Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Araştırma makalesi

Specnuezhenide, db/db farelerde Nrf2, A20/NF-κB ve bağırsak mikrobiyotası düzenlemesi yoluyla diyabetik nefropatiyi iyileştirir

53 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/71530

⸱

28 Temmuz 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Shanxi Key Laboratory of Integrative Systemic Regulation for Qi-Blood Dynamic Homeostasis, Shanxi University of Chinese Medicine

Bu makalede

Özet

Speknüezhenid, db/db farelerde diyabetik nefropatiyi hafifleder; bu durum böbrek fonksiyonunun iyileşmesi, bağırsak bariyerinin bütünlüğü ve azalan iltihap ile oksidatif stresle ilişkilidir.

Özet

Diyabetik nefropatinin (DN) patogenezi çok faktörlüdür ve iltihap, oksidatif stres ve bağırsak-böbrek eksenini içerir. Specnuezhenide, Ligustri Lucidi Fructus'un ana aktif bileşenidir ve antineoplastik, antioksidan ve anti-inflamatuar aktiviteler gösterir. Ancak, DN üzerindeki etkilerinin altında yatan moleküler mekanizmalar daha fazla incelenmelidir. Bu çalışma, Specnuezhenide'in DN üzerindeki moleküler mekanizmalarını araştırmayı amaçlamaktadır. DN fare modeli db/db farelerle oluşturuldu ve 8 hafta boyunca Specnuezhenide uygulandı. Specnuezhenide'in bu fareler üzerindeki etkileri, serum glikozu ve böbrek fonksiyonu değerlendirmeleriyle değerlendirildi. Histopatolojik değişiklikler hematoksilin ve eozin boyama kullanılarak değerlendirildi. Enzimle bağlantılı bir immünosorbent testi kullanılarak inflamatuar sitokin seviyeleri nicelendirildi. Nrf2 yolu ve A20/NF-κB yolları western blotting (WB ) ile analiz edilirken, bağırsak sıkı birleşim proteinlerinin ekspresyonu WB ve immünofluoresans kullanılarak değerlendirildi. Bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler, yüksek verimli 16S rRNA dizileme ile incelendi. Model kontrol ile karşılaştırıldığında, Specnuezhenide db/db farelerde böbrek fonksiyonunu iyileştirerek, yüksek dozlu grupta kan şekerini (37,13 mmol/L'den 28,96 mmol/L'ye), kan üre azotunu (18,27 mmol/L'den 15,15 mmol/L'ye) ve idrar proteinini (28,5 mg'dan 20,41 mg'a) düşürdü. Bu arada, bağırsak mikrobiyota analizi, Specnuezhenide uygulamasından sonra mikrobiyal bolluğun arttığını ve lipopolisakkarit seviyelerinin azaldığını gösterdi. Bu arada, Specnuezhenide bağırsak sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunu artırabilir ve böylece bağırsak bariyerinin bütünlüğünü artırır. Specnuezhenid, Nrf2 ve A20'nin ifadesini yukarı düzenleyebilir ve NF-κB'nin ekspresyonunu aşağı regüle edebilir. Ayrıca, Specnuezhenide Nrf2 ve A20/NF-κB yollarını düzenlerken böbrek fonksiyonel hasarını iyileştirebilir.

Giriş

Diyabet, böbrek hastalığının başlıca nedenlerinden biridir; diyabet hastası sayısı arttıkça yaygınlığıartmaktadır 1. Diyabetik nefropati (DN) için geleneksel tedavilerin kronik böbrek hastalığının ilerlemesinigeciktirdiği gösterilmiştir 2. Ancak, DN önleme ve tedavisi için daha etkili ilaçların belirlenmesine devam etmektedir. DN'nin patogenezi çok yönlüdür ve iltihap, oksidatif stres ve bağırsak-böbrekeksenini 1. içerir. Çok hedefli yaklaşımıyla Geleneksel Çin Tıbbı (TCM), kronik metabolik hastalıkların tedavisinde dikkat çekici bir etkinlik göstermiştir. Ayrıca, DN'nin önlenmesi ve tedavisinde TCM üzerine artan araştırmalar umut verici sonuçlargöstermiştir 3.

