Araştırma makalesi

Periodontal Parametreler Kullanılarak Serebral Küçük Damar Hastalığı Yükü İçin Keşifsel Bir Nomogramun Geliştirilmesi ve İç Doğrulaması

34 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/71563

⸱

21 Ağustos 2026

 , 
1Department of Stomatology, Changzhou No.2 People's Hospital

Bu makalede

Özet

Bu protokol, bireyselleştirilmiş risk sınıflandırması için serebral küçük damar hastalığı yükünü tahmin etmek amacıyla periodontal parametreleri ve geleneksel risk faktörlerini entegre eden keşifsel bir nomogramın geliştirilmesini ve dahili validasyonunu tanımlamaktadır.

Özet

Serebral küçük damar hastalığı (SKDH), inme ve bilişsel gerilemenin başlıca nedenlerinden biridir, ancak periodontal hastalığın genel SKDH yüküne olan katkısı belirsizliğini korumaktadır. Bu çalışmada, yüksek SKDH yükünü tahmin etmek için periodontal parametreleri içeren keşifsel bir klinik nomogram geliştirmeyi ve bunu dahili olarak valide etmeyi amaçladık. Toplam 234 bireye, toplam SKDH yükünün (skor 0–4) değerlendirilmesi için manyetik rezonans görüntüleme (MRG) uygulandı. Periodontitis şiddeti ve ağızda kalan diş sayısı kaydedildi. En küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü (LASSO) regresyonu kullanılarak seçilen optimal öngördürücüler, ayırıcılık, kalibrasyon ve klinik fayda açısından değerlendirilen nomogramı oluşturmak üzere çok değişkenli lojistik regresyona dahil edildi. Kısıtlı kübik spline analizi, diş kaybı ile yüksek SKDH yükü arasında lineer bir doz-yanıt ilişkisi olduğunu göstermiştir (P doğrusal olmama için = 0.332). Çok değişkenli analiz, ileri yaş ve hipertansiyonu bağımsız prognostik faktörler olarak belirlemiş; ancak şiddetli periodontitis (P = 0.580) ve şiddetli diş kaybının (P = 0.112) ilişkileri düzeltme sonrası zayıflamış ve yüksek SKDH yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Nomogram, mütevazı bir ayırıcılık (eğri altında kalan alan = 0.675) ve bootstrap ile valide edilmiş olumlu bir kalibrasyon (ortalama mutlak hata = 0.038) sergilemiştir. Karar eğrisi analizi, dış validasyonun yokluğu nedeniyle yorumlamanın keşifsel düzeyde kalmasına rağmen, seçilen risk eşikleri genelinde potansiyel bir klinik fayda olduğunu öne sürmüştür. Şiddetli periodontitis ve diş kaybı, yüksek SKDH yükü ile tek değişkenli ilişkiler göstermiş olsa da, çok değişkenli düzeltme sonrası bağımsız öngördürücüler olmamıştır. Bu keşifsel nomogram, bireyselleştirilmiş risk sınıflandırması için öncül bir görselleştirme çerçevesi sunmakta olup klinik uygulamadan önce daha fazla dış validasyon gerektirmektedir.

Giriş

Serebral küçük damar hastalığı (CSVD), yaşlı yetişkinlerde inme, bilişsel gerileme ve mobilite bozukluğunun önde gelen vasküler nedenlerinden biri olarak yaygın şekilde kabul edilen, beynin kronik ve sinsi bir mikrovasküler bozukluğudur1. Tarihsel olarak; beyaz cevher hiperintensiteleri (WMH), lakünar enfarktlar, serebral mikrokanamalar (CMBs) ve genişlemiş perivasküler boşluklar (EPVS) dahil olmak üzere CSVD'nin bireysel manyetik rezonans görüntüleme (MRI) belirteçleri bağımsız olarak değerlendirilirdi. Ancak, bu nörogörüntüleme fenotipleri sıklıkla bir arada bulunur ve özellikle endotelyal disfonksiyon ile mikrovasküler sızıntı gibi ortak patolojik mekanizmalar tarafından tetiklenir2. Sonuç olarak, güncel konsensüs bildirgeleri toplam CSVD yükü skorlama sisteminin kullanılmasını önermektedir3. Bu entegre metrik, serebral mikrovasküler hasarın kümülatif etkisini bireysel görüntüleme belirteçlerinden daha kapsamlı bir şekilde yansıtır ve genel nörolojik kötüleşmenin daha üstün bir göstergesini sağlar4.

Serebral küçük damar hastalığının (CSVD) etiyolojisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır; ancak kronik düşük dereceli sistemik inflamasyonun, serebral endotel hasarının ve kan-beyin bariyeri bozulmasının temel bir nedeni olduğu giderek daha fazla kabul görmektedir5. Bu bağlamda, diş destek dokularını etkileyen, oldukça yaygın ve disbiyotik biyofilm kaynaklı inflamatuar bir hastalık olan periodontitis, oral-beyin aksı çerçevesinde nörovasküler hastalıklar için potansiyel olarak değiştirilebilir bir risk faktörü olarak ortaya çıkmıştır6. Şiddetli periodontitis sadece progresif alveolar kemik yıkımına ve nihayetinde diş kaybına yol açmakla kalmaz, aynı zamanda periodontal patojenler ve pro-inflamatuar sitokinler için kalıcı bir rezervuar görevi görür7. Bu inflamatuar medyatörler sistemik dolaşıma girerek vasküler yeniden şekillenmeye ve aterojeneze katkıda bulunabilir8.

Güncel epidemiyolojik çalışmalar, şiddetli periodontit ile iskemik inme riskindeki artış arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur9. Buna rağmen, periodontitin CSVD'nin kümülatif yükü ile olan ilişkisine dair kanıtlar sınırlı ve parçalı kalmaya devam etmektedir. Ayrıca, periodontal hastalığın nihai klinik sonucu olan diş kaybı, bilişsel gerileme ve kardiyovasküler mortalite ile ilişkilendirilmiştir10. Ancak, diş kaybı ile serebrovasküler hasar arasındaki doz-yanıt ilişkisi henüz yeterince anlaşılamamıştır. Özellikle, CSVD riskinin kalan diş sayısı belirli bir kritik eşiğe ulaştığında mı arttığı yoksa sürekli doğrusal bir doz-yanıt modeli mi izlediği belirsizdir.

Periodontal yıkım ile serebral mikrovasküler hasar arasındaki ilişki biyolojik olarak makul görünse de, bu ilişkinin temelindeki sistemik immün-enflamatuar mekanizmaların daha ayrıntılı olarak tanımlanması gerekmektedir. İzole lökosit alt küme sayıları ve yüksek hassasiyetli C-reaktif protein dahil olmak üzere geleneksel enflamatuar biyobelirteçler, klinik ortamlarda konakçı immün-enflamatuar yanıtının karmaşıklığını yeterince yansıtmayabilir. Periferik trombosit, nötrofil ve lenfosit sayılarından hesaplanan Sistemik İmmün-Enflamasyon İndeksi (SII), son zamanlarda kapsamlı bir enflamatuar biyobelirteç olarak ortaya çıkmıştır11. SII, sistemik enflamatuar aktivite ile immün durum arasındaki dengeyi yansıtmaktadır. Yükselmiş SII seviyeleri, akut inme şiddetini ve kötü fonksiyonel sonuçları öngörerek bir dizi serebrovasküler bozuklukta prognostik değer göstermiş; ayrıca genel CSVD yükü, bilişsel bozulma ve periodontitisin dereceli tanısıyla ilişkilendirilmiştir12,13. Periodontitis kronik sistemik enflamasyona yol açtığından, SII'nin periodontal parametrelerle birlikte değerlendirilmesi, gizli serebral mikrovasküler hasar riski taşıyan bireylerin belirlenmesini iyileştirebilir.

