Faz-kontrast manyetik rezonans görüntüleme (PC-MRI) ve dört boyutlu akış MRI (4D-Flow), Alzheimer hastalığında beyin omurilik sıvısı (BOS) dinamikleri ile serebral vaskülarite arasındaki değişmiş ilişkiyi ortaya koymakta; bu durum potansiyel glinfatik değişiklikleri yansıtmakta ve potansiyel tamamlayıcı biyobelirteç ve hastalık izlemi için invaziv olmayan, kantitatif bir yöntem sunmaktadır.
Araştırma makalesi
Faz-Kontrast ve 4D-Akış Manyetik Rezonans Görüntüleme Kullanılarak Alzheimer Hastalığında Beyin Omurilik Sıvısı-Vasküler İlişkisinin Kantitatif Değerlendirmesi
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Özet
Nöropatolojik bir perspektiften, günümüze kadar Alzheimer hastalığında (AD) en çok bilinen patolojik değişiklik öncelikle tau proteininin hiperfosforilasyonudur; bu durum hücre içi nörofibriler yumakların (NFT'ler) oluşumuna ve amiloid protein birikimine, yani amiloid proteinin (Aβ) ve diğer protein agregatlarının hücre dışında birikerek nörofibriler yumaklarla sonuçlanmasına yol açar. Arteriyel pulsasyon tarafından yönlendirilen glimfatik sistem, amiloid-β dahil olmak üzere atıkları perivasküler boşluklar (PVS) aracılığıyla temizler. AD'de, vasküler disfonksiyon ve yavaş dalga uykusu spekülasyonları ayrı ayrı gözlemlenmiş olup, her ikisinin de glimfatik temizlenmeyi bozduğu varsayılmaktadır. Ancak, bu faktörler arasındaki nedensel bağlantılar henüz kanıtlanmamıştır ve vasküler yetmezliğin protein birikimini şiddetlendirebileceği ve daha fazla vasküler hasara yol açabileceği şeklinde önerilen kendi kendini güçlendiren döngü spekülatiftir. Bu çalışma, serebrospinal sıvı (CSF) akımının serebral akuadukt (CA) içindeki ve kan akımının internal karotid arter (ICA) içindeki değerleri dahil olmak üzere hidrodinamik parametreleri nicelleştirmek için iki boyutlu cine faz-kontrast MRI (PC-MRI) ve dört boyutlu akış MRI (4D-Flow) kullanmıştır. AD'de değişmiş bir CSF-vasküler ilişki gözlemlenmiş olup, bu durum olası bir glimfatik katılımı düşündürmektedir. CSF ve vasküler akış metriklerinin entegrasyonu, erken AD tespiti ve izlemi için gelecek vadeden bir biyobelirteç çerçevesi sunmaktadır. PC-MRI ve 4D-Flow, Alzheimer hastalığında değişmiş CSF-vasküler ilişkiyi ortaya koyarak potansiyel glimfatik değişikliği yansıtmakta ve potansiyel tamamlayıcı biyobelirteç ile hastalık izlemi için non-invaziv, kantitatif bir yöntem sunmaktadır.
Giriş
Alzheimer hastalığı (AH), hafıza kaybı ve bilişsel fonksiyon bozukluğu ile karakterize, ilerleyici ve geri dönüşü olmayan nörolojik bir bozukluk olan demansın en yaygın türüdür1,2. Küresel insidansının hızla artmasıyla birlikte3, erken teşhis ve müdahale dünya çapında önemli bir dikkat çekmiştir.
AD'nin kesin etiyolojisi, karmaşık patofizyolojisi nedeniyle belirsizliğini korumaktadır. Temel nöropatolojik özellikler arasında tau hiperfosforilasyonundan kaynaklanan hücre içi nörofibriler yumaklar ve hücre dışı amyloid-β (Aβ) plakları yer alır1. Biriken kanıtlar, Aβ'nin aşırı üretiminden ziyade, temizlenmesinin bozulmasının amyloid birikiminin temel itici gücü olduğunu ve böylece hastalığın başlangıcını ve ilerlemesini teşvik ettiğini göstermektedir4. Beyinde Aβ temizlenmesi için kritik bir yol, aquaporin-4 (AQP4) aracılı bir perivasküler atık temizleme ağı olan glimfatik sistemdir5,6. Glimfatik disfonksiyon, serebrospinal sıvının (CSF) paravasküler boşluklar aracılığıyla beyin parenkimine girişini tehlikeye atarak CSF ile interstisyel sıvı (ISF) arasındaki değişimi engellemekte ve Aβ dahil metabolik atıkların temizlenmesini aksatmaktadır7. PET veya CSF analizi ile tespit edilebilen AD biyobelirteçlerindeki değişiklikler, klinik semptomlardan yıllar önce ortaya çıkabilir8. AD model fareleri üzerindeki araştırmalar, Aβ birikiminden önce glimfatik sistem anomalilerinin meydana geldiğini göstermekte ve bu durum, perivasküler yollar aracılığıyla beyin atık temizlenmesindeki rolünü vurgulamaktadır9,10.