Diyabet hastalığı, karmaşık bir metabolik bozukluktur ve bağırsak, metabolik organlarla etkileşimler yoluyla patofizyolojisinde merkezi bir rol oynar. 4. Konak ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki etkileşim, konak homeostazını korumak için çok önemlidir. Sağlıklı bir mikrobiyota yapısının bozulması, böbreklere zarar verentoksinler üretebilir 2, böbrek klirensinin bozulması ise mikrobiyal metabolizmayı ve bileşimideğiştirebilir 5,6. Bağırsak bariyeri hem kimyasal hem de fiziksel bir savunma işlevi görür ve epitelel sıkı bağlantılar ilemüsin 5 içeren bir mukus tabakası ile korunur. Kanıtlar, DN ile bozulmuş bağırsak bariyerfonksiyonu 7 arasında bir korelasyon olduğunu göstermektedir; bu fonksiyon, toksinlerin ve bakteriyel yan ürünlerin, örneğin lipopolisakkarit (LPS) gibi kan dolaşımınaaktarılmasına izin verir 8,9. LPS translokasyonu, zayıf bariyer üzerinden adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının düzensizliğini tetikleyebilir ve pro-inflamatuarsitokinlerin üretimini tetikleyebilir 7,10, böylece DN 11,12'nin karakteristik kronik bir inflamatuar durumuna yol açar.

Ligustri Lucidi Fructus, diyabetik nefropatinin (DN)13 tedavisinde klinik olarak kullanılır ve Specnuezhenide önemli aktif bileşenolarak tanımlanmıştır 14. Specnuezhenide, benzersiz bir secoiridoidglikozid 15 olup, anti-inflamatuar, antioksidan ve immünomodülatör özelliklergösterir 16,17,18,19. db/db faresi, kalıcı hiperglisemi, albuminüri ve mezangial matris genişlemesi gibi temel insan DN özelliklerini özetleyen iyi köklü bir spontan tip 2 DNmodelidir. Önceki bir çalışma, Specnuezhenide'in DN sıçanlarında renoprotektif etkiuyguladığını bildirmiştir 21; ancak moleküler mekanizmalar büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Özellikle, Specnuezhenide düşük ağızdan biyoyararlanılmaya sahiptir (yaklaşık %1,93)2, bu da farmakolojik etkilerinin yalnızca doğrudan emilimle açıklanmasını zorlaştırır. Ortaya çıkan kanıtlar, Specnuezhenide'in bağırsak mikrobiyotası tarafından hızla metabolize edilebileceğini ve farmakolojik etkinliğinin bağırsak mikrobiyotasına bağlı yollar aracılığıyla aracılıkedilebileceğini göstermektedir 19. Bu değerlendirmelere dayanarak, Specnuezhenide'in bağırsak mikrobiyotasını ve aşağı akış inflamatuar ve oksidatif stres yollarını modüle ederek DN'yi hafiflettiği varsayımlandı. Bu hipotezi test etmek için, db/db farelerde Specnuezhenide'in doza bağlı etkilerini değerlendirdik; dozları ön deneyler ve önceki farmakolojik çalışmalar temelinde seçtik.

Bu nedenle, bu çalışma, Specnuezhenide'in DN bağlamında potansiyel etkisini ve mekanizmasını değerlendirmeyi, özellikle bağırsak-böbrek ekseni üzerinden böbrek iltihabını ve oksidatif stresi azaltma yeteneğine odaklanmayı amaçladı. Bu çalışma, Specnuezhenide'in DN'nin önlenmesi ve tedavisine katkı mekanizmalarını aydınlatmaya katkıda bulunuyor.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

Shanxi Çin Tıp Üniversitesi Etik Komitesi bu çalışmayı onayladı (2022DW167). Reaktifler ve kullanılan ekipmanlar Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.

