Derleme makalesi

Ağır Astım için Biyolojik Terapi: Biyobelirteç Rehberliğinde Hassas Tedavi ve İmmünopatolojik Mekanizmalar

73 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/71404

⸱

8 Eylül 2026

 ,  , 
1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

Bu makalede

Özet

Bu derleme, biyolojik tedavi seçimini yönlendirmedeki rollerini netleştirmek amacıyla ağır astımın mekanizmalarını ve biyobelirteçlerini incelemektedir. Mevcut ve yeni ortaya çıkan biyobelirteçleri, tip 2-yüksek ve tip 2-düşük hastalıklar genelindeki güncel biyolojik tedaviler ve gelişen hassas tıp stratejileriyle bütünleştirmektedir.

Özet

Ağır astım, hem klinik belirtilerde hem de altında yatan inflamatuar mekanizmalarda belirgin heterojenlik gösteren, kontrolü zor bir havayolu hastalığıdır. Bu derleme; biyobelirteç rehberliğinde tedavi seçimini ve tip 2-yüksek (T2-high) ile tip 2-düşük (T2-low) hastalıklar için gelişmekte olan hassas stratejileri odak noktasına alarak, ağır astımın mekanizmalarını, biyobelirteçlerini ve biyolojik tedavilerini incelemektedir. Biyolojik tedavilerin geliştirilmesi, özellikle T2-high inflamasyonu olan hastalar için tedavi paradigmasını değiştirmiştir. İmmünoglobulin E (IgE), interlökin-5 (IL-5), interlökin-4 reseptör alfa (IL-4Rα) ve timik stromal lenfopoietin (TSLP) ile ilişkili yolakları hedefleyen bu ajanlar, atakları azaltabilir, akciğer fonksiyonlarını ve semptom kontrolünü iyileştirebilir ve yaşam kalitesini artırabilir. Kan eozinofilleri, fraksiyone ekshale nitrik oksit (FeNO), total IgE ve sputum eozinofilleri dahil olmak üzere biyobelirteçler, hasta stratifikasyonunu desteklemek amacıyla klinik karar verme süreçlerine dahil edilmiştir. Periostin, epitelyal alarminler, gen ekspresyon modelleri, mikroRNA'lar ve multi-omik imzalar gibi gelişmekte olan belirteçler, daha doğru fenotipleme ve yanıt tahmini için araştırılmaktadır. Bu ilerlemelere rağmen, mevcut biyobelirteçler her zaman yeterli öngörüsel doğruluk sağlamamakta, T2-low astım için hedeflenmiş seçenekler sınırlı kalmakta, biyolojik ilaçlar maliyetli olmakta ve uzun vadeli sonuç verileri eksik kalmaktadır. Genel olarak, biyobelirteç bulgularının klinik fenotip, komorbiditeler ve tedavi geçmişi ile entegrasyonu, bireyselleştirilmiş biyolojik ilaç seçiminin merkezinde yer almaya devam etmektedir.

Giriş

Astım; hava yolu inflamasyonu, değişken ekspiratuar hava akımı kısıtlılığı ve artmış hava yolu yanıtlılığı ile karakterize, kronik inflamatuar bir hava yolu hastalığıdır ve küresel sağlık üzerinde önemli bir yük oluşturmaya devam etmektedir1. Küresel popülasyonun yaklaşık %4,4'sini etkilediği tahmin edilmekte olup, birçok ülkede prevalansın arttığı bildirilmektedir2,3. Çoğu hasta, standart inhale tedavilerle, özellikle uzun etkili bir β₂-agonist (LABA) ile kombine edilmiş inhale kortikosteroid (ICS) temelli rejimlerle etkili bir şekilde yönetilebilir. Ancak bir alt grup, reçete edilen orta veya yüksek doz ICS-LABA tedavisine veya idame oral kortikosteroidlere (OCS) rağmen kontrol altına alınamayan veya yeterli kontrolü sağlamak için yüksek doz tedavi gerektiren, tedavisi zor astım tanımına girmektedir. Küresel Astım Girişimi'ne (GINA) göre ağır astım (SA), optimize edilmiş yüksek doz ICS-LABA tedavisine iyi uyum sağlanmasına ve katkıda bulunan faktörlerin uygun şekilde yönetilmesine rağmen kontrol altına alınamayan veya iyi astım kontrolünü sürdürmek için sürekli yüksek doz tedavi gerektiren alt kümedir4. Buna göre, yanlış inhale tekniği, düşük uyum, sigara kullanımı veya tedavi edilmemiş komorbiditeler gibi değiştirilebilir faktörler giderildikten sonra kontrol iyileşiyorsa, astım "ağır" olarak sınıflandırılmamalıdır. SA'lı hastalar sıklıkla kalıcı solunum semptomları, tekrarlayan alevlenmeler ve zaman zaman uzun süreli OCS bağımlılığı yaşamaktadırlar5. Astım popülasyonunun nispeten küçük bir kısmını temsil etmelerine rağmen, astım kaynaklı morbidite, mortalite ve tıbbi maliyetlerin önemli bir kısmından sorumludurlar6.

Şiddetli Astım (SA), hem klinik hem de immünolojik düzeylerde oldukça heterojendir. Tip 2-yüksek (T2-high) inflamasyon en yaygın endotiptir ve şiddetli hastalığa sahip yetişkin hastaların çoğunda bildirilmiştir7,8. Astımın moleküler temellerinin daha iyi anlaşılması, ana inflamatuar yolakları seçici olarak kesintiye uğratan biyolojik ajanlarınle getirilmesini teşvik etmiştir. Burada incelenen biyolojikler; Amerika Birleşik Devletleri'nde, Avrupa Birliği'nde veya her ikisinde astım için onaylanmıştır. Ancak onaylı endikasyonlar, uygun yaş grupları, dozaj rejimleri ve erişilebilirlik yetki alanlarına göre farklılık göstermektedir. Omalizumab, immünoglobulin E'yi (IgE) hedefler9. Mepolizumab ve reslizumab interlökin-5'i (IL-5) nötralize ederken, benralizumab interlökin-5 reseptör alfa'yı (IL-5Rα) hedefler10,11. Dupilumab interlökin-4 reseptör alfa'yı (IL-4Rα) bloke eder ve tezepelumab timik stromal lenfopoietini (TSLP) inhibe eder12. Omalizumab için, tedavi öncesi toplam IgE ve vücut ağırlığı kombinasyonu, yerel olarak onaylanmış dozaj tablosunun sınırları içinde olmalıdır; aksi takdirde önerilen bir doz belirlenemez13. Depemokimab, her 6 ayda bir uygulanan ultra uzun etkili bir anti-IL-5 antikorudur14. Seçilmiş hastalarda, biyolojik tedaviler alevlenmeleri azaltır, akciğer fonksiyonlarını iyileştirir ve hastalık kontrolünü artırır15,16,17,18,19,20.

Buna rağmen, biyolojik etkinlik bireyler arasında önemli ölçüde farklılık göstermekte olup bu durum, daha iyi bir tedavi eşleşmesine duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. Şiddetli Astım (SA) birden fazla inflamatuar paterni kapsadığından, tek tip bir terapötik stratejinin tüm hastalar için etkili olması düşük bir olasılıktır. Bu bağlamda, hastalık alt tipini belirlemek ve terapötik kararları yönlendirmek için biyobelirteçler giderek daha önemli hale gelmiştir. Kan eozinofilleri, fraksiyone ekshale nitrik oksit (FeNO), total IgE ve sputum eozinofilleri, özellikle T2 inflamatuar durumunun değerlendirilmesi ve biyolojik tedaviye yanıtın tahmin edilmesi için güncel uygulamada en yaygın kullanılan belirteçler arasındadır21. Paralel olarak, transkriptomik, genomik, proteomik ve yapay zeka (AI) tabanlı analitik modeller gibi gelişen yaklaşımlar, daha hassas hasta sınıflandırması için yeni fırsatlar sunmaktadır. Bu derleme, SA'nın immünopatogenezini özetlemekte, mevcut biyolojiklerin mekanizmalarını ana hatlarıyla belirtmekte ve hassas tedavide biyobelirteçlerin mevcut ve gelişen rollerini tartışmaktadır.

Bu derleme, hastalık mekanizmalarına ve bireysel biyolojik ajanlara genel bir bakış sunmanın ötesinde; yerleşmiş ve gelişmekte olan biyobelirteçleri inflamatuar fenotipleme, yanıt tahmini, biyolojik ajan seçimi ve boylamsal izleme gibi klinik rollerine göre entegre etmektedir. Ayrıca, farklı biyolojik ajan sınıfları genelindeki aday profilleri karşılaştırmakta ve tedavi seçimini karmaşıklaştırabilecek örtüşen veya zamansal olarak değişken inflamatuar paternleri ele almaktadır. Son olarak, kompozit biyobelirteç stratejilerinin, multi-omik teknolojilerin ve yapay zeka destekli fenotiplemenin; özellikle tip 2-düşük (T2-low) hastalıklar ve uyumsuz biyobelirteç profillerine sahip hastalar için gelecekteki hassas tedavileri nasıl iyileştirebileceğini incelemektedir.

İnceleme ve perspektif

Literatür Taraması ve Seçimi

Veritabanlarının başlangıcından Mayıs 2026'ya kadar PubMed/MEDLINE, Embase ve Web of Science kullanılarak odaklanmış bir anlatı literatür taraması yapılmıştır. Arama terimleri arasında “SA”, “biyolojik tedavi”, “biyobelirteç”, “kan eozinofilleri”, “FeNO”, “IgE”, “T2-yüksek”, “T2-düşük” ve bireysel biyolojik ilaçların isimleri yer almıştır. Hastalık mekanizmaları, biyobelirteçler, biyolojik tedaviler ve hassas tedavileri ele alan İngilizce dilindeki kılavuzlara, sistematik incelemelere, temel klinik çalışmalara ve klinik olarak ilgili orijinal çalışmalara öncelik verilmiştir. Başlık, özet ve tam metin değerlendirmesinin ardından, temel makalelerin referans listelerinin manuel taramasıyla desteklenerek ilgili yayınlar seçilmiştir. Bu çalışma bir anlatı incelemesi olduğu için, herhangi bir resmi yanlılık riski değerlendirmesi veya kantitatif sentez yapılmamıştır.

