Periodontal Parametreler Kullanılarak Serebral Küçük Damar Hastalığı Yükü İçin Keşifsel Bir Nomogramun Geliştirilmesi ve İç Doğrulaması

Özet

Bu protokol, bireyselleştirilmiş risk sınıflandırması için serebral küçük damar hastalığı yükünü tahmin etmek amacıyla periodontal parametreleri ve geleneksel risk faktörlerini entegre eden keşifsel bir nomogramın geliştirilmesini ve dahili validasyonunu tanımlamaktadır.

Özet

Serebral küçük damar hastalığı (SKDH), inme ve bilişsel gerilemenin başlıca nedenlerinden biridir, ancak periodontal hastalığın genel SKDH yüküne olan katkısı belirsizliğini korumaktadır. Bu çalışmada, yüksek SKDH yükünü tahmin etmek için periodontal parametreleri içeren keşifsel bir klinik nomogram geliştirmeyi ve bunu dahili olarak valide etmeyi amaçladık. Toplam 234 bireye, toplam SKDH yükünün (skor 0–4) değerlendirilmesi için manyetik rezonans görüntüleme (MRG) uygulandı. Periodontitis şiddeti ve ağızda kalan diş sayısı kaydedildi. En küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü (LASSO) regresyonu kullanılarak seçilen optimal öngördürücüler, ayırıcılık, kalibrasyon ve klinik fayda açısından değerlendirilen nomogramı oluşturmak üzere çok değişkenli lojistik regresyona dahil edildi. Kısıtlı kübik spline analizi, diş kaybı ile yüksek SKDH yükü arasında lineer bir doz-yanıt ilişkisi olduğunu göstermiştir (P doğrusal olmama için = 0.332). Çok değişkenli analiz, ileri yaş ve hipertansiyonu bağımsız prognostik faktörler olarak belirlemiş; ancak şiddetli periodontitis (P = 0.580) ve şiddetli diş kaybının (P = 0.112) ilişkileri düzeltme sonrası zayıflamış ve yüksek SKDH yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Nomogram, mütevazı bir ayırıcılık (eğri altında kalan alan = 0.675) ve bootstrap ile valide edilmiş olumlu bir kalibrasyon (ortalama mutlak hata = 0.038) sergilemiştir. Karar eğrisi analizi, dış validasyonun yokluğu nedeniyle yorumlamanın keşifsel düzeyde kalmasına rağmen, seçilen risk eşikleri genelinde potansiyel bir klinik fayda olduğunu öne sürmüştür. Şiddetli periodontitis ve diş kaybı, yüksek SKDH yükü ile tek değişkenli ilişkiler göstermiş olsa da, çok değişkenli düzeltme sonrası bağımsız öngördürücüler olmamıştır. Bu keşifsel nomogram, bireyselleştirilmiş risk sınıflandırması için öncül bir görselleştirme çerçevesi sunmakta olup klinik uygulamadan önce daha fazla dış validasyon gerektirmektedir.

Giriş

Serebral küçük damar hastalığı (CSVD), yaşlı yetişkinlerde inme, bilişsel gerileme ve mobilite bozukluğunun önde gelen vasküler nedenlerinden biri olarak yaygın şekilde kabul edilen, beynin kronik ve sinsi bir mikrovasküler bozukluğudur¹. Tarihsel olarak; beyaz cevher hiperintensiteleri (WMH), lakünar enfarktlar, serebral mikrokanamalar (CMBs) ve genişlemiş perivasküler boşluklar (EPVS) dahil olmak üzere CSVD'nin bireysel manyetik rezonans görüntüleme (MRI) belirteçleri bağımsız olarak değerlendirilirdi. Ancak, bu nörogörüntüleme fenotipleri sıklıkla bir arada bulunur ve özellikle endotelyal disfonksiyon ile mikrovasküler sızıntı gibi ortak patolojik mekanizmalar tarafından tetiklenir². Sonuç olarak, güncel konsensüs bildirgeleri toplam CSVD yükü skorlama sisteminin kullanılmasını önermektedir³. Bu entegre metrik, serebral mikrovasküler hasarın kümülatif etkisini bireysel görüntüleme belirteçlerinden daha kapsamlı bir şekilde yansıtır ve genel nörolojik kötüleşmenin daha üstün bir göstergesini sağlar⁴.

Serebral küçük damar hastalığının (CSVD) etiyolojisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır; ancak kronik düşük dereceli sistemik inflamasyonun, serebral endotel hasarının ve kan-beyin bariyeri bozulmasının temel bir nedeni olduğu giderek daha fazla kabul görmektedir⁵. Bu bağlamda, diş destek dokularını etkileyen, oldukça yaygın ve disbiyotik biyofilm kaynaklı inflamatuar bir hastalık olan periodontitis, oral-beyin aksı çerçevesinde nörovasküler hastalıklar için potansiyel olarak değiştirilebilir bir risk faktörü olarak ortaya çıkmıştır⁶. Şiddetli periodontitis sadece progresif alveolar kemik yıkımına ve nihayetinde diş kaybına yol açmakla kalmaz, aynı zamanda periodontal patojenler ve pro-inflamatuar sitokinler için kalıcı bir rezervuar görevi görür⁷. Bu inflamatuar medyatörler sistemik dolaşıma girerek vasküler yeniden şekillenmeye ve aterojeneze katkıda bulunabilir⁸.

Güncel epidemiyolojik çalışmalar, şiddetli periodontit ile iskemik inme riskindeki artış arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur⁹. Buna rağmen, periodontitin CSVD'nin kümülatif yükü ile olan ilişkisine dair kanıtlar sınırlı ve parçalı kalmaya devam etmektedir. Ayrıca, periodontal hastalığın nihai klinik sonucu olan diş kaybı, bilişsel gerileme ve kardiyovasküler mortalite ile ilişkilendirilmiştir¹⁰. Ancak, diş kaybı ile serebrovasküler hasar arasındaki doz-yanıt ilişkisi henüz yeterince anlaşılamamıştır. Özellikle, CSVD riskinin kalan diş sayısı belirli bir kritik eşiğe ulaştığında mı arttığı yoksa sürekli doğrusal bir doz-yanıt modeli mi izlediği belirsizdir.

Periodontal yıkım ile serebral mikrovasküler hasar arasındaki ilişki biyolojik olarak makul görünse de, bu ilişkinin temelindeki sistemik immün-enflamatuar mekanizmaların daha ayrıntılı olarak tanımlanması gerekmektedir. İzole lökosit alt küme sayıları ve yüksek hassasiyetli C-reaktif protein dahil olmak üzere geleneksel enflamatuar biyobelirteçler, klinik ortamlarda konakçı immün-enflamatuar yanıtının karmaşıklığını yeterince yansıtmayabilir. Periferik trombosit, nötrofil ve lenfosit sayılarından hesaplanan Sistemik İmmün-Enflamasyon İndeksi (SII), son zamanlarda kapsamlı bir enflamatuar biyobelirteç olarak ortaya çıkmıştır¹¹. SII, sistemik enflamatuar aktivite ile immün durum arasındaki dengeyi yansıtmaktadır. Yükselmiş SII seviyeleri, akut inme şiddetini ve kötü fonksiyonel sonuçları öngörerek bir dizi serebrovasküler bozuklukta prognostik değer göstermiş; ayrıca genel CSVD yükü, bilişsel bozulma ve periodontitisin dereceli tanısıyla ilişkilendirilmiştir^12,13. Periodontitis kronik sistemik enflamasyona yol açtığından, SII'nin periodontal parametrelerle birlikte değerlendirilmesi, gizli serebral mikrovasküler hasar riski taşıyan bireylerin belirlenmesini iyileştirebilir.