Hayvan deneyleri

8–9 haftalık erkek db/db fareler, ticari bir kaynaktan elde edilmiştir. Fareler, Shanxi Çin Tıp Üniversitesi Deneysel Yönetim Merkezi'nin SPF seviyeli hayvan odasında tutuldu ve %55 ± %5 arasında sabit nemde, 12/12 saatlik ışık/karanlık döngüsü ve doğaçlama erişimi ile 25 °C ± 1 °C arasında rahat bir ortamda tutuldu. Deneyden önce, tüm fareler 7 gün boyunca uyum sağladı. İnsancıl son noktalar: %>20 vücut kilosu kaybı, ölü durum veya yiyecek/suya ulaşamaması gösteren fareler, planlanan son noktadan önce insancıl bir şekilde ötenazi edildi. Ötenazi: Tüm fareler, kurumsal onaylı protokollere uygun olarak intraperitoneal pentobarbital sodyum enjeksiyonu ve ardından servikal dislokasyon ile ötenazilendi.

db/db faresi, genetik olarak spontan diyabet modelidir (indüklenmiş bir model değildir). Model başarısı, 9 haftalıkta açlık kan şekeri (≥16 mmol/L) ve idrar mikroalbümini (pozitif) ölçülerek doğrulandı. Tüm db/db fareleri kriterleri karşıladı ve hiçbir hayvan hariç tutulmadı. DN modeli db/db farelerde başarıyla kurulduktan sonra, fareler bilgisayar tarafından oluşturulan rastgele bir dizi kullanılarak rastgele gruplara atandı. Deneyleri yapan araştırmacı, grup dağılımı konusunda kör oldu. Her kafes, çapraz bulaşmayı önlemek için yalnızca bir tedavi grubunu barındırıyordu. Fareler rastgele dört gruba ayrıldı (grup başına n = 10): model kontrol grubu (MC), irbesartan grubu (Irb), düşük dozlu Specnuezhenide grubu (Spe-L) ve yüksek dozlu Specnuezhenide grubu (Spe-H), normal kontrol grubu olarak db/m fareleri (n = 10) kullanıldı. NC ve MC gruplarına damıtılmış su verildi. Buna karşılık, Irb, Spe-L ve Spe-H grupları 8 hafta boyunca sırasıyla 43,75 mg/kg Irbesartan, 57 mg/kg Specnuezhenide ve 114 mg/kg Specnuezhenide oral gajej aldı. Gavaj dozu, vücut kilosu artışına orantılı olarak artırıldı. 8 haftalık uygulamanın ardından, tüm fareler gece boyunca (12 saat) oruç tutuldu ve suya serbest erişimle ötenazi yapıldı ve serum (~1500 x g ile 15 dakika boyunca santrifüjlenerek süpernatan toplandı), idrar (metabolik kafeste 24 saat idrar toplandı), dışkı ve bağırsak ile böbrek dokuları hemen ötenazi sonrası sıvı azotta dondurularak toplandı. ve analiz yapılana kadar -80 °C'de saklanıyor. Veri toplandıktan sonra, istatistiksel analiz yapmak için blinding kırıldı.

Kan ve idrar göstergeleri

LPS, SCr ve BUN serum seviyeleri üreticinin talimatlarına göre ölçüldü. 24 saatlik idrar albümin konsantrasyonu kit talimatlarına göre tespit edildi. Serum glikoz seviyeleri otomatik biyokimyasal analizör kullanılarak ölçüldü.

ELISA tespiti

Fare serumundaki TNF-α, IL-6 ve IL-1β konsantrasyonları, üreticinin talimatlarına göre 352 model mikroplaka okuyucu kullanılarak ölçüldü.