SA'nın İmmünopatolojik Mekanizmaları

Temel İnflamatuar Endotipler:

SA genel olarak iki ana inflamatuar endotipe ayrılabilir: T2-yüksek ve T2-düşük hastalık. T2-yüksek astım; T yardımcı 2 (Th2) hücreleri ve tip 2 doğal lenfoid hücrelerin (ILC2'ler) yönlendirdiği immün aktivitenin yanı sıra interlökin-4 (IL-4), IL-5 ve interlökin-13 (IL-13) gibi sitokinlerin artmış üretimi ile karakterizedir22. Bu mediyatörler eozinofilik havayolu inflamasyonunu teşvik eder, IgE sentezini uyarır ve mukus üretimini artırarak klasik T2 inflamatuar profilini oluşturur23. IL-4 ve IL-13 sinyali ayrıca havayolu epitel hücrelerinde nitrik oksit üretimini tetikleyerek FeNO seviyelerinin yükselmesine neden olabilir. Bu nedenle FeNO, eozinofilik inflamasyonun doğrudan bir ölçümü değil, tip 2 havayolu inflamasyonunun noninvaziv bir belirteci olarak yorumlanmalıdır. Bu biyolojik özellikler nedeniyle T2-yüksek astım, halihazırda mevcut olan biyolojik tedaviler için temel endotip haline gelmiştir23.

Buna karşılık, T2-düşük astım; nötrofilik ve paucigranulositik inflamatuar paternleri içeren heterojen bir şemsiye terimdir ve T yardımcı 1 (Th1) ile T yardımcı 17 (Th17) ilişkili yolakların yanı sıra interleukin-17 (IL-17), interferon-gamma (IFN-γ), interleukin-1 beta (IL-1β) ve interleukin-8 (IL-8) gibi mediyatörleri kapsayabilir. Valide edilmiş, stabil ve kolayca erişilebilir biyobelirteçlerin eksikliği, indüklenmiş balgam fenotiplemesinin uzmanlık gerektirmesi ve inflamatuar paternlerin kortikosteroid maruziyeti, solunum yolu enfeksiyonu, sigara kullanımı, obezite ve çevresel faktörlerle değişebilmesi nedeniyle stratifikasyon zor olmaya devam etmektedir. Bu nedenle mevcut yönetim; tanının doğrulanması, değiştirilebilir faktörlerin düzeltilmesi ve komorbiditelerin fenotip tabanlı tedavisi üzerinde durmaktadır. TSLP ve interleukin-33 (IL-33)/ST2 hedefli yaklaşımları içeren upstream alarmin blokajı daha geniş bir mekanistik kapsam sağlayabilirken; IL-17/interleukin-23 (IL-23) sinyal iletimi, C-X-C motif kemokin reseptör 2 (CXCR2) aracılı nötrofil göçü ve NOD-, LRR- ve pyrin domain içeren protein 3 (NLRP3)/IL-1β inflamozom aktivasyonu, sınırlı veya tutarsız klinik kanıtlara sahip araştırma hedefleri olmaya devam etmektedir24. Önemle belirtilmelidir ki, klinik uygulamada karma inflamatuar profiller ortaya çıkabileceği ve kan eozinofilleri, FeNO ve balgam granülosit sayıları gibi biyobelirteçler hastalık aktivitesi, kortikosteroid maruziyeti, solunum yolu enfeksiyonu ve çevresel tetikleyicilere bağlı olarak zamanla değişebileceği için T2-yüksek ve T2-düşük astım, sabit veya birbirini dışlayan kategoriler olarak görülmemelidir21,24.

Temel Bağışıklık Hücreleri:

SA'daki enflamatuar yanıt, hem hastalığın başlangıcına hem de kronik seyretmesine katkıda bulunan geniş bir yapısal ve immün hücre yelpazesini içerir. Hava yolu epitelyal hücreleri; alerjenler, viral enfeksiyonlar ve hava kirleticileri dahil olmak üzere çevresel tetikleyicilere karşı en erken yanıt verenler arasındadır. Aktive olduklarında bu hücreler, hava yolu enflamasyonunda üst akış alarm sinyalleri olarak işlev gören TSLP, IL-33 ve interlökin-25 (IL-25)25 gibi epitelyal kaynaklı sitokinler salgılar. Bu mediyatörler, downstream efektör popülasyonları, özellikle Th2 hücrelerini ve ILC2'leri aktive ederek bunların sırasıyla IL-4, IL-5 ve IL-13 üretmesini sağlar. IL-5, eozinofil olgunlaşması, rejrutmanı ve sağkalımı için temel teşkil ederken; IL-4 ve IL-13, B hücrelerinde IgE sınıf değişimi sürecini destekler ve tip 2 hava yolu enflamasyonunu artırır26. Ayrıca mast hücreleri ve bazofiller; histamin, lökotrienler ve diğer enflamatuar mediyatörleri salgılayarak hastalığın kötüleşmesine katkıda bulunur. Ağırlıklı olarak mast hücreleri kaynaklı bir lipid mediyatör olan Prostaglandin D2 (PGD2), bronkokonstriksiyonu ve tip 2 enflamatuar hücre aktivasyonunu daha da teşvik ederek hava yolu enflamasyonunu şiddetlendirir27.

Temel Sitokinler ve Sinyal Yolakları:

SA, karmaşık bir sitokin ortamı ve birbirine bağlı hücre içi sinyal yolakları tarafından yönlendirilir. En önemli mediyatörler arasında, her biri belirgin inflamatuar yanıtların şekillenmesinde rol oynayan IL-4, IL-5, IL-13 ve IFN-γ bulunmaktadır28. IL-4, hem Th2 hücresi farklılaşmasını hem de B hücreleri tarafından IgE üretimini teşvik eder29. IL-5, öncelikle eozinofillerin genişlemesi ve kalıcılığından sorumludur30. IFN-γ, makrofaj M1 polarizasyonunu artırdığı, proinflamatuar aktiviteyi güçlendirdiği ve Th2 farklılaşmasına karşı koyarken Th1 ağırlıklı immün yanıtları desteklediği non-T2 inflamasyonu ile daha yakından ilişkilidir31. IL-13; mukus hipersekresyonu, hava yolu hiperresponsivitesi ve yapısal hava yolu yeniden şekillenmesi dahil olmak üzere astımın birçok karakteristik özelliğine katkıda bulunur32.

Bu aşağı akış sitokinlerine ek olarak, TSLP, IL-33 ve IL-25 gibi epitel kaynaklı alarminsler, enflamatuar kaskadın daha erken bir aşamasında rol oynar ve ILC2'ler ile Th2 hücrelerinin aktivasyonu yoluyla T2 yanıtlarını başlatabilir veya güçlendirebilir33. Bu mediyatörlerin biyolojik etkileri, Janus kinaz/sinyal iletici ve transkripsiyon aktivatörü (JAK/STAT), nükleer faktör-kappa B (NF-κB) ve mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolakları da dahil olmak üzere birkaç ana sinyal iletim yolu üzerinden iletilir. Bu mekanizmalara dair artan bilgiler, temel enflamatuar hedeflere yönelik biyolojik ajanların geliştirilmesini desteklemiştir. SA'nın temel immünopatolojik özellikleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

figure-protocol-1
Şekil 1. Ağır astımda tip 2 havayolu inflamasyonunu ve yeniden şekillenmesini tetikleyen hücresel ve sitokin ağları. Alerjenler, viral enfeksiyonlar, hava kirleticiler ve mekanik stres dahil olmak üzere çevresel tetikleyiciler, havayolu epitelyal bariyerini uyarır ve timik stromal lenfopoietin (TSLP), interleukin-33 (IL-33) ve IL-25 dahil olmak üzere epitelyal alarminlerin salınımını teşvik eder. Bu alarminler, tip 2 doğuştan gelen lenfoid hücreleri (ILC2'ler) ve doğrudan veya dendritik hücre aktivasyonu aracılığıyla T yardımcı 2 (Th2) hücrelerini aktive ederek tip 2 sitokinleri olan IL-4, IL-5 ve IL-13 üretimini artırır. IL-4, B hücresi sınıf değişimi ile immünoglobulin E (IgE) aracılı mast hücresi ve bazofil aktivasyonunu teşvik eder; IL-5, eozinofil göçünü ve sağkalımını artırır; IL-13 ise goblet hücre hiperplazisine, mukus hipersekresyonuna, düz kas büyümesine ve kolajen birikimine katkıda bulunur. Bu süreçlerin tamamı havayolu inflamasyonunu, havayolu yeniden şekillenmesini ve hava akımı kısıtlanmasını teşvik eder. Kısaltmalar: IgE, immünoglobulin E; IL, interleukin; ILC2, tip 2 doğuştan gelen lenfoid hücre; Th2, T yardımcı 2 hücresi; TSLP, timik stromal lenfopoietin. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Hassas Tedavi için Biyobelirteçler

Son yıllarda, biyobelirteç kılavuzluğundaki tedavi, SA'nın hassas yönetiminin merkezi bir bileşeni haline gelmiştir. Birçok biyobelirteç halihazırda rutin klinik uygulamaya dahil edilmişken, artan sayıda aday belirteç, daha rafine bir hastalık sınıflandırması ve terapötik karar verme süreçleri için araştırılmaktadır.

