Lateral Torakolomber Radyografların Derin Öğrenmesi ve Yeni Oluşan Vertebra Kırıkları için Klinik Risk Faktörleri: Tek Merkezli Retrospektif Kohort Çalışması

Özet

Torakolomber lateral radyografilerden elde edilen bir derin öğrenme skoru, klinik risk faktörleriyle birleştirildiğinde, iki yıl içindeki yeni gelişen vertebral kırıkların doğru şekilde öngörülmesini sağlamıştır. Dahili olarak valide edilen model; klinik modele göre daha iyi bir ayırt etme, kalibrasyon, yeniden sınıflandırma ve karar faydası göstermiş; böylece bireyselleştirilmiş risk stratifikasyonunu ve erken önleyici yönetim stratejilerini desteklemiştir.

Özet

Yeni gelişen vertebral kırık riski taşıyan hastaların erken teşhisi, rutin klinik risk değerlendirmesinin lokal spinal kırılganlığı tam olarak yansıtmaması nedeniyle zor olmaya devam etmektedir. Bu tek merkezli retrospektif kohort çalışması, bazal torakolomber lateral radyograflardan çıkarılan derin öğrenme (DL) özelliklerinin, klinik risk faktörleriyle birleştirildiğinde 2 yıl içinde yeni gelişen vertebral kırık öngörüsünü geliştirip geliştirmediğini değerlendirmiştir. Toplam 2.173 hasta dahil edilmiş ve kronolojik olarak bir türetme kohortuna (n = 1.449) ve bir iç doğrulama kohortuna (n = 724) ayrılmıştır. DL özellikleri bazal radyograflardan türetilmiş; öngörücüleri seçmek ve bir klinik model, bir DL modeli ve bir kombine model oluşturmak için LASSO-Cox regresyonu kullanılmıştır. Performans; bootstrap iyimserlik düzeltmesi, zamansal iç doğrulama, kalibrasyon, karar eğrisi analizi, zamana bağlı net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI), entegre ayrım iyileştirmesi (IDI) ve duyarlılık analizleri ile değerlendirilmiştir. 2.048 aday DL özelliğinden 5'i, kombine modelde bağımsız bir öngörücü olarak kalmaya devam eden bir DL skoru oluşturmak için tutulmuştur (HR 1.64, 95% CI 1.34–2.01; P < 0.001). İç doğrulamada kombine model, klinik modelden daha üstün olan 0.759'luk bir C-indeksi, 0.774'lük bir 2 yıllık AUC ve 0.077'lik bir 2 yıllık Brier skoru elde etmiş ve iyi kalibrasyon göstermiştir (kesim noktası 0.012; eğim 0.972). Klinik modelle karşılaştırıldığında kombine model, yeniden sınıflandırmayı (türetmede 2 yıllık NRI 0.316 ve doğrulamada 0.241) ve ayrımı (sırasıyla 2 yıllık IDI 0.047 ve 0.033; tüm P < 0.01) iyileştirmiş ve karar eğrisi analizinde daha fazla net fayda sağlamıştır. Duyarlılık analizleri birincil sonuçlarla uyumluydu. Torakolomber lateral radyograflardan elde edilen DL özelliklerinin klinik risk faktörleriyle birleştirilmesi, 2 yıl içinde yeni gelişen vertebral kırıkların daha doğru ve bireyselleştirilmiş öngörüsünü mümkün kılabilir.

Giriş

Vertebra kırığı, osteoporotik kırılganlık kırıklarının en yaygın türlerinden biridir ve özellikle torakolomber bölgede sık görülür. Bu durum kronik ağrıya, boy kısalmasına, kifotik deformiteye, sınırlı mobiliteye yol açabilir; ayrıca yeniden kırılma riskini ve kötü prognozu artırabilir¹. Klinik uygulamada, hastaların önemli bir kısmında kırık meydana gelmeden önce tipik semptomlar görülmez ve birçok vaka yalnızca takip görüntülemeleriyle tespit edilir; bu durum, sadece semptomlara veya retrospektif tanıya güvenmenin, yüksek riskli popülasyonların zamanında taranmasını tamamlamayı zorlaştırdığını göstermektedir^2,3. Mevcut risk değerlendirmeleri temel olarak yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi, önceki kırılganlık kırığı, diyabet, glukokortikoid maruziyeti ve kemik mineral yoğunluğu gibi bilgilere dayanmaktadır; bunlar sistemik kemik kırılganlığı arka planını yansıtabilse de torakolomber omurganın lokal yapısal kırılganlığını ve mekanik anomalilerini tam olarak karakterize etmek zordur ve bu durum, yeni vertebra kırığı riskinin öngörülmesinde uzun süredir var olan temel bir zorluktur⁴. Torakolomber lateral radyografi, klinik uygulamada en yaygın kullanılan ve erişilebilir spinal görüntüleme incelemelerinden biridir. Sadece vertebra morfolojisini göstermekle kalmaz, aynı zamanda son plak değişiklikleri, seyrek kemik dokusu, hafif kamaşma ve dizilim dengesizliği gibi gelecekteki kırıklarla ilişkili gizli fenotipler de içerebilir⁵. Önceki çalışmalar çoğunlukla mevcut vertebra kırıklarının saptanmasına, osteoporoz tanısına veya manuel ölçüm göstergeleri kullanılarak risk değerlendirmesine odaklanmıştır^6,7. Güncel kanıtlar, lateral spinal görüntülemede derin öğrenme ile tanımlanan mevcut vertebra kırığı ve osteoporozun, klinik risk faktörleriyle birlikte yeni gelişen kırıkların öngörülmesini iyileştirebildiğini göstermiştir⁵; ancak, rutin torakolomber lateral radyografiler ve lokal derin öğrenme (DL) özelliklerini kullanarak, başlangıçta hedef vertebra kırığı olmayan hastalarda özellikle yeni gelişen vertebra kırıklarını öngörmeye yönelik kanıtlar sınırlı kalmıştır. Spinal görüntüleme analizi için yapay zeka yöntemleri kullanılmıştır, ancak doğrudan bu spesifik klinik senaryoyu hedefleyen çalışmalar sınırlı düzeydedir ve kalibrasyonun sistematik değerlendirmesi, karar analizinden elde edilen net fayda ve zamansal bölünmüş doğrulama bu ortamda hâlâ yetersizdir⁸.

Bu nedenle, klinik olarak daha ilgili olan şu soruya cevap vermek zordur: rutin torakolomber lateral röntgen görüntülerinden derin öğrenme ile çıkarılan özellikler, klinik risk değerlendirmesine⁹ ek olarak bağımsız ve anlamlı artımlı bilgiler sağlayabilir mi? Yukarıdaki arka plana dayanarak, bu çalışma tek merkezli retrospektif kohort tasarımı benimsemiş; torakolomber lateral röntgenlerden derin öğrenme özelliklerini çıkarmış ve bunları klinik risk faktörleriyle birleştirerek 2 yıl içinde meydana gelen vertebral kırıklar için bir risk tahmin modeli oluşturmuştur; ayrıca modelin ayırt ediciliği, kalibrasyonu, sağlamlığı ve klinik değeri zamansal iç doğrulama, bootstrap iyimserlik düzeltmesi ve duyarlılık analizi yoluyla değerlendirilmiştir. Bu çalışma, gizli lokal görüntüleme kırılganlık fenotiplerini ve sistemik klinik yatkınlık bilgilerini yorumlanabilir bir tahmin aracında entegre ederek, rutin röntgen altında bireyselleştirilmiş risk uyarısına odaklanmış; böylece yüksek risk tanımlaması, yoğunlaştırılmış takip ve önleyici müdahale için bir temel sağlamayı amaçlamıştır.

Protokol

Bu çalışma, Çin, Şanghay'daki Şanghay Sekizinci Halk Hastanesi Tıbbi Etik Kurulu tarafından incelenmiş ve onaylanmıştır (onay numarası 2026-102-03-02). Bu çalışma retrospektif bir çalışma olduğu ve tüm veriler analizden önce kimliksizleştirildiği için, etik kurul hastaların bilgilendirilmiş onamından feragat etmiştir.

Çalışma tasarımı:

Çalışma türü

Bu çalışma tek merkezli retrospektif bir kohort çalışmasıdır ve çalışma veri tabanı, hastanenin resim arşivleme ve iletişim sistemi (PACS), radyoloji bilgi sistemi (RIS) ve elektronik tıbbi kayıt sisteminden alınan veriler kullanılarak oluşturulmuştur. Çalışma popülasyonu, hastanede torakolomber lateral dijital röntgen incelemesi yapılan ardışık hastalardan oluşmuştur. Dahil edilme süreci 1 Ocak 2018'den 31 Aralık 2023'e kadar uzanmış ve takip son tarihi 31 Aralık 2025 olarak belirlenmiştir. Çalışma raporu, yapay zeka içeren öngörü modeli çalışmalarının ve gözlemsel çalışmaların raporlama standardizasyonunu sağlamak amacıyla TRIPOD+AI ve STROBE önerilerine uygun olarak hazırlanmıştır.