BOS dinamiği ve serebral hemodinamik, yaşlanma ve bilişsel bozukluğun anlaşılması açısından kritik öneme sahiptir. BOS, MSS homeostazını korur, atıkların temizlenmesini kolaylaştırır ve mekanik koruma sağlar. Serebral kan akış paterni; beyin dokusunun kompliyansı, vasküler bütünlük, intrakraniyal basınçtaki değişiklikler11 ve kortikal tau birikimi12,13 dahil olmak üzere çeşitli faktörlerle ilişkilidir. Serebral kan akımı, arteriyel pulsasyon ve vazomosyon, özellikle yaşlı ve AD popülasyonlarında serebrovasküler sağlığın temel göstergeleridir14. Anormal BOS dinamiği, AD ve normal basınçlı hidrosefali (NPH) dahil olmak üzere çeşitli nörolojik bozukluklarla ilişkilidir15,16. Güncel çalışmalar, Alzheimer hastalığının şiddetinin koroid pleksusun geçirgenliğindeki değişikliklerle ilişkili olabileceğini bulmuş ve BOS sirkülasyon bozukluklarının AD gelişiminde rol oynadığını öne sürmüştür17.
4D akış MRI ve 2D cine faz-kontrast (PC) MRI gibi gelişmiş görüntüleme teknikleri, bu dinamik değişiklikleri değerlendirme yeteneğini önemli ölçüde artırmıştır. PC-MRI; bir kardiyak döngü boyunca intrakraniyal arteriyel, venöz ve BOS akışının hızını, yönünü ve sinyal yoğunluğunu noninvaziv olarak nicelendirir18. 4D akış MRI, kan akışını zaman içinde üç boyutlu olarak yakalayarak duvar kayma gerilmesi ve nabız dalga hızı dahil olmak üzere kapsamlı bir hemodinamik değerlendirme sağlar19. 2D cine PC-MRI kullanan daha önceki temel çalışmalar, BOS ve kan akış dinamiklerini nicelendirmedeki değerini ortaya koymuştur1,20,21,22. Örneğin, 2D PC MRI ile ölçülen yüksek serebroarteriyel pulsasyonların, yaşlı popülasyonlarda mikrovasküler hasar ve bilişsel gerileme ile ilişkili olduğu saptanmıştır23. Son zamanlarda, 4D kan akış MRI kullanan çalışmalar, serebrovasküler dinamikler ile bilişsel bozukluk arasındaki ilişkiye dair kritik bilgiler sağlamış; bazı araştırmalar, arteriyel pulsatilite artışının, özellikle AD ve MCI olan popülasyonlarda bilişsel gerileme ile bağlantılı olduğunu göstermiştir24. Bu sırada, gerçek zamanlı PC-MRI'daki son gelişmeler, geçici akış fenomenlerini yakalamak için daha derin bir perspektif sunmaktadır25.
Bu çalışma, serebral akueduktaki BOS'un hidrodinamik belirteçlerini ve servikal makrovasküler yapıların hemodinamik göstergelerini nicelleştirmek için PC-MRI kullanmayı, AD, MCI ve NC grupları arasındaki farkları araştırmayı ve bu parametrelerin kognitif skorlarla korelasyonunu belirlemeyi amaçlamaktadır. Bu görüntüleme modalitelerinin entegrasyonu, tanısal yetenekleri geliştirebilir ve nörolojik bozukluklar için hedeflenmiş terapötik stratejilere ışık tutabilir15.
Protokol
Katılımcılar
Katılımcılar, Kasım 2022 ile Kasım 2023 tarihleri arasında Ningde Belediye Hastanesi Nöroloji Bölümü ve Ningde Normal Üniversitesi'nden seçilmiştir. Dahil etme/hariç tutma kriterlerine uygun olarak 35 hasta (16 AD, 19 MCI) ve 25 sağlıklı yaşlı kontrol (NC) çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm katılımcılardan ve bilişsel bozukluğu olanların ailelerinden bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Bu çalışma, Helsinki Deklarasyonu prensipleri doğrultusunda yürütülmüştür. Ningde Belediye Hastanesi Etik Kurulu tarafından onay verilmiştir (Onay No: 20200901).
