1. Karaciğer transplantasyonu sonrası biliyer striktürlerin etiyolojik sınıflandırması ve mekanizmaları
Safra yolu darlığının yaygın nedenleri arasında, karaciğer nakli sonrası koledokojejunostomi darlığı gibi postoperatif anastomotik darlıklar; laparoskopik kolesistektomi sırasında meydana gelen kazara yaralanmalar gibi iyatrojenik safra yolu yaralanmaları; primer sklerozan kolanjit (PSC) ve IgG4 ile ilişkili sklerozan kolanjit dahil olmak üzere kronik inflamatuar bozukluklar; radyasyon kolanjiti; safra yolu taşlarına ikincil gelişen darlıklar; travma ve konjenital anomaliler yer almaktadır.
Postoperatif anastomotik striktür, özellikle karaciğer nakli alıcılarında yaygındır. Anastomotik striktürler (AS) ile anastomotik olmayan striktürler (NAS) arasında patogenez, başlangıç zamanı, endoskopik tedaviye yanıt, nüks, uzun dönem prognoz ve yeniden transplantasyon riski açısından önemli farklar olduğu belgelenmiştir. AS, fokal perianastomotik yaralanmadan kaynaklanır. Başlangıcı 1 aydan kısa (< 1 ay) olarak tanımlanan erken AS, öncelikle anastomotik gerginlik ve donör-alıcı kanal boyut uyumsuzluğu gibi cerrahi mekanik faktörlere bağlanırken; başlangıcı 1 aydan uzun (> 1 ay) olarak tanımlanan geç AS, büyük ölçüde fokal iskemi kaynaklı perianastomotik fibrozis ile ilişkilidir9.
Buna karşılık, NAS biliyer mikrosirkülasyonun yaygın bozulması ile ilişkilidir. Katkıda bulunan faktörler arasında soğuk iskemi ile ilişkili kolanjiyosit hasarı, iskemi-reperfüzyon hasarı, ABO uyumsuz transplantasyon ve immün aracılı hasar yer alır; bunlar toplu olarak anastomoz bölgesinin ötesine uzanan multifokal fibrotik lezyonlara yol açabilir4,10,1,12. Çoğu AS, karaciğer transplantasyonundan sonraki ilk yıl içinde gelişir7. Buna karşın NAS, şiddetli iskemik hasarı takiben erken dönemde ortaya çıkabilir veya kalıcı immün aracılı hasarla ilişkili olarak transplantasyondan yıllar sonra gelişebilir8.
Lokalize AS olan seçilmiş hastalarda, endoskopik balon dilatasyonu ve stentleme yaklaşık %90–97 ile yüksek darlık çözümleme oranları ile ilişkilendirilmiştir13. Diffüz NAS için endoskopik tedavi genellikle daha az kalıcıdır ve bildirilen uzun vadeli terapötik başarı oranları %25–50 arasındadır14. Başarılı endoskopik tedavinin ardından, vakaların yaklaşık %21–3'ünde AS nüksü bildirilmiştir13,15; buna karşın NAS'ta tekrarlayan girişimlere rağmen nükslerin daha sık olduğu görülmektedir. AS, başarıyla tedavi edildiğinde genellikle daha olumlu bir klinik seyir izler. Buna karşın NAS; tekrarlayan kolanjit, progresif biliyer hasar, greft disfonksiyonu ve refrakter vakalarda yeniden transplantasyon ile ilişkili olabilir; bazı seriler etkilenen hastaların yaklaşık %30'unda yeniden transplantasyon bildirmiştir12.