Çalışma ortamı ve vaka kaynağı

Vakalar, hastanenin ayakta tedavi gören hastaları, acil servis hastaları ve yatan hastalarının rutin klinik tanı ve tedavi sürecinden elde edilmiştir. Görüntüleme verilerinin tamamı PACS'taki orijinal DICOM dosyalarından, klinik veriler ise yapılandırılmış elektronik tıbbi kayıtlar, laboratuvar sistemleri ve reçete kayıtlarından alınmıştır. Çalışma süresi boyunca dahil edilme kriterlerini karşılayan ilk torakolomber lateral röntgen incelemesinin tarihi, bazal tarih olarak tanımlanmıştır; aynı hastanın kriterleri karşılayan birden fazla incelemesi olduğunda, mükerrer kaydı önlemek amacıyla yalnızca en erkenci olan bazal inceleme olarak tutulmuştur. Tüm veriler analizden önce kimliksizleştirilmiş; görüntüleme ve klinik bilgiler, benzersiz bir çalışma tanımlama numarası kullanılarak eşleştirilmiştir.

Çalışma popülasyonu:

Dahil etme kriterleri

Dahil edilme kriterleri şu şekildeydi: 50 yaş ve üzeri olmak; çalışma süresi boyunca hastanede standart ayakta torakolomber lateral dijital röntgen incelemesinin tamamlanmış olması; başlangıç görüntülemesinin izlenebilir DICOM formatında olması; başlangıç görüntülemesinde T10 ile L4 vertebralarının tam olarak görüntülenmiş olması; başlangıç görüntülemesinin incelenmesi sonucunda T10 ile L4 arasında mevcut bir vertebral kırığın bulunmaması; elektronik tıbbi kayıtlardan önceden belirlenmiş başlangıç klinik değişkenlerinin çıkarılabilir olması; başlangıçtan sonraki 24 ay içinde en az 1 takip torakolomber röntgen, BT veya MR incelemesinin yapılmış olması veya 24 ay içinde görüntüleme ile doğrulanmış yeni bir vertebral kırığın meydana gelmiş olması.

Hariç tutma kriterleri

Hariç tutma kriterleri şunlardır: başlangıçta T10 ile L4 arasında vertebral kırık; başlangıçta veya takip sırasında kesin yüksek enerjili şiddetli yaralanma öyküsü; primer veya metastatik spinal tümör, spinal enfeksiyon veya destrüktif kemik hastalığı; daha önce geçirilmiş torakolomber internal fiksasyon cerrahisi, vertebroplasti veya kifoplasti; T10 ile L4 arasındaki uç plakların doğru şekilde tanımlanmasını engelleyen 30°'den büyük Cobb açılı skolyoz veya belirgin kifotik deformite (varsa Scheuermann tipi kifotik deformite dahil); görüntülemede belirgin hareket artefaktı, anormal pozlama, metal oklüzyonu veya yetersiz görüntüleme alanı; elektronik tıbbi kayıtlardan temel başlangıç değişkenlerinin veya sonuç bilgilerinin doğrulanamaması.

Retrospektif kohort oluşturma süreci

Çalışma popülasyonu taraması, önceden belirlenmiş kriterlere göre iki araştırmacı tarafından bağımsız olarak tamamlanmış ve uyuşmazlıklar, fikir birliğine varmak amacıyla tartışma yoluyla çözülmüştür. Vaka taraması tamamlandıktan sonra, başlangıç tarihine göre zaman serisi gruplandırması yapılmıştır: 1 Ocak 2018 ile 31 Aralık 2021 tarihleri arasında kaydedilen hastalar, özellik seçimi ve model oluşturma için türetme kohortunu; 1 Ocak 2022 ile 31 Aralık 2023 tarihleri arasında kaydedilen hastalar ise model performans değerlendirmesi için dahili doğrulama kohortunu oluşturmuştur. Rastgele bölme yerine zaman bazlı bölme, bilgi sızıntısı riskini azaltabilir ve modelin sonraki hastalardaki gerçek uygulama senaryosuna daha yakındır. Çalışma popülasyonu tarama süreci bir akış şeması şeklinde sunulmuştur.

Birincil sonuç ve belirlenmesi:

Birincil sonucun tanımı

Bu çalışmanın birincil sonucu, başlangıçtan sonraki 24 ay içinde T10 ile L4 arasında meydana gelen ilk fragilite vertebral kırığıydı. Çalışmanın öngörü zaman penceresi 2 yıl olarak önceden belirlenmişti ve model çıktısı, 2 yıl içinde meydana gelecek vertebral kırığın bireysel risk olasılığıydı.

İnsidans vertebral kırığın belirlenmesi için kriterler

Yeni gelişen vertebral kırık şu şekilde tanımlanmıştır: başlangıç görüntülemesine kıyasla, takip görüntülemelerinde T10 ile L4 arasındaki herhangi bir vertebral gövdenin anterior, orta veya posterior yüksekliğinde %20 veya daha fazla azalma ve en az 4 mm'lik bir mutlak yükseklik kaybı veya yeni bir son plak çökmesi ya da kortikal kesinti görülmesi¹⁰. Sonuç belirlemesi; takip torakolomber röntgen, BT ve MR temel alınarak kapsamlı bir şekilde yapılmıştır. Görüntü okuma işlemi, sırasıyla 8 ve 12 yıllık ilgili tanısal deneyime sahip 2 kas-iskelet sistemi radyoloğu tarafından bağımsız olarak gerçekleştirilmiştir ve görüntü okuma sırasında her iki radyoloğun da klinik verilere veya model çıktı sonuçlarına erişimi olmamıştır; uyuşmazlık durumunda karar, 18 yıllık deneyime sahip kıdemli bir kas-iskelet sistemi radyoloğu tarafından verilmiştir. Tümör, enfeksiyon veya yüksek enerjili travma kaynaklı vertebral kırıklar sonuç olayları olarak sayılmamıştır.

Takip başlangıç noktası, bitiş noktası ve gözlem penceresi

Takip başlangıç noktası, bazal torakolomber lateral röntgen incelemesinin yapıldığı tarihtir. Takip bitiş noktası, aşağıdaki zaman noktalarından en erkini olacak şekilde tanımlanmıştır: ilk vertebral kırık olayının gerçekleştiği tarih, bazal incelemeden 24 ay sonrası, vertebral kırık olmadığını doğrulayan son spinal görüntüleme incelemesinin tarihi veya ölüm tarihi. 24 aydan sonra ilk kez ortaya çıkan kırıklar birincil sonuca dahil edilmemiştir. Sonuç olayları gerçekleşmeyen hastalar sansürlenmiş olarak kabul edilmiştir.

Klinik verilerin toplanması ve aday klinik değişkenlerin tanımlanması:

Demografik ve genel klinik veriler

Bazal klinik veriler, iki araştırmacı tarafından, ekstraksiyon sırasında sonuç belirleme sonuçları incelenmeden, standartlaştırılmış bir olgu rapor formu uyarınca elektronik tıbbi kayıt sisteminden çıkarılmıştır. Toplanan demografik ve genel klinik veriler; yaş, cinsiyet, boy, ağırlık ve vücut kitle indeksini içermekteydi. Yaş, bazal tarihteki gerçek yaş olarak tanımlanmıştır; ağırlık ve boy, bazal tarihin 30 gün öncesi veya sonrası içindeki bazal tarihe en yakın kayıttan alınmıştır; vücut kitle indeksi, kilogram bölü metrekare cinsinden, ağırlığın boyun karesine bölünmesiyle hesaplanmıştır.

Tıbbi öykü, ilaç kullanımı ve kemik metabolizmasıyla ilgili veriler

Klinik erişilebilirlik ve model genellenebilirliği temel alınarak, dahil edilmek üzere aşağıdaki aday klinik risk faktörleri önceden belirlenmiştir: önceki kırılganlık kırığı öyküsü, tip 2 diabetes mellitus, romatoid artrit, kronik oral glukokortikoid kullanımı ve başlangıç anti-osteoporoz tedavisi. Standartlaştırılmış başlangıç kemik mineral yoğunluğu ölçümleri ve FRAX skoru, tüm kohort genelinde standartlaştırılmış başlangıç değişkenleri olarak tek düzen erişilebilir olmadıkları için önceden belirlenmiş aday öngördürücüler olarak seçilmemiştir; bunun yerine FRAX ile ilişkili birkaç klinik faktör, ayrı aday değişkenler olarak değerlendirilmiştir. Önceki kırılganlık kırığı öyküsü, altta yatan hastalıkların tanısı ve ilaç bilgileri; başlangıç öncesindeki elektronik tıbbi kayıtlar, taburcu kayıtları ve reçete sistemlerinden elde edilmiş olup, öngördürücülerin zaman açısından sonuç olayından önce geldiğinden emin olmak için tüm değişkenlerin başlangıçtan önce mevcut olması şartı aranmıştır.