Oral-beyin eksenine yönelik artan ilgiye rağmen, mevcut literatürde çeşitli metodolojik kısıtlamalar bulunmaktadır. Çalışmaların çoğu, periodontitis şiddetini, bunun nihai klinik sonucu olan diş kaybını ve sistemik immün-inflamatuar yanıtları birleşik bir değerlendirmeye entegre etmeden, bireysel CSVD görüntüleme belirteçlerine veya tekil ağız sağlığı parametrelerine odaklanmıştır. Daha da önemlisi, klinik uygulama pratik risk değerlendirme araçları gerektirmektedir; ancak kombine oral ve sistemik inflamatuar profillere dayanarak yüksek CSVD riski taşıyan hastaları belirlemeye yönelik nomogramlar gibi görsel araçlar halen sınırlıdır. Mevcut CSVD risk değerlendirme yaklaşımları öncelikle, sistemik inflamasyon ile ağız sağlığı arasındaki çok faktörlü etkileşimleri yeterince yakalayamayabilecek olan bireysel biyobelirteçlere veya geleneksel demografik faktörlere dayanmaktadır. Ayrıca, güvenilir tahmin modellerinin geliştirilmesi, sağlam değişken seçim yöntemleri gerektirir. Basamaklı regresyon gibi geleneksel yaklaşımlar, yüksek boyutlu klinik veri setlerine uygulandığında kararsız olabilir ve korele öngörücülerden etkilenebilir. En küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü (LASSO) regresyon yaklaşımı, aşırı öğrenmeyi (overfitting) azaltmak ve model geliştirme için en bilgilendirici öngörücüleri belirlemek amacıyla katsayı cezalandırması uygulayarak bu zorlukları gidermektedir¹⁴.

Bu bilgi boşluklarından yola çıkılarak, bu retrospektif kesitsel çalışma iki temel amaçla tasarlanmıştır. İlk olarak, potansiyel doğrusal olmayan eşik etkilerini ve doğrusal eğilimleri değerlendirmek için kısıtlı kübik spline (RCS) analizi kullanarak, ağızda kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü arasındaki doz-yanıt ilişkisini karakterize etmeyi hedefledik. İkinci olarak, LASSO tabanlı değişken seçimi kullanarak keşifsel bir klinik nomogram geliştirmeyi ve periodontal parametrelerin geleneksel risk faktörlerinin ötesinde sağladığı artımlı risk yeniden sınıflandırmasını değerlendirmeyi amaçladık. Periodontal durumun, diş kaybının ve SII'nin çok boyutlu bir modele entegre edilmesinin, kümülatif CSVD yükünü tahmin etmek için keşifsel bir görselleştirme çerçevesi sağlayabileceği ve bireyselleştirilmiş risk stratifikasyonunu iyileştirebileceği hipotezini kurduk. Klinik uygulamada, önerilen nomogramın, nörologların erken serebrovasküler değerlendirme veya multidisipliner diş değerlendirmesinden fayda sağlayabilecek hastaları belirlemesine yardımcı olacak hızlı, non-invaziv bir yardımcı araç olması amaçlanmıştır. Ancak, keşifsel doğası, mütevazı ayırt edici performansı ve dış validasyon eksikliği nedeniyle nomogram, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) tabanlı tanının yerine konulmamalıdır. Ek olarak, aktif akut enfeksiyonları, şiddetli otoimmün hastalıkları veya yakın zamanda geçirilmiş travması olan hastalarda uygulaması sınırlı olabilir; çünkü bu durumlar sistemik inflamatuar biyobelirteçleri önemli ölçüde etkileyebilir ve risk tahminini değiştirebilir.

Protokol

Bu retrospektif kesitsel ilişki çalışmasına, Ocak 2022 ile Aralık 2024 tarihleri arasında baş dönmesi, baş ağrısı, inme taraması veya bilişsel değerlendirme nedeniyle Changzhou No. 2 Halk Hastanesi Nöroloji Bölümüne kabul edilen ardışık hastalar dahil edilmiştir. Çalışmanın retrospektif, müdahalesiz doğası ve tamamen anonimleştirilmiş verilerin kullanımı nedeniyle bilgilendirilmiş onamdan feragat edilmiştir. Çalışma, Changzhou No. 2 Halk Hastanesi Klinik Tıbbi Teknoloji Etik Kurulu tarafından onaylanmış (IRB onay ID: [2023] YLJSA069) ve kurumsal kılavuzlara uygun olarak yürütülmüştür.

Çalışma Tasarımı ve Hasta Popülasyonu

Başlangıçta 850 hasta değerlendirildi. Dışlama kriterleri kesin olarak şu şekilde tanımlanmıştır: (1) eksik kranial MRI sekansları (özellikle mikrokanamaların doğru değerlendirilmesini engelleyen duyarlılık ağırlıklı görüntülemenin [SWI] eksikliği); (2) ayrıntılı periodontal sondalama kayıtlarının veya tam ağız diş sayısı verilerinin olmaması; (3) SII hesaplamasını engelleyen eksik kan sayımı verileri; (4) masif inme, beyin tümörü, travmatik beyin hasarı veya merkezi sinir sistemi enfeksiyonu öyküsü; ve (5) sistemik inflamatuar belirteçler üzerindeki karıştırıcı etkileri en aza indirmek için son bir ay içinde aktif akut enfeksiyon, şiddetli otoimmün hastalık veya malignite varlığı. Veri bütünlüğünü sağlamak amacıyla, herhangi bir temel klinik radyolojik parametresi eksik olan bireylerin dışlandığı tam vaka analiz yaklaşımı kullanılmıştır. Tarama sonrası, uygun görülen 234 katılımcı analize dahil edilmiştir. 129 yüksek yüklü olaydan oluşan bu örneklem, kararlı çok değişkenli modelleme için değişken başına olay (EPV) >10 genel kuralını karşılamıştır.

Periodontal Durum ve İnflamasyonun Değerlendirilmesi

İki kalibre edilmiş periodontolog, standardize edilmiş bir periodontal prob kullanarak tüm klinik ağız değerlendirmelerini gerçekleştirmiştir.

Çalışma öncesinde, her iki incelemeci de standardizasyon eğitiminden geçmiş olup, incelemeciler arası güvenilirlik mükemmel düzeyde bulunmuştur (Cohen’s κ = 0.82). Sondalama cep derinliği (PPD) ve klinik ataşman seviyesi (CAL), diş başına altı bölgeden ölçülmüştür. Tonetti ve ark.¹⁵ tarafından tanımlanan 2018 sınıflandırma çerçevesine dayanarak, periodontal hastalıklar hafif/yok, orta veya şiddetli olarak sınıflandırılmıştır. Özellikle katılımcılar şu şekilde kategorize edilmiştir: (1) Hafif/yok periodontitis (periodontal sağlık ve Evre I periodontitis dahil); en fazla ataşman kaybının olduğu bölgede interdental klinik ataşman seviyesinin (CAL) ≤2 mm ve sondalama cep derinliğinin (PPD) ≤4 mm olduğu, periodontitise bağlı diş kaybının bulunmadığı durumlar; (2) Orta periodontitis (Evre II periodontitis); interdental CAL'nin 3–4 mm, maksimum PPD'nin ≤5 mm olduğu ve periodontitis nedeniyle dörtten fazla diş kaybının olmadığı durumlar; ve (3) Şiddetli periodontitis (Evre III/IV periodontitis); interdental CAL'nin ≥5 mm, PPD'nin ≥6 mm olduğu ve/veya periodontal yıkım nedeniyle dört veya daha fazla diş kaybının olduğu durumlar olarak tanımlanmıştır¹⁵.

