortak karar alma süreçlerinin ardından, escitalopram yeniden başvurusu yapılandırılmış hematolojik izleme kapsamında başlatıldı.

Yeniden sorgulama ve takip boyunca hematolojik parametreler stabil kaldı; nihai belgelenmiş WBC sayısı 2.79 × 10³/μL idi. Takip sırasında şiddetli nötropeni, granalositoz, pansitopeni, ateşli nötropeni, tekrarlayan enfeksiyonlar, acil yeniden değerlendirme olayları veya hastaneye yatış ilerlemedi ve önceden belirlenmiş bir bırakma kriterine ulaşılmadı. Aynı zamanda, nihai CY-BOCS puanı 11/40'a (başlangıçtan %65) yükseldi; bu durum aile işlevinin iyileşmesi, kompulsif ritüellerin azalması ve BDT/ERP'ye daha iyi katılımla birlikte görüldü. Genel klinik süreç, laboratuvar bulguları, multidisipliner değerlendirme, tedavi müdahaleleri ve takip sonuçları Şekil 1 ve Tablo 1'de özetlenmiştir.

Şekil 1: Essitalopram ile ilişkili nötropeni ve obsesif-kompulsif bozukluk şüphesi olan bir ergende multidisipliner tanı değerlendirmesi, izleme iş akışı ve essitalopram yeniden mücadele stratejisi. Hastanın klinik sürecinin zaman çizelgesi; başlangıç essitalopram tedavisi, tam kan sayım testi (CBC) testinde löopeni ve nötropeni tespiti, ilaç bırakma, maruz bırakma ve yanıt önleme (ERP) ile bilişsel davranışçı terapi (BDT), multidisipliner tanı değerlendirmesi ve hematolojik izleme altında essitalopram yeniden müdahalesini içerir. Şekil, Çocukların Yale-Brown Obsesif Kompulsif Ölçeği (CY-BOCS) puanları, beyaz kan hücresi (WBC) sayıları ve takip boyunca klinik sonuçlardaki değişiklikleri özetlemektedir. Kısaltmalar: ADR, yan ilaç reaksiyonu; ANC, mutlak nötrofil sayısı; ASO, anti-streptolizin O; BEN, iyi huylu etnik nötropeni; EBNA, Epstein–Barr virüsü nükleer antijen; ESR, eritrosit sedimentasyon hızı; HLH, hemofagositik lenfohiosiositoz; MR, manyetik rezonans görüntüleme. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

Bu vaka, indirgenemez tanısal belirsizlik altında yüksek riskli bir terapötik kararı yönetmek için çok disiplinli bir çerçeve sunmaktadır: predensif psikiyatrik bozulma pahasına önlemli farmakoterapi bırakma sürecini sürdürmek veya doğrulanmış etiyolojik tanı olmadan temkinli yeniden sorgulama denemek. Dolayısıyla, şüpheli ilaç kaynaklı nötropeni olarak sunulmanın ötesinde, bu vaka hematolojik bir ilişkinin doğrulanamayacağı veya reddedilemediği durumlarda gereken tanısal karmaşıklığı, etik akıl yürütmeyi ve prosedürel titizliği gösteriyor; ancak hareketsizlik psikiyatrik olarak kabul edilemez durumda. Sunulan iş akışı, yapılandırılmış çok disipliner değerlendirme, ayırıcı tanı, ortak karar alma ve izlenen yeniden sorgulamayı kapsayan ve benzer klinik senaryolarda tekrarlanabilir olması ve kalıcı olarak bırakmaya varsayılan olarak varsayılan olarak mevcut farmakovigilyans çerçevelerini tamamlaması amaçlanmıştır.

SSRI'larla hematolojik toksisite son derece^{nadirdir 12}. Hastamızda, essitalopram tedavisi sırasında lökopeni geçici olarak tespit edildi; ancak doğrudan ilaç nedenselliğine dair kanıtlar sınırlı ve tutarsızdır. Tedavi öncesi başlangıç CBC'nin olmaması, lökopinin essitalopram maruziyetinden önce olup olmadığını belirlemeyi engelleyen temel bir sınırlamadır. Ayrıca, lökopeni bırakıldıktan sonra iki aydan fazla sürdü; bu tipik ilaç kaynaklı nötropeniyle tutarsız bir desen; genellikle yoksunluktan sonraki günler ila haftalar içinde geçer^. İlaç maruziyetinden bağımsız olarak değişen lökosit sayıları, doğrudan nedensel bağlantıyı daha da zayıflatır. Buna göre, bu durumda hematolojik bulgular en iyi şekilde şüpheli bir ilişki olarak tanımlanır, doğrulanmış bir yan ilaç reaksiyonu değil.