Klinik değişkenler için tanımlama kriterleri

Önceki kırılganlık kırığı öyküsü; 40 yaşından sonra meydana gelen, düşük enerjili bir yaralanmanın neden olduğu ve tıbbi kayıtlarda açıkça belirtilen bir kırık olarak tanımlanmıştır; kafatası, yüz kemiği, parmak kemiği ve ayak parmağı kemiği kırıkları bu tanıma dahil edilmemiştir. Tip 2 diyabet mellitus, başlangıç öncesinde kaydedilmiş net bir tanı veya hipoglisemik ilaçların uzun süreli kullanımı olarak tanımlanmıştır. Romatoid artrit, tıbbi kayıtlarda bir romatoloji uzmanı tarafından konulmuş net bir tanı olarak tanımlanmıştır. Kronik oral glukokortikoid kullanımı, başlangıçtan önceki 1 yıl içinde, en az 3 ay boyunca, günlük 5 mg'dan az olmayan prednisone eşdeğer dozu olarak tanımlanmıştır. Başlangıç anti-osteoporoz tedavisi, başlangıçtan önceki 3 ay içinde bisfosfonatlar, denosumab, teriparatide, raloksifen, kalsitonin, alfacalcidol veya kalsitriol'den herhangi birinin en az 8 hafta boyunca sürekli kullanımı olarak tanımlanmıştır. Modellemede yaş ve vücut kitle indeksi sürekli değişkenler olarak ele alınmış ve yapay olarak kategorize edilmemiştir.

Görüntüleme veri toplama ve görüntü ön işleme

Torakolomber lateral röntgen alım protokolü

Tüm bazal görüntüler, hastanenin dijital radyografi sistemiyle elde edilen standart ayakta thoracolumbar lateral röntgenlerdir. Muayene sırasında hastalar, omuz örtüşmesini azaltmak için her iki üst ekstremite öne doğru fleksiyonda olacak şekilde doğal ayakta duruş pozisyonu almışlardır ve görüntüleme aralığı T10 ile L4 arasını kapsamıştır. Muayene için, 80–95 kV tüp voltaj aralığı ve 110 cm kaynak-görüntü mesafesi ile otomatik pozlama kontrolü kullanılmıştır. Aynı hasta için bazal tarihte birden fazla uygun lateral radyografi mevcut olduğunda, tam görüntüleme aralığına ve en iyi görüntü kalitesine sahip olanı analiz nesnesi olarak seçilmiştir.

Görüntü dahil etme kriterleri ve kalite kontrol

Bazal görüntülerin şu kalite gerekliliklerini karşılaması gerekmiştir: T10 ile L4 vertebralarının ve bunların üst ve alt son plaklarının tam olarak görüntülenmesi; vertebral ön ve arka kenarların, son plakların ve kortikal sınırların net olması; belirgin hareket artefaktı bulunmaması; şiddetli aşırı pozlama veya düşük pozlama olmaması; geniş alanlı metal oklüzyonunun bulunmaması ve vücut pozisyonu rotasyonuna bağlı belirgin morfolojik distorsiyon olmaması. Vertebral kenarların veya son plakların güvenilir şekilde tanımlanmasını engelleyen şiddetli dejeneratif değişiklikler veya osteofitler içeren görüntüler de hariç tutulmuştur. İki kas-iskelet sistemi radyoloğu tüm bazal görüntülerin kalite incelemesini gerçekleştirmiş ve herhangi bir temel kalite kriterini karşılamayan görüntüler çalışma dışı bırakılmıştır.

Görüntü ön işleme ve standardizasyon

Tüm DICOM görüntüleri analizden önce anonim hale getirildi. Ön işleme adımları; görüntü yöneliminin birleştirilmesini, 0.30 mm × 0.30 mm'lik bir uzaysal çözünürlüğe yeniden örneklenmesini, gri tonlamalı değerlerin 0.5^inci persentil ile 99.5^inci persentil arasında kırpılmasını ve min-max normalizasyon yöntemi kullanılarak piksel değerlerinin 0–1 aralığına standartlaştırılmasını içeriyordu. Yukarıdaki ön işleme iş akışı, türetme kohortunda ve doğrulama kohortunda tutarlı tutulmuş olup, manuel işlemlerden kaynaklanan yanlılığı azaltmak amacıyla önceden belirlenmiş betikler tarafından otomatik olarak tamamlanmıştır.

Derin öğrenme görüntüleme özellik çıkarımı:

İlgi bölgesinin belirlenmesi

İlgi bölgesi, T10 üst son plak ile L4 alt son plak arasındaki omurganın lateral projeksiyon bölgesiydi. 8 yıllık deneyime sahip bir kas-iskelet sistemi radyoloğu, ön sınır vertebral ön marjinin 5 mm önüne ve arka sınır vertebral arka marjinin 5 mm arkasına ayarlanarak, tüm bazal görüntülerin ITK-SNAP yazılımında dikdörtgen kutu anotasyonunu tamamladı¹¹; 12 yıllık deneyime sahip bir başka kas-iskelet sistemi radyoloğu ise görüntüleri vaka vaka gözden geçirdi. ROI, kesin bir vertebral kontur segmentasyonundan ziyade bölge düzeyinde bir dikdörtgen kutuydu; bu nedenle, yaygın marjinal osteofitler ayrı ayrı çıkarılmadı ve önceden belirlenmiş sınırların içinde kaldıkları takdirde kısmen dahil edilebildiler; buna karşın, vertebral marjinleri veya son plakları gizleyecek kadar şiddetli dejeneratif değişikliğe sahip vakalar, görüntü kalitesi incelemesi sırasında zaten hariç tutulmuştu. Bölge anotasyonunun tekrarlanabilirliğini değerlendirmek için, özellik stabilitesi analizi amacıyla 50 görüntü rastgele seçildi ve 4 hafta sonra aynı radyolog tarafından yeniden anotasyonlandı ve ikinci radyolog tarafından bağımsız olarak yeniden anotasyonlandı. ROI kırpma işleminin ardından, tüm görüntüler tekdüze olarak 224 × 224 piksel boyutuna getirildi.

Derin öğrenme model mimarisi ve özellik çıkarma süreci

Bu çalışmada, derin öğrenme öznitelik çıkarıcı olarak ResNet50 evrişimli sinir ağı kullanılmıştır. Ağ parametreleri ImageNet ön eğitimli ağırlıklarıyla başlatılmış ve türetim kohortundaki tüm temel ROI görüntülerine, adaptasyon sürecinde sonuç etiketleri kullanılmadan denetimsiz alan adaptasyonu uygulanmıştır. Spesifik olarak, aynı ROI görüntüsünden oluşturulan iki bağımsız olarak artırılmış görünümün pozitif çift, aynı mini-batch içindeki farklı hastalara ait görünümlerin ise negatif çift olarak kabul edildiği karşılaştırmalı (contrastive) bir denetimsiz görev kullanılmış, böylece kodlayıcının çalışma görüntülerinin dağılımına uyum sağlaması hedeflenmiştir. Model eğitimi için AdamW optimize edicisi kullanılmış; başlangıç öğrenme hızı 1 × 10^-4, batch boyutu 64 ve eğitim epoch sayısı 200 olarak belirlenmiştir; eğitim sırasında ±5° rotasyon, 0,9–1,1 kat ölçekleme, en fazla 10 piksellik öteleme ve ±10% kontrast pertürbasyonu ile veri artırımı gerçekleştirilmiştir¹². Bu artırımlar, denetimsiz görev için eşli görünümler oluşturmak amacıyla kullanılmış ve bu aşamada yalnızca türetim kohortundan gelen etiketsiz görüntüler kullanılmıştır. Alan adaptasyonunun ardından, sonuç denetimli herhangi bir ince ayar (fine-tuning) yapılmamış ve adapte edilmiş ana kodlayıcı (backbone encoder) öznitelik çıkarımı için sabitlenmiştir. Alan adaptasyonu tamamlandıktan sonra, global ortalama havuzlama (global average pooling) katmanından elde edilen 2.048 boyutlu vektör çıktısı, her hasta için aday derin öğrenme öznitelikleri olarak çıkarılmıştır.

Görüntüleme özelliği taraması ve boyut indirgeme

İlk olarak, tekrarlanan anotasyona sahip 50 görüntü üzerinden özelliklerin sınıf içi korelasyon katsayısı hesaplanmış ve ROI'deki hafif varyasyonlara karşı özelliklerin stabilitesini sağlamak amacıyla, hem gözlemci içi hem de gözlemciler arası ICC değeri 0,80'den düşük olmayan özellikler tutulmuştur. Ardından, tutulan özellikler türetme kohortunda Z-skoru ile standartlaştırılmış, sıfır varyanslı özellikler çıkarılmış ve mutlak ikili korelasyon katsayısı 0,90'tan büyük olan özellikler arasından yalnızca biri tutulmuştur. Son olarak, özellik seçimi için LASSO-Cox regresyonu kullanılmış ve ceza parametresi, 1-SE kriterine göre 10 katlı çapraz doğrulama ile belirlenmiştir. Sıfır olmayan regresyon katsayılarına sahip özellikler, katsayılarına göre ağırlıklandırılmış ve toplanarak derin öğrenme skoru (DL skoru) oluşturulmuştur¹³. Bu skorlama formülü türetme kohortunda belirlendikten sonra, değiştirilmeden sabitlenmiş ve doğrudan dahili doğrulama kohortuna uygulanmıştır.