Oral-beyin eksenine yönelik artan ilgiye rağmen, mevcut literatürde çeşitli metodolojik kısıtlamalar bulunmaktadır. Çalışmaların çoğu, periodontitis şiddetini, bunun nihai klinik sonucu olan diş kaybını ve sistemik immün-inflamatuar yanıtları birleşik bir değerlendirmeye entegre etmeden, bireysel CSVD görüntüleme belirteçlerine veya tekil ağız sağlığı parametrelerine odaklanmıştır. Daha da önemlisi, klinik uygulama pratik risk değerlendirme araçları gerektirmektedir; ancak kombine oral ve sistemik inflamatuar profillere dayanarak yüksek CSVD riski taşıyan hastaları belirlemeye yönelik nomogramlar gibi görsel araçlar halen sınırlıdır. Mevcut CSVD risk değerlendirme yaklaşımları öncelikle, sistemik inflamasyon ile ağız sağlığı arasındaki çok faktörlü etkileşimleri yeterince yakalayamayabilecek olan bireysel biyobelirteçlere veya geleneksel demografik faktörlere dayanmaktadır. Ayrıca, güvenilir tahmin modellerinin geliştirilmesi, sağlam değişken seçim yöntemleri gerektirir. Basamaklı regresyon gibi geleneksel yaklaşımlar, yüksek boyutlu klinik veri setlerine uygulandığında kararsız olabilir ve korele öngörücülerden etkilenebilir. En küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü (LASSO) regresyon yaklaşımı, aşırı öğrenmeyi (overfitting) azaltmak ve model geliştirme için en bilgilendirici öngörücüleri belirlemek amacıyla katsayı cezalandırması uygulayarak bu zorlukları gidermektedir14.

Bu bilgi boşluklarından yola çıkılarak, bu retrospektif kesitsel çalışma iki temel amaçla tasarlanmıştır. İlk olarak, potansiyel doğrusal olmayan eşik etkilerini ve doğrusal eğilimleri değerlendirmek için kısıtlı kübik spline (RCS) analizi kullanarak, ağızda kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü arasındaki doz-yanıt ilişkisini karakterize etmeyi hedefledik. İkinci olarak, LASSO tabanlı değişken seçimi kullanarak keşifsel bir klinik nomogram geliştirmeyi ve periodontal parametrelerin geleneksel risk faktörlerinin ötesinde sağladığı artımlı risk yeniden sınıflandırmasını değerlendirmeyi amaçladık. Periodontal durumun, diş kaybının ve SII'nin çok boyutlu bir modele entegre edilmesinin, kümülatif CSVD yükünü tahmin etmek için keşifsel bir görselleştirme çerçevesi sağlayabileceği ve bireyselleştirilmiş risk stratifikasyonunu iyileştirebileceği hipotezini kurduk. Klinik uygulamada, önerilen nomogramın, nörologların erken serebrovasküler değerlendirme veya multidisipliner diş değerlendirmesinden fayda sağlayabilecek hastaları belirlemesine yardımcı olacak hızlı, non-invaziv bir yardımcı araç olması amaçlanmıştır. Ancak, keşifsel doğası, mütevazı ayırt edici performansı ve dış validasyon eksikliği nedeniyle nomogram, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) tabanlı tanının yerine konulmamalıdır. Ek olarak, aktif akut enfeksiyonları, şiddetli otoimmün hastalıkları veya yakın zamanda geçirilmiş travması olan hastalarda uygulaması sınırlı olabilir; çünkü bu durumlar sistemik inflamatuar biyobelirteçleri önemli ölçüde etkileyebilir ve risk tahminini değiştirebilir.

Protokol

Bu retrospektif kesitsel ilişki çalışmasına, Ocak 202 ile Aralık 2024 tarihleri arasında baş dönmesi, baş ağrısı, inme taraması veya bilişsel değerlendirme amacıyla Changzhou No. 2 Halk Hastanesi Nöroloji Bölümüne kabul edilen ardışık hastalar dahil edilmiştir. Çalışmanın retrospektif, girişimsel olmayan doğası ve tamamen anonimleştirilmiş verilerin kullanılması nedeniyle bilgilendirilmiş onamdan feragat edilmiştir. Çalışma, Changzhou No. 2 Halk Hastanesi Klinik Tıbbi Teknoloji Etik Kurulu tarafından onaylanmış (IRB onay kimliği: [2023] YLJSA069) ve kurumsal kılavuzlara uygun olarak yürütülmüştür.

Çalışma Tasarımı ve Hasta Popülasyonu

Başlangıçta 850 hasta değerlendirildi. Dışlama kriterleri şu şekilde kesin olarak tanımlandı: (1) eksik kranyal MRI sekansları (özellikle mikrokanamaların doğru değerlendirilmesini engelleyen duyarlılık ağırlıklı görüntüleme [SWI] eksikliği); (2) ayrıntılı periodontal sondlama kayıtlarının veya tüm ağız diş sayısı verilerinin bulunmaması; (3) SII hesaplanmasını engelleyen eksik kan sayımı verileri; (4) masif inme, beyin tümörü, travmatik beyin hasarı veya merkezi sinir sistemi enfeksiyonu öyküsü ve (5) sistemik inflamatuar markerlar üzerindeki karıştırıcı etkileri minimize etmek amacıyla son bir ay içinde aktif akut enfeksiyon, şiddetli otoimmün hastalık veya malignite varlığı. Veri bütünlüğünü sağlamak için, herhangi bir temel klinik-radyolojik parametresi eksik olan bireylerin dışlandığı bir tam vaka analiz yaklaşımı kullanıldı. Tarama sonucunda, analizlere uygun 234 katılımcı dahil edildi. 129 yüksek yük olayını içeren bu örneklem, kararlı çok değişkenli modelleme için events-per-variable (EPV) >10 genel kuralını karşılamıştır.

Periodontal Durum ve Enflamasyonun Değerlendirilmesi

İki kalibre edilmiş periodontolog, standart bir periodontal prob kullanarak tüm klinik ağız değerlendirmelerini gerçekleştirmiştir.

Çalışmadan önce, her iki incelemeci de standardizasyon eğitiminden geçmiş ve incelemeciler arası güvenilirlik mükemmel bulunmuştur (Cohen’s κ = 0.82). Diş başına altı bölgeden sondlama cep derinliği (PPD) ve klinik ataşman seviyesi (CAL) ölçülmüştür. Tonetti ve ark. tarafından tanımlanan 2018 sınıflandırma çerçevesine15 dayanarak, periodontal hastalıklar hafif/yok, orta veya şiddetli olarak sınıflandırılmıştır. Spesifik olarak, katılımcılar şu şekilde kategorize edilmiştir: (1) Hafif/yok periodontitis (periodontal sağlık ve Evre I periodontitis dahil); en büyük ataşman kaybının olduğu bölgedeki interdental klinik ataşman seviyesinin (CAL) ≤2 mm ve sondlama cep derinliğinin (PPD) ≤4 mm olduğu, periodontitis ile ilişkili diş kaybının bulunmadığı durumlar; (2) Orta derece periodontitis (Evre II periodontitis); interdental CAL'nin 3–4 mm, maksimum PPD'nin ≤5 mm olduğu ve periodontitis nedeniyle dörtte daha fazla diş kaybının gerçekleşmediği durumlar; ve (3) Şiddetli periodontitis (Evre III/IV periodontitis); interdental CAL'nin ≥5 mm, PPD'nin ≥6 mm olduğu ve/veya periodontal yıkım nedeniyle dört veya daha fazla diş kaybının gerçekleştiği durumlar15.

Her bir katılımcı için ağızda kalan diş sayısı da kaydedilmiştir. Temel ağız fonksiyonlarının korunması ve başarılı ağız yaşlanması için minimum 20 fonksiyonel dişin korunması yaygın olarak kabul edilen klinik bir kriter olduğundan16,17,18, toplam diş sayısı ikili bir değişkene dönüştürülmüştür: şiddetli diş kaybı (<20 diş) ve şiddetli olmayan diş kaybı (≥20 diş).

Sistemik inflamasyonla ilgili olarak, SII, yatış sırasında alınan açlık kan örneklerinden türetilmiştir. Venöz kan örnekleri EDTA'lı tüplere toplanmış ve nötrofil, lenfosit ve trombosit sayılarını elde etmek için otomatik bir hematoloji analizörü kullanılarak analiz edilmeden önce hastanenin standart klinik laboratuvar protokolüne göre işlenmiştir. İndeks şu şekilde hesaplanmıştır:

SII formülü: Trombosit sayısı × Nötrofil sayısı / Lenfosit sayısı; immün yanıt denklemi.