Her katılımcı için ağızda kalan diş sayısı da kaydedilmiştir. Temel ağız fonksiyonlarının korunması ve başarılı bir oral yaşlanma için minimum 20 fonksiyonel dişin korunması yaygın olarak kabul edilen klinik bir kriter olduğundan^16,17,18, toplam diş sayısı ikili bir değişkene dönüştürülmüştür: şiddetli diş kaybı (<20 diş) ve şiddetli olmayan diş kaybı (≥20 diş).

Sistemik inflamasyona ilişkin olarak SII, yatış sırasında toplanan açlık kan örneklerinden türetilmiştir. Venöz kan örnekleri EDTA'lı tüplere alınmış ve nötrofil, lenfosit ve trombosit sayılarını elde etmek amacıyla otomatik bir hematoloji analizörü kullanılarak analiz edilmeden önce hastanenin standart klinik laboratuvar protokolüne göre işlenmiştir. İndeks şu şekilde hesaplanmıştır:

SII değerlerinin oldukça çarpık dağılımını hesaba katmak için, istatistiksel analizlere dahil edilmeden önce doğal logaritmik dönüşüm (Log_SII) uygulanmıştır.

MRI Edinimi ve Toplam Serebral Küçük Damar Hastalığı Yükü

Tüm deneklere, standart bir baş bobini ile donatılmış 3,0 T MRI tarayıcı kullanılarak standart kraniyal MRI incelemeleri yapılmıştır. Görüntüleme protokolü; T1-ağırlıklı, T2-ağırlıklı, sıvı attenuate edilmiş inversiyon kurtarma (FLAIR) ve duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (SWI) sekanslarını içermiş olup, görüntüler 5 mm kesit kalınlığında elde edilmiştir. Standart görüntüleme parametreleri şu şekilde yapılandırılmıştır: T1-ağırlıklı görüntüleme (tekrarlama süresi [TR] = 2.000 ms, eko süresi [TE] = 9 ms, görüş alanı [FOV] = 230 × 230 mm², matris boyutu = 256 × 256); T2-ağırlıklı görüntüleme (TR = 4.500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm², matris boyutu = 256 × 256); sıvı attenuate edilmiş inversiyon kurtarma (FLAIR) görüntüleme (TR = 8.500 ms, TE = 120 ms, inversiyon süresi [TI] = 2.400 ms, FOV = 230 × 230 mm², matris boyutu = 256 × 256) ve duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, flip açısı = 15°, FOV = 230 × 230 mm², matris boyutu = 256 × 256). Tüm sekanslar 5 mm kesit kalınlığı ve 1,0 mm kesitler arası boşluk ile elde edilmiştir. Kullanılan spesifik tarayıcı, Materyal Tablosunda listelenmiştir. Serebral küçük damar hastalığının (CSVD) görüntüleme belirteçleri, katılımcıların klinik verilerinden habersiz iki nöroradyolog tarafından bağımsız olarak değerlendirilmiştir. Toplam CSVD yük skorunun değerlendiriciler arası güvenilirliği yüksek bulunmuştur (Cohen’s κ = 0,85). Meydana gelen her türlü tutarsızlık, üçüncü bir kıdemli hekimle varılan fikir birliği ile çözülmüştür.

Kabul görmüş uluslararası konsensusa^1,3 uygun olarak, kümülatif CSVD yükü dört nörogörüntüleme özelliği değerlendirilerek 0 ile 4 arasındaki bir ölçekte nicelendirilmiştir. Aşağıdaki her bir MRI bulgusu için bir puan atanmıştır: (1) en az bir laküner enfarkt; (2) bir veya daha fazla serebral mikrokanama (CMBs); (3) bazal ganglionlarda orta-şiddetli genişlemiş perivasküler alanlar (EPVS) (derece ≥2); ve (4) derin beyaz cevherde Fazekas skoru ≥2 veya periventriküler bölgede 3 olarak tanımlanan şiddetli beyaz cevher hiperintensiteleri (WMH). Tanısal tanımlamalar, Nörogörüntülemede Vasküler Değişimlerin Raporlanması Standartları (STRIVE-1) uluslararası konsensusa¹ sıkı bir şekilde bağlı kalınarak yapılmıştır. Beyaz cevher hiperintensiteleri (WMH), Fazekas ölçeği¹⁹ kullanılarak derecelendirilmiş ve bazal ganglionlardaki genişlemiş perivasküler alanlar (EPVS), Potter ve ark. tarafından tanımlanan valide edilmiş 4 puanlı görsel değerlendirme ölçeği²⁰ kullanılarak derecelendirilmiştir. Risk değerlendirme modelinin geliştirilmesi için, toplam CSVD yük puanı ≥2 olan hastalar yüksek CSVD yüküne sahip olarak sınıflandırılmıştır; çünkü bu eşik değer, hızlanmış bilişsel yıkım ve mortalite ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir^21,22,23.

Kovaryat Verilerinin Toplanması

Hasta demografik özellikleri ve klinik öyküleri, kurumsal elektronik sağlık kayıtlarından çıkarılmıştır. Toplanan değişkenler arasında yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), sigara içme durumu ve alkol tüketimi yer almıştır. Ayrıca, her katılımcı için dislipidemi, diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastalığı (CAD), miyokard enfarktüsü (MI) öyküsü ve geçirilmiş iskemik inme dahil olmak üzere kardiyometabolik ve vasküler komorbiditeler belgelenmiştir.

Tüm komorbiditeler, yerleşik klinik kılavuzlara uygun olarak; yatan hasta tıbbi kayıtlarında belgelenmiş hekim tanıları, ilaç geçmişi ve rutin yatış laboratuvar ve görüntüleme değerlendirmelerinin incelenmesi yoluyla doğrulanmıştır. Hipertansiyon; sistolik kan basıncının ≥140 mmHg, diyastolik kan basıncının ≥90 mmHg olması veya mevcut antihipertansif tedavi olarak tanımlanmıştır. Diabetes mellitus; açlık plazma glukoz konsantrasyonunun ≥7.0 mmol/L, glikozillenmiş hemoglobin (HbA1c) değerinin ≥6.5% olması veya glukoz düşürücü ilaç kullanımı olarak tanımlanmıştır. Dislipidemi; açlık serum lipid anomalileri veya mevcut lipid düşürücü terapi ile tanımlanmıştır. CAD, MI öyküsü ve geçirilmiş iskemik inme; belgelenmiş klinik öykü ve elektronik sağlık kayıt sisteminde mevcut olan geçmiş nörovasküler veya kardiyak görüntüleme raporları aracılığıyla doğrulanmıştır.

İstatistiksel Analiz ve Model Geliştirme

İstatistiki analizden önce, sürekli değişkenlerin normalliği Shapiro–Wilk testi kullanılarak değerlendirildi. Kategorik değişkenler için tanımlayıcı istatistikler sayı (yüzde) olarak özetlendi ve uygun bulunduğu durumlarda Pearson ki-kare testi veya Fisher'ın kesin testi kullanılarak karşılaştırıldı. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi ve Student t-testi ile karşılaştırıldı; normal dağılmayan değişkenler ise medyan vele interkuartil aralıklar olarak ifade edilip Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü riski arasındaki potansiyel doğrusal olmayan doz-yanıt modellerini incelemek için yaş, hipertansiyon ve Log_SII'ye göre düzeltilmiş, diş sayısı dağılımının 5., 35., 65. ve 95. persentillerine yerleştirilmiş dört düğüm içeren bir RCS modeli oluşturuldu. Doğrusal olmama durumu için formal testler, gözlemlenen ilişkiyi bir eşik etkisinin mi yoksa sürekli doğrusal bir eğilimin mi daha iyi açıkladığını belirlemek amacıyla varyans analizi (ANOVA) kullanılarak gerçekleştirildi.