Dahil edilme kriterleri; 50 ile 85 yaş arasında olmak, MRI çektirmeyi kabul etmek ve bilgilendirilmiş onam vermek, ayrıca gerektiğinde aile yardımıyla veya birden fazla oturumda görüntülemeyi tamamlama kapasitesine sahip olmaktı. Dışlama kriterleri arasında beyin tümörleri; şiddetli kardiyovasküler hastalık; psikiyatrik hastalık öyküsü; geçmişte geçirilmiş travmatik beyin hasarı; merkezi sinir sistemi enfeksiyonları, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, epilepsi veya multipl skleroz gibi majör nörolojik bozukluklar; şiddetli sistemik hastalıklar; çıkarılamayan metalik implantlar; bilişsel değerlendirmeyi engelleyen şiddetli duyusal bozukluklar; görüntü artefaktları ve solaklık yer almaktaydı.
Alzheimer hastalığı (AD), hafif bilişsel bozukluk (MCI) ve normal biliş (NC) tanıları, iki nörolog tarafından National Institute on Aging–Alzheimer’s Association (NIA-AA) kriterleri kullanılarak konulmuştur. Olası AD için progresif bilişsel ve fonksiyonel gerileme; MCI için günlük fonksiyonların korunduğu objektif bilişsel bozukluk; NC için ise bilişsel veya nörolojik anormalliklerin bulunmaması gerekmiştir. Tüm katılımcılar için konsensüs tanısına ulaşılmıştır. Biyobelirteç doğrulaması her vakada mevcut değildi ve bu durum çalışmanın bir kısıtlılığını oluşturmaktadır. Bu çalışmada kullanılan tüm araç ve malzemeler Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.
Klinik veriler
Yaş, cinsiyet, eğitim durumu, tıbbi öykü (hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi) ve fiziksel muayene bulguları dahil olmak üzere demografik ve klinik veriler toplanmıştır. Bilişsel fonksiyonlar, mini mental durum muayenesi (MMSE) ve Montreal bilişsel değerlendirme (MoCA) kullanılarak değerlendirilmiştir.
Görüntüleme
Görüntüleme, özel bir baş-boyun bobini kullanılarak 3.0T MRI tarayıcıda gerçekleştirilmiştir. Görüntüleme protokolü; T2 ağırlıklı sıvı baskılamalı inversiyon kurtarma (T2-FLAIR), difüzyon ağırlıklı görüntüleme (DWI), sagital T1 ağırlıklı görüntüleme ve faz-kontrastlı MRI'dan (2D sine faz-kontrast ve 4D akış sekanslarını içeren) oluşmaktadır. Tüm katılımcılar sırtüstü, baş önde konumlandırılmış; baş, köpük pedler kullanılarak sabitlenmiş ve hareket artefaktlarını azaltmak için kulak koruyucuları uygulanmıştır.
İki boyutlu sine faz-kontrast MRI
Sagital T1-ağırlıklı lokalizatör görüntülerde belirlendiği üzere, orta serebral akveduğa dik olacak şekilde bir 2D sine faz-kontrast sekansı (Fast PC Cine Slice) elde edildi. Görüntüleme parametreleri şu şekildeydi: görüş alanı, 24 × 24 cm; kesit kalınlığı, 5.0 mm; tekrarlama süresi/eko süresi, 20.2/6.1 ms; matris, 288 × 256; piksel boyutu, 0.83 × 0.94 mm; bant genişliği, 31.25 kHz; eksitasyon sayısı, 1.0; çevirme açısı, 20°; kodlama hızı, 12 cm/s; periferik gating; ve kardiyak döngü başına 20–30 faz. Kodlama hızı, akveductal BOS akışını aliasing (örtüşme) olmadan yeterince yakalamak için seçildi. Edinme süresi, katılımcının kalp hızına bağlı olarak 1 ila 3 dk arasında değişti.