Yerleşik Biyobelirteçler:

SA'da şu anda kullanılan biyobelirteçler arasında kan eozinofil sayısı, FeNO, IgE ve sputum eozinofilleri en yaygın uygulananlardır21. Kan eozinofil sayısı, elde edilmesinin basit ve yorumlanmasının kolay olması nedeniyle klinik ortamlarda yaygın olarak kullanılır21. Daha yüksek periferik eozinofil seviyeleri genellikle devam eden T2 inflamasyonunu yansıtır ve alevlenme riski, hastalık şiddeti ve eozinofilik havayolu aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir34,35. Biriken klinik kanıtlar, kan eozinofilleri yüksek olan hastaların IL-5 veya IL-5Rα'ya yönelik biyolojik ajanlardan fayda görme olasılığının daha yüksek olduğunu desteklemektedir36. Uygulamada, ≥150 cells/µL ve ≥300 cells/µL kan eozinofil sayıları yaygın olarak uygunluk veya yanıt zenginleştirme eşikleri olarak kullanılır ve yüksek sayıların genellikle eozinofil hedefli tedaviden fayda görme olasılığının daha yüksek olmasıyla ilişkili olduğu görülür4,36. Ancak, bu eşikler birbirinin yerine geçmez ve klinik deneyler, kılavuzlar, ödeme kriterleri ve bireysel biyolojik ajan etiketleri arasında farklılık gösterir. Yine de, yakın zamandaki enfeksiyonlar, sistemik kortikosteroid maruziyeti ve sirkadiyen varyasyonların tamamı ölçülen değeri etkileyebileceği için bu belirteç tamamen stabil değildir37.

FeNO, yaygın olarak kullanılan bir başka belirteçtir ve hava yolu T2 inflamasyonunun noninvaziv bir ölçümünü sağlar38. Yükselmesi, büyük ölçüde hava yolu epitelyal hücrelerinde IL-4 ve IL-13 aracılı nitrik oksit üretimi indüksiyonu ile ilişkilidir39. Klinik uygulamada, artmış FeNO, eozinofilik inflamasyonu doğrudan ölçmekten ziyade, özellikle IL-4/IL-13 yolak aktivitesi olmak üzere aktif tip 2 hava yolu inflamasyonunu yansıtır ve bu nedenle eksaserbasyon riskinin öngörülmesini ve IL-4Rα hedefli tedavilere verilen yanıtın tahminini desteklemek için kullanılmıştır40,41. Yaklaşık ≥20–25 parts per billion (ppb) değerindeki FeNO seviyeleri, tip 2 inflamasyonun varlığını desteklemek veya tedavi yanıtı için zenginleştirme yapmak amacıyla yaygın olarak kullanılır; ancak uygulanabilir kesme değeri kılavuzlara, klinik çalışmalara ve bireysel biyolojik ürün etiketlerine göre değişiklik gösterir. Yine de FeNO seviyeleri; sigara içme durumu, rinit veya sinüzit gibi üst hava yolu komorbiditeleri ve ICS uyumu tarafından da modifiye edilebilir42. Bu nedenle FeNO, tek başına değerlendirilmektense diğer biyobelirteçlerle birlikte yorumlandığında genellikle daha bilgilendiricidir.

IgE, alerjik havayolu inflamasyonunda yakından rol oynar. Mast hücreleri ve bazofiller üzerindeki yüksek afiniteli reseptörlerle etkileşime girerek inflamatuar mediatörlerin salınımını teşvik eder ve aşağı akış havalama yolu inflamatuar yanıtlarına katkıda bulunur43. Ancak, tek başına toplam IgE, tedavi seçimi için bir biyobelirteç olarak değerlendirilmemelidir. Anti-IgE tedavisi düşünülürken, toplam IgE; klinik olarak ilgili bir alerjik öykü ve alerjene özgü IgE testi ve/veya deri prick testi ile kanıtlanmış sensitizasyon bulguları ile birlikte yorumlanmalıdır. Omalizumab için toplam IgE ve vücut ağırlığı, tedavi yanıtının büyüklüğünü öngörmekten ziyade, öncelikle geçerli yerel ürün prospektüsüne göre tedavi uygunluğunu ve dozajı belirlemek için kullanılır13. Buna karşın, sputum eozinofil sayısı, havayollarındaki eozinofilik inflamasyonun daha doğrudan bir değerlendirmesini sunar44. Kan eozinofil sayıları ile sputum eozinofil yüzdeleri popülasyon düzeyinde sıklıkla korele olsa da, bireysel hasta düzeyinde birbirlerinin yerine kullanılamazlar. Düşük sputum eozinofil yüzdeleriyle seyreden yüksek kan eozinofil sayıları veya tam tersine, yüksek sputum eozinofil yüzdeleriyle seyreden düşük kan eozinofil sayıları gibi uyumsuz paternler görülebilir. Artmış sputum eozinofil oranı, astım alevlenme olasılığının artmasıyla ilişkilendirilmiştir ve ayrıca ICS titrasyonu ile biyolojik yanıtın değerlendirilmesi dahil olmak üzere tedavi ayarlamasına yardımcı olabilir45. Bu avantaja rağmen, sputum indüksiyonu teknik olarak zorlayıcıdır, tüm hastalar yeterli örnek üretemez ve örnek işleme süreci eğitimli personel, standart prosedürler ve özel laboratuvar imkanları gerektirir. Bu teknik ve lojistik gereksinimler, rutin klinik uygulamada sputum eozinofil değerlendirmesinin fizibilitesini sınırlamaktadır.

Yükselen Biyobelirteçler:

Moleküler biyoloji ve omik teknolojilerindeki ilerlemeler, SA için aday biyobelirteçlerin kapsamını genişletmiş ve inflamatuar fenotiplemenin hassasiyetini artırmış olabilir. Bu adaylar, klinik olgunluk düzeyine göre bir süreklilik dahilinde değerlendirilebilir. Periostin ve seçili T2 gen ekspresyon imzaları bazı translasyonel kanıtlar toplamış olsa da henüz rutin uygulamalara yaygın olarak dahil edilmemiştir; buna karşın epitel alarminslerin, mikroRNA'ların (miRNA'lar) ve multi-omik kaynaklı imzaların doğrudan ölçümleri temel olarak araştırma aşamasında kalmaya devam etmektedir. Periostin, en sık çalışılan gelişmekte olan belirteçlerden biridir. Bu hücre dışı matris proteini, havayolu epitel hücreleri ve fibroblastlar tarafından üretilir ve ekspresyonu IL-4 ve IL-13 sinyalleşmesinden etkilenir46. Yükselmiş serum periostin düzeyi, eozinofilik inflamasyon ve havayolu yeniden şekillenmesi ile ilişkilendirilmiştir; bu da aktif T2 hastalığı olan hastaların belirlenmesinde ve IL-13 aksı ile ilgili tedavilere verilen yanıtın tahmin edilmesinde potansiyel bir değer olduğunu göstermektedir47. Buna rağmen, daha geniş klinik kullanımı yaşa bağlı varyasyonlar ve kemik metabolizmasından kaynaklanan girişimler gibi faktörlerle sınırlı kalmaya devam etmekte, bu da daha fazla standardizasyon ihtiyacını vurgulamaktadır.

Diğer yukarı akış mediatörleri, özellikle TSLP, IL-33 ve IL-25 gibi epitel kaynaklı sitokinler de önemli ölçüde ilgi çekmiştir48. Bu alarminler biyolojik olarak ilgili terapötik hedefler olsa da, standardize edilmiş analizlerin ve valide edilmiş yorumlama eşiklerinin eksikliği nedeniyle klinik biyobelirteçler olarak doğrudan ölçümleri hala araştırma aşamasındadır. Bu moleküller, ILC2'leri ve Th2 hücrelerini aktive ederek hava yolu inflamasyonunun erken evresine katıldıkları için, yalnızca hastalık aktivitesinin göstergeleri olarak değil, aynı zamanda biyolojik açıdan anlamlı terapötik hedefler olarak da hizmet edebilirler.

Gen ekspresyon profillemesi, astım heterojenliği hakkında da yeni bilgiler sağlamıştır. Havayolu epitelyal örneklerinin ve periferik kanın transkriptomik analizleri, eozinofilik inflamasyon ve T2 immün aktivasyonu ile ilişkili olarak POSTN, CLCA1 ve SERPINB2 gibi genlerin ekspresyonunda artış tespit etmiştir49. Bu gen ekspresyon imzaları, moleküler fenotipleme için translasyonel potansiyel göstermiş olsa da henüz rutin klinik kullanım için yeterince standardize edilmemiştir. Ek olarak, kompozit T2 gen ekspresyon imzaları, inflamatuar endotiplerin daha kesin bir şekilde ayırt edilmesine olanak tanıyabilir ve özellikle IL-4/IL-13 yoluna yönelik tedaviler için tedavi yanıtının tahminini iyileştirebilir50,51,52.

miRNA'lar, immün ve inflamatuar yolaklardaki düzenleyici rolleri nedeniyle gelecek vaat eden bir başka biyobelirteç sınıfı olarak ortaya çıkmış olsa da, uygulamaları şu an için öncelikle araştırma aşamasında kalmaktadır. miR-21, miR-155, miR-146a ve miR-223 gibi moleküllerin SA'daki T2 inflamasyonu ve immün hücre fonksiyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir53. Örneğin, miR-21'in Th2 polarizasyonunu desteklediği ve T2 ile ilişkili inflamasyonu güçlendirdiği görülürken, miR-155 immün aktivasyonuna ve inflamatuar sinyal düzenlemesine daha geniş kapsamlı bir şekilde katılır54,55. Ancak, örnek türleri arasındaki değişkenlik ve standartlaştırılmış analitik yöntemlerin eksikliği, miRNA tabanlı biyobelirteçlerin klinik uygulamaya geçişini halen engellemektedir.