Korele öngörücülerin varlığında değişken seçimi gerçekleştirmek için tüm başlangıç değişkenleri bir LASSO regresyon modeline dahil edildi. Optimal ayarlama parametresi (λ), 10 katlı çapraz doğrulama kullanılarak belirlendi ve minimum binomial sapma kriterine (λ_min) göre seçildi. Sıfırdan farklı katsayılara sahip değişkenler, sonraki analizler için saklandı. Seçilen değişkenler daha sonra, yüksek CSVD yükü ile olan ilişkilerine yönelik odds oranlarını (OR'lar) ve %95 güven aralıklarını (GA'lar) tahmin etmek amacıyla çok değişkenli bir lojistik regresyon modeline dahil edildi. Nihai çok değişkenli model, ardından bireyselleştirilmiş risk tahmini için keşifsel bir klinik nomogram oluşturmak amacıyla kullanıldı.

Periodontal parametrelerin artısal değerini değerlendirmek için, bir temel model (yaş, hipertansiyon ve Log_SII içeren) ile periodontitis evresi ve diş sayısını içeren genişletilmiş bir model karşılaştırılmıştır. Model performansı, birbirini tamamlayan çok sayıda ölçüm kullanılarak değerlendirilmiştir. Ayırt edicilik, alıcı işletim karakteristik eğrisi altındaki alan (AUC) kullanılarak değerlendirilmiş ve modeller arasındaki farklar DeLong testi ile karşılaştırılmıştır²⁴. Maksimum Youden indeksine göre belirlenen optimal kesme noktasında; duyarlılık, özgüllük, pozitif öngörü değeri (PPV) ve negatif öngörü değeri (NPV) hesaplanmıştır. Genişletilmiş modelin sağladığı artısal risk yeniden sınıflandırmasını nicelleştirmek için sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve entegre ayırt edicilik iyileştirmesi (IDI) hesaplanmıştır²⁵. Kalibrasyon, rms paketi ile uygulanan 1.000 bootstrap yeniden örneklemesinden oluşturulan kalibrasyon grafikleri kullanılarak değerlendirilmiş ve tahmin edilen riskler ile gözlemlenen riskler arasındaki ortalama mutlak hata hesaplanmıştır. Potansiyel aşırı uyumu (overfitting) önlemek ve model performansının tarafsız bir değerlendirmesini sağlamak için, bootstrap doğrulamasına optimizm düzeltmesi dahil edilmiş; hem yanlılığı düzeltilmiş hem de görünür model performansı raporlanmıştır. Bir dizi eşik olasılığı boyunca net faydayı tahmin ederek potansiyel klinik yararlılığı değerlendirmek için karar eğrisi analizi (DCA) gerçekleştirilmiştir. Tüm istatistiksel analizler ve görselleştirmeler, istatistiksel yazılımlar ile rms, glmnet, pROC, PredictABEL ve dcurves paketleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. İstatistiksel anlamlılık, iki yönlü P değerinin <0.05 olması şeklinde tanımlanmıştır.

Sonuçlar

Çalışma Tasarımı ve Hasta Popülasyonu

Majör karıştırıcı hastalıklar veya eksik klinikradyolojik veriler nedeniyle 616 kişinin hariç tutulmasının ardından, nihai analiz nörolojik değerlendirme için kabul edilen 234 uygun katılımcıyı içermiştir (Şekil 1). Katılımcılar, toplam CSVD skorlarına göre yüksek yük (n = 129) ve düşük yük (n = 105) grupları şeklinde tabakalandırılmıştır. Her iki grubun başlangıç demografik ve klinik özellikleri Tablo 1'de sunulmuştur. Yüksek CSVD yüküne sahip katılımcılar, düşük CSVD yüküne sahip olanlara göre daha yaşlıydı (67.71 ± 7.41 yaş vs. 64.91 ± 7.74 yaş, P = 0.005) ve hipertansiyon prevalansı daha yüksekti (%63.6 vs. %48.6, P = 0.024). Geçirilmiş iskemik inme prevalansı da yüksek yük grubunda daha yüksek olsa da fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (%21.7 vs. %12.4, P = 0.076). Ağız sağlığı parametrelerine ilişkin olarak, şiddetli periodontitis prevalansı yüksek yük grubunda daha yüksekti (%52.7 vs. %16.2, P < 0.001) ve buna daha yüksek ortalama sondalama cep derinliği (PPD; 4.88 mm vs. 2.54 mm, P < 0.001) ve klinik ataşman seviyesi (CAL; 4.54 mm vs. 2.12 mm, P < 0.001) eşlik etmiştir. Yüksek yük grubundaki katılımcılar ayrıca daha az doğal dişle kalmışlardır (18.39 ± 8.15 vs. 24.36 ± 6.21, P < 0.001). Ek olarak, Log_SII değerleri yüksek yük grubunda düşük yük grubuna göre daha yüksekti (6.48 ± 0.52 vs. 6.27 ± 0.45, P = 0.001). Sigara içme durumu, vücut kitle indeksi ve cinsiyet dağılımı gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir.

Şekil 1. Çalışma katılımcı seçiminin akış şeması. Retrospektif kesitsel çalışma için katılımcı seçimini gösteren akış şeması. Ocak 2022 ile Aralık 2024 tarihleri arasında baş dönmesi, baş ağrısı, inme taraması veya bilişsel değerlendirme amacıyla Changzhou No. 2 People’s Hospital Nöroloji Bölümüne kabul edilen ardışık hastalar taranmıştır. Katılımcılar düşük ve yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü gruplarına ayrılmadan önce dışlama kriterleri sırasıyla uygulanmıştır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayınız.

Değişken	Düşük CSVD Yükü (n = 105)	Yüksek CSVD Yükü (n = 129)	P değeri
Yaş (yıl), ortalama ± SD	64.91 ± 7.74	67.71 ± 7.41	0.005
Erkek cinsiyet, n (%)	49 (46.7)	69 (53.5)	0.358
Vücut kitle indeksi (kg/m²), ortalama ± SD	24.24 ± 2.92	23.62 ± 3.12	0.122
Hipertansiyon, n (%)	51 (48.6)	82 (63.6)	0.024
Diabetes mellitus, n (%)	27 (25.7)	30 (23.3)	0.76
Dislipidemi, n (%)	55 (52.4)	59 (45.7)	0.358
Koroner arter hastalığı, n (%)	20 (19.0)	26 (20.2)	0.87
Miyokard enfarktüsü, n (%)	4 (3.8)	4 (3.1)	>0.999*
Önceki iskemik inme, n (%)	13 (12.4)	28 (21.7)	0.076
Periodontitis evresi, n (%)			<0.001
Sağlıklı/Hafif	45 (42.9)	21 (16.3)
Orta	43 (41.0)	40 (31.0)
Şiddetli	17 (16.2)	68 (52.7)
Kalan diş sayısı, ortalama ± SD	24.36 ± 6.21	18.39 ± 8.15	<0.001
Ortalama sondlama cep derinliği (PPD, mm), medyan (IQR)	2.54 (2.12–4.13)	4.88 (3.65–6.21)	<0.001
Ortalama klinik ataşman seviyesi (CAL, mm), medyan (IQR)	2.12 (0.89–3.76)	4.54 (3.12–6.45)	<0.001
Log_SII, ortalama ± SD	6.27 ± 0.45	6.48 ± 0.52	0.001
Yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (hs-CRP, mg/L), medyan (IQR)	1.45 (0.76–2.54)	2.89 (1.56–4.32)	<0.001
Homosistein (Hcy, µmol/L), medyan (IQR)	12.34 (9.87–15.65)	15.76 (12.45–19.82)	<0.001