Dört boyutlu akış MRG
Serevikal karotid bölgesini kapsayacak şekilde bir 4D akış sekansı (Sag 4D Flow) uygulandı. Görüntüleme parametreleri şu şekildedir: görüş alanı, 24 × 24 cm; kesit kalınlığı, 1.0 mm; kesit aralığı, 2.0 mm; 40–50 kesit; tekrarlama süresi/eko süresi, 6.6/2.8 ms; matris, 180 × 180; piksel boyutu, 1.33 × 1.33 mm; bant genişliği, 62.50 kHz; eksitasyon sayısı, 1.0; flip açısı, 15°; kodlama hızı, 50 cm/s; ve kalp döngüsü başına 20–30 faz. Aliasing etkisini minimize ederken karotid arter akışını yeterince yakalamak için 50 cm/s kodlama hızı seçilmiştir. Görüntüleme süresi, kalp hızına bağlı olarak 1 ila 3 dakika arasında değişmiştir. Tüm görüntüler uzmanlaşmış işlem sonrası yazılımları kullanılarak analiz edilmiştir (Materyal Tablosu).
Görüntü işleme ve analiz
Serebrospinal sıvı ile ilgili parametrelerin analizi
İki boyutlu cine PC magnitüd ve faz görüntüleri, özel bir son işlem yazılımı kullanılarak analiz edildi (Şekil 1A–D). İki radyolog (her biri üç yıllık nörogörüntüleme deneyimine sahip), sagital T1-ağırlıklı lokalizörde belirlenen ve magnitüd görüntüsünde onaylanan serebral akuaduktan maksimum kesit alanının dış kenarı boyunca ilgi bölgelerini (ROI'ler) bağımsız olarak çizdi. Her radyolog, oturumlar arasında en az iki haftalık bir aralıkla ROI çizimini iki kez gerçekleştirdi. Arka plan faz düzeltmesi, yazılımda yer alan ve girdap akımı ile Maxwell terimi etkilerini minimize etmek için statik bir doku bölgesinin (akuadukla komşu orta beyin parankimine yerleştirilen) ortalama fazını hız-kodlanmış faz görüntülerinden çıkaran yerleşik sabit doku düzeltme algoritması kullanılarak yapıldı. Her katılımcı için şu parametreler oluşturuldu: maksimum sistolik hız (pik sistolik hız, PSV), maksimum diyastolik hız (pik diyastolik hız, PDV), net strok hacmi ve akış eğrileri. Akuaduk kesit alanı kaydedildi (Şekil 2). Değerlendiriciler arası ve değerlendirici içi güvenilirlik, mutlak uyum için iki yönlü rastgele etkili sınıf içi korelasyon katsayıları (ICC) kullanılarak değerlendirildi; tüm parametreler için bu değerler 0,90'ın üzerindeydi.
Şekil 1: Beyinomspinal sıvı akış görüntüleme edinimi ve işlenmesi. (A) Orta serebral akvedükte (kesikli çizgi) dik olarak ayarlanan 2D cine faz-kontrast kesitinin konumlandırmasını gösteren sagital T1-ağırlıklı lokalizatör görüntü. (B) Serebral akvedüğün anatomik yapısını gösteren cine 2D sekansının magnitüd görüntüsü. (C) BOS akış sinyal yoğunluğunu gösteren cine 2D sekansının faz görüntüsü. Kısaltmalar: CA = serebral akvedük; CSF = beyinomspinal sıvı. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 2: Temsili beyin omurilik sıvısı akış hızı eğrisi. Tek bir kardiyak döngü boyunca bifazik, kuazi-sinüzoidal BOS akış paternini gösteren zaman-akış hızı eğrisi. Eğri, sistol ve diyastol sırasındaki hız değişimlerini göstermektedir. Kısaltmalar: CSF = beyin omurilik sıvısı (BOS). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
İnternal karotid arter akımıyla ilgili parametrelerin analizi
Dört boyutlu akım verileri, özel bir son işlem yazılımındaki 4D Flow modülü kullanılarak yeniden yapılandırılmış ve analiz edilmiştir. Faz kayması düzeltmesi, statik doku bölgelerine birinci dereceden polinom uyumu uygulanarak gerçekleştirilmiştir. Sol internal karotid arter (LICA), manuel iyileştirmelerle desteklenen yarı otomatik eşik tabanlı bir segmentasyon aracı kullanılarak izole edilmiş ve 3D anjiyografik bir hacim oluşturulmuştur. Bir damar merkez hattı otomatik olarak hesaplanmış ve merkez hatta dik üç kesit düzlemi, C1 segmentine (karotid bifurkasyonunun yaklaşık 2–3 cm üzerine), komşu düzlemler arasında 5-mm aralıklarla yerleştirilmiştir. Tutarlı anatomik seyri ve akım özellikleri nedeniyle analiz için sol internal karotid arter seçilmiştir; tarama süresini ve katılımcı yükünü en aza indirmek amacıyla sağ internal karotid arter değerlendirilmemiştir. Bu keşifsel çalışmada uygulanabilirlik açısından tek taraflı bir yaklaşım benimsenmiş olsa da, gelecek araştırmalarda bilateral değerlendirme yapılması yerinde olacaktır. Her düzlem için damar lümeni, her bir kardiyak zaman diliminde (çevrim başına yaklaşık 20 kare) manuel ayarlamalarla birlikte yarı otomatik bir kenar algılama algoritması kullanılarak sınırlandırılmıştır (Şekil 3A–D).