Aday öngörücülerin ön işleme ve entegrasyonu:

Eksik veri yönetimi ve veri standardizasyonu

Tüm aday klinik değişkenler, yapılandırılmış tıbbi kayıt alanlarından elde edilmiştir. Eksiklik oranı %20'yi aşan değişkenler modelleme sürecinden hariç tutulmuştur. Kalan eksik değerler, 10 adet impute edilmiş veri seti oluşturacak şekilde, zincirleme denklemlerle çoklu imputasyon yöntemi kullanılarak işlenmiştir; imputasyon modeli, olay gerçekleşme süresine ilişkin sonuç bilgilerini mümkün olduğunca korumak için tüm aday öngördürücüleri, sonuç gösterge değişkenini ve Nelson-Aalen kümülatif hazard tahminini içermiştir. Sürekli klinik değişkenler ve DL skoru, türetme kohortunun ortalama ve standart sapması kullanılarak standartlaştırılmış ve aynı dönüşüm parametreleri doğrulama kohortuna uygulanmıştır; ikili değişkenler ise tek tip olarak 0 veya 1 şeklinde kodlanmıştır.

Klinik risk faktörü seçimi

Aday klinik risk faktörlerinin önceden belirlenmesi; klinik yorumlanabilirlik, önceki kanıtlar ve veri kullanılabilirliğine dayandırılmış olup, tek değişkenli P-değeri taraması kullanılmamıştır. LASSO-Cox seçimine dahil edilen aday klinik değişkenler yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, önceki kırılganlık kırığı öyküsü, tip 2 diyabet mellitus, romatoid artrit, kronik oral glukokortikoid kullanımı ve başlangıç anti-osteoporoz tedavisiydi; boy ve kilo tanımlayıcı olarak toplanmış ve vücut kitle indeksini türetmek için kullanılmış, ancak modellemeye ayrı olarak dahil edilmemiştir. LASSO-Cox regresyonu, türetme kohortunun 10 impute edilmiş veri setinde ayrı ayrı gerçekleştirilmiş ve ceza parametresi 10 katlı çapraz doğrulama kullanılarak seçilmiştir; en az 7 impute edilmiş veri setinde sıfır olmayan katsayılara sahip değişkenler nihai klinik modele dahil edilmiştir. Yaş ve vücut kitle indeksinin her ikisi de kısıtlanmış kübik spline'lar kullanılarak doğrusal olmayan ilişkiler açısından test edilmiştir; doğrusal olmayan terim istatistiksel olarak anlamlı değilse, doğrusal form korunmuştur. Çoklu doğrusallık varyans şişirme faktörü ile değerlendirilmiş ve varyans şişirme faktörü 5'ten büyük olan değişkenler aynı anda tutulmamıştır.

Kombine tahminleyici setinin oluşturulması

Yüksek boyutlu görüntüleme özelliklerinin modele doğrudan girilmesinden kaynaklanan aşırı öğrenmeyi (overfitting) önlemek için, derin öğrenme bilgileri önce tek bir sürekli değişken olan DL skoruna sıkıştırılmış ve ardından seçilen klinik risk faktörleriyle birlikte birleşik modellemeye ortaklaşa dahil edilmiştir. Modelin yalınlığını ve yorumlanabilirliğini korumak amacıyla birleşik modelde önceden belirlenmiş herhangi bir etkileşim terimine yer verilmemiştir. Nihai birleşik öngörücü set, DL skoru ve korunan klinik değişkenlerden oluşmuştur.

Risk öngörü modeli oluşturma:

Modelleme stratejisi

Türetme kohortunda klinik model, derin öğrenme modeli ve kombine model ayrı ayrı oluşturulmuştur. Modellerde, bazal ölçümlerden sonraki 24 ay içindeki ilk fragil vertebral kırık insidansı çalışma son noktası olarak belirlenerek Cox orantılı riskler regresyonu kullanılmış ve sansürleme kuralları yukarıdaki takip tanımında açıklanmıştır. Aşırı öğrenmeyi (overfitting) kontrol etmek için, modelleme öncesinde kombine modelin karmaşıklığı kısıtlanmış ve mümkün olduğunca nispeten yüksek bir parametre başına olay oranı korunmuştur. Her bir modelin nihai regresyon katsayıları ve standart hataları, impute edilmiş 10 veri setinde ayrı ayrı tahmin edilmiş ve ardından Rubin kuralları kullanılarak havuzlanmıştır. Bazal risk fonksiyonu Breslow yöntemine göre tahmin edilmiş ve bireysel 2 yıllık risk olasılığı hesaplanmıştır.

Klinik model oluşturma

Klinik model, LASSO-Cox seçiminden sonra tutulan klinik risk faktörlerini içermiştir. Tüm sürekli değişkenler sürekli formda tutulmuş ve dikotomize edilmemiştir. Model kurulumundan sonra, orantılı risk varsayımı Schoenfeld artıkもları kullanılarak test edilmiştir; orantılı risk varsayımını karşılamayan değişkenler için düzeltme amacıyla ln(time) ile bir etkileşim terimi eklenmiştir. Klinik model, geleneksel klinik bilgilerin yeni gelişen vertebral kırıklar için öngörü yeteneğini karakterize etmek amacıyla kullanılmıştır.

Derin öğrenme görüntüleme modelinin oluşturulması

Derin öğrenme modeli, başlangıç torakolomber lateral röntgeninden elde edilen derin öğrenme özelliklerinin 2 yıl içindeki insidental vertebral kırık riski için öngörü yeteneğini nicelleştirmek amacıyla, DL skorunun tek öngörücü olduğu bir Cox orantılı riskler modeli olarak kurulmuştur. Bu model herhangi bir klinik bilgi içermediğinden, diğer modellerle karşılaştırma yapmak için görüntüleme tabanlı tek modlu bir model olarak kullanılmıştır.

Kombine model oluşturma

Kombine model, klinik modele DL skorunu da ekleyerek, torakolomber yan röntgenlerinden elde edilen derin öğrenme özellikleri ile klinik risk faktörlerini birleştiren kapsamlı bir öngörü modeli oluşturmuştur. Kombine model kurulduktan sonra, bireyselleştirilmiş risk tahmini ve klinik uygulama gösterimi için modelin regresyon katsayılarına göre 2 yıllık bir risk nomogramı çizilmiştir.

Modelin iç doğrulaması ve performans değerlendirmesi:

İç doğrulama yöntemi

İç doğrulama için zamansal olarak ayrılmış tek merkezli bir iç doğrulama stratejisi benimsenmiştir. Türetme kohortunda oluşturulan tüm modeller, parametreler sabitlendikten sonra herhangi bir yeniden uyumlama yapılmadan, 1 Ocak 2022 ile 31 Aralık 2023 tarihleri arasında kaydedilen doğrulama kohortuna doğrudan uygulanmıştır. Ayrıca, model stabilitesini değerlendirmek amacıyla, iyimserlik düzeltmeli performans tahminleri elde etmek için türetme kohortu içinde 1.000 bootstrap yeniden örnekleme işlemi gerçekleştirilmiştir.

Ayırt etme değerlendirmesi

Model ayrımı, her ikisi için de %95 güven aralıkları raporlanarak, Harrell konkordans indeksi ve sansürleme olasılığının ters ağırlıklandırma yöntemine dayanarak hesaplanan 2 yıllık zamana bağlı AUC ile değerlendirilmiştir. Daha yüksek ayrım gücü, modelin gelecekte insidental vertebral kırıklar geliştirecek ve geliştirmeyecek bireyleri daha iyi ayırt edebildiğini gösterir. Modeller arasındaki ayrım farkları, %95 güven aralıkları ile bootstrap yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır.

Kalibrasyon değerlendirmesi

Model kalibrasyonu; 2 yıllık risk kalibrasyon eğrisi, kalibrasyon kestirim değeri (intercept), kalibrasyon eğimi ve 2 yıllık Brier skoru kullanılarak değerlendirildi. Kalibrasyon eğrisi, öngörülen riskin desillere göre çizildi ve bootstrap yöntemiyle düzeltildi. 0'a yakın bir kalibrasyon kestirim değeri, 1'e yakın bir kalibrasyon eğimi ve daha düşük bir Brier skoru, öngörülen risk ile gerçekte gözlemlenen risk arasında iyi bir uyum olduğunu gösterir.

Klinik uygulama değerinin değerlendirilmesi

Modelin klinik uygulama değeri, farklı eşik olasılıklar altındaki net faydayı karşılaştıran 2 yıllık bir karar eğrisi analizi ile değerlendirilmiştir. Eşik olasılık aralığı; yoğunlaştırılmış takip, ileri kemik değerlendirmesi veya müdahale yönetimi için klinik olarak kullanılabilecek risk aralığını kapsayacak şekilde 0.05–0.30 olarak önceden belirlenmiştir¹⁴. Daha yüksek net faydaya sahip olan modelin, daha iyi klinik karar destek değerine sahip olduğu kabul edilmiştir.

Model karşılaştırması ve en iyi modelin belirlenmesi

Klinik model, derin öğrenme modeli ve kombine model; ayırt edicilik, kalibrasyon, Brier skoru ve karar eğrisi üzerinden kapsamlı bir şekilde karşılaştırılmıştır. Kombine modelin klinik modele kıyasla sağladığı kazanım, 2 yıllık zamana bağlı net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi ve entegre ayırt edicilik iyileştirmesi kullanılarak daha ayrıntılı olarak nicelleştirilmiştir. En iyi model, aynı anda daha yüksek ayırt ediciliğe, iyi kalibrasyona, daha düşük tahmin hatasına ve daha yüksek net faydaya sahip olan model olarak önceden belirlenmiştir.