Tablo 1: Serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yüküne göre çalışma popülasyonunun bazal özellikleri. Sürekli değişkenler, uygun şekilde ortalama ± standart sapma (SD) veya medyan (çeyrekler arası aralık [IQR]) olarak sunulmuştur. Kategorik değişkenler sayı (yüzde) olarak sunulmuştur. * Düşük hücre sayıları nedeniyle Fisher'ın kesin testi kullanılarak hesaplanan P değeri. Aksi belirtilmedikçe diğer tüm kategorik karşılaştırmalar Pearson ki-kare testi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kısaltmalar: BMI, vücut kitle indeksi; CAL, klinik ataşman seviyesi; CAD, koroner arter hastalığı; CSVD, serebral küçük damar hastalığı; DM, diabetes mellitus; Hcy, homosistein; hs-CRP, yüksek hassasiyetli C-reaktif protein; HTN, hipertansiyon; IQR, çeyrekler arası aralık; Log_SII, sistemik immün-enflamasyon indeksinin doğal logaritması; MI, miyokard enfarktüsü; PPD, sondalama cep derinliği; SD, standart sapma; SII, sistemik immün-enflamasyon indeksi.

Periodontal Durumun ve İnflamasyonun Değerlendirilmesi

Toplam CSVD yük skorlarının periodontitis evresine göre dağılımı Şekil 2'de gösterilmiştir. Daha yüksek CSVD skorlarına sahip katılımcıların oranı, artan periodontitis şiddetiyle birlikte artmıştır ve Cochran-Armitage testi anlamlı bir eğilim göstermiştir (P < 0.001). Kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü olasılığı arasındaki ilişki, RCS analizi kullanılarak daha ayrıntılı değerlendirilmiştir (Şekil 3). Yaş, hipertansiyon ve Log_SII için yapılan düzeltmelerden sonra, resmi test doğrusal olmayan bir eşik etkisinden ziyade doğrusal bir doz-yanıt paternini desteklemiştir (doğrusallık dışı için P = 0.332). Kalan diş sayısı azaldıkça, yüksek CSVD yükünün tahmin edilen olasılığı kademeli olarak artmıştır. Bununla birlikte, en düşük diş sayılarındaki tahminler, daha geniş güven aralıkları nedeniyle dikkatle yorumlanmalıdır.

Şekil 2. Periodontitis evresine göre toplam serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükünün dağılımı. Toplam CSVD yük skorlarına (0–4) göre sağlıklı/hafif, orta ve şiddetli periodontitin oransal dağılımını gösteren yığılmış sütun grafik. Cochran-Armitage trend testi, artan CSVD yükü ile periodontitis şiddetinde anlamlı bir artış trendi olduğunu göstermiştir (P trend için <0.001). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3. Kalan diş sayısı ile yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü arasındaki ilişkinin kısıtlı kübik spline analizi. Yaş, hipertansiyon ve Sistemik İmmün-İnflamasyon İndeksinin doğal logaritması (Log_SII) için düzeltme yapıldıktan sonra kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükünün log oranları arasındaki ilişkiyi gösteren kısıtlı kübik spline (RCS) modeli. Düz kırmızı çizgi tahmin edilen log oranlarını, gölgeli alan ise %95 güven aralığını (CI) temsil etmektedir. Doğrusalsızlık testi istatistiksel olarak anlamlı değildi (P for non-linearity = 0.332), bu da doğrusal bir ilişkiyi desteklemektedir. En düşük diş sayılarındaki tahminler, daha geniş güven aralıkları nedeniyle dikkatle yorumlanmalıdır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

İstatistiksel Analiz ve Model Geliştirme

Başlangıç parametreleri arasında değişken seçimi için 10 katlı çapraz doğrulama ile en küçük mutlak küçültme ve seçme operatörü (LASSO) regresyonu kullanılmıştır (Ek Şekil 1). Bu prosedür sonucunda yaş, hipertansiyon, periodontitis evresi ve mevcut diş sayısı temel özellikler olarak belirlenmiştir. Ardından uygulanan çok değişkenli lojistik regresyon modelinde (Tablo 2), yaş (olasılık oranı [OR] = 1.06, %95 güven aralığı [CI]: 1.02–1.10, P = 0.008) ve hipertansiyon (OR = 2.02, %95 CI: 1.16–3.55, P = 0.014) yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur. Şiddetli periodontitis (OR = 1.73, %95 CI: 0.25–12.19, P = 0.580) ve mevcut diş sayısı (OR = 0.94, %95 CI: 0.87–1.01, P = 0.112) istatistiksel anlamlılığa ulaşmamış olup, bu durum söz konusu ilişkilerin çok değişkenli düzeltme sonrası zayıfladığını göstermektedir. Bu periodontal parametreler, keşifsel profilleme özellikleri olarak final modelde tutulmuştur. Şiddetli periodontitis ile yüksek CSVD yükü arasındaki ilişkinin alt grup analizleri Ek Şekil 2'de sunulmuştur. İlişkinin yönü, önceden belirlenmiş alt gruplar genelinde tutarlılık göstermiştir. Spesifik olarak, OR değerleri kadınlarda 1.88 (%95 CI: 0.19–18.57) ve erkeklerde 1.76 (%95 CI: 0.12–25.14); hipertansiyonu olan katılımcılarda 2.44 (%95 CI: 0.21–28.53) ve hipertansiyonu olmayanlarda 1.48 (%95 CI: 0.11–19.34); ≥65 yaşındaki katılımcılarda 2.12 (%95 CI: 0.23–19.82) ve <65 yaşındakilerde 1.45 (%95 CI: 0.10–21.05) olarak saptanmıştır. Cinsiyet (P_interaction = 0.916), hipertansiyon durumu (P_interaction = 0.627) veya yaş (P_interaction = 0.684) için istatistiksel olarak anlamlı bir etkileşim gözlemlenmemiş olup, bu durum söz konusu keşifsel alt grup analizlerinde bir etki modifikasyonu olduğuna dair kanıt olmadığını göstermektedir.

Değişken	Olasılık Oranı (OR)	%95 Güven Aralığı (CI)	P değeri
Yaş	1.06	1.02–1.10	0.008
Hipertansiyon	2.02	1.16–3.55	0.014
Log_SII	0.35	0.07–1.81	0.214
Kalan diş sayısı	0.94	0.87–1.01	0.112
Periodontitis evresi
Sağlıklı/Hafif (Referans)	1	—	—
Orta	1.41	0.51–3.90	0.51
Şiddetli	1.73	0.25–12.19	0.58

Tablo 2: Yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü ile ilişkili faktörlerin çok değişkenli lojistik regresyon analizi. Çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edilen değişkenler, en küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü (LASSO) regresyonu kullanılarak seçilmiştir. Sağlıklı/hafif periodontitis referans kategori olarak kullanılmıştır. Mevcut diş sayısı için odds oranı (OR), mevcut olan her ek dişle ilişkili yüksek CSVD yükü olasılığındaki değişimi temsil eder. Kısaltmalar: CI, güven aralığı; CSVD, serebral küçük damar hastalığı; LASSO, en küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü; Log_SII, sistemik immün-inflamasyon indeksinin doğal logaritması; OR, odds oranı.