Fare böbrek dokularının patolojik gözlemi

Bağırsak ve böbrek dokuları, yıkama, dehidrasyon ve parafin gömülmesinden önce %4 paraformaldehit çözeltisinde 48 saat sabitlendi. 4 μm kalınlığında kesitler parafin mikrotomu kullanılarak elde edilmiştir. Deparafinizasyonun ardından bölümler hematoksilin ve eozin (HE) ile boyanmış ve dijital patoloji slayt tarayıcısı kullanılarak taranmıştır.

16S rRNA dizilemesi

Bakteriyel genomik DNA, üreticinin protokolüne uygun olarak manyetik boncuk bazlı toprak DNA çıkarma kiti kullanılarak çekal içeriklerden çıkarıldı. DNA konsantrasyonu bir florometre ile ölçüldü.

16S rRNA geninin V3–V4 hiperdeğişken bölgesi, 338F (5′-CCTACGGGNGGCWGCAG-3′) ve 806R (5′-GACTACHVGGGTATCTAATCTAATCC-3′) primerleri kullanılarak amplifikasyon yapıldı. Amplifikasyon, PCR Master Mix ile aşağıdaki döngü koşullarında gerçekleştirildi: 95 °C'de 3 dakika boyunca ilk denatürasyon; 5 döngü: 30 saniye için 95 °C, 30 saniye için 45 °C ve 30 saniye için 72 °C; ardından 30 saniye için 95 °C, 30 saniye 55 °C ve 30 saniye 72 °C ile 20 döngü; ve 72 °C'de 5 dakika boyunca son bir uzatma yapıldı. PCR amplikonları, manyetik boncuk bazlı DNA arıtma ve boyut seçimi boncukları kullanılarak daha sonra saflaştırıldı.

Kütüphaneler Illumina adaptörleri ve indeksleri kullanılarak oluşturuldu ve dizileme ise tezgah üstü bir yeni nesil dizileme (NGS) platformunda (2 × 250 bp çiftli uç) gerçekleştirildi. Ham okumalar, eşleştirilmiş uçlu dizileme okuma-birleştirme yazılımı kullanılarak bir araya getirildi, kalite filtrelendi ve amplikon dizisi analiz yazılımı kullanılarak %97 benzerlikle operasyonel taksonomik birimlere (OTU) kümelendi. Kimerik diziler ve tekli OTU'lar kaldırıldı. Taksonomi, BLAST tarafından bakteriler için RDP veritabanı ve mantar için UNITE ile karşılaştırıldı.

Alfa çeşitliliği Mothur v3.8.31 kullanılarak hesaplandı. Beta çeşitliliği, R vegan paketi kullanılarak Bray-Curtis mesafelerine dayalı ana koordinat analizi (PCoA) ile değerlendirildi. Diferansiyel bolluk analizi STAMP v2.1.3 ve LEfSe v1.1.0 ile gerçekleştirildi. Fonksiyonel tahmin PICRUSt v1.1.4 kullanılarak gerçekleştirildi.

İmmünofloresans boyama

Mumdan çıkarmanın ardından, örnekler yüksek sıcaklıklarda sodyum sitrat kullanılarak 15 dakika antijen alındı, ardından %5 BSA ile 60 dakikalık blok yapıldı. Okkludin ve klaudin-1 için birincil antikorlar (1:500) ileal ve kolon dokularına uygulanarak gece boyunca kuluçka edildi. Sonrasında, ikincil antikor boyama işlemi 60 dakika boyunca gerçekleştirildi. 10 dakikalık DAPI boyamasından sonra, örnekler anti-floresans söndürücü reaktifle korundu ve immünoflüosans görüntüleri otomatik floresan görüntüleme sistemi kullanılarak alındı.