Zaman çözünürlüklü lümen konturlarından şu parametreler hesaplanmıştır: maksimum akış hızı, kardiyak döngü başına akış hacmi ve ortalama duvar kayma gerilmesi (WSS). WSS, şu formül kullanılarak türetilmiştir:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_wall (1)
burada µ = 0.004 Pa·s varsayılan kan viskozitesidir ve ∂v/∂r, her çevresel konumdaki duvar yakını hız verilerine parabolik bir profil uygulanarak ve lümen çevresi boyunca ortalaması alınarak elde edilen, damar duvarına dik hız gradyanıdır. Akış hızı, vektör ve WSS haritaları oluşturulmuş; zaman-akış ve zaman-WSS eğrileri çizilmiştir. Katılımcı başına tek bir temsilci değer elde etmek için üç düzlemden gelen değerlerin ortalaması alınmıştır. Tüm görüntü işleme işlemleri aynı iki radyolog tarafından bağımsız olarak gerçekleştirilmiş ve ölçümlerinin ortalaması istatistiksel analiz için kullanılmıştır (Şekil 4).
Şekil 3: Sol internal karotis arterin üç boyutlu rekonstrüksiyonu ve hemodinamik analizi. (A) Damar segmentasyonunun ardından sol karotis arterin üç boyutlu hacimle oluşturulmuş (volume-rendered) rekonstrüksiyonu. (B) C1 segmenti boyunca üç kesitsel analiz düzleminin (Flow 1–3) konumlandırılması. (C) Akış hızı haritaları. (D) Akış yönünü gösteren vektör diyagramları. (E) Duvar kayma gerilmesi (wall shear stress) haritaları. Kısaltmalar: LICA = sol internal karotis arter; WSS = duvar kayma gerilmesi. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4: Sol internal karotis arter sonrası işlemleme eğrileri. Bir kardiyak döngü boyunca zaman–akış eğrileri (sol panel) ve zaman–duvar kayma gerilimi eğrileri (sağ panel). Farklı renkler üç örnekleme düzlemini (kırmızı, sarı, yeşil) temsil etmektedir. Kısaltmalar: LICA = sol internal karotis arter; WSS = duvar kayma gerilimi. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
İstatistiksel analiz
Veriler, standart istatistiksel yazılımlar kullanılarak analiz edilmiştir (Materyaller Tablosu). Shapiro–Wilk testi ile değerlendirilen normal dağılımlı değişkenler, ortalama ± SD olarak ifade edilmiş ve tek yönlü ANOVA ile karşılaştırılmıştır. Normal dağılım göstermeyen değişkenler, medyan (IQR) olarak ifade edilmiş ve Kruskal–Wallis testi ile karşılaştırılmıştır. Kategorik değişkenler, ki-kare testi ile karşılaştırılmıştır. Gruplar arası karşılaştırmalar için yaş ve eğitim düzeyinin kovaryant olarak alındığı ANCOVA kullanılmış ve çoklu karşılaştırmalar için Bonferroni düzeltmesi uygulanmıştır. Görüntüleme ve bilişsel ölçümler arasındaki ilişkiler, vasküler risk faktörlerine (hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi) göre düzeltme yapılarak Spearman korelasyonu ve çoklu doğrusal regresyon ile değerlendirilmiştir. Her bir görüntüleme parametresinin tanısal performansını değerlendirmek için alıcı işletim karakteristik (ROC) analizi yapılmıştır. Eğri altı alan (AUC), sensitivite ve spesifisite hesaplanmıştır. Her bir parametrenin doğal ayırt edici performansını değerlendirmek için ROC analizleri kovaryant düzeltmesi olmadan gerçekleştirilmiştir. Bununla birlikte, yaş ve eğitimde gözlenen grup farklılıkları nedeniyle, bu kovaryantlar için düzeltme yapılan ek analizler tutarlı bulgular vermiştir. İki kuyruklu p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bu çalışmada kullanılan materyallerin ve ekipmanların tam listesi Materyaller Tablosu'nda verilmiştir.