Bu klinik bağlamda nötropeninin ayırıcı tanısı geniş bir alandaydı ve sistematik değerlendirmeyi gerektiriyordu. Hastanın Suudi Arabistan geçmişi ve bulaşıcı komplikasyonlar olmadan stabil, boylamasına nötropeni desenini göz önüne alındığında, iyi huylu etnik nötropeni (BEN), aynı zamanda Duffy-null ilişkili nötrofil sayısı olarak da tanımlanır, klinik açıdan en önemli alternatif^{tanıyı temsil eder 14}. BEN, Afrika, Orta Doğu ve Yemen kökenli bireylerde yaygın olan ve enfeksiyon veya ilerleyici hematolojik bozulmaya karşı artan yatkınlık olmadan sürekli düşük nötrofil sayısıyla karakterize edilen iyi bilinen bir anayasal^{varyanttır 15}. Mevcut durumda, BEN'in kesin doğrulaması, tarihsel hematolojik kayıtların olmaması ve kurumumuzda mevcut olmayan Duffy antijen genotiplemesi nedeniyle sınırlıydı. Sistematik olarak değerlendirilen ek ayırıcı tanılar arasında kronik idiopatik nötropeni, otoimmün nötropeni, besin eksiklikleri (folat, vitamin B12 ve bakır), viral etiyolojiler (Epstein–Barr virüsü [EBV], sitomegalovirus [CMV] ve parvovirüs B19), inflamatuar bozukluklar, test platformları arasında laboratuvar değişkenliği ve ana yapısal düşük nötrofil sayısı^{varyantları yer aldı 16}. Kapsamlı çok disiplinli araştırmalar alternatif bir etiyoloji tespit etmedi. Bazı anormal bulgular gözlemlendi, ancak kesin değildi. Örneğin, belirgin şekilde yüksek eritrosit sedimentasyon oranı (ESR; 112 mm/s) özgün olmayan bir iltihap süreci önerir; ancak ESR tanısal özgüllükten yoksun ve bulaşıcı, otoimmün veya kötü huylu bulguları doğrulayıcı bulunmadığında, kalıcı nötropeni açıklaması için yeterli görülmemiştir. Benzer şekilde, yüksek anti-streptolizin O (ASO) titremesi, aktif hastalık yerine önceki streptokok maruziyetinin kanıtı olarak temkinli bir şekilde yorumlandı. PANS ve PANDAS dikkate alınmış olsa da, hastanın obsesif-kompulsif semptomları zamanla yavaş evrildi; bu sendromların ani nöropsikiyatrik başlangıcı göstermedi¹⁷ ve akut streptokok enfeksiyonu ile zamansal ilişki belgelenmedi. Pozitif Epstein–Barr nükleer antijen (EBNA) immünoglobulin G (IgG) serolojisi, aktif enfeksiyon yerine önceki EBV maruziyetiyle tutarlıydı. Düşük protein S seviyeleri ve ergenlik gelişiminin gecikmesi gibi ek bulgular, daha fazla uzman değerlendirmesini gerektirdi ancak hematolojik anormallikler için mekanik bir açıklama ortaya koymadı. Toplamda, bu bulgular klinik olarak ilgili olarak kabul edildi ve çok disiplinli danışma yoluyla dikkatlice incelendi; ancak hiçbiri kalıcı nötropeni açıklaması için yeterli derecede ikna edici bir zamansal, patofizyolojik veya nedensel ilişki göstermemiştir. Bu nedenle, kesin etiyolojiler yerine ilişkili bulgular olarak yorumlandı ve bu durum etrafındaki tanısal belirsizliği pekiştirdi. Bu nedenle, hematolojik bulgular nihayetinde ya olası bir essitalopram ile ilişkili bir olgu, ya da altta yatan iyi huylu bir anayasal nötropenik varyantı ya da bireysel hematolojik duyarlılığı içeren çok faktörlü bir süreci temsil ettiği şeklinde yorumlandı. Önemli olarak, enfeksiyon komplikasyonlarının olmaması, yeniden müdahale sırasında hematolojik stabilite ve ilerleyici sitopeninin olmaması, gerçek agranulositoz veya kemik iliği baskısı yerine iyi huylu ve ilerleyici olmayan bir varyantı tercih eder.