Western blotting

Toplam protein RIPA tamponu kullanılarak çıkarıldı ve BCA protein test kiti ile nicelendirildi. Örnekler (15 μL/kuyruk) yaklaşık 2 saat elektroforez süresince %8–%12 ayırıcı jele yüklendi. Proteinler daha sonra 100 V soğutma koşullarında 2 saat boyunca ıslak transfer sistemi kullanılarak PVDF membranına aktarıldı. %5 yağsız sütle bloke edildikten sonra, membran birincil antikor ile gece boyunca 4 °C'de inkubasyon edildi. Yıkamaların ardından, uygun bir ikincil antikor uygulandı ve zar oda sıcaklığında 1 saat kuluçka edildi. Son olarak, ECL kemilyümlüminesansı kullanılarak bir karanlık odada zarlar geliştirildi ve ImageJ yazılımıyla analiz edildi. Normalleştirme için, NC grubunun ortalama değeri referans olarak ayarlandı. Tüm deneysel gruplardan alınan her bir örneğin ham verileri bu ortalama değere bölündü; böylece NC grubunun ortalaması 1 oldu ve diğer tüm değerler NC'ye göre katlanma değişimi olarak ifade edildi.

İstatistiksel analiz

İstatistiksel analiz SPSS 26.0 yazılımı kullanılarak yapıldı ve deneysel veriler SD ± ortalamaları olarak sunuldu. Biyolojik kopyalar (n), grup başına bireysel fareleri temsil eder (fizyolojik parametreler için n = 10; Western blot için n = 3 ve 16S dizileme için n = 6). Analizden hiçbir hayvan veya örnek çıkarılmadı. Örneklem normal dağılım ve varyans homojenliği varsayımlarını karşılıyorsa, birden fazla grubu karşılaştırmak için tek yönlü varyans analizi kullanıldı. Varyans homojenliği doğrulandığında, çiftli karşılaştırmalar için en az anlamlı fark (LSD) testi uygulandı; aksi takdirde, Dunnett'in T3 testi kullanıldı. Çalışmanın keşif niteliği göz önüne alındığında, farklı uç noktalarda çoklu karşılaştırmalar için ek bir düzeltme uygulanmadı. P 0.05 olduğunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark < belirtildi.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Speknuezhenid uygulaması, DN olan farelerde kan şekeri seviyelerini düşürdü, böbrek fonksiyonunu iyileştirdi ve böbrek hasarını hafifletti

DN model fareler, başarılı modellemeden sonra 8 hafta boyunca Specnuezhenide ile tedavi edildi. MC grubundaki farelerde serum glikoz seviyelerinde belirgin artışlar varken, Specnuezhenide grubundakiler anlamlı şekilde azalmıştı (Şekil 1B). MC grubu, NC grubuna kıyasla idrar alb...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

DN, diyabetin kalıcı mikrovasküler komplikasyonudur ve idrar alümin salgısı yüksek ve böbrek fonksiyonununbozulmasıyla karakterize edilir 24. Albüminiri, DN ilerlemesinin erken klinik göstergelerinden sıkça kullanılır25. DN hastalarında anormal böbrek fonksiyonu gösterebilir; bu, SCr ve BUN seviyelerinin26 önemli ölçüde artmasıyla kanıtlanmıştır. Bu çalışmada, Specnuezhenide grubu idrar albümini belirgin şekilde azal...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarlar, bu makalede bildirilen çalışmayı etkileyebilecek bilinen hiçbir rekabet eden finansal çıkarları veya kişisel ilişkileri olmadığını belirtmektedir.