Yüksek verimli dizilemenin yaygınlaşması, astımdaki multi-omik araştırmaları daha da hızlandırmıştır. Genomik çalışmalar; tamamı havayolu inflamasyonunun düzenlenmesiyle ilişkili olan IL33, IL1RL1, TSLP ve ORMDL3 gibi genlerde yatkınlıkla ilgili varyantlar tanımlamıştır56,57. Aynı zamanda, transkriptomik ve proteomik incelemeler, inflamatuar aktivite ve hastalık heterojenitesi ile ilişkili daha geniş moleküler ağları ortaya çıkarmıştır52. Nihayetinde, genomik, transkriptomik, proteomik ve metabolomik bilgilerin entegrasyonu, tek bir markörden daha güçlü kompozit biyobelirteç panellerinin geliştirilmesine olanak sağlayabilir. Bu tür entegre modeller, SA'nın daha kapsamlı bir şekilde karakterize edilmesini destekleyebilir ve hassas tedavide daha doğru hasta sınıflandırmasını kolaylaştırabilir. Ancak şu anda, multi-omik kaynaklı biyobelirteç panelleri araştırma araçları olarak kalmaktadır ve rutin uygulama öncesinde prospektif klinik validasyon, analitik standardizasyon ve gerçek dünya uygulanabilirliğinin değerlendirilmesine ihtiyaç duymaktadır.

Biyobelirteçlerin Klinik Rolleri ve Yorumlanması:

Klinik bir perspektiften bakıldığında, SA'daki biyobelirteçler birbirini tamamlayan ancak farklı üç amaca hizmet eder. İlk olarak, fenotipleme biyobelirteçleri altta yatan inflamatuar paternleri tanımlar. Kan ve sputum eozinofilleri, FeNO ve toplam IgE, alerjik duyarlılaşma kanıtlarıyla birlikte değerlendirildiğinde eozinofilik, tip 2 ve alerjik fenotiplerin karakterize edilmesine yardımcı olabilir. İkinci olarak, öngörücü biyobelirteçler belirli bir biyolojik tedaviye yanıt verme olasılığını tahmin eder. Örneğin, yüksek kan eozinofil sayıları anti-IL-5 veya anti-IL-5Rα tedavisinden beklenen daha fazla fayda ile ilişkilendirilirken, yüksek FeNO değerleri IL-4Rα blokajına karşı daha güçlü bir yanıtı öngörebilir. Üçüncü olarak, izleme biyobelirteçleri takip sürecinde boylamsal olarak değerlendirilir. Seri kan eozinofil sayıları ve FeNO ölçümleri, inflamatuar aktiviteye ilişkin ek bilgiler sağlayabilir ancak eksaserbasyon sıklığı, semptom kontrolü, akciğer fonksiyonu ve OCS kullanımı ile birlikte yorumlanmalıdır. Bu işlevler örtüşebilir ve biyobelirteç değerleri kortikosteroid maruziyeti, solunum yolu enfeksiyonu, sigara kullanımı, komorbiditeler ve tedavi uyumundan etkilenebilir. Bu nedenle, hiçbir bireysel biyobelirteç tek başına yorumlanmamalıdır21,36,40,41. Tablo 1, SA'daki yerleşik ve gelişmekte olan biyobelirteçlerin örnek veya saptama yöntemlerini, klinik önemini ve mevcut klinik uygulama durumunu özetleyerek, biyobelirteç odaklı klinik değerlendirme ve tedavi seçimi için pratik bir çerçeve sunmaktadır.

BiyobelirteçNumune / tespit yöntemiAğır astımdaki klinik önemiGüncel klinik uygulama durumu
Kan eosinofilleriPeriferik kan sayımıT2-yüksek/eosinofilik inflamasyon belirteci; eksaserbasyon riski tahmini, hasta stratifikasyonu ve eosinofil hedefli biyolojiklerin seçimi için kullanışlıdır.Rutin klinik uygulama.
FeNOFeNO analizörü kullanılarak ekshale nitrik oksit ölçümüIL-4/IL-13 kaynaklı hava yolu inflamasyonunun noninvaziv belirteci; T2-yüksek hastalığın tanımlanmasını destekler, tedavi izlemi ve yanıt değerlendirmesine yardımcı olabilir.Yerel imkanlara bağlı olarak rutin klinik uygulama.
Toplam IgESerum immünassaySensitizasyon kanıtları ile birlikte değerlendirildiğinde alerjik fenotip değerlendirmesinde kullanılır; uygunluk değerlendirmesi ve biyolojik seçimini bilgilendirmeye yardımcı olur.Alerjik sensitizasyon ile birlikte değerlendirildiğinde rutin klinik uygulama.
Sputum eosinofilleriİndüklenmiş sputum sitolojisiEosinofilik hava yolu inflamasyonunun doğrudan bir ölçümünü sağlar; fenotip onayı ve inflamatuar kontrolün boylamsal değerlendirmesi için kullanışlıdır.Sınırlı klinik uygulama; temel olarak uzmanlaşmış merkezlerde mevcuttur.
PeriostinSerum enzimle bağlantılı immünosorbent assay (ELISA); şu anda rutin uygulamada sınırlıdırIL-13 ile ilişkili T2 aktivitesi ve hava yolu yeniden şekillenmesinin aday belirteci; temel olarak araştırma ortamlarında uygulanır.Araştırma aşamasında; rutin olarak kullanılmaz.
Epitelyal kaynaklı alarminler (TSLP/IL-33/IL-25)Hava yolu örnekleri, serum veya sputum kullanan araştırma tabanlı assaylerYukarı akış epitel immün aktivasyonunu yansıtır ve inflamatuar endotiplemeyi destekleyebilir; şu anda temel olarak araştırmalar için kullanılmaktadır.Araştırma veya keşif amaçlı kullanım.
T2 gen ekspresyon imzaları (örneğin POSTN, CLCA1, SERPINB2)RNA sekanslama (RNA-seq) veya mikroarray dahil olmak üzere transkriptomik profillemeT2-yüksek hastalığın moleküler sınıflandırmasını destekleyebilir ve araştırma ortamlarında hasta stratifikasyonu için ek bilgi sağlayabilir.Araştırma veya keşif amaçlı kullanım.
MikroRNA'lar (örneğin miR-21, miR-155)Kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (qPCR) veya sekanslama; temel olarak araştırma kullanımıİmmün regülasyon ile ilişkilidir ve gelecekte tanı, fenotipleme ve tedavi yanıtının öngörülmesinde değerli olabilir.Araştırma veya keşif amaçlı kullanım.

Tablo 1: Ağır astım için yerleşmiş ve yeni ortaya çıkan biyobelirteçler: tespit yöntemleri, klinik önem ve mevcut klinik uygulama durumu. Bu tablo, ağır astım için yerleşmiş ve yeni ortaya çıkan biyobelirteçlerin örneğini veya tespit yöntemini, klinik önemini ve mevcut klinik uygulama durumunu özetlemektedir. Bu biyobelirteçler; inflamatuar fenotiplemeyi, biyolojik ajan seçimini, alevlenme riski değerlendirmesini ve tedavi izlemini destekleyebilir. Yeni ortaya çıkan biyobelirteçlerin çoğu araştırma aşamasındadır ve klinik özellikler ile tedavi geçmişiyle birlikte değerlendirilmelidir. Kısaltmalar: ELISA, enzim bağlı immünosorbent assay; FeNO, fraksiyonel ekshale nitrik oksit; IgE, immünoglobulin E; IL, interlökin; miRNA, mikroRNA; qPCR, kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu; RNA-seq, RNA dizileme; T2, tip 2; TSLP, timik stromal lenfopoietin.

Onaylanmış Biyolojik Tedaviler ve Etki Mekanizmaları

Geleneksel antiinflamatuar tedavilerle karşılaştırıldığında biyolojikler, hava yolu inflamasyonunu tetikleyen spesifik sitokinleri veya immün yolakları keserek daha seçici şekilde etki ederler. SA'daki mevcut biyolojik stratejiler temel olarak IgE, IL-5/IL-5 reseptör ekseni, IL-4/IL-13 yolağı ve epitel kaynaklı üst akış mediyatörlerine odaklanmaktadır. İnflamatuar kaskadın farklı bileşenlerini hedefleyerek bu ajanlar, farklı inflamatuar profillere sahip hastalar için daha bireyselleştirilmiş tedavi seçenekleri sunarlar.

Anti-IgE Tedavisi:

Omalizumab, astım için onaylanan ilk biyolojik ilaçtır ve öncelikle orta-şiddetli alerjik astımı olan hastalarda kullanılır58. IgE, mast hücreleri ve bazofiller üzerinde eksprese edilen yüksek afiniteli IgE reseptörüne (FcεRI) bağlandığı için alerjik hava yolu inflamasyonunda merkezi bir rol oynar; böylece mediyatör salınımını ve buna bağlı gelişen bronkokonstriktif ve inflamatuar yanıtları teşvik eder. Omalizumab, dolaşımdaki serbest IgE'ye bağlanan ve FcεRI ile etkileşimini sınırlayan rekombinant humanize bir monoklonal antikordur; bu durum efektör hücrelerin aktivasyonunun azalmasına ve alerjik inflamasyonun hafiflemesine yol açar59. Klinik olarak omalizumab, alerjik sensitizasyon kanıtı ile birlikte total IgE seviyeleri uygun tedavi ve dozaj aralığında olan hastalar için en uygun seçenektir; akciğer fonksiyonlarını ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesini iyileştirirken eksaserbasyon sıklığını azalttığı gösterilmiştir60.