Sonuçlar
Klinik bazal bilgiler ve bilişsel skorlar
Kohort 16 AD, 19 MCI ve 25 NC katılımcıdan oluşmuştur. Gruplar cinsiyet, kilo, boy, BMI, kardiyovasküler risk faktörleri ve kalp hızı açısından benzerken (p > 0.05), yaş (p = 0.026) ve eğitim yılı (p = 0.033) açısından farklılık göstermiştir (Tablo 1). Beklendiği üzere, MMSE ve MoCA toplam ve alt skorları gruplar arasında anlamlı düzeyde farklılık göstermiştir (tüm p < 0.001) ve sıralama AD < MCI < NC şeklindedir (Tablo 2).
Beyin omurilik sıvısı ile ilgili parametrelerdeki gruplar arası farkların karşılaştırılması
Tüm akueduktlar açıktı. CA'daki BOS akışı, kardiyak döngü boyunca bifazik pulsasyon gösterdi (Şekil 2). Faz görüntülerinde, yüksek sinyal (beyaz, Şekil 5A) rostralden kaudale doğru akışı (kodlama gradyanı ile aynı yön) belirtirken, düşük sinyal (siyah, Şekil 5B) kaudaldan rostrale doğru akışı (kodlama gradyanının tersi yönü) belirtti. Kovaryantlar için ayarlama yapıldıktan sonra, MCI grubu NC'den daha yüksek net strok hacmine sahipti (p = 0.041). PDV, NC ile karşılaştırıldığında MCI'da (p = 0.024) ve AD'de (p = 0.002) daha düşüktü. PSV, AD'de hem NC'ye (p = 0.001) hem de MCI'ya (p = 0.025) kıyasla daha düşüktü. Akuedukt alanı gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstermedi (Tablo 3).
Şekil 5: Serebral akuedukta BOS akışının faz-kontrast görüntüleri.(A) BOS'u yüksek sinyal (beyaz) olarak gösteren faz görüntüsü; rostralden kaudale doğru (kodlama gradyanı ile aynı yönde) akışı belirtir. (B) BOS'u düşük sinyal (siyah) olarak gösteren faz görüntüsü; kaudalden rostrale doğru (kodlama gradyanının tersi yönünde) akışı belirtir. Ölçek çubukları: 5 mm. Kısaltmalar: CA = serebral akuedukt; CSF = beyin omurilik sıvısı (BOS). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
İç karotis arter ile ilgili parametrelerdeki gruplar arası farkların karşılaştırılması
LICA maksimum akış hızı, AD grubunda NC (p = 0.001) ve MCI (p = 0.023) gruplarına göre daha düşüktü. Ortalama WSS, AD grubunda NC grubuna göre daha düşüktü (p = 0.003). Döngü başına akış hacminde gruplar arası fark görülmedi (Tablo 4).
Serebrospinal sıvı ve internal karotis arterle ilgili indekslerin kognitif skorlarla korelasyon analiz sonuçları
CA pik sistolik hızı, pik diyastolik hızı, LICA maksimum akış hızı ve ortalama duvar kayma gerilmesi, MMSE ve MoCA toplam skorlarıyla pozitif korelasyon gösterdi (tüm p < 0.001) (Tablo 5). Oryantasyon, hesaplama, hatırlama ve bellek alt skorlarıyla daha güçlü ilişkiler gözlemlendi.
Çok değişkenli analiz
Hipertansiyon, diyabet ve hiperlipidemi kontrol edildikten sonra, LICA maksimum akım hızı CA PSV ile pozitif yönde korelasyon gösterirken (β = 0.155, p < 0.001), LICA ortalama WSS, CA PDV ile negatif yönde korelasyon göstermiştir (β = −0.134, p = 0.005) (Tablo 6).