Kişiselleştirilmiş CSVD risk değerlendirmesi için keşifsel bir görselleştirme çerçevesi olarak final çok değişkenli modelinden klinik bir nomogram oluşturulmuştur (Şekil 4). Nomogram; yaş, hipertansiyon, Log_SII, periodontitis evresi ve korunmuş diş sayısının yüksek CSVD yükü tahmini olasılığına olan katkısını göstermektedir. Periodontal parametrelerin potansiyel ek değerini değerlendirmek amacıyla, yaş, hipertansiyon ve Log_SII'den oluşan bir temel model ile bunlara ek olarak periodontitis evresi ve korunmuş diş sayısının dahil edildiği genişletilmiş bir model karşılaştırılmıştır (Tablo 3). Alıcı işletim karakteristiği analizi, genişletilmiş model için 0,688 (95% CI: 0,621–0,755) ve temel model için 0,656 (95% CI: 0,587–0,726) AUC değeri göstermiştir; DeLong testine göre aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (P = 0,263) (Şekil 5A). Genişletilmiş model, 0,454'lük bir sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) (P < 0,001) ve 0,052'lik bir IDI (P < 0,001) sağlamıştır. Kalibrasyon, 1.000 bootstrap yeniden örneklemesi kullanılarak değerlendirilmiştir. Kalibrasyon grafiği, 0,038'lik bir ortalama mutlak hata ile tahmin edilen ve gözlemlenen olay olasılıkları arasında uyum göstermiştir (Şekil 5B). DCA, seçilen eşik olasılıklar boyunca genişletilmiş model için potansiyel net fayda olduğunu göstermiştir (Şekil 6). Ancak, AUC artışı istatistiksel olarak anlamlı olmadığı ve dış doğrulama yapılmadığı için bu belirgin fayda dikkatle yorumlanmalıdır.

Metrik	Temel Model	Genişletilmiş Model	P değeri / İyileşme
AUC (95% CI)	0.656 (0.587–0.726)	0.688 (0.621–0.755)	0.263 (DeLong)
Sensitivite	—	0.512	—
Spesifite	—	0.8	—
Pozitif öngörü değeri (PPV)	—	0.759	—
Negatif öngörü değeri (NPV)	—	0.571	—
Sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI)	—	0.454	<0.001
Entegre ayrım iyileştirmesi (IDI)	—	0.052	<0.001

Tablo 3: Temel model ve genişletilmiş model arasındaki öngörü performanslarının karşılaştırılması. Temel model yaş, hipertansiyon ve Log_SII değişkenlerini içermiştir. Genişletilmiş modele ek olarak periodontitis evresi ve korunmuş diş sayısı dahil edilmiştir. Model ayırt ediciliği, alıcı işletim karakteristik eğrisi altında kalan alan (AUC) kullanılarak değerlendirilmiş ve AUC'ler arasındaki farklar DeLong testi ile karşılaştırılmıştır. Duyarlılık, özgüllük, pozitif öngörü değeri (PPV) ve negatif öngörü değeri (NPV), maksimum Youden indeksi ile belirlenen optimal kesme noktası kullanılarak hesaplanmıştır. Genişletilmiş modelin artımlı öngörü performansını değerlendirmek için sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve entegre ayırt etme iyileştirmesi (IDI) kullanılmıştır. Kısaltmalar: AUC, alıcı işletim karakteristik eğrisi altında kalan alan; CI, güven aralığı; IDI, entegre ayırt etme iyileştirmesi; Log_SII, sistemik immün-enflamasyon indeksinin doğal logaritması; NPV, negatif öngörü değeri; NRI, net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi; PPV, pozitif öngörü değeri.

Şekil 4. Yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü olasılığını tahmin etmek için nomogram. Final çok değişkenli lojistik regresyon modelinden geliştirilen nomogram. Bir bireyin yüksek CSVD yükü olasılığını tahmin etmek için, hastanın her bir öngörücü için değerini belirleyin, "Points" (Puanlar) eksenindeki karşılık gelen puanı atayın, toplam puanı elde etmek için bireysel puanları toplayın ve yüksek CSVD yükü tahmini riskini belirlemek için toplam puanı olasılık ölçeğine yansıtın. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 5. Öngörücü modellerin ayırt ediciliği ve kalibrasyonu. (A) Temel model ile genişletilmiş modeli karşılaştıran alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrileri. Model ayırt ediciliği, alıcı işletim karakteristiği eğrisinin altındaki alan (AUC) kullanılarak değerlendirilmiş ve modeller arasındaki farklar DeLong testi ile analiz edilmiştir. (B) 1.000 bootstrap yeniden örneklemesi kullanılarak oluşturulan genişletilmiş modelin kalibrasyon grafiği. Görünür, sapma düzeltmeli ve ideal kalibrasyon eğrileri, güven sınırları (CL) ile birlikte gösterilmiştir. Kalibrasyon performansı, öngörülen ve gözlemlenen olasılıklar arasındaki ortalama mutlak hata kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 6. Öngörücü modellerin karar eğrisi analizi. Bir dizi eşik olasılığı boyunca temel modelin ve genişletilmiş modelin net faydasını karşılaştıran karar eğrisi analizi (DCA). “Hepsini Tedavi Et” ve “Hiçbirini Tedavi Etme” stratejileri referans eğrileri olarak gösterilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Genel olarak sonuçlar, periodontal hastalık şiddeti, diş kaybı ve yüksek CSVD yükü arasında anlamlı düzeltilmemiş ilişkilerin yanı sıra, azalan kalıcı diş sayısı ile artan CSVD riski arasında doğrusal bir ilişki olduğunu göstermiştir. Buna rağmen, çok değişkenli düzeltme sonrası ağır periodontitis ve kalıcı diş sayısı, yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Bulgular, periodontal parametrelerin öncül bir risk görselleştirme modeli kapsamında keşifsel kullanımını desteklemektedir ancak bunların bağımsız öngördürücüler olarak yorumlanmasını veya nomogramın klinik olarak uygulanabilir bir tarama aracı olarak kullanılmasını desteklemez.

Veri Kullanılabilirliği:

Bu çalışmada rapor edilen sonuçların temelini oluşturan, kimliksizdirilmiş katılımcı düzeyindeki veri seti Ek Tablo 1 olarak sunulmuş olup bu makale ile birlikte gönderilmiştir.

Ek Şekil 1. En küçük mutlak küçültme ve seçme operatörü (LASSO) regresyonu kullanılarak değişken seçimi. Ayarlama parametresi (λ), binom sapmasına dayalı 10 katlı çapraz doğrulama kullanılarak optimize edilmiştir. Dikey noktalı çizgiler, minimum kritere ve bir standart hata (1-SE) kriterine karşılık gelen optimal λ değerlerini göstermektedir.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Şekil 2. Şiddetli periodontitis ile yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü arasındaki ilişkinin alt grup analizi. Önceden tanımlanmış alt gruplarda şiddetli periodontitis ile yüksek CSVD yükü arasındaki ilişki için odds oranlarını (OR'ler) ve %95 güven aralıklarını (CI'lar) gösteren forest plot. Dikey kesikli çizgi 1,0 OR değerini göstermektedir.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Tablo 1. Bu çalışmada sunulan analizleri destekleyen, kimliksizleştirilmiş katılımcı düzeyindeki veri seti. Veri seti; istatistiksel analizler için kullanılan anonimleştirilmiş demografik özellikleri, vasküler risk faktörlerini, periodontal muayene değişkenlerini, laboratuvar ölçümlerini, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) bulgularını, serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yük skorlarını ve değerlendiriciler arası değerlendirme değişkenlerini içermektedir. Değişken tanımları, Protokol bölümünde açıklananlarla aynıdır.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