İstatistiki Analiz:

Sürekli değişkenlerin dağılım modelleri başlangıçta Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi; normal dağılıma uyanlar ortalama ± standart sapma olarak sunulurken, çarpık dağılıma sahip olanlar medyan ve çeyrekler arası aralık olarak raporlandı; kategorik değişkenler ise vaka sayısı ve yüzde olarak sunuldu. Türetme kohortu ile doğrulama kohortu arasındaki bazal özelliklerin karşılaştırmaları sırasıyla bağımsız örneklem t-testi, Mann-Whitney U testi, χ² testi veya Fisher'ın kesin testi kullanılarak gerçekleştirildi. Bazal karşılaştırmalar yalnızca kohort özelliklerini tanımlamak için kullanıldı ve değişken seçimi için bir temel teşkil etmedi. Tüm istatistiksel testler çift yönlüydü ve P < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. İstatistiksel analizler, ağırlıklı olarak survival, glmnet, mice, rms, timeROC ve rmda paketleri kullanılarak R yazılımında tamamlandı; görüntü ön işleme ve derin öğrenme analizleri ise Python ve PyTorch ortamında gerçekleştirildi. Sonuçların sağlamlığını değerlendirmek için, ek olarak bir duyarlılık analizi olarak tam vaka analizi yapıldı.

Sonuçlar

Retrospektif kohort oluşturma süreci ve kohortların başlangıç özellikleri

Çalışma süresi boyunca torakolomber lateral röntgen kayıtları geri çağrılmış ve mükerrer kayıtların temizlenmesinin ardından 6.114 hasta tarama için dahil edilmiştir. Yaşları ... olan hastaların aşamalı olarak dışlanmasının ardından < 50 yaş altındakiler, başlangıçta mevcut kırıkları olanlar ve takibi yetersiz olanlar hariç tutularak, toplam 2.173 hasta dahil edilmiştir; bunlardan 1.49'u derivasyon kohortunda ve 724'ü internal validasyon kohortundadır (Şekil 1). Türetme kohortu ve iç doğrulama kohortunun temel karakteristik dağılımları genel olarak dengeliydi ve yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi veya temel klinik risk faktörleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (tüm P > 0,05). İki kohorttaki medyan takip süresi sırasıyla 23,4 ay ve 23,1 ay idi; sırasıyla 131 ve 63 insidental vertebral fraktür olayı gerçekleşti ve 2 yıllık kümülatif insidans, istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmaksızın (P = 0,812) sırasıyla %9,21 ve %8,91 idi (Tablo 1).

Klinik risk faktörü seçimi, görüntüleme özelliği taraması ve risk tahmin modeli oluşturma

LASSO-Cox seçiminden sonra yaş, kadın cinsiyet, vücut kitle indeksi, önceki fragilite kırığı öyküsü, tip 2 diabetes mellitus ve kronik oral glukokortikoid kullanımı önceden belirlenmiş dahil etme frekans eşiğine ulaşmıştır; 2048 derin öğrenme özelliğinin aşamalı taramasının ardından, DL skorunu oluşturmak için λ1se değerinde sıfır olmayan katsayılara sahip 5 özellik tutulmuştur (Şekil 2A–C). Seçilen klinik değişkenlere ve DL skoruna dayanarak klinik model, derin öğrenme modeli ve kombine model daha sonra oluşturulmuştur. Çok değişkenli Cox regresyonu, yukarıdaki klinik değişkenlerin tamamının 2 yıl içindeki insident vertebral kırık riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir (tüm P < 0.05) ve DL skoru klinik modele eklendiğinde, kombine modelde bağımsız bir öngördürücü olarak kalmaya devam etmiştir (HR = 1.64, 95% CI 1.34–2.01, P < 0.01) (Tablo 2). Buna bağlı olarak, insident vertebral kırığın 2 yıllık riskinin kişiselleştirilmiş tahmini için kombine modelin bir nomogramı çizilmiştir; toplam skor ne kadar yüksekse, öngörülen risk o kadar yüksektir (Şekil 2D).

Modelin iç doğrulaması ve performans değerlendirmesi

Türetim kohortunda bootstrap iyimserlik düzeltmesi yapıldıktan sonra, kombine model yine de en iyi öngörü performansını korumuştur. İç doğrulama, kombine modelin C-indeksinin ve AUC₂y değerinin sırasıyla 0,759 ve 0,74 olduğunu göstermiştir; her iki değer de klinik modelinkinden daha yüksektir; modelin Brier₂y değeri en düşük (0,07), kalibrasyon kesişimi 0'a yakın ve kalibrasyon eğimi 1'e yakındır, bu da bu modelin iyi bir ayrıştırma ve kalibrasyona sahip olduğunu göstermektedir (Tablo 3). Türetim kohortunda, hem görünür kalibrasyon eğrisi hem de bootstrap yanlılık düzeltmeli eğri ideal çizgiye yakındır. İç doğrulama kohortunda, öngörülen 2 yıllık risk genel olarak Kaplan-Meier gözlemlenen riski ile tutarlıydı ve desil kalibrasyon noktaları ideal çizgi yakınında dağılmıştı, bu da kombine modelin iyi bir 2 yıllık risk kalibrasyonuna sahip olduğunu göstermektedir (Şekil 3A, B).

Model karşılaştırması ve klinik uygulama değerinin değerlendirilmesi

Klinik model ile karşılaştırıldığında, kombine model hem türetme kohortunda hem de dahili doğrulama kohortunda, sırasıyla 0,316 ve 0,241 NRI₂y değerleri ve sırasıyla 0,047 ve 0,03 IDI₂y değerleri ile anlamlı net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi ve ayrım iyileştirmesi sağlamıştır (tüm P < 0,01) (Tablo 4). Türetme kohortunda ve dahili doğrulama kohortunda, kombine model genel olarak önceden belirlenmiş 0,05 – 0,30 eşik olasılık aralığında en yüksek net faydaya ulaşmış ve karar eğrisi çoğunlukla "Tümünü Tedavi Et" (Treat-all) ve "Hiçbirini Tedavi Etme" (Treat-none) eğrilerinin üzerinde kalarak daha iyi klinik uygulama değerine sahip olduğunu göstermiştir (Şekil 4A, B).

Duyarlılık analizi sonuçları

Tam vaka duyarlılık analizi, birincil analizin sonuçlarının temel olarak stabil kaldığını göstermiştir. Hem türetme kohortunda hem de dahili doğrulama kohortunda, kombine modelin C-indeksi ve AUC₂y değerleri klinik modelinkinden daha yüksek, Brier₂y değeri ise daha düşük bulunmuştur; dahili doğrulama kohortundaki kalibrasyon kesim noktası ve kalibrasyon eğimi sırasıyla 0,019 ve 0,964 olup, bu durum modelin iyi bir sağlamlığa sahip olduğunu göstermektedir (Tablo 5). İzlem süresince, türetme kohortunda 27, dahili doğrulama kohortunda ise 13 ölüm kaydedilmiştir. Ölümü rakip bir olay olarak ele alan Fine–Gray rakip risk duyarlılık analizinde, DL skoru kombine modelde insidans vertebral kırık ile bağımsız olarak ilişkili kalmıştır (altdağılım HR = 1,58, %95 CI 1,28–1,95, P < 0,01) ve genel sonuçlar değişmemiştir.

Özetle, bazal torakolomber yan radyografilerden elde edilen derin öğrenme skorunu seçilmiş klinik risk faktörleriyle entegre eden kombine model, 2 yıl içinde meydana gelecek vertebral kırıkların tahmininde genel olarak en iyi performansı göstermiştir. Klinik modelle karşılaştırıldığında; hem türetme hem de iç doğrulama kohortlarında daha yüksek ayırt edicilik, daha iyi kalibrasyon, daha düşük tahmin hatası, iyileştirilmiş yeniden sınıflandırma ve daha yüksek net fayda sergilemiştir. Derin öğrenme skorunun bağımsız öngördürücü değeri ile tam vaka ve yarışan risk duyarlılık analizlerindeki bulguların tutarlılığı, ana sonuçların sağlamlığını daha da desteklemiştir.

VERİLERİN ERİŞİLEBİLİRLİĞİ:

Ham veriler Ek dosya 1 olarak yüklenmiştir.