Anti-IL-5/IL-5R Yolak Terapisi:

IL-5 yolu, IL-5'in eozinofil maturasyonunu, mobilizasyonunu, katılımını ve kalıcılığını desteklemesi nedeniyle eozinofilik inflamasyonun merkezi bir düzenleyicisidir. Bu durum, IL-5 eksenini eozinofilik SA'da önemli bir terapötik hedef haline getirmektedir. Mepolizumab, reslizumab ve benralizumab, farklı mekanizmalar aracılığıyla olmakla birlikte, eozinofillerin tetiklediği inflamasyonu azaltırlar61,62,63. Mepolizumab ve reslizumab doğrudan IL-5'e bağlanır ve IL-5 reseptörünün aktivasyonunu önleyerek eozinofil üretimini ve aktivitesini sınırlar61. Benralizumab ise buna karşın IL-5Rα'ya bağlanır ve antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) yoluyla eozinofillerin neredeyse tamamen yok edilmesini sağlar62,63. Bu tedaviler alevlenmeleri azaltır, semptom kontrolünü ve akciğer fonksiyonlarını iyileştirebilir; mepolizumab ve benralizumab'ın seçilmiş hastalarda OCS tasarrufu sağladığına dair kanıtlar mevcuttur64. Reslizumab, her 4 haftada bir kilo bazlı intravenöz infüzyon gerektirir, bu da bazı hastalarda kullanım kolaylığını ve tercihini kısıtlayabilir65. Buna karşılık, depemokimab'ın uzatılmış yarı ömrü, 6 ayda bir uygulamaya olanak tanır14.

Anti-IL-4Rα Yolak Terapisi:

IL-4 ve IL-13, T2 inflamasyonunun temel mediyatörleridir ve IgE sentezine, hava yolu inflamasyonuna, mukus üretimine ve yapısal yeniden şekillenmeye katkıda bulunurlar. Dupilumab, IL-4 ve IL-13 sinyal yolları tarafından ortak kullanılan IL-4Rα'yı hedefler. Sonuç olarak, IL-4Rα'nın inhibisyonu, her iki sitokinden gelen sinyali baskılar66. Klinik kanıtlar, dupilumabın astım kontrolünü hızla iyileştirebildiğini ve akciğer fonksiyonlarını artırırken alevlenme yükünü azaltabildiğini göstermektedir67. Bu ilaç, özellikle kalıcı T2 inflamasyonu olan veya nazal polipli kronik rinosinüzit ve atopik dermatit dahil olmak üzere T2 ile ilişkili komorbiditeleri bulunan hastalarda yararlı olabilir68,69. Dupilumab her 2 haftada bir deri altına uygulanır; bu nispeten sık uygulama takvimi, bazı hastalar için kullanım kolaylığını veya tedaviye uyumu azaltabilir66.

Anti-Epitel Sitokinler:

Üst akım epitelyal mediyatörler, astımda önemli terapötik hedefler olarak ortaya çıkmıştır. Bunlar arasında TSLP, hava yolu inflamasyonunun temel başlatıcılarından biri olarak kabul edilmektedir48,70. Allerjenlere, viral enfeksiyonlara veya çevresel etkenlere yanıt olarak, hava yolu epitelyal hücreleri TSLP salgılar; bu da sırasıyla dendritik hücreleri, ILC2'leri ve Th2 hücrelerini aktive ederek IL-4, IL-5 ve IL-13'ün alt akım üretimini teşvik eder. Tezepelumab, TSLP'nin reseptör kompleksi ile etkileşimini önleyerek TSLP sinyalini bloke eder ve böylece eksaserbasyonları azaltır71,72,73. Klinik fayda, düşük konvansiyonel T2 biyobelirteçlerine sahip hastalarda da görülebilir, ancak faydanın düzeyi genellikle bazal kan eozinofil sayıları ve/veya FeNO değerleri daha yüksek olan hastalarda daha fazladır74,75,76. IL-33/ST2 aksı ve IL-25 dahil olmak üzere ek üst akım hedefleri araştırılmaya devam etmektedir48,70.

Kritik Faz III Kanıtlar ve Klinik Uygulamalar:

Bir dizi temel evre III randomize çalışma, SA'da biyolojik tedavinin klinik rolünü belirlemiştir. INNOVATE çalışmasında, omalizumab, plaseboya kıyasla klinik olarak anlamlı alevlenmelerin düzeltilmiş oranını %26 ve şiddetli alevlenme oranını %50 oranında azaltmıştır77. MENSA çalışmasında, cilt altı mepolizumab, plaseboya kıyasla klinik olarak anlamlı alevlenmeleri %53 oranında azaltmış ve bronkodilatör öncesi 1 saniyedeki zorlu ekspiratuar volümü (FEV1) 98 mL iyileştirmiştir78. SIROCCO çalışmasında, kan eozinofil sayısı ≥300 cells/µL olan hastalarda her 8 haftada bir uygulanan benralizumab, plaseboya kıyasla yıllık alevlenme oranını %51 oranında azaltmış ve bronkodilatör öncesi FEV1 değerini 159 mL iyileştirmiştir79. LIBERTY ASTHMA QUEST çalışmasında, dupilumab 12. haftada plaseboya kıyasla yıllık şiddetli alevlenme oranını %47,7 oranında azaltmış ve FEV₁ değerini 0,14 L artırmıştır80. Benzer şekilde, NAVIGATOR çalışmasında tezepelumab, 52. haftada plaseboya kıyasla yıllık alevlenme oranını %56 oranında azaltmış ve bronkodilatör öncesi FEV1 değerini 0,13 L iyileştirmiştir81. SWIFT-1 ve SWIFT-2 çalışmalarında, yılda iki kez uygulanan depemokimab, plaseboya kıyasla yıllık alevlenme oranını %54 oranında azaltmıştır14. DREAM82, SIRIUS83, COMET84, evre III reslizumab çalışmaları85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, VENTURE89 ve DESTINATION90 dahil olmak üzere ek temel ve uzatma çalışmaları; biyobelirteçle tanımlanmış uygunluk, OCS tasarrufu etkileri ve daha uzun süreli güvenlik ile etkinlik hakkında tamamlayıcı kanıtlar sunmaktadır. Bu çalışmaların spesifik kriterleri Tablo 2'de özetlenmiştir.

İlaçTerapötik hedef / yolakAğır astımda tipik aday profiliYaygın biyobelirteç göstergeleriTemsili faz III ve uzatma çalışmalarıTemel klinik özellikler / notlarUygulama yolu ve olağan sıklık
OmalizumabIgEKlinik olarak ilgili sensitizasyona sahip alerjik şiddetli astım ve toplam IgE/vücut ağırlığı değerleri ilgili yerel dozaj tablosu dahilinde olanlarPozitif deri prick testi ve/veya alerjenle spesifik IgE; tedavi öncesi toplam IgE ve vücut ağırlığıYENİLİK YAPMAK77toplam IgE 30–700 IU/mL ve dozaj tablosu dahilindeki vücut ağırlığıYerel IgE/vücut ağırlığı sınırlarının dışında herhangi bir önerilen doz mevcut olmayabilirHer 2 veya 4 haftada bir SC
MepolizumabIL-5Eozinofilik şiddetli astımKan eosinofilleri ≥150 hücre/μL tarama aşamasında veya ≥300 hücre/μL geçtiğimiz yıl içerisindeRÜYA82; MENSA78SIRIUS83; MUSCA17; COMET84IL-5 nötralizasyonu yoluyla eozinofilik inflamasyonu azaltır ve eozinofil kaynaklı hastalıklarda kullanımı iyi bilinmektedirHer 4 haftada bir SC
ReslizumabIL-5Erişkinlerde eozinofilik şiddetli astımKan eozinofilleri ≥400 hücre/µLμL temel alevlenme çalışmalarındaFaz III reslizumab çalışmaları65˒85Bazı hastalarda kullanım kolaylığını ve kullanımını kısıtlayabilecek şekilde, her 4 haftada bir IV infüzyon gerektirirHer 4 haftada bir IV
BenralizumabIL-5RαEozinofilik ağır astımKandaki eozinofiller ≥300 hücre/μL birincil SIROCCO/CALIMA popülasyonundaSIROCCO79; CALIMA86; PROB87; BORA88Antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) yoluyla derin bir eozinofil tüketimi sağlar3 doz boyunca her 4 haftada bir SC, ardından her 8 haftada bir
DepemokimabIL-5Eozinofilik/tip 2 fenotipli ağır astımKan eozinofilleri ≥150 hücre/μL taramada veya ≥300 hücre/μL geçtiğimiz yılSWIFT-1 ve SWIFT-214Yılda iki kez dozlanan, ultra uzun etkili anti-IL-5 biyolojik ilaçHer 6 ayda bir SC
DupilumabIL-4Rαböylece IL-4/IL-13 sinyalizasyonunu inhibe ederekT2-yüksek veya OCS-bağımlı ağır astım, özellikle nazal polipleri veya atopik dermatiti olanlarQUEST/VENTURE çalışmalarında minimum biyobelirteç eşiği yoktur; yüksek eozinofil veya FeNO değerleri ile daha fazla fayda sağlanmıştırLIBERTY ASTIM ANKETİ80GİRİŞİM89Her 2 haftada bir yapılan SC dozlama, bazı hastalarda kullanım kolaylığını veya tedaviye uyumu kısıtlayabilir2 haftada bir SC
TezepelumabTSLP (yukarı akış epitelial alarmin)Birden fazla inflamatuar fenotipte şiddetli astımMinimum kan eozinofili veya FeNO eşiği yoktur; daha yüksek seviyeler daha fazla fayda öngörürGEZİNCİ81HEDEF90Düşük T2 biyobelirteçlerine sahip bazı hastalara fayda sağlayabilir, ancak etkinlik genellikle T2-yüksek seyirli hastalıklarda daha fazladır.Her 4 haftada bir SC

Tablo 2: Ağır astım için onaylanmış biyolojikler: terapötik hedefler, aday profilleri, ilişkili biyobelirteçler ve temel faz III klinik çalışmalar. Bu tablo, terapötik hedefleri, aday hasta grupları, ilişkili biyobelirteçleri, temsili faz III ve uzatma çalışmaları, temel klinik özellikleri ile olağan uygulama yolları ve sıklıkları dahil olmak üzere Amerika Birleşik Devletleri ve/veya Avrupa Birliği'nde astım için onaylanmış başlıca biyolojikleri özetlemektedir. Tedavi seçilirken biyobelirteç bulguları klinik fenotip ile entegre edilmelidir.