2. Karaciğer transplantasyonu sonrası biliyer striktürün klinik belirtileri ve tanısı
- Klinik belirtiler
Karaciğer transplantasyonu sonrası gelişen biliyer striktürler; başta kolanjit ve sarılık, ateş ve sağ üst kadran ağrısı gibi biliyer obstrüksiyon belirtileri olmak üzere, çeşitli ve genellikle spesifik olmayan semptomlarla ortaya çıkabilir. Tam biliyer obstrüksiyon vakalarında hastalarda kötüleşen sarılık, pruritus veya akolik dışkı gelişebilir. Bazı hastalar tekrarlayan kolanjit geçirir ve şiddetli vakalar, greft fonksiyonunu ve hasta sağkalımını tehlikeye atan karaciğer yetmezliğine ilerleyebilir16.
Laboratuvar bulguları genellikle yüksek serum transaminazları, bilirubin ve toplam safra asitlerini içerir. Gama-glutamil transferaz (GGT) ve/veya alkalen fosfataz (ALP) seviyelerinin normalin üst sınırının iki katını aşması tanısal öneme sahip olabilir7.
- Tanı
Ultrasonografi, erişilebilirliği ve maliyet etkinliği nedeniyle biliyer dilatasyon ve karaciğer disfonksiyonunun ilk değerlendirmesinde yaygın olarak kullanılır. Manyetik rezonans kolanjiyopankreatografi (MRCP), bildirilen %93–%97 duyarlılık ve %92–%98 özgüllük ile transplantasyon sonrası biliyer striktürlerin tanısı için önemli bir noninvaziv yöntemdir. Gadoksetik asit ile güçlendirilmiş biliyer görüntüleme, tanısal performansı daha da artırabilir12,14,17.
Bilgisayarlı tomografi (BT) ve ultrasonografi; safra kanalı taşları, hepatik parenkimal değişiklikler ve postoperatif vasküler durum dahil olmak üzere peribiliyer yapıların ve ilişkili anomalilerin tamamlayıcı değerlendirmesini sağlayabilir18. Üç boyutlu görüntüleme teknikleri, geleneksel iki boyutlu BT ve manyetik rezonans görüntülemenin bazı uzamsal sınırlamalarını gidererek intrahepatik kanal anatomisinin görselleştirilmesini iyileştirebilir. Bildirilen avantajlar arasında çok açılı görselleştirme, daha hassas cerrahi planlama ve gelişmiş disiplinler arası iş birliği yer almaktadır.
Endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi (ERCP), striktür konumunun, uzunluğunun ve şiddetinin doğrudan değerlendirilmesine olanak tanıması ve terapötik karar verme sürecine rehberlik etmesi nedeniyle transplantasyon sonrası biliyer striktürler için tanısal referans standart olmaya devam etmektedir5. ERCP bulguları kesin olmadığında, endoskopik ultrason (EUS), safra kanalı duvarının ve komşu lenf nodlarının yüksek çözünürlüklü değerlendirmesine olanak tanıyarak ek bilgi sağlayabilir. Dijital kolanjiyoskopi doğrudan intralüminal görselleştirme sağlar ve epitelyal lezyonların, safra kanalı taşlarının ve stentle ilişkili komplikasyonların değerlendirilmesini iyileştirebilir19.
3. Endoskopik tedavi tekniklerindeki gelişmeler
- Endoskopik retrograde kolanjiyopankreatografi
ERCP, karaciğer transplantasyonu sonrası biliyer striktürlerin endoskopik tedavisinin temel taşıdır. Doğrudan endoskopik erişim ve kontrast görüntüleme; striktür uzunluğunun, konumunun ve şiddetinin değerlendirilmesine olanak tanır ve sonraki müdahalelere rehberlik eder. Terapötik seçenekler arasında biliyer açıklığı yeniden sağlamak için balon dilatasyonu ile drenajı sürdürmek ve nüksü azaltmak için plastik veya metal stent yerleştirilmesi yer alır.
ERCP'deki son geliştirmeler arasında, striktür kanülasyonunu ve prosedürel güvenliği artırmayı amaçlayan yüksek çözünürlüklü endoskoplar ve gelişmiş kılavuz tel teknikleri bulunmaktadır. Üç boyutlu basılmış silikon modeller, karmaşık anatomiyi ve prosedürel manevraları simüle ederek operatör eğitimini de destekleyebilir20. Precutting ve çift kılavuz telli veya pankreatik kanal destekli biliyer kanülasyon gibi teknikler erişimi iyileştirebilir, ancak teknik karmaşıklıkları ve öğrenme eğrileri yaygın kullanımını sınırlayabilir21.