Şekil 1. Çalışma popülasyonu taramasının akış şeması. Aynı hasta için birden fazla inceleme uygunluk kriterlerini karşıladığında, bazal inceleme olarak yalnızca en erken olanı tutulmuştur. Her bir dışlama nedeni, önceden belirlenmiş sıraya göre ardışık olarak uygulanmış ve her hasta dışlama için yalnızca bir kez sayılmıştır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2Klinik risk faktörlerinin LASSO-Cox seçimi, derin öğrenme özellikleri ve birleşik modelin nomogramı. (A) 10 impute edilmiş veri setinde aday klinik değişkenlerin dahil edilme sıklığı; kesikli çizgi %70 eşiğini belirtmektedir. (B) Derin öğrenme özelliklerinin LASSO-Cox katsayı yolları. (C) 10 katlı çapraz doğrulamadan elde edilen kısmi olabilirlik sapma eğrisi; dikey kesikli çizgeler sırasıyla λmin ve λ1se değerlerini göstermektedir. (DKombine modeldeki 2 yıllık risk için nomogram; her bir öngörücü belirli bir puanla eşleşmekte ve toplam puanı elde etmek için bu puanlar toplanmaktadır; toplam puan daha sonra bireysel insidental vertebral kırık 2 yıllık riskine dönüştürülmektedir. DL skoru, derin öğrenme skoru. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3Türetme kohortunda ve iç doğrulama kohortunda, kombine modelin 2 yıllık risk kalibrasyon eğrileri. (A) Türetme kohortu. (B) İç doğrulama kohortu. Kalibrasyon noktaları, öngörülen riskin desillerine göre oluşturulmuş ve gözlemlenen risk Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak tahmin edilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 4Türetim kohortu ve iç doğrulama kohortundaki üç modelin karar eğrisi analizi. (A) Türetme kohortu. (B) İç doğrulama kohortu. Yatay eksen eşik olasılığı, dikey eksen ise net faydayı temsil etmektedir. "Treat-all" (herkesi tedavi et), herkes için müdahale yapılacağını; "Treat-none" (hiç kimseyi tedavi etme) ise hiç kimse için müdahale yapılmayacağını belirtir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Değişken Adı	Eksik Değerler, n (%)	Türetme Kohortu (n=149)	İç Doğrulama Kohortu (n=724)	P
Başlangıç özellikleri
Örneklem büyüklüğü, n	—	149	724	—
Yaş, yıl	0 (0.0)	68.41 ± 8.37	68.96 ± 8.56	0.15
Kadın, n (%)	0 (0.0)	962 (66.39%)	463 (63.95%)	0.259
Boy, cm	16 (0.74)	158.42 ± 7.91	157.98 ± 8.16	0.232
Kilo, kg	21 (0.97)	59.76 ± 9.8	59.21 ± 10.14	0.23
Vücut kitle indeksi, kg/m²	28 (1.29)	23.7 ± 3.28	23.69 ± 3.34	0.597
Önceki frajilite kırığı öyküsü, n (%)	0 (0.0)	171 (1.80%)	96 (13.26%)	0.329
Tip 2 diyabetes mellitus, n (%)	0 (0.00)	303 (20.91%)	158 (21.82%)	0.624
Romatoid artrit, n (%)	0 (0.0)	49 (3.38%)	29 (4.01%)	0.461
Kronik oral glukokortikoid kullanımı, n (%)	0 (0.0)	65 (4.49%)	38 (5.25%)	0.43
Başlangıç anti-osteoporoz tedavisi, n (%)	0 (0.0)	131 (9.04%)	75 (10.36%)	0.323
Takip ve sonuç açıklaması
Takip süresi, ay	0 (0.0)	23.4 [18.7, 24.0]	23.1 [18.4, 24.0]	0.341
İnsidans veren vertebral kırık olay sayısı, n	0 (0.0)	131	63	—
İnsidans veren vertebral kırığın 2 yıllık kümülatif insidansı, % (95% CI)	—	9.21 (7.82, 10.60)	8.91 (6.79, 1.03)	0.812

Tablo 1: İki kohortun temel özellikleri ve sonuçları. Kayıp değerler sütunu orijinal gözlemlenen verilere dayanmaktadır ve çoklu imputasyon yalnızca modelleme için kullanılmıştır. Sürekli değişkenler, dağılıma göre x̄ ± s veya M[IQR] şeklinde sunulmuş olup, gruplar arası karşılaştırmalar bağımsız örneklemler t testi veya Mann-Whitney U testi kullanılarak gerçekleştirilmiştir; kategorik değişkenler n (%) şeklinde sunulmuş ve gruplar arası karşılaştırmalar χ² testi kullanılarak yapılmıştır. Yeni gelişen vertebral kırıkların 2 yıllık kümülatif insidansı Kaplan-Meier yöntemiyle tahmin edilmiş ve %95 GA ile raporlanmıştır; gruplar arası karşılaştırma log-rank testi kullanılarak yapılmıştır. P değerleri yalnızca iki kohort arasındaki kohort kompozisyonu farklılıklarını tanımlamak için kullanılmış ve prediktör seçimi için kullanılmamıştır.

öngörücü	β	İK	%95 GA	P
Klinik model
Yaş (her 1 SD artış başına)	0.28	1.33	1.10–1.60	0.003
Kadın (evet ve hayır)	0.26	1.29	1.02–1.63	0.031
Vücut kitle indeksi (her 1 SD artış başına)	−0.19	0.83	0.70–0.98	0.03
Önceki kırılganlık kırığı öyküsü (evet karşıtı hayır)	0.66	1.93	1.38–2.71	<0.001
Tip 2 diyabet mellitus (evet vs hayır)	0.31	1.36	1.06–1.75	0.016
Kronik oral glukokortikoid kullanımı (evet ve hayır)	0.49	1.63	1.14–2.33	0.008
Derin öğrenme modeli
DL skoru (her 1 SD artış başına)	0.58	1.78	1.46–2.17	<0.001
Birleşik model
Yaş (her 1 SD artış başına)	0.22	1.25	1.07–1.46	0.004
Kadın (evet vs hayır)	0.23	1.26	1.01–1.56	0.04
Vücut kütle indeksi (her 1 SD artış başına)	−0.18	0.84	0.72–0.98	0.031
Önceki fragilite kırığı öyküsü (evet vs hayır)	0.59	1.8	1.27–2.56	0.001
Tip 2 diyabet mellitus (evet veya hayır)	0.27	1.31	1.01–1.70	0.044
Kronik oral glukokortikoid kullanımı (evet ve hayır)	0.42	1.53	1.05–2.21	0.026
DL puanı (her 1 SD artış için)	0.5	1.64	1.34–2.01	<0.001

Tablo 2: Üç modelin öngörücüleri ve Cox regresyon sonuçları. Klinik modelin ve kombine modelin parametre tahminleri, Rubin kurallarına göre 10 impute edilmiş veri setinden havuzlanmış ve P değerleri Wald testi kullanılarak elde edilmiştir. Sürekli değişkenler ve DL skoru modellere standardize edilmiş değerler olarak girilmiş ve HR, 1 SD'lik artışa karşılık gelmiştir; ikili değişkenler için referans kategori tek tip olarak "hayır" veya "yok" şeklinde tanımlanmıştır. DL skoru, derin öğrenme özelliklerinin ağırlıklandırılmasıyla elde edilen kompozit bir skordur. Üç modelin 2 yıllık bazal sağkalım oranları S₀ (2 years) sırasıyla 0,9387, 0,9194 ve 0,9413'tür. Kombine modelin 2 yıllık riski şu şekilde hesaplanmıştır: 2 - yearrisk = 1 - [S₀(2 years)]^exp(LP).

Model

Görünür C (%95 GA)

Düzeltilmiş C

Doğrulama C (%95 GA)

ΔC (%95 GA)

Görünür AUC₂y (%95 GA)

Düzeltilmiş AUC₂y

Validasyon AUC₂y (%95 GA)

ΔAUC₂y (%95 GA)

Görünür Brier₂y

Düzeltilmiş Brier₂y

Doğrulama Brier₂y

Doğrulama Kesişme Noktası

Validasyon Eğimi

Klinik model

0.702 (0.657–0.747)

0.691

0.687 (0.619–0.754)

Ref

0.711 (0.665–0.757)

0.7

0.694 (0.626–0.762)

Ref

0.081

0.082

0.082

0.073

0.901

Derin öğrenme modeli

0.734 (0.691–0.777)

0.722

0.713 (0.648–0.778)

0.026 (−0.018–0.070)

0.743 (0.698–0.789)

0.731

0.722 (0.658–0.786)

0.028 (−0.016–0.072)

0.079

0.08

0.08

0.058

0.843

Kombine model

0.787 (0.748–0.826)

0.773

0.759 (0.699–0.819)

0.072 (0.030–0.114)

0.799 (0.758–0.841)

0.785

0.774 (0.715–0.833)

0.080 (0.038–0.122)

0.075

0.076

0.077

0.012

0.972

Tablo 3: Üç modelin öngörücü performansı, iyimserlik düzeltmeli performansı ve dahili doğrulama sonuçları. Düzeltilmiş sonuçlar, 1.0 bootstrap iyimserlik düzeltmesi sonrası nokta tahminleridir. ΔC ve ΔAUC₂y, klinik modele göre farkları temsil eder. Daha yüksek C ve AUC₂y değerleri ile daha düşük Brier₂y değerleri, daha iyi model performansını; 0'a daha yakın bir kalibrasyon kesim noktası ve 1'e daha yakın bir kalibrasyon eğimi ise daha iyi kalibrasyonu gösterir. C, Harrell's konkordans indeksi; AUC₂y, 2 yıllık zamana bağlı alıcı işletim karakteristik eğrisi altında kalan alan; Brier₂y, 2 yıllık Brier skoru.