Bu çalışma, periodontal yıkım, ağızda kalan diş sayısı ve kümülatif CSVD yükü arasındaki ilişkiyi araştırmış ve sonuç olarak keşifsel bir klinik nomogram geliştirmiştir. Tek değişkenli analizler; şiddetli periodontitis, diş kaybı ve yüksek CSVD yükü arasında ilişkiler olduğunu göstermiş olsa da, çok değişkenli lojistik regresyon; yaş ve hipertansiyon dahil olmak üzere konvansiyonel kardiyovasküler risk faktörleri için düzeltme yapıldıktan sonra, şiddetli periodontitisin (P = 0.580) ve kalan diş sayısının (P = 0.112) yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili olmadığını ortaya koymuştur. Buna göre, bu periodontal parametreler, söz konusu kohortta yüksek CSVD yükünün bağımsız öngördürücüleri olarak yorumlanmamalıdır. Aksine, gözlemlenen ilişkiler çok değişkenli düzeltme sonrası zayıflamıştır. Ağız sağlığı ile serebrovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi inceleyen önceki çalışmalar, büyük ölçüde laküner enfarktlar veya beyaz cevher hiperintensitesi yükü gibi bireysel nörogörüntüleme belirteçlerine odaklanmıştır²⁶. Buna karşılık, mevcut çalışma; güncel nörogörüntüleme önerileri ve serebral küçük damar hastalığına yönelik mevcut kavramsal çerçevelerle uyumlu olarak, yaygın serebral mikrovasküler hasarın daha kapsamlı bir değerlendirmesini sağlamak amacıyla primer sonuç olarak toplam CSVD yük skorunu benimsemiştir^1,3,27.

RCS analizinin dikkat çekici bir bulgusu, istatistiksel olarak anlamlı bir doğrusal olmayan ilişkinin bulunmamasıydı (P non-linearity = 0.332); bu durum, belirgin bir eşik etkisinden ziyade, azalan korunmuş diş sayısı ile artan yüksek CSVD yükü olasılığı arasında sürekli bir doğrusal ilişkiyi desteklemektedir. Stratifikasyon için kullanılan 20 korunmuş diş eşiği, spline analizinden türetilmek yerine, fonksiyonel diş yapısı ve başarılı oral yaşlanma için belirlenmiş klinik kriterlere göre seçilmiştir^16,17,18. Kritik bir nokta olarak, ikili stratifikasyon için kullanılan 20 korunmuş diş eşiği, veri analizinden önce önceden belirlenmiştir. Bu kesme noktası, mevcut veri setinden türetilmek yerine, temel oral fonksiyonların sürdürülmesi için genellikle gerekli olduğu düşünülen minimum diş sayısını temsil etmek amacıyla, fonksiyonel diş yapısı ve başarılı oral yaşlanmaya ilişkin yerleşik klinik konsensüs (örneğin, DSÖ “8020” girişimi) temelinde seçilmiştir. Diş kaybı ve kronik periodontal hastalık, bozulmuş oral fonksiyon ve sistemik sağlıkla olan ilişkileri nedeniyle önemli halk sağlığı sorunları olmaya devam etmektedir²⁸. Ortaya çıkan kanıtlar ayrıca, oral-beyin aksı içinde potansiyel olarak çift yönlü bir ilişki olduğunu ve serebral küçük damar hastalığının kendisinin hızlanmış periodontal kötüleşme ile ilişkili olabileceğini önermektedir²⁹. Öngörücü seçimini optimize etmek için, koordinat inişi optimizasyonu kullanılarak bir LASSO regresyon modeli uygulanmıştır³⁰. Geleneksel adım adım (stepwise) regresyon yaklaşımlarıyla karşılaştırıldığında LASSO, ilişkili klinik değişkenler eş zamanlı olarak değerlendirildiğinde model stabilitesini artırabilen ve aşırı öğrenmeyi (overfitting) azaltabilen bir regularizasyon çerçevesi sağlar³¹. LASSO seçiminden sonra tutulan değişkenler, daha sonra nomogram geliştirme için çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edilmiştir. Log_SII, otomatik LASSO değişken seçim prosedürü tarafından tutulmamış olsa da, serebrovasküler hastalık ve periodontitiste sistemik inflamasyonun bir belirteci olarak yerleşik klinik önemi nedeniyle, hem temel hem de genişletilmiş öngörü modellerine önceden belirlenmiş bir klinik kovaryat olarak kasıtlı olarak dahil edilmiştir. Bu yaklaşım, periodontal değişkenlerin artımlı katkısının değerlendirilmesine izin verirken, sistemik inflamatuar durum için düzeltme yapılmasını sağlamıştır. LASSO, nedensel bir çıkarım yönteminden ziyade öngörücü bir değişken seçim tekniği olduğundan, bireysel değişkenlerin dahil edilmesi veya hariç tutulması, çoklu doğrusallığın (multicollinearity) varlığı veya yokluğu ya da nedensel önem için bir kanıt olarak yorumlanmamalıdır.

Biyolojik olarak şiddetli periodontitis, sistemik inflamatuar yanıtlara katkıda bulunabilecek lokalize bir disbiyotik enfeksiyon olarak tanımlanır³². Periodontal tedavinin sistemik inflamatuar belirteçleri azalttığı ve periferik endotel fonksiyonunu iyileştirdiği gösterilmiş olup, bu durum ağız sağlığı ile vasküler fonksiyon arasındaki ilişkiyi desteklemektedir³³. Porphyromonas gingivalis dahil olmak üzere periodontal patojenler ve bunların lipopolisakkarit bileşenleri, çiğneme veya ağız hijyeni prosedürleri sırasında sistemik dolaşıma girebilir; ayrıca bakteriyel bileşenler nöral dokularda tespit edilmiştir³⁴. Bu inflamatuar stimülilere kronik sistemik maruziyetin, serebral küçük damar hastalığının patogenezinde yer aldığı düşünülen endotel disfonksiyonu ve kan-beyin bariyeri bozulmasına katkıda bulunabilecek mekanizmalardan biri olduğu öne sürülmüştür³⁵. Elde edilen öngörücü modelin klinik faydasını değerlendirmek amacıyla, bir dizi eşik olasılığı üzerinden potansiyel net faydayı belirlemek için DCA uygulanmıştır³⁶. DCA, varsayılan stratejilere göre potansiyel avantajlar öngörmüş olsa da bu durum teorik model performansını temsil eder ve gerçek dünyadaki klinik faydayı veya hasta sonuçlarındaki iyileşmeleri kanıtlamaz. Şeffaf raporlamayı teşvik etmek, bağımsız değerlendirmeyi ve tekrarlanabilirliği kolaylaştırmak amacıyla, bu keşifsel iş akışının geliştirilmesi ve raporlanması, Bireysel Prognoz veya Tanı için Çok Değişkenli Bir Öngörü Modelinin Şeffaf Raporlanması (TRIPOD) beyanı takip edilerek gerçekleştirilmiştir³⁷. Kronik düşük dereceli ağız inflamasyonunun, serebral nörodejenerasyonda yer alan sistemik metabolik yolaklar ile etkileşime girdiği hipotezi nedeniyle bu raporlama çerçevesi önem taşımaktadır³⁸. Model değerlendirmesi, yerleşik doğrulama ölçümleri ile birlikte ek öngörücü performans indekslerini içermiştir³⁹. Daha geniş anlamda bu yaklaşım, lokalize mukozal inflamasyonun potansiyel sistemik etkilerini yansıtmaktadır⁴⁰. Bununla birlikte, modelin mütevazı ayırıcı performansı (AUC = 0.688), DeLong testine göre bazal modelle karşılaştırıldığında AUC'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmaması (P = 0.263) ve ağız sağlığı değişkenlerini çevreleyen geniş güven aralıkları göz önüne alındığında, önerilen nomogram rutin nörolojik uygulama için klinik olarak uygulanabilir bir araçtan ziyade kesinlikle öncül, keşifsel bir görselleştirme çerçevesi olarak yorumlanmalıdır.