SII değerlerinin yüksek derecede çarpık dağılımını düzeltmek için, istatistiksel analizlere dahil edilmeden önce doğal logaritmik dönüşüm (Log_SII) uygulanmıştır.

MRI Edinimi ve Toplam CSVD Yükü

Tüm deneklere, standart bir baş bobini ile donatılmış 3,0 T MRI tarayıcısı kullanılarak standardize kraniyal MRI incelemeleri yapılmıştır. Görüntüleme protokolü; 5 mm kesit kalınlığında elde edilen T1-ağırlıklı, T2-ağırlıklı, sıvı baskılı inversiyon toparlanması (FLAIR) ve duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (SWI) sekanslarını içermiştir. Standart görüntüleme parametreleri şu şekilde yapılandırılmıştır: T1-ağırlıklı görüntüleme (tekrarlama süresi [TR] = 2.0 ms, eko süresi [TE] = 9 ms, görüntü alanı [FOV] = 230 × 230 mm2, matris boyutu = 256 × 256); T2-ağırlıklı görüntüleme (TR = 4.50 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, matris boyutu = 256 × 256); sıvı baskılı inversiyon toparlanması (FLAIR) görüntüleme (TR = 8.50 ms, TE = 120 ms, inversiyon süresi [TI] = 2.40 ms, FOV = 230 × 230 mm2, matris boyutu = 256 × 256); ve duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, flip açısı = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, matris boyutu = 256 × 256). Tüm sekanslar 5 mm kesit kalınlığı ve 1,0 mm kesitler arası boşlukla elde edilmiştir. Kullanılan spesifik tarayıcı, Materyal Tablosunda listelenmiştir. CSVD görüntüleme belirteçleri, katılımcıların klinik verilerinden habersiz iki nörogörüntüleme hekimi tarafından bağımsız olarak değerlendirilmiştir. Toplam CSVD yük skorunun değerlendiriciler arası güvenilirliği yüksek bulunmuştur (Cohen’s κ = 0,85). Herhangi bir tutarsızlık, üçüncü bir kıdemli hekimle varılan fikir birliği ile çözülmüştür.

Kabul görmüş uluslararası konsensusa1,3 uygun olarak, kümülatif CSVD yükü, dört nörogörüntüleme özelliği değerlendirilerek 0 ila 4 arası bir ölçekle belirlenmiştir. Aşağıdaki her bir MRI bulgusu için bir puan verilmiştir: (1) en az bir laküner enfarkt; (2) bir veya daha fazla serebral mikrokanama (CMB); (3) bazal gangliyonda orta-şiddetli genişlemiş perivasküler boşluklar (EPVS) (evre ≥2); ve (4) derin beyaz maddede Fazekas skorunun ≥2 veya periventriküler bölgede 3 olarak tanımlandığı şiddetli beyaz madde hiperintensiteleri (WMH). Tanısal tanımlamalar, Nörogörüntülemede Vasküler Değişikliklerin Raporlanması Standartları (STRIVE-1) uluslararası konsensüsüne1 kesinlikle bağlı kalınarak yapılmıştır. Beyaz madde hiperintensiteleri (WMH), Fazekas ölçeği19 kullanılarak derecelendirilmiş ve bazal gangliyondaki genişlemiş perivasküler boşluklar (EPVS), Potter ve ark. tarafından tanımlanan valide edilmiş 4 puanlık görsel değerlendirme ölçeği20 kullanılarak derecelendirilmiştir. Risk değerlendirme modelinin geliştirilmesi için, toplam CSVD yük puanı ≥2 olan hastalar yüksek CSVD yüküne sahip olarak sınıflandırılmıştır; çünkü bu eşik değer tutarlı bir şekilde hızlanmış bilişsel gerileme ve mortalite ile ilişkilendirilmiştir21,2,23.

Kovaryant Veri Toplama

Hasta demografik özellikleri ve klinik öyküsü, kurumun elektronik sağlık kayıtlarından çıkarılmıştır. Toplanan değişkenler arasında yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), sigara içme durumu ve alkol tüketimi yer almıştır. Ayrıca, her katılımcı için dislipidemi, diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastalığı (CAD), miyokard enfarktüsü (MI) öyküsü ve geçirilmiş iskemik inme dahil olmak üzere kardiyometabolik ve vasküler komorbiditeler belgelenmiştir.

Tüm komorbiditeler; yerleşik klinik kılavuzlara uygun olarak, yatan hasta tıbbi kayıtlarında belgelenen hekim tanıları, ilaç geçmişi ve rutin yatış laboratuvar ve görüntüleme değerlendirmelerinin incelenmesi yoluyla doğrulanmıştır. Hipertansiyon; sistolik kan basıncının ≥140 mmHg, diyastolik kan basıncının ≥90 mmHg olması veya mevcut antihipertansif tedavi olarak tanımlanmıştır. Diabetes mellitus; açlık plazma glikoz konsantrasyonunun ≥7.0 mmol/L, glikozillenmiş hemoglobin (HbA1c) değerinin ≥6.5% olması veya glikoz düşürücü ilaç kullanımı olarak tanımlanmıştır. Dislipidemi; açlık serum lipid anomalileri veya mevcut lipid düşürücü tedavi ile tanımlanmıştır. CAD, MI öyküsü ve geçirilmiş iskemik inme; belgelenmiş klinik öykü ve elektronik sağlık kayıt sisteminde mevcut olan geçmiş nörovasküler veya kardiyak görüntüleme raporları aracılığıyla doğrulanmıştır.

İstatistiki Analiz ve Model Geliştirme

İstatistiksel analizden önce, sürekli değişkenlerin normalliği Shapiro–Wilk testi ile değerlendirildi. Kategorik değişkenler için tanımlayıcı istatistikler sayı (yüzde) olarak özetlendi ve duruma göre Pearson ki-kare testi veya Fisher'in kesin testi kullanılarak karşılaştırıldı. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenler ortalamalar ± standart sapmalar olarak ifade edildi ve Student t-testi ile karşılaştırıldı; normal dağılım göstermeyen değişkenler ise medyanlar ve çeyrekler arası aralıklar olarak ifade edilip Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü riski arasındaki potansiyel doğrusal olmayan doz-yanıt örüntülerini araştırmak için; yaş, hipertansiyon ve Log_SII'ye göre düzeltilmiş, diş sayısı dağılımının 5., 35., 65. ve 95. persentillerine yerleştirilmiş dört düğümlü bir RCS modeli oluşturuldu. Doğrusallık dışı durumun resmi testi, bir eşik etkisinin mi yoksa sürekli lineer bir eğilimin mi gözlemlenen ilişkiyi en iyi açıkladığını belirlemek için varyans analizi (ANOVA) kullanılarak gerçekleştirildi.

Korele öngörücülerin varlığında değişken seçimi yapmak için, tüm başlangıç değişkenleri bir LASSO regresyon modeline dahil edildi. Optimal ayar parametresi (λ), 10 katlı çapraz doğrulama kullanılarak belirlendi ve minimum binom sapması kriterine (λmin) göre seçildi. Sıfır olmayan katsayılara sahip değişkenler sonraki analizler için tutuldu. Seçilen değişkenler, yüksek CSVD yükü ile ilişkileri için odds oranlarını (OR) ve %95 güven aralıklarını (CI) tahmin etmek amacıyla daha sonra çok değişkenli bir lojistik regresyon modeline dahil edildi. Nihai çok değişkenli model, ardından bireyselleştirilmiş risk tahmini için keşifsel bir klinik nomogram oluşturmak amacıyla kullanıldı.