Standart floroskopi kılavuzluğundaki ERCP'nin ötesinde, özellikle kanülasyonu zor olan veya cerrahi olarak değiştirilmiş üst gastrointestinal anatomiye sahip hastalarda, karmaşık transplant sonrası biliyer striktürler için tedavi seçeneklerini genişleten birkaç yeni endoskopik modalite geliştirilmiştir. Dijital tek operatörlü kolanjiyoskopi, biliyer mukozanın doğrudan intralüminal görselleştirilmesine izin verir ve inflamatuar, fibrotik veya iskemik striktür morfolojisinin ayırıcı tanısına yardımcı olabilir. Ayrıca ilişkili çamur, taşlar veya gevşek dikişleri tanımlayabilir ve floroskopik kanülasyonun başarısız olduğu durumlarda görsel rehberli kılavuz tel geçişini kolaylaştırabilir2. Ancak kolanjiyoskopi; daha yüksek prosedürel maliyetler, daha uzun işlem süreleri, prosedürle ilişkili kolanjit riski ve operatöre bağlı öğrenme eğrileri ile sınırlıdır. Destekleyici kanıtların çoğu, geniş karşılaştırmalı çalışmalardan ziyade küçük, tek merkezli vaka serilerinden elde edilmiştir.
Cerrahi olarak değiştirilmiş anatomiye sahip hastalarda, geleneksel duodenoskop tabanlı ERCP başarısız olabilir. Roux-en-Y gastrik bypass anatomisinde, EUS yönlendirmeli transgastrik ERCP (EDGE), standart duodenoskop tabanlı müdahale için erişim sağlamak amacıyla geçici bir gastrogastrik fistül oluşturur23. Hepaticojejunostomi veya diğer değiştirilmiş biliyer anatomiye sahip hastalarda alternatif yaklaşımlar arasında cihaz destekli enteroskopi, EUS kılavuzluğunda biliyer drenaj veya perkütan müdahale yer alabilir. EUS kılavuzluğunda biliyer drenaj (EUS-BD), transpapiller erişimin sağlanamadığı durumlarda dekompresyon için doğrudan translüminal bir biliyer-enterik fistül oluşturur ve perkütan transhepatik biliyer drenaja alternatif olarak hizmet edebilir.
Bu yaklaşımlar perkütan müdahale ile ilişkili bazı morbiditelerden kaçınmayı sağlasa da; lümen karşıtı metal stent migrasyonu, fistül ilişkili sızıntı, kanama ve periton enfeksiyonu dahil olmak üzere spesifik riskler taşırlar. Mevcut kanıtlar büyük ölçüde transplanta özgü olmayıp, prospektif transplanta özgü kohortlar sınırlı kalmıştır. Fistül oluşturma, stent kalış süresi ve tedavi sonrası fistül kapatılmasına yönelik standardize protokoller henüz oluşturulmamıştır. Buna göre, bu teknikler şu anda geleneksel birinci basamak ERCP'nin yerini almaktan ziyade öncelikle kurtarma yaklaşımları olarak hizmet etmektedir23–25.
- Biliyer stentleme
Biliyer stent yerleştirilmesi, karaciğer transplantasyonu sonrası biliyer striktürlerin ERCP tabanlı tedavisinin temel bir bileşenidir. Stentler biliyer açıklığı korur, daralmış segmentlerin dilatasyonunu kolaylaştırır ve tekrarlayan obstrüksiyon riskini azaltır. Karmaşık veya multifokal striktürlerde, biliyer drenajı iyileştirmek ve nüksü azaltmak için çoklu stent stratejileri de kullanılır26.