Literatür, ilaç kaynaklı nötropeninin en yaygın olarak klozapin ve antitiroid ilaçlar gibi ajanlarla ilişkili olduğunu, SSRI'ların ise sadece sporadik vaka raporlarında^{rol oynadığını göstermektedir 9,12}. Örneğin, Ay⁹, uzun süreli sertralin kullanan (150 mg/gün) kullanan 45 yaşında bir erkeğin şiddetli lökopeni geliştirdiğini (WBC sayısı = 1,26 × 10³/μL, ANC = 150/μL) tanımladı. Bu durumda, sertralini günde 50 mg'a indirmek, nötrofillerin günler içinde hızlı normalleşmesine yol açtı. Başka bir rapor, sertralin üzerinde agranulositoz geliştiren Guillain–Barré sendromlu 16 yaşında bir ergenle ilgiliydi; ANC 24 gün sonra 80/μL'ye düştü, filgrastim gerektirdi ve üretimin sonlandırılması^{sonrası iyileşme 13} oldu. Paroksetin ve fluoksetin de ilişkilendirilmiştir: fluoksetin kullanan bir hastada altı ayda nötropeni gelişti ve ilaç^{bırakıldıktan sonra hemen geçti 18}, paroksetin alan 38 yaşındaki bir hasta ise altı ayda nötropeni gelişti; nötrofil normalleşti ve altı hafta sonra nötrofil normalleşti.10 Yaşlı bir hastada, düşük dozlu sertralin (50 mg) dört haftalık tedaviden sonra agranülositozu indükledi, granülosit kolonini uyaran faktör desteği^{gerektirir 19}. Damar içi essitalopram kötüye kullanımı sonrası başka bir pansitopeni vakası^{da bildirilmiştir 20}. Bu vakalar, nötropeninin çeşitli SSRI'larla kendine özgü şekilde rapor edildiğini vurguluyor; ancak SSRI ile ilişkili nötropeni için mekanik açıklamalar hâlâ bululatamıyor. Özellikle, standart terapötik dozlarda essitalopram alan pediatrik hastalarda daha önce nötropeni vakası bildirilmemiştir. Buna göre, bu vaka, OKB'li bir ergende şüpheli SSRI ile ilişkili nötropeninin ilk ayrıntılı raporunu temsil edebilir; bu rapor ilaç yeniden mücadeleyle başarıyla yönetilmiştir. Önemli olarak, essitalopram yeniden müdahalesinden sonra nötropeni kötüleşmedi; bu da devam eden bağışıklık aracılı veya toksik ilik yaralanması yerine stabil, ilerleyici olmayan bir süreç olduğunu gösteriyor.

Escitalopram'ın yeniden itirazına karar verilmesi, burada tekrarlanabilirliği desteklemek için bileşenleri detaylandırılan yapılandırılmış etik ve klinik bir değerlendirme süreciyle alınmıştır. İlesi psikiyatrik bozulma ve dokuz haftalık yapılandırılmış BDT/ERP'ye yetersiz yanıt verildikten sonra, çok disiplinli ekip hasta ve yasal vasisiyle tekrar tekrar paylaşılan karar alma görüşmeleri gerçekleştirdi. Bu tartışmalar, nötropeni etiyolojisiyle ilgili tanısal belirsizliği açıkça ele aldı; devam eden farmakoterapi yoksunluğunun psikiyatrik riskleri, fonksiyonel gerileme ve ortaya çıkan duygusal semptomlar dahil; pediatrik OKB'de mevcut alternatif farmakolojik seçenekler ve bunların kanıt temeli; önceki belgelenmiş yanıta dayalı beklenen psikiyatrik faydalar; kademeli doz titrasyonunu içeren yapılandırılmış yeniden mücadele protokolü; önceden belirlenmiş durma kriterleri ve acil durum tırmanma eşikleri; ve enfeksiyon gözetimi ile aile eğitim planı. Yeniden itiraz başlatılmadan önce hasta onayı ve koruyucunun bilgilendirilmiş onayı alındı. Bu çerçeve, şüpheli ilaç kaynaklı sitopeni sonrası kalıcı kaçınma ilkesinden uzaklaşır, ancak bu ergende yeterince tedavi edilmeyen OKB'nin yüksek psikiyatrik morbiditesi, doğrulanmış alternatif etiyolojinin olmaması, ilerleyici olmayan hematolojik süreç ve enfeksiyon komplikasyonlarının olmaması nedeniyle etik olarak haklı kabul edilmiştir. Benzer şekilde, bireysel risk-fayda yeniden değerlendirmesi, farmakoterapinin hematolojik risk taşıdığı ve terapötik alternatiflerin sınırlı