Teşekkürler

Bu araştırma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (No. 81973486 ve 82173974), Shanxi Eyaleti Geleneksel Çin Tıp İdaresi'nin araştırma projeleri (No. 2024ZYYA021) ve Shanxi Çin Tıbbı Üniversitesi'nin Disiplin Projesi (No. 2026XK24) tarafından finanse edilmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
AlbustixGuangzhou Huadu Gaoerbo Biotechnology Co., Ltd.20211203
Analytical balanceBeijing Sartorius Instrument System Co., Ltd.CPA
antibodie A20Cell Signalling Technology5630s(1:1000)
antibodie BaxCell Signalling Technology2772s(1:1000)
antibodie Bcl-2Cell Signalling Technology3498s(1:1000)
antibodie claudin 1AbcamEPR25359-48(1:1000)
antibodie COX2Proteintech Group12375-1-AP(1:2000)
antibodie GAPDHAbcamEPR16891(1:10000)
antibodie GCLCProteintech Group12601-1-AP(1:10000)
antibodie HO-1Proteintech Group10701-1-AP(1:10000)
antibodie IκBαCell Signalling Technology4812s(1:1000)
antibodie Myd88AbcamEPR21824(1:1000)
antibodie NF-κB p65Cell Signalling Technology8242s(1:1000)
antibodie NLRP3Proteintech Group68102-1-Ig(1:5000)
antibodie NQO1Proteintech Group11451-1-AP(1:5000)
antibodie Nrf2Proteintech Group16396-1-AP(1:5000)
antibodie occludinCell Signalling Technology91131S(1:1000)
antibodie p-IκBαCell Signalling Technology2859s(1:1000)
antibodie p-NF-κB p65Cell Signalling Technology3033s(1:1000)
antibodie TAX1BP1Proteintech Group14424-1-AP(1:2000)
antibodie TLR4GeneTexGTX75742(1:1000)
antibodie TRAF6Santa Cruz Biotechnologysc-8409(1:1000)
antibodie ZO-1Proteintech Group21773-1-AP(1:10000)
Automatic biochemical analyzer for blood glucose measurementBiobase Biodusty (Shandong) Co., Ltd.BK-280
blood urea nitrogenNanjing Jiancheng Bioengineering InstituteC03-2-1
Centrifugal machineHunan Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., LtdHI650
db/db mice (8-9 week-old male)Changzhou Kavens Laboratory Animal Co., Ltd. SCXK (Su) 2021-0013
IL-1β ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM0109
IL-6 ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM1158
IrbesartanZhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.0000019353
LPSJiangsu Meimian Industrial Co., Ltd.MM-0634M1
microscopeOlympus CorporationBX53
microtomeLeica Biosystems Nussloch GmbHRM 2016
Organized pizza slicing machineWuhan Junjie Electronic Co., LtdJK-6
Paraffin slicing machineRWD Life Science Co., Ltd.S710
Pathological slide scannerNingbo Konfoong Bioinformation Tech Co., Ltd.KFBIO PRO-005
serum creatinineNanjing Jiancheng Bioengineering InstituteC011-2-1
SpecnuezhenideNational Institutes for Food and Drug Control39011-92-2purity >98%
SPSS statistics 26.0
Tissue Embedding CenterWuhan Junjie Electronic Co., LtdJB-P5
Tissue ProcessorWuhan Junjie Electronic Co., LtdJT-12J
TNF-α ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.ER1393
urinary proteinWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM0632