MPS, anastomotik striktürler için yaygın olarak kullanılır. Yayınlanmış protokoller genellikle, yaklaşık 3 aylık aralıklarla sonraki değişimler ve mümkün olduğunda stent boyutunda veya sayısında kademeli artışlarla birlikte, iki ila üç adet 10 Fr plastik stent yerleştirilmesini içerir. Tedavi genellikle yaklaşık 12 ay boyunca devam eder ve refrakter vakalarda uzatılabilir. Stent çıkarılması tipik olarak klinik iyileşme, karaciğer biyokimyasının normalleşmesi veya önemli ölçüde düzelmesi ve yeterli biliyer drenajın endoskopik kanıtı sonrası düşünülür. Nüks meydana gelebileceği için stent çıkarıldıktan sonra takibe devam edilmesi önerilir27.
Karşılaştırmalı çalışmalar, sonuçlar çalışmalar ve tedavi protokolleri arasında farklılık gösterse de, transplant sonrası anastomotik biliyer striktürlerde MPS ve FCSEMS'nin yaklaşık %93–%97 ile genel olarak benzer striktür çözünme oranları sağladığını göstermektedir13. Tam stent çıkarımı sonrası bildirilen nüks oranları her iki modalite için %21–%3 arasında değişmektedir, ancak gözlemsel çalışmalar stent kalış süresine ve striktür şiddetine göre farklılıklar olduğunu belirtmektedir13,15.
Stent migrasyonu, FCSEMS'nin önemli bir kısıtlamasıdır. Geleneksel FCSEMS'lerde migrasyon oranları %9,8'e kadar çıkabilir, ancak bu risk skop üstü klips ankrajı veya ankrajlı FCSEMS ile azaltılabilir28,29. Buna karşılık MPS, daha yaygın olarak biliyer çamur kaynaklı stent oklüzyonu ile ilişkilidir. Her iki strateji de ERCP sonrası pankreatit, biliyer enfeksiyon ve kanama dahil olmak üzere prosedürle ilişkili riskleri paylaşır. FCSEMS ek olarak kolesistit ve intrastent hiperplazi ile ilişkili olabilirken, MPS ile ilgili komplikasyonlar ağırlıklı olarak çamur kaynaklı oklüzyon ve tekrarlayan kolanjiti içerir13,30,31.
FCSEMS, MPS'ye kıyasla gereken ERCP prosedür sayısını azaltabilir; bir karşılaştırmalı çalışma FCSEMS ile medyan iki prosedür, MPS ile ise dört prosedür bildirmiştir13. Tedavi süresi de yaklaşımlar arasında farklılık gösterir. Standart MPS protokolleri genellikle 3 aylık aralıklarla yaklaşık 12 aylık kademeli değişimler gerektirirken, FCSEMS tipik olarak sürekli bir tedavi seyri olarak 6–12 ay boyunca yerinde bırakılır13,30.
Migrasyon riski ve diğer stentle ilişkili advers olaylar dikkate alındığı sürece, tekrarlayan endoskopik prosedür sayısını azaltmanın önemli bir tedavi hedefi olduğu hastalarda FCSEMS düşünülebilir. Özellikle metal stentlerin uygun olmadığı veya tekrarlanan kademeli tedavinin tercih edildiği durumlarda MPS yerleşik bir alternatif olmaya devam etmektedir. Diffüz NAS'de, endoskopik müdahalenin genellikle palyatif biliyer dekompresyon sağladığı durumlarda, hiçbir yaklaşım tatmin edici küratif sonuçlar sağlamaz. Artan karşılaştırmalı kanıtlara rağmen, optimal stent seçimi konusunda bir konsensüse varılmamıştır ve tedavi; striktür anatomisi, hastanın komorbiditeleri ve yerel endoskopik uzmanlığa göre bireyselleştirilmelidir13.