Periodontal parametrelerin artısal değerini değerlendirmek için, bir temel model (yaş, hipertansiyon ve Log_SII içeren) ile periodontitis evresi ve diş sayısını içeren genişletilmiş bir model karşılaştırıldı. Model performansı, birbirini tamamlayan çok sayıda ölçüt kullanılarak değerlendirildi. Ayırt etme gücü, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altındaki alan (AUC) kullanılarak değerlendirildi ve modeller arasındaki farklar DeLong testi ile karşılaştırıldı24. Maksimum Youden indeksine göre belirlenen optimal kesim noktasında duyarlılık, özgüllük, pozitif öngörü değeri (PPV) ve negatif öngörü değeri (NPV) de hesaplandı. Genişletilmiş modelin sağladığı artısal risk yeniden sınıflandırmasını nicelleştirmek için sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve entegre ayırt etme iyileştirmesi (IDI) hesaplandı25. Kalibrasyon, rms paketi ile uygulanan 1.0 bootstrap yeniden örneklemesinden oluşturulan kalibrasyon grafikleri kullanılarak değerlendirildi ve tahmin edilen riskler ile gözlemlenen riskler arasındaki ortalama mutlak hata hesaplandı. Olası aşırı uyumu (overfitting) önlemek ve model performansının tarafsız bir değerlendirmesini sağlamak amacıyla, bootstrap doğrulaması iyimserlik düzeltmesini (optimism correction) içerdi; hem yanlılığı düzeltilmiş hem de görünür model performansı raporlandı. Bir dizi eşik olasılık genelindeki net faydayı tahmin ederek potansiyel klinik yararı değerlendirmek için karar eğrisi analizi (DCA) gerçekleştirildi. Tüm istatistiksel analizler ve görselleştirmeler, istatistiksel yazılım ile rms, glmnet, pROC, PredictABEL ve dcurves paketleri kullanılarak yapıldı. İstatistiksel anlamlılık, çift yönlü bir P değerinin <0,05 olması şeklinde tanımlandı.

Sonuçlar

Çalışma Tasarımı ve Hasta Popülasyonu

Önemli karıştırıcı hastalıklar veya eksik klinik radyolojik veriler nedeniyle 616 kişinin hariç tutulmasının ardından, final analizi nörolojik değerlendirme için kabul edilen 234 uygun katılımcıyı içermiştir (Şekil 1). Katılımcılar, toplam CSVD skorlarına göre yüksek yük (n = 129) ve düşük yük (n = 105) grupları olarak tabakalandırılmıştır. Her iki grubun başlangıç demografik ve klinik özellikleri Tablo 1'de sunulmuştur. Yüksek CSVD yüküne sahip katılımcılar, düşük CSVD yüküne sahip olanlara göre daha yaşlıydı (67.71 ± 7.41 yıl ile 64.91 ± 7.74 yıl, P = 0.05) ve hipertansiyon prevalansı daha yüksekti (%63.6 ile %48.6, P = 0.024). Geçirilmiş iskemik inme prevalansı da yüksek yük grubunda daha fazlaydı, ancak fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (%21.7 ile %12.4, P = 0.076). Ağız sağlığı parametreleri açısından, şiddetli periodontitis prevalansı yüksek yük grubunda daha yüksekti (%52.7 ile %16.2, P < 0.01) ve buna daha yüksek ortalama sondalama cep derinliği (PPD; 4.8 mm ile 2.54 mm, P < 0.01) ve klinik ataşman seviyesi (CAL; 4.54 mm ile 2.12 mm, P < 0.01) eşlik etmiştir. Yüksek yük grubundaki katılımcılar ayrıca daha az doğal dişlerini korumuşlardı (18.39 ± 8.15 ile 24.36 ± 6.21, P < 0.01). Ek olarak, Log_SII değerleri yüksek yük grubunda düşük yük grubuna göre daha yüksekti (6.48 ± 0.52 ile 6.27 ± 0.45, P = 0.01). Sigara içme durumu, vücut kitle indeksi ve cinsiyet dağılımı gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir.

Hastaların seçimini ve CSVD yüküne göre grup bölünmesini gösteren bir nöroloji kohort çalışması akış şeması.
Şekil 1. Çalışma katılımcısı seçim akış şeması. Retrospektif kesitsel çalışma için katılımcı seçimini gösteren akış şeması. Ocak 202 ile Aralık 2024 tarihleri arasında baş dönmesi, baş ağrısı, inme taraması veya kognitif değerlendirme amacıyla Changzhou No. 2 People’s Hospital Nöroloji Bölümüne kabul edilen ardışık hastalar tarandı. Katılımcılar düşük ve yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü gruplarına ayrılmadan önce dışlama kriterleri sırasıyla uygulandı. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

DeğişkenDüşük CSVD Yükü
(n = 105)		Yüksek CSVD Yükü
(n = 129)		P değeri
Yaş (yıl), ortalama ± SD64.91 ± 7.7467.71 ± 7.410.05
Erkek cinsiyet, n (%)49 (46.7)69 (53.50.358
Vücut kitle indeksi (kg/m²), ortalama ± SD24.24 ± 2.9223.62 ± 3.120.12
Hipertansiyon, n (%)51 (48.6)82 (63.6)0.024
Diabetes mellitus, n (%)27 (25.7)30 (23.3)0.76
Dislipidemi, n (%)5 (52.4)59 (45.7)0.358
Koroner arter hastalığı, n (%)20 (19.0)26 (20.2)0.87
Miyokard enfarktüsü, n (%)4 (3.8)4 (3.1)>0.99*
Önceki iskemik inme, n (%)13 (12.4)28 (21.7)0.076
Periodontitis evresi, n (%)<0.01
 Sağlıklı/Hafif45 (42.9)21 (16.3)
 Orta43 (41.0)40 (31.0)
  Şiddetli17 (16.2)68 (52.7)
Kalan diş sayısı, ortalama ± SD24.36 ± 6.2118.39 ± 8.15<0.01
Ortalama sondalama cep derinliği (PPD, mm), medyan (IQR)2.54 (2.12–4.13)4.8 (3.65–6.21)<0.01
Ortalama klinik ataşman seviyesi (CAL, mm), medyan (IQR)2.12 (0.89–3.76)4.54 (3.12–6.45)<0.01
Log_SII, ortalama ± SD6.27 ± 0.456.48 ± 0.520.01
Yüksek hassasiyetli C-reaktif protein (hs-CRP, mg/L), medyan (IQR)1.45 (0.76–2.54)2.89 (1.56–4.32)<0.01
Homosistein (Hcy, µmol/L), medyan (IQR)12.34 (9.87–15.65)15.76 (12.45–19.82)<0.01

Tablo 1: Serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yüküne göre çalışma popülasyonunun başlangıç özellikleri. Sürekli değişkenler, uygun şekilde ortalama ± standart sapma (SD) veya medyan (interkuartil aralık [IQR]) olarak sunulmuştur. Kategorik değişkenler sayı (yüzde) olarak sunulmuştur. * Düşük hücre sayıları nedeniyle Fisher'in kesin testi kullanılarak hesaplanan P değeri. Aksi belirtilmedikçe, diğer tüm kategorik karşılaştırmalar Pearson ki-kare testi ile yapılmıştır. Kısaltmalar: BMI, vücut kitle indeksi; CAL, klinik ataşman seviyesi; CAD, koroner arter hastalığı; CSVD, serebral küçük damar hastalığı; DM, diabetes mellitus; Hcy, homosistein; hs-CRP, yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein; HTN, hipertansiyon; IQR, interkuartil aralık; Log_SII, sistemik immün-enflamasyon indeksinin doğal logaritması; MI, miyokard enfarktüsü; PPD, sondalama cep derinliği; SD, standart sapma; SII, sistemik immün-enflamasyon indeksi.

Periodontal Durumun ve İnflamasyonun Değerlendirilmesi

Toplam CSVD yük skorlarının periodontitis evresine göre dağılımı Şekil 2'de gösterilmiştir. Daha yüksek CSVD skorlarına sahip katılımcıların oranı, periodontitis şiddeti arttıkça artmış ve Cochran-Armitage testi anlamlı bir eğilim göstermiştir (P < 0.01). Kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü olasılığı arasındaki ilişki, RCS analizi kullanılarak daha detaylı değerlendirilmiştir (Şekil 3). Yaş, hipertansiyon ve Log_SII için yapılan düzeltmelerden sonra, formal test doğrusal olmayan bir eşik etkisinden ziyade lineer bir doz-yanıt modelini desteklemiştir (doğrusallık dışı için P = 0.32). Kalan diş sayısı azaldıkça, yüksek CSVD yükü tahmini olasılığı kademeli olarak artmıştır. Bununla birlikte, en düşük diş sayılarındaki tahminler, daha geniş güven aralıkları nedeniyle dikkatli yorumlanmalıdır.