olduğu diğer psikiyatrik bağlamlarda da uygulanmıştır. Ancak, bu gerekçe, escitalopram²¹ için mevcut olmayan tanımlanmış ANC eşiklerine sahip, belirli ve kurumsal olarak zorunlu bir izleme çerçevesi içinde çalışan klozapin protokollerinden doğrudan aktarılamaz. Bu davada yeniden itiraz kararı, yerleşik protokol yerine klinik bireyselleştirmeye dayanıyordu ve bu ayrım tekrarlanabilirlik değerlendirilirken korunmalıdır. SSRI'lar kanıta dayalı farmakolojik seçenekleri temsil eder ve farmakoterapi gösterildiğinde pediatrik OKB için birinci sıradan ilaçlar^{olarak kalır. 22}. Bu durumda, essitalopram bireyselleştirilmiş risk-fayda değerlendirmesi ve hasta ile aile tercihine uygun olarak, dikkatli izleme ve olası etiket dışı değerlendirme gerekmesine rağmen seçilmiştir. Yeniden mücadele izleme stratejisi yapılandırılmış, kademeli ve tekrarlanabilir şekilde tasarlanmıştı. Essitalopram üç hafta boyunca 5 mg/gün iken 20 mg/güne kadar titredildi; doz yükseltmesi her adımda hematolojik stabiliteye bağlı kaldı. Doz yükseltmesi ve erken stabilizasyon boyunca haftalık CBC yapıldı; toplam WBC sayısı, ANC eğilimleri ve prolegif sitopeni kanıtlarına odaklandı. Laboratuvarlar arası değişkenliği en aza indirmek için mümkün olduğunca aynı laboratuvar sisteminde seri ölçümler elde edildi. Enfeksiyon gözetimi her klinik temasa entegre edildi ve aile ateş, ağız ülseri, mukozal semptomlar ve acil yeniden değerlendirme için endikasyonlar konusunda yapılandırılmış danışmanlık aldı. Önceden tanımlanmış durdurma eşikleri arasında belirgin ANC düşüşü, şiddetli nötropeni veya agranulositoza doğru ilerleme, ateşli nötropeni, tekrarlayan enfeksiyonlar, pansitopeni veya sistemik bozulma yer alıyordu.

Birkaç uygulama konusu dikkat çekmeyi hak ediyor. Birincisi, tedaviye başlamadan önce başlangıç CBC'sinin olmaması en etkili prosedürel sınırlamayı temsil ediyordu; Başlangıç hematolojik değerlendirme, potansiyel hematolojik kaçıklığı olan hastalarda değerlendirilmelidir. İkinci olarak, Duffy antijen genotiplemesinin mevcut olmaması BEN'in kesin doğrulanmasını engelledi ve bu teste erişimi olan merkezler bunu diferansiyel çalışmanın erken aşamasında entegre etmelidir. Üçüncüsü, çok disiplinli çerçeve evrensel olarak erişilebilir olmayabilir. Daha düşük kaynak gerektiren ortamlarda, seri CBC izleme, hematoloji danışmanlığı ve önceden tanımlanmış durdurma kriterlerini içeren basitleştirilmiş bir yaklaşım pragmatik bir alternatif olabilir. Son olarak, yapılandırılmış eğitim ve ortak karar alma yoluyla kolaylaştırılan hasta ve aile katılımı, başarılı uygulamanın önemli bir bileşeniydi. Özellikle, semptom iyileşmesi ve hematolojik ilerlemenin olmaması, bu durumda olumlu bir fayda-risk dengesini destekledi. Bu vaka, daha geniş uygulanabilirlik için değerlendirilebilecek birkaç klinik öğretiyi vurgulamaktadır. Nötropeni ilk tespit edildiğinde şüpheli ajanın derhal şekilde bırakılması, periferik smear doğrulaması ve enfeksiyon değerlendirmesi ile uygun kalır. Psikiyatrik fayda önemli ve hematolojik risk belirsiz kalırsa dikkatli klinik değerlendirme gereklidir. Şiddetli veya ateşli vakalarda ampirik antibiyotikler veya granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi destekleyici önlemler gerekebilir, ancak mevcut hastada bu önlemler belirtilmemiştir. Nötropeninin beklenen iyileşme süresinin ötesinde kalıcılığı, özellikle hematolojik yan etkilerin son derece nadir olduğu SSRI'lar gibi ajanlar için erken ilaç atatfisyonu yerine geniş bir ayırdıcı tanı ve multidisipliner