Kohort	NRI₂y	%95 GA	P	IDI₂y	%95 GA	P
Türetme kohortu	0.316	0.174–0.463	<0.01	0.047	0.024–0.073	<0.01
İç doğrulama kohortu	0.241	0.058–0.389	0.09	0.03	0.09–0.058	0.07

Tablo 4: Kombine modelin klinik modele göre 2 yıllık NRI ve IDI değerleri. NRI₂y ve IDI₂y'nin pozitif değerleri, kombine modelin klinik modele göre daha iyi artımlı öngörü değerine sahip olduğunu gösterir. NRI₂y ve IDI₂y'nin her ikisi de 2 yıllık zamana bağlı yönteme göre hesaplanmış ve sansürlü veriler ters sansürleme olasılığı ağırlıklandırma yöntemi kullanılarak işlenmiştir; %95 GA, 1.0 bootstrap yeniden örnekleme ile elde edilmiş ve P değerleri çift yönlü olarak hesaplanmıştır. NRI₂y, 2 yıllık net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi; IDI₂y, 2 yıllık entegre ayrım iyileştirmesi.

Model	Türetme n	Türetme Olaylar	Türetme C (%95 GA)	Türetme AUC₂y (%95 GA)	Türetme Brier₂y	Doğrulama n	Doğrulama Olaylar	Doğrulama C (%95 GA)	Doğrulama AUC₂y (%95 GA)	Doğrulama Brier₂y	Doğrulama Kesişim Noktası	Doğrulama Eğim
Klinik model	1431	129	0.699 (0.654–0.74)	0.707 (0.61–0.752)	0.082	714	62	0.681 (0.613–0.749)	0.690 (0.62–0.759)	0.083	0.084	0.892
Kombine model	1431	129	0.783 (0.74–0.82)	0.795 (0.753–0.837)	0.076	714	62	0.753 (0.692–0.814)	0.769 (0.709–0.829)	0.078	0.019	0.964

Tablo 5: Tam veri duyarlılık analizi. Tam veriler, ilgili model tarafından gerektirilen tüm değişkenler için orijinal gözlemlenmiş değerleri olan hastalar olarak tanımlanmıştır. Duyarlılık analizinde, çoklu atama yapılmadan tam veri analizi kullanılmıştır. %95 GA, 1.0 bootstrap yeniden örneklemesi ile elde edilmiştir. C, Harrell uyum indeksi; AUC₂y, 2 yıllık zamana bağlı alıcı işletim karakteristik eğrisi altındaki alan; Brier₂y, 2 yıllık Brier skoru.

Ek Dosya 1: Ham veriler Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

Kombine model, optimizm düzeltmesi ve zamansal dahili doğrulamanın ardından optimal performansı korumuştur; bu durum, torakolomber lateral röntgenlerden elde edilen derin öğrenme özelliklerinin klinik bilgilerin basit bir tekrarı olmadığını, aksine 2 yıl içindeki yeni gelişen vertebral kırık risk değerlendirmesi için bağımsız ve doğrulanabilir ek bilgiler sağlayabileceğini göstermektedir. Bu yaklaşımın önemi, sistemik kırılganlık arka planı ile lokal spinal yapısal kırılganlığın aynı öngörü çerçevesine dahil edilmesinde yatmaktadır. Yaş, kadın cinsiyeti, düşük vücut kitle indeksi, geçirilmiş kırılganlık kırığı, diyabet ve glukokortikoid maruziyeti; kemik kütlesi kaybını, bozulmuş kemik kalitesini, yetersiz kas desteğini ve yeniden kırılma eğilimini yansıtarak hastanın genel bazal kırık riskini belirler¹⁵; derin öğrenme özellikleri ise rutin görüntü okuma ile stabil bir şekilde nicelendirilmesi zor olan torakolomber bölgedeki vertebral uç plak morfolojisini, hafif kamaşmayı, seyrek kemik dokusunu, kortikal sınır değişikliklerini ve anormal mekanik dağılımı yakalamaya daha yatkındır, böylece lokal görüntüleme düzeyindeki kırılganlık bilgilerini tamamlar¹⁶. Bu iki bilgi türü farklı patolojik düzeylere karşılık gelir ve kombinasyondan sonra ayırıcılık, kalibrasyon, öngörü hatası, yeniden sınıflandırma yeteneği ve klinik net fayda iyileşmiştir; bu tutarlılık, modeldeki iyileşmenin tesadüfi olmadığını desteklemektedir. Yalnızca klinik değişkenlere dayanan geleneksel risk modellerinin uygulanması kolaydır, ancak vertebraların lokal heterojenliğini tanımlamaları zordur¹⁷. Kemik mineral yoğunluğu veya FRAX ile temsil edilen değerlendirme stratejileri daha çok sistemik kırık eğilimine yöneliktir ve torakolomber bölgenin anlık yapısal kırılganlığını tam olarak yansıtmayabilir¹⁸. Önceki yapay zeka çalışmaları çoğunlukla mevcut vertebral kırıkların tespitine veya osteoporozun sınıflandırılmasına odaklanmıştır ve klinik erken uyarıdan hala bir adım uzaktadırlar¹⁹. Mevcut sonuçlar gerçek karar verme senaryolarına daha yakındır ve rutin röntgende yer alan gizli fenotiplerin, derin öğrenme ile çıkarıldıktan sonra klinik risk stratifikasyonunu önemli ölçüde artırabileceğini göstermektedir.

Vertebra kırığı risk değerlendirmesinde BT, MR, kemik mineral yoğunluğu tabanlı değerlendirme ve diğer görüntüleme analiz yöntemlerinin her birinin kendine özgü uygulama senaryoları vardır. BT; vertebral morfolojiyi, son plak değişikliklerini ve kortikal kemik yıkımını daha doğrudan betimler; MR ise kemik iliği ödeminin, yumuşak doku tutulumunun ve akut kırıkların değerlendirilmesinde daha büyük avantajlara sahiptir, ancak her ikisi de inceleme maliyeti, erişilebilirlik ve rutin takip imkanları açısından torakolomber lateral radyografilerden daha yetersizdir; bu durum, onları düşük eşikli ve geniş ölçekli erken risk sınıflandırma araçları olarak kullanmayı zorlaştırmaktadır. Kemik mineral yoğunluğu ölçümü ve FRAX, sistemik kemik kırılganlığı zeminini yansıtmak için daha uygundur ve genel kırık eğilimi açısından önemli bir referans değerine sahiptir, ancak torakolomber bölgenin yerel yapısal kırılganlığını, hafif kamalanmayı, hafif son plak anomalilerini ve yerel mekanik dengesizliği yansıtma konusunda nispeten sınırlıdırlar. Mevcut radyomik yöntemler, radyografilerden, BT'den veya MR'dan önceden tanımlanmış kantitatif özellikleri çıkarabilmekte ve risk değerlendirmesinde potansiyele sahiptir, ancak genellikle manuel olarak önceden tanımlanmış özellik uzaylarına ve nispeten katı segmentasyon prosedürlerine dayanırlar. Bu yöntemlerle karşılaştırıldığında, mevcut çalışma rutin torakolomber lateral radyografilere dayalı bir model oluşturmayı seçmiştir; buradaki odak noktası BT, MR veya kemik mineral yoğunluğu değerlendirmesinin yerini almak değil, günlük klinik pratikte en kolay erişilebilir görüntüleme modalitesi temelinde, geleneksel klinik değerlendirme ile yakalanması zor olan gizli yerel kırılganlık bilgilerini tamamlamak ve böylece meydana gelen vertebra kırıklarının erken tanımlanması için daha genelleyici bir risk sınıflandırma yolu sağlamaktır.

Final modele giren klinik değişkenlerin belirgin patofizyolojik etkileri vardı; bu da söz konusu tahmin çerçevesinin rastlantısal bir seçimin sonucu olmadığını göstermektedir. Artan yaş, kadın cinsiyet ve düşük vücut kitle indeksi; kemik kütlesi kaybı, zayıflamış kas desteği ve düşmelere karşı artmış yatkınlık ile ilişkili olup vertebral kırılganlığın temel altyapısını oluşturur. Geçmişteki kırılganlık kırığı öyküsü, bireyde kalıcı sistemik kemik kırılganlığına işaret eder ve yeniden kırılma için önemli bir belirteçtir. Tip 2 diabetes mellitus hastalarında kemik mineral yoğunluğu önemli ölçüde azalmamış olsa bile, ileri glikasyon son ürünlerinin birikimi, anormal kemik döngüsü ve mikroyapısal bozulma, vertebral mekanik dayanıklılığı yine de zayıflatabilir²⁰. Uzun süreli oral glukokortikoid kullanımı kemik oluşumunu inhibe eder, kemik rezorpsiyonunu teşvik eder, trabeküler bütünlüğü bozar ve artmış kırık riskine yol açar²¹. Stabilite, korelasyon ve cezalandırılmış regresyon ile yapılan taramadan sonra, DL skorunu oluşturmak için derin öğrenme özelliklerinden yalnızca az sayıda özellik tutulmuştur; bu da modelin, sonuçla ilişkili ve stabil olan görüntüleme bilgilerini yakaladığını göstermektedir. Bu özelliklerin tek tek manuel bir göstergeyle eşleştirilmesi zordur ve muhtemelen son plakların kolaps öncesi hafif değişikliklerini, vertebral morfolojideki hafif dengesizliği, seyrek kemik dokusunu, kortikal konturdaki değişiklikleri ve torakolomber bölgedeki anormal lokal stres dağılımını kapsamlı bir şekilde yansıtmaktadır. Bu nedenle, klinik değişkenler için ayarlama yapıldıktan sonra bile bağımsız öngörücü değerlerini korumuşlardır²². Mevcut epidemiyolojik kanıtlar, yukarıdaki klinik faktörlerin kırılganlık kırığı ile yakından ilişkili olduğunu doğrulamıştır ve mevcut çalışmanın sonuçları temel olarak bununla tutarlıdır. Geleneksel manuel ölçümler veya önceden tanımlanmış radyomik özelliklerle karşılaştırıldığında, derin öğrenme özelliklerin önceden belirlenmesini gerektirmez ve X-ray görüntülerindeki gizli ve karmaşık kırılganlık fenotiplerini tanımlamak için daha uygundur²³. Romatoid artrit ve başlangıç anti-osteoporoz tedavisi final modele girmemiştir; bu durum, ilkinin daha düşük prevalansı ve ikincisinin tedavi endikasyon yanlılığı ile ilişkili olabilir²⁴. Böylece, bu modelin değişkenlerin basit bir yığılmasıyla değil, klinik risk spektrumu ile X-ray üzerindeki gizli kırılganlık fenotiplerinin tamamlayıcı entegrasyonu temelinde kurulduğu görülebilir.