Periodontitis evresi ile CSVD skoru sütun grafiği; sağlık kategorileri trendi; istatistiksel analiz.
Şekil 2Periodontitis evresine göre toplam serebral küçük damar hastalığı (SVDH) yükünün dağılımı. Toplam CSVD yük skorlarına (0-4) göre sağlıklı/hafif, orta ve şiddetli periodontitisin oranlarını gösteren yığılmış sütun grafiği. Cochran-Armitage trend testi, artan CSVD yükü ile periodontitis şiddetinde anlamlı bir artış eğilimi olduğunu göstermiştir (P trend için <0.001). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Kısıtlı kübik spline grafiği; CSV yükünün log odds değerleri ile korunmuş diş sayısı; doğrusal olmama P=0,321.
Şekil 3Kalan diş sayısı ile yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü arasındaki ilişkinin kısıtlı kübik spline analizi. Yaş, hipertansiyon ve Sistemik İmmün-İnflamasyon İndeksi'nin doğal logaritması (Log_SII) için ayarlama yapıldıktan sonra, ağızda kalan diş sayısı ile yüksek CSVD yükü log odds'u arasındaki ilişkiyi gösteren kısıtlı kübik spline (RCS) modeli. Kırmızı düz çizgi tahmin edilen log odds'u, gölgeli bölge ise %95 güven aralığını (GA) temsil etmektedir. Doğrusalsızlık testi istatistiksel olarak anlamlı değildir (P (doğrusallık dışı değer = 0,32 için), doğrusal bir ilişkiyi desteklemektedir. En düşük diş sayılarına ait tahminler, daha geniş güven aralıkları nedeniyle dikkatle yorumlanmalıdır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

İstatistiksel Analiz ve Model Geliştirme

Bazal parametreler arasından değişken seçimi yapmak için 10 katlı çapraz doğrulama ile en küçük mutlak küçültme ve seçim operatörü (lasso) regresyonu kullanılmıştır (Ek Şekil 1). Bu prosedür sonucunda yaş, hipertansiyon, periodontitis evresi ve korunmuş diş sayısı temel özellikler olarak belirlenmiştir. Ardından uygulanan çok değişkenli lojistik regresyon modelinde (Tablo 2), yaş (odds oranı [OR] = 1.06, %95 güven aralığı [CI]: 1.02–1.10, P = 0.08) ve hipertansiyon (OR = 2.02, %95 CI: 1.16–3.5, P = 0.014), yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur. Şiddetli periodontitis (OR = 1.73, %95 CI: 0.25–12.19, P = 0.580) ve korunmuş diş sayısı (OR = 0.94, %95 CI: 0.87–1.01, P = 0.12) istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır; bu durum, çok değişkenli düzeltme sonrası bu ilişkilerin zayıfladığını göstermektedir. Bu periodontal parametreler, keşifsel profilleme özellikleri olarak final modelde tutulmuştur. Şiddetli periodontitis ile yüksek CSVD yükü arasındaki ilişkinin alt grup analizleri Ek Şekil 2'de sunulmuştur. İlişkinin yönü, önceden belirlenmiş alt gruplarda genel olarak tutarlılık göstermiştir. Spesifik olarak OR değerleri; kadınlarda 1.8 (%95 CI: 0.19–18.57) ve erkeklerde 1.76 (%95 CI: 0.12–25.14); hipertansiyonu olan katılımcılarda 2.4 (%95 CI: 0.21–28.53) ve hipertansiyonu olmayanlarda 1.48 (%95 CI: 0.1–19.34); ≥65 yaşındaki katılımcılarda 2.12 (%95 CI: 0.23–19.82) ve <65 yaşındakilerde 1.45 (%95 CI: 0.10–21.05) olarak belirlenmiştir. Cinsiyet (Petkileşim = 0.916), hipertansiyon durumu (Petkileşim = 0.627) veya yaş (Petkileşim = 0.684) için istatistiksel olarak anlamlı bir etkileşim gözlemlenmemiştir; bu da söz konusu keşifsel alt grup analizlerinde etki modifikasyonuna dair bir kanıt olmadığını göstermektedir.

DeğişkenOlasılıklar Oranı (OR)%95 Güven Aralığı (GA)P değer
Yaş1.061.02–1.100.008
Hipertansiyon2.021.16–3.550.014
Log_SII0.350.07–1.810.214
Tutulan diş sayısı0.940.87–1.010.112
Periodontitis evresi
   Sağlıklı/Hafif (Referans)1——
   Orta düzeyde1.410.51–3.900.51
   Şiddetli1.730.25–12.190.58

Tablo 2: Yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü ile ilişkili faktörlerin çok değişkenli lojistik regresyon analizi. Çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edilen değişkenler, en küçük mutlak daraltma ve seçim operatörü (LASSO) regresyonu kullanılarak seçilmiştir. Sağlıklı/hafif periodontitis referans kategori olarak kullanılmıştır. Kalan diş sayısı için odds oranı (OR), her bir ek kalan dişle ilişkili yüksek CSVD yükü olasındaki değişimi temsil eder. Kısaltmalar: CI, güven aralığı; CSVD, serebral küçük damar hastalığı; LASSO, en küçük mutlak daraltma ve seçim operatörü; Log_SII, sistemik immün-inflamasyon indeksinin doğal logaritması; OR, odds oranı.

Bireyselleştirilmiş CSVD risk değerlendirmesi için keşifsel bir görselleştirme çerçevesi olarak, nihai çok değişkenli modelden klinik bir nomogram oluşturulmuştur (Şekil 4). Nomogram; yaş, hipertansiyon, Log_SII, periodontitis evresi ve kalan diş sayısının, yüksek CSVD yükü tahmin edilen olasılığa olan katkısını göstermektedir. Periodontal parametrelerin potansiyel artı değerini değerlendirmek için, yaş, hipertansiyon ve Log_SII'den oluşan bir temel model; ayrıca periodontitis evresi ve kalan diş sayısını içeren genişletilmiş bir modelle karşılaştırılmıştır (Tablo 3). Alıcı işletim karakteristik analizinde AUC değeri genişletilmiş model için 0,68 (%95 GA: 0,621–0,75) ve temel model için 0,656 (%95 GA: 0,587–0,726) olarak bulunmuştur; DeLong testine göre fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (P = 0,263) (Şekil 5A). Genişletilmiş model, 0,454'lük bir sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) (P < 0,001) ve 0,052'lik bir IDI (P < 0,01) sağlamıştır. Kalibrasyon, 1.0 bootstrap yeniden örneklemesi kullanılarak değerlendirilmiştir. Kalibrasyon grafiği, 0,038'lik bir ortalama mutlak hata ile tahmin edilen ve gözlemlenen olay olasılıkları arasında uyum göstermiştir (Şekil 5B). DCA, seçilen eşik olasılıklar genelinde genişletilmiş model için potansiyel net fayda olduğunu göstermiştir (Şekil 6). Ancak, AUC artışı istatistiksel olarak anlamlı olmadığı ve dış doğrulama yapılmadığı için bu belirgin fayda ihtiyatla yorumlanmalıdır.

MetrikTemel ModelGenişletilmiş ModelP değer / İyileştirme
AUC (%95 GA)0.656 (0.587–0.726)0.688 (0.621–0.755)0,263 (DeLong)
Hassasiyet—0.512—
Özgüllük—0.8—
Pozitif öngörü değeri (PPV)—0.759—
Negatif öngörü değeri (NÖD)—0.571—
Sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI)—0.454<0.001
Entegre ayrım iyileştirmesi (IDI)—0.052<0.001

Tablo 3: Temel ve genişletilmiş modeller arasındaki öngörücü performansın karşılaştırılması. Temel model; yaş, hipertansiyon ve Log_SII'yi içermiştir. Genişletilmiş modele ek olarak periodontitis evresi ve mevcut diş sayısı dahil edilmiştir. Model ayırt ediciliği, alıcı işletim karakteristik eğrisi altında kalan alan (AUC) kullanılarak değerlendirilmiş ve AUC'ler arasındaki farklar DeLong testi ile karşılaştırılmıştır. Duyarlılık, özgüllük, pozitif öngörü değeri (PPV) ve negatif öngörü değeri (NPV), maksimum Youden indeksi ile belirlenen optimal kesim noktası kullanılarak hesaplanmıştır. Genişletilmiş modelin artımlı öngörücü performansını değerlendirmek için sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve entegre ayırt etme iyileştirmesi (IDI) kullanılmıştır. Kısaltmalar: AUC, alıcı işletim karakteristik eğrisi altında kalan alan; CI, güven aralığı; IDI, entegre ayırt etme iyileştirmesi; Log_SII, sistemik immün-inflamasyon indeksinin doğal logaritması; NPV, negatif öngörü değeri; NRI, net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi; PPV, pozitif öngörü değeri.