Karşılaştırmalı klinik bir perspektiften bakıldığında, omalizumab en uzun klinik deneyime sahiptir ve belirgin bir alerjik fenotipe ve belgelenmiş alerjen sensitizasyonuna sahip hastalar için en uygundur. Anti-IL-5 ve anti-IL-5Rα ajanları, en doğrudan eozinofil hedefli yaklaşımı sağlar ve tekrarlayan eozinofilik alevlenmeleri veya OCS bağımlılığı olan hastalar için özellikle cazip olabilir. Dupilumab, IL-4 ve IL-13 sinyalleşmesinin eş zamanlı inhibisyonunu sağlar; yüksek FeNO, nazal poliplerle seyreden kronik rinosinüzit veya atopik dermatit mevcut olduğunda tercih edilebilir. Tezepelumab daha yukarı akışta (upstream) etki eder ve biyobelirteçlerle tanımlanmış daha geniş bir fenotip yelpazesini kapsayabilir. Alerjik sensitizasyon, kan eozinofilisi ve yüksek FeNO sıklıkla birlikte görüldüğü için önemli bir uygunluk örtüşmesi meydana gelebilir. Doğrudan karşılaştırmalı kanıtlar sınırlı olduğundan, tedavi seçimi baskın tedavi edilebilir özelliklere, ilgili komorbiditelere, dozaj değerlendirmelerine, güvenliğe, hasta tercihine, maliyete ve erişime öncelik vermelidir77,78,79,80,81.

Biyobelirteç Rehberli Tedavi Stratejileri

Biyobelirteçlerin kullanımı, SA'da hassas tedavinin temel bir bileşeni haline gelmiştir. Biyobelirteçler, altta yatan inflamatuar paternleri belirleyerek biyolojik ajan seçimini destekleyebilir, tedavi uyumunu artırabilir ve etkisiz terapilere gereksiz maruziyeti önlemeye yardımcı olabilir. Aynı zamanda, biyobelirteç sonuçları tek başına yorumlanmamalıdır. Klinik değerleri; hastalık fenotipi, önceki atak sıklığı, komorbid durumlar ve ICS veya OCS kullanımı gibi tedaviyle ilişkili faktörlerle birlikte değerlendirildiklerinde en yüksektir. Bu entegre yaklaşım, tedavi edilebilir özelliklerin tanınmasını kolaylaştırabilir ve daha esnek, bireyselleştirilmiş bir hastalık yönetimine olanak sağlayabilir.

Biyobelirteç Tabanlı Hasta Stratifikasyonu:

Günümüzde tanımlanmış inflamatuar fenotipler arasında, T2-yüksek SA en kapsamlı şekilde karakterize edilenidir. Bu incelemede, alerjik astım, deri prick testi ve/veya alerjen spesifik IgE ile kanıtlanmış klinik olarak anlamlı sensitizasyonla seyreden hastalığı ifade etmektedir. Tanımlama amacıyla, aşağıdaki bulgulardan bir veya daha fazlası saptandığında T2-yüksek profil mevcut kabul edilir: kan eozinofilleri ≥150 cells/µL, FeNO ≥20 ppb, sputum eozinofilleri ≥2% veya klinik olarak alerjen kaynaklı astım. Eozinofilik astım, çalışmaya özel kan eozinofil eşik değerleri kullanılarak bildirilir; bunlar çoğunlukla ≥150, ≥300 veya ≥400 cells/µL şeklindedir; bu eşik değerler, yerel düzenleyici veya ödeyici uygunluk kriterleri ile birbirinin yerine kullanılamaz4,21. T2-düşük astımlı hastalarda bu tipik biyobelirteç özellikler bulunmaz, ancak değerler dalgalanma gösterebilir ve kortikosteroid maruziyeti ile baskılanabilir. T2-düşük hastalık için evrensel olarak standardize edilmiş bir biyobelirteç çerçevesi oluşturulmadığından, yönetim hala tekrarlanan biyobelirteç değerlendirmelerine, değiştirilebilir klinik faktörlere ve tedavi edilebilir özelliklere dayanmaktadır24.

Biyolojikler Arasında Seçim:

Alerjik duyarlılık kanıtı ile birlikte, toplam serum IgE seviyeleri uygun tedavi ve dozaj aralığında olan alerjik astımlı hastalar için omalizumab, kendini kanıtlamış bir tedavi seçeneği olmaya devam etmektedir9. Uzun vadeli etkinliği ve güvenliliği pediatrik astımda da desteklenmiştir91. Eozinofilik hastalıklarda; mepolizumab78, reslizumab65, depemokimab14 ve benralizumab92 dahil olmak üzere IL-5 yolu biyolojikleri uygun seçeneklerdir. Benralizumab, ADCC aracılığıyla eozinofil depleksini indüklediği için belirgin eozinofili ve tekrarlayan alevlenmeleri olan hastalarda özellikle yararlı olabilir92,93. FeNO yüksek olduğunda veya nazal polipli kronik rinosinüzit veya atopik dermatit gibi T2 ilişkili komorbiditeler mevcut olduğunda dupilumab tercih edilebilir94. Tezepelumab, daha geniş bir upstream stratejisi sunar ve konvansiyonel T2 biyobelirteç ekspresyonu daha düşük olan bazı hastalara fayda sağlayabilir74,75,76.

Pratik Klinik Karar Verme Çerçevesi:

Aşağıdaki çerçeve, katı bir tedavi hiyerarşisinden ziyade pratik bir kılavuz olarak tasarlanmıştır ve yerel düzenleyici, geri ödeme ve ürün etiketi kriterleri her zaman göz önünde bulundurulmalıdır. Şiddetli Astım (SA) onaylandıktan ve uyum, inhaler tekniği ile komorbidite yönetimi optimize edildikten sonra: (1) belgelenmiş sensitizasyonu olan ve total IgE/vücut ağırlığı ilgili dozaj tablosu dahilinde olan klinik olarak anlamlı alerjik fenotipler için anti-IgE tedavisi önceliklendirilebilir9,13; (2) özellikle kan eozinofilleri ≥150 veya ≥300 hücre/µL olduğunda, tekrarlayan eksaserbasyonlar veya OCS bağımlılığı ile birlikte eozinofilik inflamasyon baskınsa anti-IL-5 veya anti-IL-5Rα tedavisi önceliklendirilebilir65,78,92; (3) yükselmiş FeNO ve/veya kan eozinofilleri ile birlikte, özellikle nazal poliplerle seyreden kronik rinosinüzit veya atopik dermatit mevcut olduğunda anti-IL-4Rα tedavisi tercih edilebilir94; ve (4) geleneksel T2 biyobelirteçleri düşük veya uyumsuz olduğunda anti-TSLP tedavisi düşünülebilir, ancak yanıtlar genellikle daha yüksek bazal eozinofiller ve/veya FeNO ile daha belirgindir76. Birden fazla biyolojik ajan uygun olduğunda; komorbiditeler, önceki yanıt, dozaj yolu ve sıklığı, güvenlik, hasta tercihi, maliyet ve erişim nihai seçime rehberlik etmelidir.

Kombine Biyobelirteçler ve Kişiselleştirilmiş Terapi:

Artan kanıtlar, SA'da tedavi seçiminin tek bir göstergeye güvenmek yerine birden fazla biyobelirteci birleştirerek geliştirilebileceğini göstermektedir95. Kan eozinofilleri, FeNO, alerjik sensitizasyon durumu, alevlenme geçmişi ve idame OCS maruziyetini içeren çok boyutlu bir değerlendirme, inflamatuar aktivitenin daha kapsamlı bir resmini sunabilir ve tedavi stratifikasyonunu iyileştirebilir95. Daha yüksek bazal kan eozinofil sayıları genellikle anti-IL-5 veya anti-IL-5Rα tedavisinden daha fazla fayda ile ilişkilendirilirken93,96, yükselmiş FeNO, kısmen kan eozinofil seviyelerinden bağımsız olarak IL-4Rα blokajına karşı daha güçlü bir yanıtı öngörür97. Tekrarlayan alevlenmeleri olan ancak düşük veya atipik konvansiyonel T2 biyobelirteçlerine sahip hastalarda tezepelumab klinik fayda sağlayabilir; ancak bu durum, T2-düşük astımı olan tüm hastalarda tek tip etkinlik olarak yorumlanmamalıdır76. Periostin, genetik varyantlar ve multi-omik türevli özellikler gibi yeni adaylar, rutin klinik uygulamadan önce daha fazla prospektif validasyon gerektirmektedir98.

Sonuçlar

Biyolojikler SA sonuçlarını iyileştirmiş olsa da, tam etkili hassas tedaviyi engelleyen birçok bariyer hâlâ mevcuttur. Mevcut biyobelirteçler, özellikle kan eozinofilleri, FeNO ve toplam IgE, öngörü değerleri sınırlı olduğu ve seviyeleri klinik ve tedaviyle ilgili etkiler altında değişkenlik gösterdiği için yetersiz kalmaktadır98. Etkili hedefli tedavilerin nadir olması nedeniyle T2-düşük astım, karşılanmamış önemli bir ihtiyaç olmaya devam etmektedir99,100,101. Buna rağmen, konvansiyonel T2 biyobelirteçleri yüksek olmadığında tezepelumab düşünülebilir; ancak fayda genellikle daha yüksek bazal eozinofiller ve/veya FeNO ile daha fazladır76,102. Düzeltilmiş QT uzaması, tüberküloz dışı mikobakteriyel enfeksiyon ve antimikrobiyal direnç göz önünde bulundurulduğu sürece, noneozinofilik hastalık da dâhil olmak üzere, kontrol altına alınamayan persistan astımı olan seçilmiş yetişkinler için ek düşük doz azitromisin de kabul görmüş bir seçenektir102. Biyolojik heterojenlik ve güvenilir stratifikasyon belirteçlerinin yokluğu, T2-düşük yönetimini daha da karmaşık hale getirmektedir99,100,101. Biyolojik ilaç maliyeti ve uzun tedavi süresi, erişimi geri ödeme ve ekonomik imkânlara bağımlı kılmaktadır103,104. Ek olarak, yanıt, süper-yanıt, remisyon ve yanıtsızlık tanımlarının tutarsız olması; tedavinin sürdürülmesini, değiştirilmesini ve sonlandırılmasını zorlaştırmaktadır. Bazı hastalar, görünüşte uygun biyolojik seçimine rağmen yeterli yanıt vermemektedir ve eksik yanıt mekanizmaları hâlâ yeterince anlaşılamamıştır105,106.