Alıcı işletim karakteristik analizleri
Alıcı işletim karakteristik analizleri; CA peak sistolik hızının, peak diyastolik hızının, LICA maksimum akım hızının ve ortalama duvar kayma gerilmesinin AD'yi NC'den ayırt edebildiğini göstermiştir (AUC 0.760–0.848, p < 0.05) (Tablo 7) (Şekil 6). Yaş ve eğitimdeki grup farkları göz önüne alınarak, bu kovaryantlar için düzeltme yapan ek ROC analizleri gerçekleştirilmiş ve benzer sonuçlar elde edilmiştir; bu durum, ayırt edici performansın yaş veya eğitim düzeyinden önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. LICA maksimum akım hızı, 36.91 cm/s kesme değerinde %72,0 sensitivite ve %93,8 spesifite ile en yüksek AUC değerine (0.848) sahip olmuştur. AD'nin MCI'den ayırt edilmesinde ise CA PSV, LICA maksimum akım hızı ve ortalama WSS orta düzeyde diyagnostik değer göstermiştir (AUC 0.740–0.743, p < 0.05) (Tablo 8) (Şekil 7).
Şekil 6: AD'yi NC'den ayırt etmek için alıcı işletim karakteristik eğrileri. CA pik sistolik hızı, CA pik diyastolik hızı, LICA maksimum akış hızı ve LICA ortalama duvar kayma gerilmesi için ROC eğrileri. Kısaltmalar: AD = Alzheimer hastalığı; AUC = eğri altındaki alan; CA = serebral akuedük; LICA = sol internal karotid arter; NC = normal kontrol; ROC = alıcı işletim karakteristiği. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 7: AD'yi MCI'dan ayırt etmek için alıcı işletim karakteristik eğrileri.CA pik sistolik hızı, CA pik diyastolik hızı, LICA maksimum akış hızı ve LICA ortalama duvar kayma gerilmesi için ROC eğrileri. Kısaltmalar: AD = Alzheimer hastalığı; AUC = eğri altındaki alan; CA = serebral akuedukt; LICA = sol internal karotis arter; MCI = hafif bilişsel bozukluk; ROC = alıcı işletim karakteristiği. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
VERİ ERİŞİLEBİLİRLİĞİ:
Bu çalışmadaki istatistiksel analizleri destekleyen; CSF akış parametreleri, LICA hemodinamik parametreleri, tanı grubu ve kalp hızı dahil olmak üzere sayısal veri seti Ek Tablo 1 olarak sunulmuştur. Bu veri seti, makalede bildirilen tüm grup karşılaştırmaları, korelasyon analizleri, regresyon modelleri ve ROC analizleri için doğrudan girdi olarak kullanılmıştır. Çalışma katılımcıları için kullanılan bilişsel değerlendirme ölçeği Ek Tablo 2'de sunulmuştur. Katılımcı gizliliğini korumak amacıyla demografik ve klinik veriler kamuya açık değildir; özet istatistikler Tablo 1 ve 2'de verilmiştir. Ham DICOM görüntüleme verileri, veri hacmi ve gizlilik kısıtlamaları nedeniyle mevcut değildir. Tüm veriler, kurumsal inceleme kurulu onayına tabi olmak üzere, makul talep üzerine sorumlu yazardan temin edilebilir. Herhangi bir özel kod oluşturulmamıştır; analizlerde ticari yazılım (IBM SPSS Statistics) kullanılmıştır.
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| Cinsiyet (E/K) | 13/12 | 4/15 | 5/11 | 0.094 |
| Yaş (yıl) | 62.24 ± 4.82 | 60.63 ± 8.17 | 69.44 ± 8.49 | 0.026* |
| Kilo (kg) | 59.00 ± 7.59 | 61.00 ± 7.97 | 55.06 ± 9.58 | 0.141 |
| Boy (m) | 1.62 ± 0.08 | 1.59 ± 0.07 | 1.60 ± 0.08 | 0.413 |
| BKİ (kg/m²) | 22.39 ± 2.51 | 23.69 ± 2.18 | 21.54 ± 3.13 | 0.054 |
| Hipertansiyon (Evet/Hayır) | 5/20 | 7/12 | 6/10 | 0.349 |
| Diyabet (Evet/Hayır) | 2/23 | 4/15 | 0/16 | 0.063 |
| Hiperlipidemi (Evet/Hayır) | 6/19 | 1/18 | 2/14 | 0.194 |
| Uyku bozuklukları (Evet/Hayır) | 1/24 | 4/15 | 4/12 | 0.092 |
| Eğitim yılı (yıl) | 5.00 (10.50) | 5.00 (12.00) | 0.00 (2.00) | 0.033* |
| Kalp hızı | 69.52 ± 11.02 | 67.63 ± 9.59 | 70.75 ± 13.26 | 0.709 |
Tablo 1: Çalışma katılımcılarının klinik başlangıç özellikleri. Veriler ortalama ± standart sapma, medyan (çeyreklikler arası aralık) veya sayı (%) olarak sunulmuştur. Kısaltmalar: AD = Alzheimer hastalığı; BMI = vücut kitle indeksi; F = kadın; M = erkek; MCI = hafif bilişsel bozukluk; NC = normal kontrol. *p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı bir farkı belirtmektedir.