Kaynaklar

  1. Drake AM, Coughlan MT, Christophersen CT, Snelson M. Resistant starch as a dietary intervention to limit the progression of diabetic kidney disease. Nutrients. 2022;14(21):4547.
  2. Mosterd CM, et al. Intestinal microbiota and diabetic kidney diseases: the role of microbiota and derived metabolites in modulation of renal inflammation and disease progression. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101484.
  3. Xue H, et al. Salidroside stimulates the Sirt1/PGC-1α axis and ameliorates diabetic nephropathy in mice. Phytomedicine. 2019;54:240-247.
  4. Guo H, et al. Type 2 diabetes and the multifaceted gut-X axes. Nutrients. 2025;17(16):2708.
  5. Fernandes R, Viana SD, Nunes S, Reis F. Diabetic gut microbiota dysbiosis as an inflammaging and immunosenescence condition that fosters progression of retinopathy and nephropathy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1876-1897.
  6. Snelson M, de Pasquale C, Ekinci EI, Coughlan MT. Gut microbiome, prebiotics, intestinal permeability and diabetes complications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101507.
  7. Snelson M, et al. Processed foods drive intestinal barrier permeability and microvascular diseases. Sci Adv. 2021;7(14):eabe4841.
  8. Iatcu CO, Steen A, Covasa M. Gut microbiota and complications of type 2 diabetes. Nutrients. 2021;14(1):166.
  9. Shah NB, et al. Blood microbiome profile in CKD: a pilot study. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(5):692-701.
  10. Snelson M, Kellow NJ, Coughlan MT. Modulation of the gut microbiota by resistant starch as a treatment of chronic kidney diseases: evidence of efficacy and mechanistic insights. Adv Nutr. 2019;10(2):303-320.
  11. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2011;7(6):327-340.
  12. Sugahara M, et al. Prolyl hydroxylase domain inhibitor protects against metabolic disorders and associated kidney disease in obese type 2 diabetic mice. J Am Soc Nephrol. 2020;31(3):560-577.
  13. Luan R, et al. The protective effect of ethyl acetate and n-butanol fractions of wine-steamed Ligustri Lucidi Fructus on diabetic nephropathy in rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6512242.
  14. Yao H, et al. Specnuezhenide attenuates rheumatoid arthritis bone destruction via. dual regulation of osteoclast-osteoblast balance through KEAP1/NRF2 signaling. Phytomedicine. 2025;148:157293.
  15. Deng X, et al. Specnuezhenide ameliorates age-related hepatic lipid accumulation via .modulating bile acid homeostasis and gut microbiota in D-galactose-induced mice. Metabolites. 2023;13(8):960.
  16. Qin BF, et al. Specnuezhenide ameliorates hepatic fibrosis via. regulating SIRT6-mediated inflammatory signaling cascades. J Ethnopharmacol. 2024;335:118646.
  17. Deng X, et al. Specnuezhenide alleviates senile osteoporosis by activating TGR5/FXR signaling in bone marrow mesenchymal stem cells and RANKL-induced osteoclasts. Drug Des Devel Ther. 2025;19:1595-1608.
  18. Ye X, et al. Specnuezhenide suppresses diabetes-induced bone loss by inhibiting RANKL-induced osteoclastogenesis. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2022;54(8):1080-1089.
  19. Yu H, et al. Gut microbiota-based pharmacokinetic-pharmacodynamic study and molecular mechanism of specnuezhenide in the treatment of colorectal cancer targeting carboxylesterase. J Pharm Anal. 2023;13(9):1024-1040.
  20. Sharma K, McCue P, Dunn SR. Diabetic kidney disease in the db/db mouse. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;284(6):F1138-F1144.
  21. Yin J, Jiang J, Wang H, Lu G. Protective effects of specneuzhenide on renal injury in rats with diabetic nephropathy. Open Med (Wars). 2019;14:740-747.
  22. Ding Y, Ju Z, Ma C. A validated LC-MS/MS method for the determination of specnuezhenide and salidroside in rat plasma and its application to a pharmacokinetic study. Biomed Chromatogr. 2018;32(12):e4353.
  23. Luissint AC, Parkos CA, Nusrat A. Inflammation and the intestinal barrier: leukocyte-epithelial cell interactions, cell junction remodeling, and mucosal repair. Gastroenterology. 2016;151(4):616-632.
  24. Dagar N, et al. Diabetic nephropathy: a twisted thread to unravel. Life Sci. 2021;278:119635.