değerlendirme gerektirmelidir. Şiddetli, dirençli psikiyatrik hastalıklarda, alternatifler yetersiz olduğu kanıtlanmış, alternatif etiyolojiler sistematik olarak değerlendirilmiş, hematolojik süreç ilerleyici değilse ve karar, önceden belirlenmiş izleme ve durdurma kriterleriyle yapılandırılmış ortak karar alma yoluyla verildiğinde temkinli bir şekilde değerlendirilebilir. Rutin CBC gözetimi SSRI'lar için evrensel olarak tavsiye edilmez; Ancak, hematolojik risk klinik olarak şüphelenildiğinde başlangıç testi ve bağlam odaklı takip temkinlidir. Bu durumda tanımlanan prosedürel ve etik çerçeve, mevcut farmakovigilans rehberliğini yerine getirmek yerine tamamlamayı ve klinisyenlere benzer tanısal ve terapötik ikilemlerle karşılaştıklarında tekrarlanabilir bir referans sağlamayı amaçlamaktadır.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Anti-Streptolizin O (ASO) Titer Testi	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Streptokoksal maruz kalma değerlendirmesi
Otoimmün Panel (RF, C3, C4)	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Otoimmün değerlendirme
Beyin Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) Sistemi	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Nörolojik patolojinin dışlanması
Çocukların Yale-Brown Obsesif Kompulsif Ölçeği (CY-BOCS)	Yale Üniversitesi OKB Programı	N/A	OKB şiddeti değerlendirmesi
Klinik Tıbbi Kayıt Sistemi	Oasis Plus Elektronik Tıbbi Kayıt (EMR) Sistemi	N/A	Geriye dönük klinik veri alma
Bilişsel Davranışçı Terapi (CBT) Protokolü	Klinik Psikoloji Servisi	N/A	Psikoterapi müdahalesi
Tam Kan Sayımı (CBC) Analizörü	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Hematolojik izlem
Akılcı Psikiyatrik Bozuklukların Tanı ve İstatistiksel El Kitabı, Beşinci Baskı (DSM-5) Tanı Kriterleri	Amerikan Psikiyatri Birliği	N/A	OKB tanısı
Endokrin Laboratuvar Paneli (TSH, prolaktin, östradiol, progesteron, paratiroid hormonu [PTH], vitamin D)	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Endokrin değerlendirme
Epstein-Barr Virüsü (EBV) Seroloji Testi	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Enfeksiyöz hastalık değerlendirmesi
Eritrosit Sedimentasyon Hızı (ESR) Testi	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	İnflamatuar değerlendirme
Essitalopram	Lundbeck	Belgelenmemiş	SSRI tedavisi ve yeniden başlatma
Maruz Kalma ve Tepki Önleme (ERP) Materyalleri	Klinik Psikoloji Servisi	N/A	ERP müdahalesi
Ferritin Testi	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Beslenme ve hematolojik değerlendirme
Folat Testi	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Beslenme değerlendirmesi
Hemofagositik Lenfohistiyositosis (HLH) Tarama Paneli	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Hematolojik bozuklukların dışlanması
Bilgili Rıza Belgelendirmesi	Kurumsal Klinik Kayıt Sistemi	N/A	Yayın için vasi rızası
Multidisipliner Danışma İş Akışı	Psikiyatri, Hematoloji, Romatoloji, Enfeksiyöz Hastalıklar, Alerji ve İmmünoloji, Endokrinoloji, Nöroloji ve Kardiyoloji Hizmetleri	N/A	Tanısal değerlendirme ve tedavi karar alma
Pelvik Ultrason Sistemi	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Endokrin ve gelişimsel değerlendirme
Periferik Kan Lekesi Analizi	Kurumsal Klinik Laboratuvar	N/A	Morfolojik hematoloji değerlendirmesi
Protein C ve Protein S Testleri	Geriye dönük olarak mevcut değil	Geriye dönük olarak mevcut değil	Hematolojik değerlendirme
Yapılandırılmış Klinik Psikiyatri Görüşmesi	Çocuk ve Ergen Psikiyatri Kliniği	N/A	Temel ve takip psikiyatri değerlendirmesi