Risk öngörüsü nomogramı; diyagram; faktörler: yaş, HTN öyküsü, Log_SII, periodontitis, diş sayısı, CSVD.
Şekil 4Yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü olasılığını tahmin etmek için nomogram. Nihai çok değişkenli lojistik regresyon modelinden geliştirilen nomogram. Bir bireyin yüksek CSVD yükü olasılığını tahmin etmek için, hastanın her bir öngörücü için değerini belirleyin, "Points" (Puanlar) eksenindeki karşılık gelen puanı atayın, toplam puanı elde etmek için bireysel puanları toplayın ve yüksek CSVD yükü tahmin edilen riskini kestirmek için toplam puanı olasılık ölçeğine yansıtın. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Model duyarlılığını, özgüllüğünü ve tahmin doğruluğunu karşılaştıran ROC analizi ve kalibrasyon eğrisi diyagramı.
Şekil 5Tahmin modellerinin diskriminasyonu ve kalibrasyonu. (A) Temel model ile genişletilmiş modeli karşılaştıran alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrileri. Model ayırt ediciliği, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altındaki alan (AUC) kullanılarak değerlendirilmiş ve modeller arasındaki farklar DeLong testi ile analiz edilmiştir. (B) 1.00 bootstrap yeniden örnekleme kullanılarak oluşturulan genişletilmiş modelin kalibrasyon grafiği. Görünür, yanlılık düzeltmeli ve ideal kalibrasyon eğrileri, güven sınırları (CL) ile birlikte gösterilmiştir. Kalibrasyon performansı, tahmin edilen ve gözlemlenen olasılıklar arasındaki ortalama mutlak hata kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Karar eğrisi analizi grafiği; net fayda ile eşik olasılık; tedavi modellerinin karşılaştırılması.
Şekil 6Tahmin modellerinin karar eğrisi analizi. Karar eğrisi analizi (DCA) temel model ile genişletilmiş modelin net faydasının bir dizi eşik olasılık boyunca karşılaştırılması. “Herkesi Tedavi Et” ve “Hiç Kimseyi Tedavi Etme” stratejileri referans eğrileri olarak gösterilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Genel olarak sonuçlar, periodontal hastalık şiddeti, diş kaybı ve yüksek CSVD yükü arasında anlamlı düzeltilmemiş ilişkilerin yanı sıra, azalan korunmuş diş sayısı ile artan CSVD riski arasında doğrusal bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, çok değişkenli düzeltme sonrası şiddetli periodontitis ve korunmuş diş sayısı, yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Bulgular, periodontal parametrelerin öncül bir risk görselleştirme modeli kapsamında keşifsel kullanımını desteklemekte; ancak bunların bağımsız öngördürücüler olarak yorumlanmasını veya nomogramın klinik olarak uygulanabilir bir tarama aracı olarak kullanılmasını desteklememektedir.

Veri Kullanılabilirliği:

Bu çalışmada bildirilen sonuçların temelini oluşturan, kimliksizleştirilmiş katılımcı düzeyindeki veri seti Ek Tablo 1 olarak sunulmuştur ve bu taslağın yanında teslim edilmiştir.

Ek Şekil 1. En küçük mutlak daralma ve seçme operatörü (LASSO) regresyonu kullanılarak değişken seçimi. Ayarlama parametresi (λ), binomial sapmaya dayalı 10 katlı çapraz doğrulama kullanılarak optimize edilmiştir. Dikey noktalı çizgiler, minimum kritere ve bir standart hata (1-SE) kriterine karşılık gelen optimal λ değerlerini göstermektedir.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Şekil 2. Şiddetli periodontitis ile yüksek serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü arasındaki ilişkinin alt grup analizi. Önceden tanımlanmış alt gruplarda şiddetli periodontitis ile yüksek CSVD yükü arasındaki ilişki için odds oranlarını (ORs) ve %95 güven aralıklarını (CIs) gösteren forest grafiği. Dikey kesikli çizgi 1,0'lık bir OR değerini göstermektedir.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Tablo 1. Bu çalışmada sunulan analizleri destekleyen, kimliksizleştirilmiş katılımcı düzeyindeki veri seti. Veri seti; anonimleştirilmiş demografik özellikleri, vasküler risk faktörlerini, periodontal muayene değişkenlerini, laboratuvar ölçümlerini, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) bulgularını, serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yük skorlarını ve istatistiksel analizler için kullanılan değerlendirmeciler arası değerlendirme değişkenlerini içermektedir. Değişken tanımları, Protokol bölümünde açıklananlarla uyumludur.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

Bu çalışma, periodontal yıkım, ağızda kalan diş sayısı ve kümülatif CSVD yükü arasındaki ilişkiyi araştırmış ve sonuç olarak keşifsel bir klinik nomogram geliştirmiştir. Tek değişkenli analizler; şiddetli periodontitis, diş kaybı ve yüksek CSVD yükü arasında ilişkiler olduğunu göstermiş olsa da, çok değişkenli lojistik regresyon; yaş ve hipertansiyon dahil olmak üzere konvansiyonel kardiyovasküler risk faktörleri için düzeltme yapıldıktan sonra, şiddetli periodontitisin (P = 0.580) ve kalan diş sayısının (P = 0.112) yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili olmadığını ortaya koymuştur. Buna göre, bu periodontal parametreler, söz konusu kohortta yüksek CSVD yükünün bağımsız öngördürücüleri olarak yorumlanmamalıdır. Aksine, gözlemlenen ilişkiler çok değişkenli düzeltme sonrası zayıflamıştır. Ağız sağlığı ile serebrovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi inceleyen önceki çalışmalar, büyük ölçüde laküner enfarktlar veya beyaz cevher hiperintensitesi yükü gibi bireysel nörogörüntüleme belirteçlerine odaklanmıştır26. Buna karşılık, mevcut çalışma; güncel nörogörüntüleme önerileri ve serebral küçük damar hastalığına yönelik mevcut kavramsal çerçevelerle uyumlu olarak, yaygın serebral mikrovasküler hasarın daha kapsamlı bir değerlendirmesini sağlamak amacıyla primer sonuç olarak toplam CSVD yük skorunu benimsemiştir1,3,27.

