İnflamatuar Biyobelirteçler Kullanılarak Perkutan Koroner Müdahale Sonrası Büyük Olumsuz Kardiyovasküler Olayların Risk Tahmini

Özet

Bu protokol, perkütan koroner müdahale sonrası büyük yan kardiyovasküler olaylar için yüksek risk riski taşıyan akut koroner sendromlu hastaları belirlemek için yeni inflamatuar biyobelirteçleri entegre eden çok boyutlu bir risk tahmin modeli geliştirmeyi ve doğrulamayı amaçlamaktadır.

Özet

Bu çalışma, perkütan koroner müdahale (PCI) uygulanan akut koroner sendromlu (ACS) hastalarda yeni inflamatuar biyobelirteçler kullanarak 1 yıllık büyük adyan kardiyovasküler olaylar (MACE) için bir risk tahmin modeli oluşturmayı ve doğrulamayı amaçladı. Bu tek merkezli retrospektif kohort çalışması, Ocak 2021 ile Aralık 2023 arasında PCI geçiren 1.337 ACS hastasını dahil etti. Altı yeni inflamatuar indeks (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) pre-PCI kan testlerinden türetildi. Eğitim (n = 936) ve doğrulama (n = 401) kohortlarına 7:3 rastgele bölünmeden sonra, LASSO regresyon ve çok değişkenli Cox orantılı tehlike modelleri bağımsız tahminciler belirledi ve birleşik biyobelirteç tabanlı model oluşturuldu. Yaş, diyabet, Killip Sınıf ≥ II, azalmış LVEF, çoklu damar hastalığı, reflow olmama olgusu, NHR ve SIRI bağımsız öngörücüler olarak tanımlandı. Birleşik model, bootstrapping yoluyla iyimserlik düzeltmesinden sonra stabil kalan 0.81 (%95 CI: 0.78–0.84) AUC elde etti. Bu performans, tek bir biyobelirteçten (maksimum AUC: 0.71) önemli ölçüde yüksekti ve NRI ile IDI'de (hepsi P < 0.001) önemli iyileşmeler gösterdi. Risk tabakalaşması MACE insidansında net bir gradyan gösterdi: %6,3 (düşük riskli), %15,1 (orta riskli) ve %25,3 (yüksek riskli), P. < 0,0001 ve tüm değerlendirilen klinik alt gruplarda tutarlı öngörücü performans gösterdi. Yeni inflamatuar biyobelirteç temelli model, sadece klinik değişkenlere göre risk tahminini önemli ölçüde iyileştirerek, risk tabakalaştırması için değerli bir çerçeve sağlar ve daha yakın klinik gözetim gerektirebilecek yüksek kalıntı inflamatuar riskli hastaları tespit eder.

Giriş

Perkutan koroner müdahale (PCI) teknikleri ve ACS hastaları için perioperatif farmakoterapi önemli ilerleme kaydetmiş olsa da, bu hastalar revaskülerizasyon sonrası büyük yan kardiyak olaylar için yüksek risk^{altında kalmaktadır 1}. Klinik çalışmalar, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleri agresif lipid düşürücü tedavi ile hedef aralığına indirilse bile, kalıcı hiperinflamatuar durumun trombotik nükleye, stent restenozuna ve kalp fonksiyonunun azalmasına katkıda bulunmaya devam ettiğini göstermiştir. Bu lipid-bağımsız patofizyolojik durum 'kalıntı inflamatuar risk' olarak adlandırılır ve uzun vadeli kardiyovasküler sonuçların iyileştirilmesi için kritik bir terapötik^{hedefi temsil eder 2,3}.

Sistemik iltihabı değerlendirmek için yaygın olarak kullanılan geleneksel klinik göstergeler, örneğin C-reaktif proteinler (CRP), beyaz kan hücresi (WBC) ve diğer rutin belirteçler, ciddi sınırlamalara sahiptir. Oldukça hassas olmasına rağmen, CRP akut enfeksiyonlar veya spesifik olmayan doku hasarları nedeniyle karıştırmaya hassastır ve farklı bağışıklık hücresi popülasyonları arasındaki karmaşık etkileşimleri yansıtamaz. Basit beyaz çaplı vücut tanesi sayımları, iltihap sırasında nötrofiller, lenfositler ve trombositler arasında ayrım yapmaz. İmpün inflamatuar homeostazı daha iyi karakterize etmek için, yeni kompozit inflamatuar biyobelirteçler yavaş yavaş üstün prognostik öngörücü performans^{göstermektedir 4}. Örneğin, sistemik bağışıklık inflamatuar indeks, nötrofiller, trombositler ve lenfositleri birleştirerek doğuştan gelen bağışıklık aktivasyonunun ve protrombotik durumun derecesini aynı anda yansıtır. Pan-immün-inflamatuar değer, miyeloid-lenfoid hücre etkileşimini daha iyi temsil etmek için monositler ekler. Ayrıca, Nötrofil/Amilaz oranı gibi bir biyobelirteç prognostik amaçlarla inflamatuar yük ve beslenme stres durumunu birleştirir. Bu yeni göstergeler, tek hücre sayılarının dalgalanmalarından kaynaklanan yanlılığı matematiksel kombinasyonlarla telafi edebilir ve böylece hastaların biyolojik riskinin daha objektif bir değerlendirmesini^{sağlayabilir 5}.