Şiddetli Astım (ŞA) alanındaki gelecekteki ilerlemeler, muhtemelen yeni hedefler, tedavi stratejileri ve teknolojilerdeki gelişmelere bağlı olacaktır. IL-33/ST2, IL-25 ve yeni nesil TSLP hedefli mekanizmalar gibi üst yolaklar aktif olarak araştırılmaktadır ve astegolimab, astım alevlenmelerini azaltmada erken dönemde gelecek vaat etmiştir107. Biyolojik ilaç değişimi ve dikkatle seçilmiş tedavi doz azaltımı giderek daha fazla dikkat çekerken, kombinasyon biyolojik tedavi halen araştırma aşamasındadır102,108. Daha fazla biyolojik ilaç uygulamaya girdikçe, bu yaklaşımlar giderek daha alakalı hale gelebilir. Gelişen teknolojilerin biyobelirteç inovasyonunu hızlandırması da beklenmektedir. Multi-omik yaklaşımlar, astım heterojenliğini daha kapsamlı bir şekilde karakterize edebilir ve yeni hastalık alt tiplerinin ve terapötik hedeflerin belirlenmesini destekleyebilir109. Bir sonraki önemli adım, bu keşifleri sağlam, yorumlanabilir ve klinik olarak valide edilmiş kompozit biyobelirteç panellerine dönüştürmek olacaktır. Paralel olarak, makine öğrenimi modelleri, astım endotip sınıflandırmasını ve sonuç tahminini iyileştirerek klinik uygulamayı tamamlayabilir110.

Genel olarak, biyobelirteçler SA'da fenotipik değerlendirmeyi ve biyolojik seçimi halihazırda desteklemektedir; ancak hiçbir tekil belirteç, klinik pratikte karşılaşılan örtüşen, heterojen ve dinamik inflamatuar modelleri yeterince kapsayamamaktadır. Bu nedenle, gelecekteki hassas bakım çalışmaları, kan ve hava yolu biyobelirteçlerini klinik fenotip, komorbiditeler, alevlenme geçmişi, tedavi yükü ve boylamsal yanıt ile entegre eden valide edilmiş çok boyutlu çerçevelere öncelik vermelidir. Biyobelirteç seviyeleri hastalık aktivitesi ve kortikosteroid maruziyeti ile dalgalanabileceğinden, tekrarlanan değerlendirmeler temel önem taşıyacaktır. Gelecekteki prospektif çalışmalar; T2-yüksek ve T2-düşük hastalık tanımlarını netleştirmeli, kompozit tahmin modellerini valide etmeli ve gelişmekte olan biyobelirteçlerin ile dijital araçların biyolojik seçimi, ilaç değişimini ve tedavi doz azaltımını nasıl yönlendirebileceğini belirlemelidir.

Çalışma popülasyonları ve fenotip kriterleri: INNOVATE çalışmasına şiddetli alerjik astımı olan, en az bir perennial aeroalergene karşı duyarlılığı bulunan ve tedavi öncesi total IgE seviyesi 30–700 IU/mL olan hastalar dahil edilmiştir. DREAM çalışması, aşağıdakilerden en az biriyle tanımlanan eozinofilik inflamasyon kanıtı olan şiddetli eozinofilik astım gerektirmiştir: sputum eozinofilleri ≥%3, FeNO ≥50 ppb, kan eozinofilleri ≥300 cells/µL veya kortikosteroid azaltımı sonrası hızlı kötüleşme. MENSA ve MUSCA çalışmaları, tarama sırasında kan eozinofillerinin ≥150 cells/µL veya önceki yıl içinde ≥300 cells/µL olmasını şart koşmuştur; SIRIUS ise idame OCS kullanan hastalarda aynı eozinofil kriterlerini uygulamıştır. COMET çalışmasına ≥3 yıl boyunca sürekli mepolizumab almış hastalar dahil edilmiştir. Pivot reslizumab çalışmaları kan eozinofillerinin ≥400 cells/µL olmasını gerektirmiştir. SIROCCO ve CALIMA çalışmalarında, birincil eozinofilik popülasyon kan eozinofilleri ≥300 cells/µL olan hastalardan oluşmuştur; ZONDA çalışmasına kan eozinofilleri ≥150 cells/µL olan OCS bağımlı hastalar, BORA çalışmasına ise SIROCCO veya CALIMA çalışmalarını tamamlamış hastalar dahil edilmiştir. QUEST ve VENTURE çalışmalarında minimum T2 biyobelirteç gereksinimi bulunmamakla birlikte, kan eozinofilleri >1,500 cells/µL olan hastalar hariç tutulmuştur; VENTURE özellikle OCS bağımlı astımı olan hastaları dahil etmiştir. NAVIGATOR çalışması, önceki yıl içinde ≥2 eksaserbasyon geçirmiş şiddetli kontrolsüz astım gerektirmiş ancak minimum biyobelirteç eşiği koymamıştır; DESTINATION ise NAVIGATOR veya SOURCE çalışmalarından devam eden hastaları dahil etmiştir. SWIFT-1 ve SWIFT-2 çalışmalarına, tarama sırasında kan eozinofil sayıları ≥150 cells/µL veya önceki yıl içinde ≥300 cells/µL olan ve orta veya yüksek doz inhale kortikosteroid tedavisine rağmen eksaserbasyon öyküsü bulunan ≥12 yaşındaki hastalar dahil edilmiştir. Bu kriterler çalışmaya özgüdür ve evrensel fenotip tanımları veya güncel düzenleyici uygunluk kriterleri olarak yorumlanmamalıdır. Kısaltmalar: ADCC, antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite; FeNO, fraksiyone ekshale nitrik oksit; IgE, immünoglobulin E; IL, interlökin; IL-4Rα, interlökin-4 reseptör alfa; IL-5Rα, interlökin-5 reseptör alfa; IU/mL, mililitre başına uluslararası ünite; IV, intravenöz; OCS, oral kortikosteroidler; ppb, milyarda bir birim; SC, subkutan; T2, tip 2; TSLP, timik stromal lenfopoietin.

Açıklamalar

Yazarlar, herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler. Bu makalenin hazırlanması ve revizyonu sırasında ChatGPT (OpenAI), yalnızca dil bilgisi, açıklık ve üslup iyileştirmeleri dahil olmak üzere İngilizce dil düzeltmelerine yardımcı olmak amacıyla kullanılmıştır. Yapay zeka destekli tüm metinler, makalenin doğruluğu, bütünlüğü ve nihai içeriği için tam sorumluluğu üstlenen yazarlar tarafından kritik bir şekilde incelenmiş ve revize edilmiştir.

Teşekkürler

Yazarlar, bu taslağın hazırlanması sırasında değerli öneriler ve yorumlar sunan tüm meslektaşlarına ve iş birlikçilerine teşekkür eder. Bu makalenin araştırması, yazımı veya yayınlanması için herhangi bir finansman alınmamıştır.