  25. Lu J, et al. GPR43 deficiency protects against podocyte insulin resistance in diabetic nephropathy through the restoration of AMPKα activity. Theranostics. 2021;11(10):4728-4742.
  26. Papadopoulou-Marketou N, Chrousos GP, Kanaka-Gantenbein C. Diabetic nephropathy in type 1 diabetes: a review of early natural history, pathogenesis, and diagnosis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(2):e2841.
  27. Wang N, et al. A bibliometric study of global trends in diabetic nephropathy and intestinal flora research. Front Microbiol. 2025;16:1577703.
  28. Zeng Y, et al. Gut microbiota-derived indole-3-propionic acid alleviates diabetic kidney disease through its mitochondrial protective effect via. reducing ubiquitination-mediated degradation of SIRT1. J Adv Res. 2025;73:607-630.
  29. Salguero MV, et al. Dysbiosis of Gram-negative gut microbiota and the associated serum lipopolysaccharide exacerbates inflammation in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease. Exp Ther Med. 2019;18(5):3461-3469.
  30. Zhang B, et al. Protective effects of sulforaphene on kidney damage and gut dysbiosis in high-fat diet plus streptozotocin-induced diabetic mice. Food Chem. 2025;469:142558.
  31. Vacca M, et al. The controversial role of human gut Lachnospiraceae. Microorganisms. 2020;8(4):573.
  32. Zhu Y, et al. Exploration of the Muribaculaceae family in the gut microbiota: diversity, metabolism, and function. Nutrients. 2024;16(16):2660.
  33. Paone P, et al. Prebiotic oligofructose protects against high-fat diet-induced obesity by changing the gut microbiota, intestinal mucus production, glycosylation and secretion. Gut Microbes. 2022;14(1):2152307.
  34. Su J, et al. The beneficial effects of Polygonatum sibiricum Red. superfine powder on metabolic hypertensive rats via. gut-derived LPS/TLR4 pathway inhibition. Phytomedicine. 2022;106:154404.
  35. Yaribeygi H, Atkin SL, Sahebkar A. Interleukin-18 and diabetic nephropathy: a review. J Cell Physiol. 2019;234(5):5674-5682.
  36. Feng Q, et al. Phillygenin improves diabetic nephropathy by inhibiting inflammation and apoptosis via. regulating TLR4/MyD88/NF-κB and PI3K/AKT/GSK3β signaling pathways. Phytomedicine. 2025;136:156314.
  37. Lu J, et al. Trichosanthes kirilowii lectin alleviates diabetic nephropathy by inhibiting the LOX1/NF-κB/caspase-9 signaling pathway. Biosci Rep. 2018;38(5):BSR20180071.
  38. Shahzad K, et al. NLRP3 inflammasome activation in non-myeloid-derived cells aggravates diabetic nephropathy. Kidney Int. 2015;87(1):74-84.
  39. Guan Y, Davis L, Breyer MD, Hao CM. Cyclooxygenase-2 contributes to diabetic nephropathy through glomerular EP4 receptor. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2022;159:106621.
  40. Ram C, et al. Biochanin A ameliorates nephropathy in high-fat diet/streptozotocin-induced diabetic rats: effects on NF-κB/NLRP3 axis, pyroptosis, and fibrosis. Antioxidants (Basel). 2023;12(5):1052.
  41. Jin Q, et al. Oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy: role of polyphenols. Front Immunol. 2023;14:1185317.
  42. Bekyarova GY, et al. Association between Nrf2, HO-1, NF-κB expression, plasma ADMA, and oxidative stress in metabolic syndrome. Int J Mol Sci. 2023;24(23):17067.
  43. Wang H, et al. VDR activation attenuates renal tubular epithelial cell ferroptosis by regulating Nrf2/HO-1 signaling pathway in diabetic nephropathy. Adv Sci (Weinh). 2024;11(10):e2305563.
  44. Ma L, et al. Baicalin alleviates oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy via. Nrf2 and MAPK signaling pathway. Drug Des Devel Ther. 2021;15:3207-3221.
  45. Köhler P, et al. Podocyte A20/TNFAIP3 controls glomerulonephritis severity via. the regulation of inflammatory responses and effects on the cytoskeleton. Cells. 2025;14(5):381.
  46. Verstrepen L, Verhelst K, Carpentier I, Beyaert R. TAX1BP1, a ubiquitin-binding adaptor protein in innate immunity and beyond. Trends Biochem Sci. 2011;36(7):347-354.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

BiyolojiSay 233Say 233Bo De erSayBa rsak florasBa rsak bariyeriNrf2 yoluA20 NF B yolu
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.