İltihabi yanıtlar, akut koroner sendrom (ACS) boyunca devam eder. Erken lipid biriktirme ve bağışıklık hücresi katılımından geç evre plak lifli kap bozgununa ve sonunda plak yırtılmasına kadar, pro-inflamatuar faktörler ve bağışıklık hücreleri ilerlemeyi tutarlı şekilde yönlendirir. Girişimsel işlemler makrovasküler mekanik tıkanıklıkları çözse de, balon genişletilmesi ve stent açılması kaçınılmaz olarak yerel damar duvarı hasarına yol açar ve bu da akut faz inflamatuar yanıtı tetikler. Akut reaksiyon, hastanın kronik iltihabıyla birleştiğinde, yavaş yavaş endotel işlev bozukluğuna yol açar ve hatta mikro dolaşım perfüzyon bozukluğuna yol açar. Bu patofizyolojik süreç birden fazla immünolojik yol aracılığıyla ilerlediği ve çeşitli hücre alt kümelerini içerdiği için, tek bir biyobelirteç genellikle bu karmaşık ağdaki etkileşimlerin sadece bir kısmını^{yansıtabilir6}.

Son çalışmalar, koroner anjiyografi ve girişimsel işlemler geçiren hastalarda kardiyovasküler olaylar için çeşitli inflamatuar biyobelirteç profillerinin prognostik değerini giderek daha fazla ^{vurgulasa da,} ACS hastalarında birden fazla yeni inflamatuar indeksin kapsamlı birleşik modellemesine odaklanan çalışmalar nispeten az hâlâ azdır. Şu anda, klinik karar alma süreçlerini doğrudan yönlendirecek kapsamlı risk değerlendirme araçları eksiklik çekmektedir. Mevcut risk puanlama sistemleri, dinamik iltihap yüklerini entegre etme yetenekleri açısından sınırlıdır ve bu da kesin bireysel risk tabakalaşmasını engeller. Bu nedenle, bu çalışma, gerçek dünya klinik takip verilerini kullanarak çoklu yeni inflamatuar biyobelirteçlerin post-PCI MACE üzerindeki prognostik etkisini sistematik olarak değerlendirmeyi amaçladı. İleri istatistiksel tarama yöntemleri kullanarak, bağımsız prognostik tahmincileri belirlemeye ve sağlam bir risk tahmin modeli oluşturmaya^{çalıştık.}

Protokol

Çalışma protokolü Jinan Merkez Hastanesi Etik Komitesi tarafından onaylandı. Yazılı bilgilendirilmiş onay gerekliliği, verilerin anonimleştirildiği ve geriye dönük olarak kullanıldığı için^{kaldırıldı 11}. Tüm prosedürler Helsinki Bildirgesi'ne uygun olarak yürütüldü.

1. Çalışma tasarımı ve hasta seçimi

1. Perkutan koroner müdahale (PCI) geçiren akut koroner sendromlu (ACS) hastaları kaydeden tek merkezli retrospektif kohort çalışması yürütün.
   NOT: Mevcut çalışmada, Ocak 2021 ile Aralık 2023 arasında kabul edilen hastalar dahil edilmiştir.
2. Mevcut klinik yönergelere uygun olarak, ST-segment yükseltme miyokard enfarktüsünü (STEMI), ST-segment dışı yükseltme miyokard enfarktüsünü (NSTEMI) ve kararsız anjina dahil olmak üzere ACS teşhisi konması.
3. Kurumsal Etik Komitesinden etik onay alın.
4. Hastaların dahil edilmesi için şu kriterlere göre taran: yaş ≥ 18 yaş; ACS teşhisi doğrulandı; İndeks hastaneye yatış sırasında başarılı PCI yapıldı; PCI öncesinde tam kan sayım (CBC) ve biyokimya testlerinin bulunabilirliği; ve tam klinik başlangıç ve takip verilerinin erişilebilirliği.
5. Aktif enfeksiyonlar, hematolojik bozukluklar, maligniteler, şiddetli hepatik veya böbrek yetmezliği, önceden koroner arter bypass grefti (CABG) veya eksik önemli laboratuvar ve takip verileri olan hastalar dışında tutulun.
6. Sonuç olaylarının dengeli dağılımını sağlamak için nihai analiz kohortunu 7:3 oranı ve MACE gerçekleşmesine dayalı katmanlı rastgele örnekleme ile eğitim ve doğrulama setlerine rastgele bölmek (Şekil 1).
   NOT: Mevcut çalışmada, nihai analiz grubu 1.337 hastadan oluşuyordu; bunlar bir eğitim seti (n = 936) ve bir doğrulama seti (n = 401) içeriyordu.