Kaynaklar

  1. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018;391(10122):783-800.
  2. Wang Z, et al. Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023;24(1):169.
  3. Global Asthma Network Phase I Study Group. Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study. Lancet. 2021;398(10311):1569-1580.
  4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-strategy-report/. Accessed August 16, 2026.
  5. Reibman J, Tan L, Ambrose C, Tkacz J. Clinical and economic burden of severe asthma among US patients treated with biologic therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;127(3):318-325.e2.
  6. Larenas-Linnemann D, et al. International Severe Asthma Registry (ISAR): 2017–2024 status and progress update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2025;88(2):193-215.
  7. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
  8. Schleich F, et al. Biomarker profile and disease burden associated with intermittent and long-term oral corticosteroid use in patients with severe asthma prior to biologic initiation in real-life (STAR). World Allergy Organ J. 2025;18(7):101066.
  9. Cheng SL. Immunologic pathophysiology and airway remodeling mechanism in severe asthma: focused on IgE-mediated pathways. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):83.
  10. García G, et al. Severe asthma: Adding new evidence - latin american thoracic society. ERJ Open Res. 2021;7(1):00318-2020.
  11. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171.
  12. Pelaia C, et al. Biologics in severe asthma. Minerva Med. 2022;113(1):51-62.
  13. Genentech, Inc. Xolair (omalizumab) prescribing information. 2024. Available at: https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf. Accessed August 17, 2026.
  14. Jackson DJ, et al. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024;391(24):2337-2349.
  15. Cabrejos S, et al. FENOMA study: Achieving full control in patients with severe allergic asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:159-166.
  16. Pelaia C, et al. Omalizumab lowers asthma exacerbations, oral corticosteroid intake and blood eosinophils: Results of a 5-year single-centre observational study. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:25-30.
  17. Chupp GL, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5(5):390-400.
  18. Varricchi G, et al. Reslizumab and eosinophilic asthma: One step closer to precision medicine? Front Immunol. 2017;8:242.
  19. Pelaia C, et al. Benralizumab in the treatment of severe asthma: Design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2018;12:619-628.
  20. Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2017;377(10):936-946.
  21. Lee Y, Quoc QL, Park HS. Biomarkers for severe asthma: Lessons from longitudinal cohort studies. Allergy Asthma Immunol Res. 2021;13(3):375-389.
  22. Lambrecht BN, Hammad H, Fahy JV. The cytokines of asthma. Immunity. 2019;50(4):975-991.
  23. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57-65.
  24. Quoc QL, Choi Y, Hur GY, Park HS. New targets for type 2-low asthma. Korean J Intern Med. 2024;39(2):215-227.
  25. Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184(6):1469-1485.
  26. Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673-683.
  27. Fajt ML, et al. Prostaglandin D2 pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1504-1512.e12.
  28. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
  29. Paul WE, Zhu J. How are T helper 2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10(4):225-235.
  30. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147-174.
  31. Raundhal M, et al. High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J Clin Invest. 2015;125(8):3037-3050.
  32. Wills-Karp M, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258-2261.
  33. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451.
  34. Koefoed HJL, Gehring U, Vonk JM, Koppelman GH. Blood eosinophils associate with reduced lung function growth in adolescent asthmatics. Clin Exp Allergy. 2021;51(4):556-563.
  35. Price DB, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858.
  36. Dhariwal J, et al. Real-world effectiveness of anti-IL-5/IL-5R therapy in severe atopic eosinophilic asthma with fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2315-2320.e2311.
  37. Spector SL, Tan RA. Is a single blood eosinophil count a reliable marker for eosinophilic asthma? J Asthma. 2012;49(8):807-810.
  38. Ulrik CS, Lange P, Hilberg O. Fractional exhaled nitric oxide as a determinant for the clinical course of asthma: A systematic review. Eur Clin Respir J. 2021;8(1):1891725.
  39. Maniscalco M, et al. Fractional exhaled nitric oxide in monitoring biological treatment for severe asthma in adults: Clinical implications and future perspectives. Respir Med. 2026;252:108647.
  40. Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.
  41. Pianigiani T, et al. Exploring the interaction between fractional exhaled nitric oxide and biologic treatment in severe asthma: a systematic review. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):400.
  42. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax. 2006;61(9):817-827.
  43. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704.
  44. Hastie AT, et al. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):72-80.e12.
  45. Green RH, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9347):1715-1721.
  46. Licari A, et al. Measuring inflammation in paediatric severe asthma: Biomarkers in clinical practice. Breathe (Sheff). 2020;16(1):190301.
  47. Jia G, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):647-654.e10.
  48. Pelaia C, et al. Monoclonal antibodies targeting alarmins: A new perspective for biological therapies of severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1108.
  49. Woodruff PG, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395.
  50. Diver S, et al. FeNO differentiates epithelial gene expression clusters: Exploratory analysis from the MESOS randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):830-840.
  51. Badi YE, et al. IL1RAP expression and the enrichment of IL-33 activation signatures in severe neutrophilic asthma. Allergy. 2023;78(1):156-167.
  52. Agache I, et al. Multidimensional endotyping using nasal proteomics predicts molecular phenotypes in the asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(1):128-137.
  53. Shaik NA, et al. Identification of miRNA-mRNA-TFs regulatory network and crucial pathways involved in asthma through advanced systems biology approaches. PLoS One. 2022;17(10):e0271262.
  54. Mao Z, et al. miR-21-5p modulates airway inflammation and epithelial-mesenchymal transition processes in a mouse model of combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2024;185(8):775-785.
  55. Pua HH, Ansel KM. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma. Curr Opin Immunol. 2015;36:101-108.
  56. Moffatt MF, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.
  57. Koh KD, et al. Genomic characterization and therapeutic utilization of IL-13-responsive sequences in asthma. Cell Genom. 2023;3(1):100229.
  58. Pelaia C, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
  59. Chung KF, et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1141-1155.
  60. Huang WC, et al. The long-term effectiveness of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: Continuous treatment versus boosting treatment. J Clin Med. 2021;10(4):707.
  61. Principe S, et al. Treating severe asthma: targeting the IL-5 pathway. Clin Exp Allergy. 2021;51(8):992-1005.
  62. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Anti-IL-5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights. J Asthma Allergy. 2020;13:301-313.
  63. Numata T, et al. Long-term efficacy and clinical remission after benralizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma: A retrospective study. J Asthma Allergy. 2022;15:1731-1741.
  64. Maglio A, et al. Real-life effectiveness of mepolizumab on forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity in patients with severe eosinophilic asthma. Biomedicines. 2021;9(11):1550.
  65. Castro M, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: Results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-366.
  66. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V. The role of dupilumab in severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1096.
  67. Renner A, et al. Dupilumab rapidly improves asthma control in predominantly anti-IL-5/IL-5R pretreated Austrian real-life severe asthmatics. Immun Inflamm Dis. 2021;9(3):624-627.
  68. Canonica GW, et al. Defining type 2 asthma and patients eligible for dupilumab in Italy: A biomarker-based analysis. Clin Mol Allergy. 2021;19(1):5.
  69. Campisi R, et al. Real-world experience with dupilumab in severe asthma: One-year data from an Italian named patient program. J Asthma Allergy. 2021;14:575-583.
  70. Akenroye A, Boyce JA, Kita H. Targeting alarmins in asthma: from bench to clinic. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1133-1148.
  71. Dorey-Stein ZL, Shenoy KV. Tezepelumab as an emerging therapeutic option for the treatment of severe asthma: Evidence to date. Drug Des Devel Ther. 2021;15:331-338.
  72. Matera MG, Ora J, Rogliani P, Cazzola M. An overview of the preclinical discovery and development of tezepelumab for the treatment of asthma. Expert Opin Drug Discov. 2023;18(9):951-963.
  73. Roy P, et al. The impact of tezepelumab in uncontrolled severe asthma: A systematic review of randomized controlled trials. Cureus. 2022;14(12):e32156.
  74. Menzella F, et al. Tezepelumab: Patient selection and place in therapy in severe asthma. J Int Med Res. 2024;52(4):3000605241246740.
  75. Venegas Garrido C, Nair P, Dávila I, Pérez De Llano L. Role of thymic stromal lymphopoietin in the pathophysiology of asthma and clinical and biological effects of blockade with tezepelumab. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024;34(5):293-302.
  76. Corren J, et al. Efficacy of tezepelumab in severe, uncontrolled asthma: pooled analysis of the PATHWAY and NAVIGATOR clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):13-24.
  77. Humbert M, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316.
  78. Ortega HG, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.
  79. Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): A randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-2127.
  80. Castro M, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.
  81. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
  82. Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.
  83. Bel EH, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189-1197.
  84. Moore WC, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022;59(1):2100396.
  85. Corren J, et al. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: Effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016;150(4):799-810.
  86. FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA). Lancet. 2016;388(10056):2128-2141.
  87. Nair P, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458.
  88. Busse WW, et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med. 2019;7(1):46-59.
  89. Rabe KF, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485.
  90. Menzies-Gow A, et al. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): A randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023;11(5):425-438.
  91. Nakamura N, et al. Real-life long-term safety and effectiveness of omalizumab in japanese pediatric patients with severe allergic asthma: A post-marketing surveillance. Allergol Int. 2021;70(3):319-326.
  92. Jackson DJ, et al. Safety of eosinophil-depleting therapy for severe, eosinophilic asthma: Focus on benralizumab. Drug Saf. 2020;43(5):409-425.
  93. Fitzgerald JM, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: Pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6(1):51-64.
  94. Cottin S, Doyen V, Pilette C. Upper airway disease diagnosis as a predictive biomarker of therapeutic response to biologics in severe asthma. Front Med (Lausanne). 2023;10:1129300.
  95. Fouka E, et al. Recent insights in the role of biomarkers in severe asthma management. Front Med (Lausanne). 2022;9:992565.
  96. Yancey SW, Bradford ES, Keene ON. Disease burden and efficacy of mepolizumab in patients with severe asthma and blood eosinophil counts of ≥150–300 cells/µL. Respir Med. 2019;151:139-141.
  97. Pavord ID, et al. Baseline FeNO independently predicts the dupilumab response in patients with moderate-to-severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1213-1220.e2.
  98. Ray A, et al. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol Rev. 2020;100(3):983-1017.
  99. Kyriakopoulos C, Gogali A, Bartziokas K, Kostikas K. Identification and treatment of T2-low asthma in the era of biologics. ERJ Open Res. 2021;7(2):00309-2020.
  100. Niessen NM, Fricker M, McDonald VM, Gibson PG. T2-low: What do we know? Past, present, and future of biologic therapies in noneosinophilic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(2):150-159.
  101. Chung KF. Type-2-low severe asthma endotypes for new treatments: the new asthma frontier. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023;23(3):199-204.
  102. Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. Version 7.0. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-severe-asthma-guide/. Accessed August 17, 2026.
  103. McQueen RB, et al. Cost-effectiveness of biological asthma treatments: a systematic review and recommendations for future economic evaluations. Pharmacoeconomics. 2018;36(8):957-971.
  104. Anderson WC III, Szefler SJ. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of biologic therapy for asthma: to biologic or not to biologic? Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(4):367-372.
  105. Khaleva E, et al. Definitions of non-response and response to biological therapy for severe asthma: a systematic review. ERJ Open Res. 2023;9(3):00444-2022.
  106. Papaioannou AI, et al. Defining response to therapy with biologics in severe asthma: from global evaluation to super-response and remission. Expert Rev Respir Med. 2023;17(6):481-493.
  107. Kelsen SG, et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790-798.
  108. Keow S, et al. Patient outcomes and safety of combination biologic therapy with dupilumab: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2025;135(1):23-30.
  109. Kermani NZ, et al. Endotypes of severe neutrophilic and eosinophilic asthma from multi-omics integration of U-BIOPRED sputum samples. Clin Transl Med. 2024;14(7):e1771.
  110. Ray A, Das J, Wenzel SE. Determining asthma endotypes and outcomes: complementing existing clinical practice with modern machine learning. Cell Rep Med. 2022;3(12):100857.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Biyobelirte Rehberli TedaviHassas T pTip 2 nflamasyonAst m Biyobelirte leriEozinofilik Ast mnterl kin YollarHasta Stratifikasyonu
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.