RCS analizinin dikkat çekici bir bulgusu, istatistiksel olarak anlamlı bir doğrusal olmayan ilişkinin bulunmamasıydı (P non-linearity = 0.332); bu durum, belirgin bir eşik etkisinden ziyade, azalan korunmuş diş sayısı ile artan yüksek CSVD yükü olasılığı arasında sürekli bir doğrusal ilişkiyi desteklemektedir. Stratifikasyon için kullanılan 20 korunmuş diş eşiği, spline analizinden türetilmek yerine, fonksiyonel diş yapısı ve başarılı oral yaşlanma için belirlenmiş klinik kriterlere göre seçilmiştir16,17,18. Kritik bir nokta olarak, ikili stratifikasyon için kullanılan 20 korunmuş diş eşiği, veri analizinden önce önceden belirlenmiştir. Bu kesme noktası, mevcut veri setinden türetilmek yerine, temel oral fonksiyonların sürdürülmesi için genellikle gerekli olduğu düşünülen minimum diş sayısını temsil etmek amacıyla, fonksiyonel diş yapısı ve başarılı oral yaşlanmaya ilişkin yerleşik klinik konsensüs (örneğin, DSÖ “8020” girişimi) temelinde seçilmiştir. Diş kaybı ve kronik periodontal hastalık, bozulmuş oral fonksiyon ve sistemik sağlıkla olan ilişkileri nedeniyle önemli halk sağlığı sorunları olmaya devam etmektedir28. Ortaya çıkan kanıtlar ayrıca, oral-beyin aksı içinde potansiyel olarak çift yönlü bir ilişki olduğunu ve serebral küçük damar hastalığının kendisinin hızlanmış periodontal kötüleşme ile ilişkili olabileceğini önermektedir29. Öngörücü seçimini optimize etmek için, koordinat inişi optimizasyonu kullanılarak bir LASSO regresyon modeli uygulanmıştır30. Geleneksel adım adım (stepwise) regresyon yaklaşımlarıyla karşılaştırıldığında LASSO, ilişkili klinik değişkenler eş zamanlı olarak değerlendirildiğinde model stabilitesini artırabilen ve aşırı öğrenmeyi (overfitting) azaltabilen bir regularizasyon çerçevesi sağlar31. LASSO seçiminden sonra tutulan değişkenler, daha sonra nomogram geliştirme için çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edilmiştir. Log_SII, otomatik LASSO değişken seçim prosedürü tarafından tutulmamış olsa da, serebrovasküler hastalık ve periodontitiste sistemik inflamasyonun bir belirteci olarak yerleşik klinik önemi nedeniyle, hem temel hem de genişletilmiş öngörü modellerine önceden belirlenmiş bir klinik kovaryat olarak kasıtlı olarak dahil edilmiştir. Bu yaklaşım, periodontal değişkenlerin artımlı katkısının değerlendirilmesine izin verirken, sistemik inflamatuar durum için düzeltme yapılmasını sağlamıştır. LASSO, nedensel bir çıkarım yönteminden ziyade öngörücü bir değişken seçim tekniği olduğundan, bireysel değişkenlerin dahil edilmesi veya hariç tutulması, çoklu doğrusallığın (multicollinearity) varlığı veya yokluğu ya da nedensel önem için bir kanıt olarak yorumlanmamalıdır.

Biyolojik olarak şiddetli periodontitis, sistemik inflamatuar yanıtlara katkıda bulunabilecek lokalize bir disbiyotik enfeksiyon olarak tanımlanır32. Periodontal tedavinin sistemik inflamatuar belirteçleri azalttığı ve periferik endotel fonksiyonunu iyileştirdiği gösterilmiş olup, bu durum ağız sağlığı ile vasküler fonksiyon arasındaki ilişkiyi desteklemektedir33. Porphyromonas gingivalis dahil olmak üzere periodontal patojenler ve bunların lipopolisakkarit bileşenleri, çiğneme veya ağız hijyeni prosedürleri sırasında sistemik dolaşıma girebilir; ayrıca bakteriyel bileşenler nöral dokularda tespit edilmiştir34. Bu inflamatuar stimülilere kronik sistemik maruziyetin, serebral küçük damar hastalığının patogenezinde yer aldığı düşünülen endotel disfonksiyonu ve kan-beyin bariyeri bozulmasına katkıda bulunabilecek mekanizmalardan biri olduğu öne sürülmüştür35. Elde edilen öngörücü modelin klinik faydasını değerlendirmek amacıyla, bir dizi eşik olasılığı üzerinden potansiyel net faydayı belirlemek için DCA uygulanmıştır36. DCA, varsayılan stratejilere göre potansiyel avantajlar öngörmüş olsa da bu durum teorik model performansını temsil eder ve gerçek dünyadaki klinik faydayı veya hasta sonuçlarındaki iyileşmeleri kanıtlamaz. Şeffaf raporlamayı teşvik etmek, bağımsız değerlendirmeyi ve tekrarlanabilirliği kolaylaştırmak amacıyla, bu keşifsel iş akışının geliştirilmesi ve raporlanması, Bireysel Prognoz veya Tanı için Çok Değişkenli Bir Öngörü Modelinin Şeffaf Raporlanması (TRIPOD) beyanı takip edilerek gerçekleştirilmiştir37. Kronik düşük dereceli ağız inflamasyonunun, serebral nörodejenerasyonda yer alan sistemik metabolik yolaklar ile etkileşime girdiği hipotezi nedeniyle bu raporlama çerçevesi önem taşımaktadır38. Model değerlendirmesi, yerleşik doğrulama ölçümleri ile birlikte ek öngörücü performans indekslerini içermiştir39. Daha geniş anlamda bu yaklaşım, lokalize mukozal inflamasyonun potansiyel sistemik etkilerini yansıtmaktadır40. Bununla birlikte, modelin mütevazı ayırıcı performansı (AUC = 0.688), DeLong testine göre bazal modelle karşılaştırıldığında AUC'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmaması (P = 0.263) ve ağız sağlığı değişkenlerini çevreleyen geniş güven aralıkları göz önüne alındığında, önerilen nomogram rutin nörolojik uygulama için klinik olarak uygulanabilir bir araçtan ziyade kesinlikle öncül, keşifsel bir görselleştirme çerçevesi olarak yorumlanmalıdır.

Önerilen iş akışının tekrarlanabilirliği ve başarılı bir şekilde uygulanması için çeşitli metodolojik adımlar önemlidir ve raporlanan model performansını etkileyebilir. İlk olarak, periodontal muayeneler oldukça standart hale getirilmeli ve kalibre edilmiş muayene eden kişiler, 2018 EFP/AAP sınıflandırma çerçevesine göre15 diş başına altı bölgeden tam ağız sondalama cep derinliği ve klinik ataşman seviyesi ölçümlerini gerçekleştirmelidir. İkinci olarak, nörogörüntüleme tekrarlanabilirliği, toplam serebral küçük damar hastalığı (CSVD) yükü için doğrulanmış konsensüs tabanlı puanlama kriterleri ile birlikte, sıvı baskılanmış inversiyon kurtarma (FLAIR) ve duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (SWI) dizilerini içeren standart 3.0 T manyetik rezonans görüntüleme edinim protokollerine bağlıdır1. Üçüncü olarak, Sistemik İmmün-İnflamasyon İndeksinin doğal logaritmasının (Log_SII) güvenilir hesaplamasını sağlamak için açlık venöz kan örnekleri ve tutarlı numune işleme prosedürleri kullanılarak kan toplama ve laboratuvar işlemleri standart hale getirilmelidir. Uygulamayı iyileştirebilecek ek önlemler arasında, manuel veri giriş hatalarını azaltmak için elektronik diş şemalandırması ve eksik verilerin yönetimi için standart prosedürler yer almaktadır.

Bu metodolojik değerlendirmelere rağmen, bazı kısıtlılıklar kabul edilmelidir. Tek merkezli, retrospektif kesitsel tasarım, nedensellik konusunda sonuç çıkarılmasını engellemektedir. Ayrıca, 129 yüksek CSVD yükü olayının dahil edilmesi, stabil model geliştirme için olay-başına-değişken kriterini karşılasa da, nispeten küçük örneklem büyüklüğü çok değişkenli analizlerin istatistiksel gücünü sınırlamıştır. Model ayrıca, her ikisi de periodontal durumu etkileyebilecek olan ağız hijyeni uygulamaları (örneğin, diş fırçalama ve diş ipi kullanımı sıklığı) ve önceki periodontal tedaviler dahil olmak üzere birkaç potansiyel karıştırıcı faktörü hesaba katmamıştır. Ek olarak, ileri evre CSVD veya inme sonrası engelliliğe sahip hastalar bilişsel bozulma, motor fonksiyon kaybı ve manuel beceri azalması yaşayabileceğinden, bu durum ağız hijyeni uygulamalarını potansiyel olarak tehlikeye atabilir41 ve rutin diş bakımı kullanımını azaltabilir42; bu nedenle ters nedensellik dışlanamaz. Sonuç olarak, ileri evre periodontitis, kısmen nörovasküler bozulmanın bir nedeni değil, sonucu olabilir. Son olarak, retrospektif tasarım, 16S ribosomal RNA dizileme veya metagenomik profilleme için diş eti altı plak örneklerinin toplanmasını engellemiş, bu da oral mikrobiyom ile dolaşımdaki inflamatuar mediyatörler veya amiloid ile ilişkili biyobelirteçler arasındaki potansiyel ilişkilerin araştırılmasını sınırlamıştır43. Bağımsız bir harici doğrulama kohortunun yokluğu önemli bir kısıtlılık olarak kalmaktadır ve önerilen modelin diğer popülasyonlara genellenebilirliği henüz kanıtlanmamıştır. Resmi örneklem büyüklüğü tahmini, harici doğrulama ve ek biyolojik belirteçlerin dahil edildiği gelecekteki çok merkezli prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak, şiddetli periodontitis ve 20'den az dişin korunmuş olması, yüksek CSVD yükü ile anlamlı tek değişkenli ilişkiler göstermiştir; ancak bu ilişkiler, çok değişkenli düzeltme sonrası zayıflamış ve bu kohortta yüksek CSVD yükü ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Periodontal parametreleri konvansiyonel risk faktörleri ile entegre eden önerilen klinik nomogram, klinik olarak doğrulanmış bir tarama aracından ziyade, bireyselleştirilmiş risk görselleştirmesi için öncül, non-invaziv ve keşifsel bir çerçeve sunmaktadır. Rutin klinik uygulama için değerlendirilmeden önce bağımsız kohortlarda harici doğrulama yapılması gerekmektedir. Ağız sağlığı ile CSVD arasındaki nedensel ilişkiyi netleştirmek için boylamsal çalışmalara ihtiyaç duyulsa da, periodontal sağlığın korunması ve fonksiyonel diş yapısının muhafazası, yaşa bağlı serebrovasküler hastalıklar üzerine yapılacak gelecek multidisipliner araştırmalar için önemli alanlar olmaya devam etmektedir.