Önerilen iş akışının tekrarlanabilirliği ve başarılı bir şekilde uygulanması için çeşitli metodolojik adımlar önemlidir ve raporlanan model performansını etkileyebilir. İlk olarak, periodontal muayeneler oldukça standart hale getirilmeli ve kalibre edilmiş muayene eden kişiler, 2018 EFP/AAP sınıflandırma çerçevesine göre¹⁵ diş başına altı bölgeden tam ağız sondalama cep derinliği ve klinik ataşman seviyesi ölçümlerini gerçekleştirmelidir. İkinci olarak, nörogörüntüleme tekrarlanabilirliği, toplam serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü için doğrulanmış konsensüs tabanlı puanlama kriterleri ile birlikte, sıvı baskılanmış inversiyon kurtarma (FLAIR) ve duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (SWI) dizilerini içeren standart 3.0 T manyetik rezonans görüntüleme edinim protokollerine bağlıdır¹. Üçüncü olarak, Sistemik İmmün-İnflamasyon İndeksinin doğal logaritmasının (Log_SII) güvenilir hesaplamasını sağlamak için açlık venöz kan örnekleri ve tutarlı numune işleme prosedürleri kullanılarak kan toplama ve laboratuvar işlemleri standart hale getirilmelidir. Uygulamayı iyileştirebilecek ek önlemler arasında, manuel veri giriş hatalarını azaltmak için elektronik diş şemalandırması ve eksik verilerin yönetimi için standart prosedürler yer almaktadır.

Bu metodolojik değerlendirmelere rağmen, bazı kısıtlılıklar kabul edilmelidir. Tek merkezli, retrospektif kesitsel tasarım, nedensellik konusunda sonuç çıkarılmasını engellemektedir. Ayrıca, 129 yüksek CSVD yükü olayının dahil edilmesi, stabil model geliştirme için olay-başına-değişken kriterini karşılasa da, nispeten küçük örneklem büyüklüğü çok değişkenli analizlerin istatistiksel gücünü sınırlamıştır. Model ayrıca, her ikisi de periodontal durumu etkileyebilecek olan ağız hijyeni uygulamaları (örneğin, diş fırçalama ve diş ipi kullanımı sıklığı) ve önceki periodontal tedaviler dahil olmak üzere birkaç potansiyel karıştırıcı faktörü hesaba katmamıştır. Ek olarak, ileri evre CSVD veya inme sonrası engelliliğe sahip hastalar bilişsel bozulma, motor fonksiyon kaybı ve manuel beceri azalması yaşayabileceğinden, bu durum ağız hijyeni uygulamalarını potansiyel olarak tehlikeye atabilir⁴¹ ve rutin diş bakımı kullanımını azaltabilir⁴²; bu nedenle ters nedensellik dışlanamaz. Sonuç olarak, ileri evre periodontitis, kısmen nörovasküler bozulmanın bir nedeni değil, sonucu olabilir. Son olarak, retrospektif tasarım, 16S ribosomal RNA dizileme veya metagenomik profilleme için diş eti altı plak örneklerinin toplanmasını engellemiş, bu da oral mikrobiyom ile dolaşımdaki inflamatuar mediyatörler veya amiloid ile ilişkili biyobelirteçler arasındaki potansiyel ilişkilerin araştırılmasını sınırlamıştır⁴³. Bağımsız bir harici doğrulama kohortunun yokluğu önemli bir kısıtlılık olarak kalmaktadır ve önerilen modelin diğer popülasyonlara genellenebilirliği henüz kanıtlanmamıştır. Resmi örneklem büyüklüğü tahmini, harici doğrulama ve ek biyolojik belirteçlerin dahil edildiği gelecekteki çok merkezli prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak, şiddetli periodontitis ve 20'den az dişin korunmuş olması, yüksek CSVD yükü ile anlamlı tek değişkenli ilişkiler göstermiştir; ancak bu ilişkiler, çok değişkenli düzeltme sonrası zayıflamış ve bu kohortta yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Periodontal parametreleri konvansiyonel risk faktörleri ile entegre eden önerilen klinik nomogram, klinik olarak doğrulanmış bir tarama aracından ziyade, bireyselleştirilmiş risk görselleştirmesi için öncül, non-invaziv ve keşifsel bir çerçeve sunmaktadır. Rutin klinik uygulama için değerlendirilmeden önce bağımsız kohortlarda harici doğrulama yapılması gerekmektedir. Ağız sağlığı ile CSVD arasındaki nedensel ilişkiyi netleştirmek için boylamsal çalışmalara ihtiyaç duyulsa da, periodontal sağlığın korunması ve fonksiyonel diş yapısının muhafazası, yaşa bağlı serebrovasküler hastalıklar üzerine yapılacak gelecek multidisipliner araştırmalar için önemli alanlar olmaya devam etmektedir.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Otomatik Hematoloji Analizörü	Sysmex	XN-1000	Sistemik immün-inflamasyon indeksinin (SII) hesaplanması için periferik kan hücre sayımlarının elde edilmesinde kullanılır.
EDTA Kan Toplama Tüpleri (K2 EDTA)	Becton, Dickinson and Company	367841	Aç karnına venöz kan toplama işlemi için kullanılır.
Elektronik Sağlık Kaydı (ESK) Sistemi	Winning Health Technology Group	Winning EMR v6.0	Hasta demografik ve klinik bilgilerinin çıkarılmasında kullanılır.
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Cihazı (3.0 T)	Siemens Healthineers	MAGNETOM Prisma 3.0T	Standart kranyal manyetik rezonans görüntüleme incelemeleri için kullanılır.
MRG Baş Bobini	Siemens Healthineers	64-kanallı Baş/Boyun Bobini	MRG alımı için kullanılan standart baş bobini.
Periodontal Sond (UNC-15)	Hu-Friedy	PCPUNC15	Periodontal sondlama derinliği (PPD) ve klinik ataşman seviyesi (CAL) ölçümleri için kullanılır.
R Paketi: dcurves	CRAN	Versiyon 0.4.0	Karar eğrisi analizi (DCA) için kullanılır.
R Paketi: glmnet	CRAN	Versiyon 4.1-8	En düşük mutlak büzülme ve seçme operatörü (LASSO) regresyonu ve değişken seçimi için kullanılır.
R Paketi: pROC	CRAN	Versiyon 1.18.5	Alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrisi analizi ve DeLong testleri için kullanılır.
R Paketi: PredictABEL	CRAN	Versiyon 1.2-4	Sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve entegre ayrım iyileştirmesinin (IDI) hesaplanmasında kullanılır.
R Paketi: rms	CRAN	Versiyon 6.7-1	Kısıtlı kübik spline (RCS) analizi, nomogram oluşturma ve bootstrap kalibrasyonu için kullanılır.
İstatistiksel Hesaplama için R Yazılımı	R Foundation for Statistical Computing	Versiyon 4.3.1	Tüm analizler için kullanılan istatistiksel hesaplama ortamı.