2. Birleşik inflamatuar biyobelirteçlerin veri toplama ve tanımı

1. İki bağımsız araştırmacı kullanarak elektronik tıbbi kayıt (EMR) sistemi, laboratuvar bilgi sistemi (LIS) ve görüntüleme veritabanlarından standart prosedürlere göre tüm klinik verileri çıkarıp çift kontrol edin.
2. Yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), sigara durumu, alkol tüketimi ve tıbbi geçmiş (hipertansiyon, diyabet mellitus, önceki miyokard enfarktüsü, önceki PCI ve felç) dahil olmak üzere kayıtlı başlangıç demografik ve klinik özellikler.
3. ACS sınıflandırması, sistolik kan basıncı, kalp atış hızı, Killip sınıfı, sol ventriküler fraksiyon fraksiyonu (LVEF), suçlu damar, ilgili dalların sayısı, Miyokard İnfarktüsünde Tromboliz (TIMI) akış derecesi ve stent durumu gibi perioperatif parametreleri toplayın.
4. Hastaneye yatış sonrası hemen gece (8 saat ≥) oruçtan sonra venöz kan örnekleri alın.
5. PCI işleminden önceki 24 saat içinde tüm laboratuvar parametrelerini analiz edin. Aşağıdakileri kaydedin: beyaz kan hücresi sayısı, nötrofil sayısı (N), lenfosit sayısı (L), monosit sayısı (M), trombosit sayısı (P), hemoglobin, albümin, kreatinin, yüksek duyarlılık C-reaktif protein (hs-CRP), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), kardiyak troponin ve N-terminal pro-B tipi natriuretik peptid (NT-proBNP)¹².
6. Yeni inflamatuar biyobelirteçleri aşağıdaki standart formüllerle hesaplayın, böylece tüm kan hücresi sayılarının hesaptan önce aynı standart birimde normalize edilmesini sağlayın:
   1. Nötrofil-lenfosit oranı (NLR) = N / L
   2. Monosit-HDL-C oranı (MHR) = M / HDL-C
   3. Nötrofil-HDL-C oranı (NHR) = N / HDL-C
   4. Sistemik bağışıklık iltihabı indeksi (SII) = (P × N) / L
   5. Sistemik inflamatuar yanıt indeksi (SIRI) = (N × M) / L
   6. Sistemik iltihapın toplam indeksi (AISI) = (N × P × M) / L

3. Sonuç tanımı ve takip stratejisi

1. Birincil son noktayı, PCI'dan sonraki 1 yıl içinde ilk kez büyük bir yan kardiyovasküler olayın (MACE) görülmesi olarak tanımlayın.
2. MACE'yi aşağıdaki durumlardan herhangi birinin ortaya çıkması olarak sınıflandırın: kalp ölümü, ölümcül olmayan miyokard enfarktüssü, hedef damarların veya lezyonların iskemi kaynaklı revaskülerleşmesi, kalp yetmezliği nedeniyle tekrar hastaneye yatış veya doğrulanmış miyokard işemiyle ilişkili dengesiz angina pektoris nedeniyle yeniden hastaneye yatış. Tüm nedenlerle bağlı ölümleri ikincil bir son nokta olarak tanımlayın.
3. Hasta takibi ayakta tedavi klinik kayıtları, yeniden hastaneye yatış verileri ve telefon görüşmeleri yoluyla yürütülür.
4. PCI sonrası hemen takip başlatın ve ameliyattan 12 ay sonra veya bir son nokta olayının ilk kez görüldüğünde sonlandırın.
5. İki kardiyovasküler uzman tarafından bağımsız olarak tartışmalı son nokta olaylarını değerlendirin. Üçüncü bir kıdemli doktoru süregelen anlaşmazlıkları gözden geçirmek ve değerlendirmek için dahil edin.
6. Takip kaybeden hastaları sağ sansürlü gözlemler olarak tedavi eder, son bilinen olaysız durumları tarihindeki takip süresini sansürlenir.