Açıklamalar

Çıkar Çatışması:

Yazarlar, herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.

Teşekkürler

Uygulanamaz.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
Otomatik Hematoloji AnalizörüSysmexXN-1000Sistemik immün-inflamasyon indeksinin (SII) hesaplanması için periferik kan hücre sayımlarının elde edilmesinde kullanılır.
EDTA Kan Toplama Tüpleri (K2 EDTA)Becton, Dickinson and Company367841Aç karnına venöz kan toplama işlemi için kullanılır.
Elektronik Sağlık Kaydı (ESK) SistemiWinning Health Technology GroupWinning EMR v6.0Hasta demografik ve klinik bilgilerinin çıkarılmasında kullanılır.
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Cihazı (3.0 T)Siemens HealthineersMAGNETOM Prisma 3.0TStandart kranyal manyetik rezonans görüntüleme incelemeleri için kullanılır.
MRG Baş BobiniSiemens Healthineers64-kanallı Baş/Boyun BobiniMRG alımı için kullanılan standart baş bobini.
Periodontal Sond (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15Periodontal sondlama derinliği (PPD) ve klinik ataşman seviyesi (CAL) ölçümleri için kullanılır.
R Paketi: dcurvesCRANVersiyon 0.4.0Karar eğrisi analizi (DCA) için kullanılır.
R Paketi: glmnetCRANVersiyon 4.1-8En düşük mutlak büzülme ve seçme operatörü (LASSO) regresyonu ve değişken seçimi için kullanılır.
R Paketi: pROCCRANVersiyon 1.18.5Alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrisi analizi ve DeLong testleri için kullanılır.
R Paketi: PredictABELCRANVersiyon 1.2-4Sürekli net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) ve entegre ayrım iyileştirmesinin (IDI) hesaplanmasında kullanılır.
R Paketi: rmsCRANVersiyon 6.7-1Kısıtlı kübik spline (RCS) analizi, nomogram oluşturma ve bootstrap kalibrasyonu için kullanılır.
İstatistiksel Hesaplama için R YazılımıR Foundation for Statistical ComputingVersiyon 4.3.1Tüm analizler için kullanılan istatistiksel hesaplama ortamı.

Kaynaklar

  1. Wardlaw JM, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38.
  2. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701.
  3. Staals J, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014;83(14):1228-34.
  4. Amin Al Olama A, et al. Simple MRI score aids prediction of dementia in cerebral small vessel disease. Neurology. 2020;94(12):e1294-302.
  5. Low A, et al. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review. Ageing Res Rev. 2019;53:100916.
  6. Sanz M, et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: Consensus report. J Clin Periodontol. 2020;47(3):268-88.
  7. Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):30-44.
  8. Leira Y, et al. Association between periodontitis and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2017;32(1):43-53.
  9. Sen S, et al. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke. 2018;49(2):355-62.
  10. Peng J, et al. The relationship between tooth loss and mortality from all causes, cardiovascular diseases, and coronary heart disease in the general population: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20181773.
  11. Hu B, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-22.
  12. Xiao Y, et al. Systemic immune-inflammation index is associated with cerebral small vessel disease burden and cognitive impairment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:403-13.
  13. Hu Y, et al. Correlation between systemic immune-inflammatory index and graded diagnosis of periodontitis: a combined cross-sectional and retrospective study. BMC Oral Health. 2024;24(1):1545.
  14. Tibshirani R. Regression shrinkage and selection via the lasso. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1996;58(1):267-88.
  15. Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 2018;89(Suppl 1):S159-72.
  16. Zhang XM, et al. The association between the number of teeth and frailty among older adults: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2025;37(1):156.
  17. Cheng Y, et al. New measure of functional tooth loss for successful oral ageing: a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2023;23(1):859.
  18. Suwanarpa K, et al. How many teeth are needed to maintain healthy oral function in older adults? A cross-sectional analysis. Prosthesis. 2026;8(1):10.
  19. Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 1987;149(2):351-6.
  20. Potter GM, Chappell FM, Morris Z, Wardlaw JM. Cerebral perivascular spaces visible on magnetic resonance imaging: development of a qualitative rating scale and its observer reliability. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):224-31.
  21. Pasi M, et al. Association of cerebral small vessel disease and cognitive decline after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2021;96(2):e182-92.
  22. Goldstein ED, et al. Cerebral small vessel disease burden and all-cause mortality: Mayo Clinic Florida Familial Cerebrovascular Diseases Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(12):104285.
  23. Jiang Y, et al. Total cerebral small vessel disease burden is related to worse performance on the Mini-Mental State Examination and incident dementia: a prospective 5-year follow-up. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):253-62.
  24. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-45.
  25. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72.
  26. Meyer J, et al. Periodontal disease independently associated with white matter hyperintensity volume. Neurol Open. 2020;1(4):e000037.
  27. Charidimou A, Pantoni L, Love S. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: a road map on key definitions and current concepts. Int J Stroke. 2016;11(1):6-18.
  28. Peres MA, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-60.
  29. Han S, et al. Cerebral small vessel disease as a novel risk indicator for periodontitis progression. Int Dent J. 2026;76(2):109414.
  30. Friedman J, Hastie T, Tibshirani R. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent. J Stat Softw. 2010;33(1):1-22.
  31. Sauerbrei W, Royston P, Binder H. Selection of important variables and determination of functional form for continuous predictors in multivariable model building. Stat Med. 2007;26(30):5512-28.
  32. Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol. 2021;21(7):426-40.
  33. Tonetti MS, et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):911-20.
  34. Dominy SS, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
  35. Wardlaw JM, et al. Blood-brain barrier failure as a core mechanism in cerebral small vessel disease and dementia: evidence from a cohort study. Alzheimers Dement. 2017;13(6):634-43.
  36. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-74.
  37. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KG. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. BMJ. 2015;350:g7594.
  38. Kamer AR, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4(4):242-50.
  39. Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-38.
  40. D’Aiuto F, et al. Periodontitis: from local infection to systemic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18(3 Suppl):1-11.
  41. Moldvai J, et al. Oral health status and its associated factors among post-stroke inpatients: a cross-sectional study in Hungary. BMC Oral Health. 2022;22(1):234.
  42. Jockusch J, et al. Influence of cognitive impairment and dementia on oral health and the utilization of dental services: findings of the Oral Health, Bite Force and Dementia Study (OrBiD). BMC Oral Health. 2021;21(1):399.
  43. Leira Y, et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced periodontitis and serum amyloid-beta peptides. Arch Oral Biol. 2019;99:120-5.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

CSVD Y kNomogram Geli tirmePeriodontitis iddetiDi KaybManyetik Rezonans G r nt lemeLASSO RegresyonuLojistik RegresyonRisk Stratifikasyonu
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.