- Balon dilatasyonu
Balon dilatasyonu, safra akışını geri kazandırmak, biliyer stazı ve enfeksiyonu azaltmak için biliyer striktürleri mekanik olarak genişletir. Aşırı dilatasyon perforasyona veya psödoanevrizma oluşumuna yol açabileceği için dilatasyon basıncının ve süresinin dikkatle kontrol edilmesi önemlidir24. Non-kompliyan balonlar hedeflenen çapla kademeli olarak şişirilir ve ardından açıklığı korumak için stent yerleştirilmesi gerçekleştirilebilir. Kombine balon dilatasyonu ve stentleme, tek başına stentlemeye göre daha iyi etkinlik ve daha düşük nüks oranı ile ilişkilendirilmiştir.
4. Endoskopik tedavinin değerlendirilmesi ve komplikasyon yönetimi
- Endoskopik tedavinin etkinliği
Retrospektif bir çalışma, planlı endoskopik tedavi alan hastalarda medyan genel sağkalım süresinin, tedavi almayan hastalara kıyasla daha uzun olduğunu bildirmiştir: 19,7 yıl karşıtı 7,7 yıl15. Bu bulgu gözlemsel verilere dayandığı için, aradaki fark potansiyel seçim ve tedaviyle ilişkili karıştırıcı faktörler bağlamında yorumlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonu sonrası biliyer striktürler nedeniyle endoskopik tedavi uygulanan 165 hastalık uzun dönemli bir kohortta, başlangıç teknik başarı oranı %83,6, tedavi başarısızlık oranı %24,2 ve nüks oranı %21,2 olarak saptanmıştır. Anastomotik striktürü olan hastalarda medyan genel sağkalım 17,6 yıldı. Aynı kohortta 15 yıllık greft sağkalım oranı %70,6 olarak bildirilmiştir32. Bu bulgular, sonuçlar striktür tipine, hasta özelliklerine, tedavi protokolüne ve çalışma tasarımına göre değişebilse de, endoskopik tedavinin potansiyel uzun dönem etkinliğini desteklemektedir.
- Endoskopik tedavide komplikasyon yönetimi
Transplantasyon sonrası biliyer striktürlerin endoskopik tedavisi; pankreatit, biliyer enfeksiyon, hemoraji ve perforasyon dahil olmak üzere bilinen riskler taşır. Bildirilen ERCP sonrası pankreatit oranları %3,47–%14,7, hemoraji oranları %0,04–%0,07 arasındadır ve perforasyonun prosedürlerin yaklaşık %0,05'inde gerçekleştiği bildirilmiştir8,3.
Profilaktik nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ve pankreatik stent yerleşimi, ERCP sonrası pankreatit riskini azaltabilir. Biliyer enfeksiyon, prosedürel kontaminasyon ve immünsupresyon ile ilişkilidir; aseptik tekniğe dikkat edilmesini ve uygun antibiyotik kullanımını gerektirir. Biliyer perforasyonun yönetimi şiddete bağlıdır. Küçük perforasyonlar konservatif olarak yönetilebilirken, peritonit veya hemodinamik instabilite ile seyreden daha büyük perforasyonlar acil cerrahi onarım gerektirebilir34. Gaz embolisi ve sinir yaralanması dahil nadir komplikasyonlar, dikkatli izlemenin ve multidisipliner yönetimin önemini daha da vurgulamaktadır35. Karaciğer transplantasyonu sonrası biliyer striktürlerin sınıflandırması, tanısı ve endoskopik yönetimine genel bir bakış Şekil 1'de sunulmuştur.

Şekil 1: Karaciğer transplantasyonu sonrası biliyer striktürlerin sınıflandırılması, tanısı ve endoskopik yönetiminin genel görünümü. İllüstrasyon, karaciğer transplantasyonu sonrası biliyer striktürlerin arka planını ve klinik önemini özetlemekte, anastomotik ve anastomotik olmayan striktürleri birbirinden ayırmakta; zamanlama, patogenez, tedavi yanıtı, nüksetme ve prognoz açısından farklılıklarını vurgulamaktadır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.