4. İstatistiksel analiz

1. Tüm istatistiksel analizleri R yazılımı (R sürüm 4.3.1) ve SPSS yazılımı (SPSS 26.0 sürümü) kullanarak gerçekleştirin. Anlamlılık seviyesini iki taraflı bir p-değerine ayarlayın < 0.05.
2. Sürekli değişkenleri normallik açısından test edin. Normal dağıtılmış verileri ortalama ± olarak ifade et; standart sapma ve bağımsız örnekler T-testi kullanılarak karşılaştırma yapıldı. Normalde dağılım olmayan verileri medyan olarak ifade edin (çeyreklerarası aralık, IQR) ve Mann-Whitney U testi kullanılarak karşılaştırın.
3. Kategorik verileri frekans ve yüzdeler olarak sunun. Grupları ki-kare testi veya Fisher'ın tam testi ile karşılaştırın.
4. Eksik verileri tam vaka analizi yaparak ele almak; çünkü eksik ana parametreleri olan hastalar tarama sırasında dışlanmış ve kalan kayıplık oranı < %1,5 (tamamen rastgele kayıp varsayılıyor, MCAR).
5. Tüm değişken seçimi ve model eğitimi yalnızca eğitim kohortu içinde (n = 936) yapılarak veri sızıntısını önlemek. Doğrulama kohortunun (n = 401) tarafsız performans değerlendirmesi için tamamen izole olduğundan emin olun.
6. Modellemeden önce Varyans Enflasyon Faktörü (VIF) ve Pearson korelasyon matrislerini hesaplayarak inflamatuar indeksler arasındaki hücresel örtüşmeyi değerlendirerek kollinearlık tanısını yapın.
7. Tek değişkenli Cox orantılı risk regresyonu kullanarak aday tahmincileri taramak.
8. En Az Mutlak Küçülme ve Seçim Operatörü (LASSO) regresyonunu 10 kat çapraz doğrulama ile kullanarak özellikleri seçin ve aşırı uyumu azaltın.
9. Sıfır olmayan LASSO katsayılarına sahip değişkenler kullanarak bağımsız tahmincileri belirlemek ve birleşik risk puanını hesaplamak için nihai çok değişkenli Cox regresyon modelini oluşturun.
10. Hesaplanan model puanlarına göre hastaları farklı risk seviyelerine göre katmanlaştırın. Kaplan-Meier analizi ve log-rank testi kullanılarak katmanlar arasında MACE'nin kümülatif insidansını karşılaştırın.
11. Model ayırtımını Harrell'in uyum indeksi (C-indeksi) ve zamana bağlı alıcı çalışma özelliği (ROC) eğrisi analiziyle değerlendirin, 1 yıllık bir tahmin ufkunda.
12. Kalibrasyon eğrileriyle model kalibrasyonunu ve Karar Eğrisi Analizi (DCA) ile klinik faydayı değerlendirin.
13. Optimizm düzeltilmiş C-indeksini hesaplamak ve model kararlılığını doğrulamak için 1.000 yeniden örnekleme ile bootstrapping kullanarak iç doğrulama gerçekleştirin.

Sonuçlar

Temel özellikler

Bu çalışmaya PCI uygulanan toplam 1.337 ACS hastası dahil edildi; Takip sırasında 208 hasta MACE yaşadı ve 1.129'u yaşamadı. MACE olmayan gruba kıyasla, MACE grubundaki hastalar daha yaşlıydı ve hipertansiyon, diyabet, önceki miyokard enfarktüsü (MI), önceki PCI ve inme gibi komorbiditelerin daha yüksek yaygınlığı gösterdiler. MACE grubu ayrıca daha yüksek bir Killip sınıfı, alt sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ve daha yüksek koroner lezyon karmaşık...

Tartışma

Bu çalışma, perkutan koroner müdahale (PCI) uygulanan akut koroner sendromlu (ACS) hastalarda büyük advers kardiyovasküler olaylar (MACE) için yeni kompozit inflamatuar biyobelirteçleri içeren bir risk tahmin modelini başarıyla geliştirmiş ve dahili olarak ^{doğrulamıştır.13} Birleşik model, sağlam bir ayrımcılık indeksi (AUC = 0.81) gösterdi ve herhangi bir tek inflamatuar biyobelirteçin (AUC = 0.71) tepe öngörücü değerini önemli ölçüde geride bıraktı. Ayrıca, enteg...

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Coronary angiography records	Jinan Central Hospital	Catheterization laboratory database	PCI ile ilgili prosedür değişkenlerinin toplanması
Echocardiography system	Jinan Central Hospital	Hospital imaging system	LVEF ve kalp yapı/fonksiyonunun değerlendirilmesi
Electronic medical record system	Jinan Central Hospital	Hospital database system	Demografik, klinik ve takip verilerinin toplanması
Laboratory information system	Jinan Central Hospital	LIS database	Kan rutin ve biyokimyasal test sonuçlarının alınması
R software	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.0	İstatistiksel analiz ve model oluşturma
SPSS software	IBM Corp.	Version 27.0	Veri işleme ve istatistiksel analiz