Bootstrap optimizm düzeltmesi, zamansal iç doğrulama ve tam vaka duyarlılık analizinden sonra, kombine modelin avantajı sabit kalmış olup, bu durum öngörü yeteneğinin örneklem içi uyumdan kaynaklanmadığını ve iyi bir iç geçerliliğe sahip olduğunu göstermiştir. Zamansal bölümlü doğrulama, gerçek uygulama senaryosuna rastgele bölmeden daha yakın olduğundan, modelin sonraki hastalardaki performansını daha titiz bir şekilde test edebilir; optimizm düzeltmesi aşırı öğrenme (overfitting) riskinin belirlenmesine yardımcı olur ve bu nedenle düzeltme sonrası üstünlüğün korunması, sonuçların sağlamlığını (robustness) daha güçlü bir şekilde destekler. Kalibrasyon eğrisi ideal hatta yakın, doğrulama kesim noktası sıfıra yakın ve eğim bire yakın çıkmış olup, bu durum model çıktısının yalnızca bir sıralama puanı değil, gerçek olay gerçekleşme düzeyiyle nispeten tutarlı bir mutlak risk olasılığı olduğunu göstermiştir. Bu durum; takip yoğunluğunun belirlenmesi, ileri kemik değerlendirmesi ve önleyici müdahale zamanlaması açısından daha büyük klinik öneme sahiptir. Önceden belirlenmiş eşik aralığındaki daha yüksek net fayda, röntgen kaynaklı derin öğrenme özellikleri eklendikten sonra modeldeki iyileşmenin yalnızca istatistiksel indekslerde değil, aynı zamanda karar verme düzeyindeki potansiyel faydada da kendini gösterdiğini belirtmektedir²⁵. Nomogram, kombine modeli yorumlanabilir bireyselleştirilmiş bir araca dönüştürmüştür; bu da rutin torakolomber lateral röntgen incelemesi temelinde risk stratifikasyonunun tamamlanmasını kolaylaştırmaktadır²⁶. Önceki birçok yapay zeka öngörü çalışması temel olarak ayrım gücünü (discrimination) raporlamış; kalibrasyon, aşırı öğrenme kontrolü ve klinik net faydaya yetersiz önem vermiş, ayrıca zamansal doğrulama veya duyarlılık analizinden yoksun kalmışlardır, bu da gerçek dünya senaryolarındaki aktarılabilirliği sınırlamaktadır^27,28. Ayrım gücü, kalibrasyon, öngörü hatası, karar eğrisi ve duyarlılık analizi çevresinde oluşturulan eksiksiz kanıt zinciri, bu kombine modelin insidans vertebral kırıklar için bir risk stratifikasyon aracı olarak klinik çevrimini (translation) daha iyi destekleyebilir.

Bu çalışma tek merkezli retrospektif bir kohort çalışmasıdır ve tüm vakalar, torakolomber lateral röntgen incelemesi yaptıran ve görüntüleme takibini tamamlayan hastane hastalarından elde edilmiştir. Örneklem kompozisyonu; sevk paterninden, inceleme endikasyonlarından ve takibe uyumdan etkilenmiş olup seçim yanlılığı mevcuttur; bu nedenle, sonuçların diğer merkezlere, toplum tarama popülasyonlarına veya farklı ekipman koşullarına genellenmesinde dikkatli olunmalıdır. Çalışma süresince, başlangıç radyografları birden fazla radyografi sistemi/satıcısı yerine tek bir satıcıya ait hastane dijital radyografi sistemi kullanılarak elde edilmiştir; bu durum satıcılar arası teknik heterojenliği azaltmış ancak diğer görüntüleme platformlarına genellenebilirliği sınırlamış olabilir. Özellikle, sonuç belirleme işlemi takip görüntülemesi gerektirdiği için, 24 ay içinde görüntüleme takibi yapılmayan hastalar hariç tutulmuştur; bu durum, daha fazla semptomu olan, sağlık hizmetlerinden daha fazla yararlanan veya başlangıç riski daha yüksek olan hastaların öncelikli olarak çalışmada kalmasına yol açmış olabilir ve gözlemlenen olay oranını artırmış olabilir. Ayrıca, takip görüntülemeleri sabit bir protokol yerine rutin klinik uygulama kapsamında elde edildiğinden, sansürleme tamamen bilgilendirici olmayabilir ve Cox tabanlı risk tahminleri takip görüntüleme sürecinden etkilenmiş olabilir. Zamansal iç doğrulama, bootstrap optimizm düzeltmesi ve tam vaka duyarlılık analizi yapılmış olsa da, henüz bağımsız dış doğrulama gerçekleştirilmemiştir ve modelin merkezler arası stabilitesi ile genellenebilirliği henüz onaylanmamıştır. Bu çalışma, kolay elde edilme ve yaygınlık avantajına sahip olan rutin lateral röntgenle yürütülmüştür; ancak BT, MR veya kemik mineral yoğunluğu testi ile karşılaştırıldığında, kemik mikro yapısını, kemik kütle durumunu ve komşu doku bilgilerini temsil etme yeteneği sınırlı kalmaktadır; derin öğrenme özellikleri öngörü performansını artırabilse de, bunların spesifik görüntüleme ve biyolojik anlamları hala yeterince sezgisel değildir. Ek olarak, özel bir özellik atama veya belirginlik analizi yapılmamıştır; bu nedenle, ilgili biyolojik yorumlar doğrudan doğrulanmış olmaktan ziyade hipotez oluşturucu olarak değerlendirilmelidir. Aday değişkenler temel olarak yapılandırılmış tıbbi kayıtlardan ve rutin klinik verilerden türetilmiştir; düşme öyküsü, fiziksel fonksiyon, beslenme durumu, kemik metabolizması laboratuvar indeksleri veya standart kemik mineral yoğunluğu ölçümlerini içermemektedir; dolayısıyla, artık karıştırıcı etkiler hala mevcut olabilir. Ayrıca, mevcut çalışmada BMD veya FRAX tabanlı modeller değerlendirilmemiştir; bu nedenle, DL skorunun artısal değeri yalnızca önceden belirlenmiş klinik modele göre saptanmıştır. Gelecekteki çalışmalar, modelin genellenebilirliğini, yorumlanabilirliğini ve pratik uygulama değerini artırmak amacıyla, farklı ekipmanlarla ve farklı klinik ortamlarda birden fazla merkezde dış doğrulama yapmalı ve kemik mineral yoğunluğu, laboratuvar indeksleri ve diğer görüntüleme modaliteleri ile entegrasyonu araştırmalıdır.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
glmnet paketi	CRAN	Y/A	LASSO-Cox regresyon analizi için kullanıldı.
ITK-SNAP	University of Pennsylvania / ITK-SNAP Project	Y/A	Başlangıç görüntülerinin ROI anotasyonu için kullanıldı.
mice paketi	CRAN	Y/A	Çoklu imputasyon için kullanıldı.
Python	Python Software Foundation	versiyon 3.10	Görüntü ön işleme ve derin öğrenme analizi için kullanıldı.
PyTorch	PyTorch Foundation / Linux Foundation	versiyon 2.1	Derin öğrenme model geliştirme ve öznitelik çıkarımı için kullanıldı.
R versiyonu	R Foundation for Statistical Computing	versiyon 4.3.2	İstatistiksel analiz için kullanıldı.
rmda paketi	CRAN	Y/A	Karar eğrisi analizi için kullanıldı.
rms paketi	CRAN	Y/A	Model geliştirme ve kalibrasyon analizi için kullanıldı.
survival paketi	CRAN	Y/A	Cox orantılı riskler regresyon analizi için kullanıldı.
timeROC paketi	CRAN	Y/A	Zamana bağlı AUC analizi için kullanıldı.