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| MMSE skoru | ||||
| toplam skor | 27.80 ± 1.29 | 23.42 ± 2.36 | 16.50 ± 2.00 | 0.000* |
| oryantasyon | 10 (0) | 8 (3) | 5.5 (1) | 0.000* |
| bellek | 3 (0) | 3 (0) | 3 (0) | 0.525 |
| sayısal yetenek | 5 (0) | 4 (2) | 1 (3) | 0.000* |
| hatırlama | 2 (2) | 0 (2) | 0 (0) | 0.000* |
| dil | 8 (0) | 8 (0) | 6.5 (2) | 0.000* |
| yapısal imitasyon vizyo-spatial | 0 (1) | 0 (1) | 0 (0) | 0.494 |
| MoCA skoru | ||||
| toplam skor | 24.80 ± 2.96 | 18.79 ± 3.74 | 10.63 ± 4.18 | 0.000* |
| vizyospasyal ve yürütücü işlevler | 4 (2) | 2 (2) | 1 (1) | 0.000* |
| adlandırma | 3 (0) | 3 (1) | 2 (2) | 0.001* |
| dikkat | 6 (1) | 5 (1) | 1.5 (5) | 0.000* |
| dil | 3 (2) | 2 (2) | 1 (3) | 0.067 |
| soyutlama | 2 (1) | 1 (2) | 0 (2) | 0.001* |
| bellek ve gecikmiş hatırlama | 3 (2) | 0 (3) | 0 (0) | 0.000* |
| oryantasyon | 6 (0) | 4 (2) | 3 (1) | 0.000* |
Tablo 2: Üç grup arasındaki bilişsel skorların karşılaştırılması. Veriler ortalama ± standart sapma veya medyan (çeyrekler arası aralık) olarak sunulmuştur. Kısaltmalar: AD = Alzheimer hastalığı; MCI = hafif bilişsel bozulma; MMSE = Mini-Mental Durum Muayenesi; MoCA = Montreal Bilişsel Değerlendirme; NC = normal kontrol. p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı bir farkı göstermektedir.
| NC | MCI | AD | NC vs MCI | NC vs AD | MCI vs AD | |
| Toplam atım hacmi (mL) | 0.47 ± 0.22 | 0.37 ± 0.02 | 0.37 ± 0.02 | 0.188 | 0.325 | 0.828 |
| Net atım hacmi (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.041* | 0.16 | 0.633 |
| Pik sistolik hız (cm/s) | 6.72 ± 1.79 | 5.96 ± 1.76 | 4.67 ± 1.17 | 0.136 | 0.001* | 0.025* |
| Pik diyastolik hız (cm/s) | 5.60 ± 1.98 | 4.35 ± 1.83 | 3.68 ± 1.62 | 0.024* | 0.002* | 0.253 |
| Pozitif akış (cm/s) | 0.17 ± 0.07 | 0.19 ± 0.11 | 0.17 ± 0.79 | 0.716 | 0.639 | 0.426 |
| Negatif akış (cm/s) | 0.08 ± 0.05 | 0.11 ± 0.08 | 0.11 ± 0.09 | 0.223 | 0.41 | 0.774 |
| Pozitif hacim (mL) | 0.04 ± 0.02 | 0.04 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.793 | 0.655 | 0.494 |
| Negatif hacim (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.04 | 0.216 | 0.372 | 0.814 |
Tablo 3: Gruplar arasında serebral akuedukttaki beyin omurilik sıvısı akış parametrelerinin karşılaştırılması.Veriler ortalama ± standart sapma olarak sunulmuştur. Kısaltmalar: AD = Alzheimer hastalığı; CA = serebral akuedukt; MCI = hafif kognitif bozukluk; NC = normal kontrol. p < 0,05 istatistiksel olarak anlamlı bir farkı belirtir.
| NC | Hafif Bilişsel Bozukluk | AD | NC ve MCI | NC ve AD | MCI ve AD Karşılaştırması | |
| Kan akış hacmi (mL) | 2.58 ± 0.76 | 2.49 ± 0.78 | 2.44 ± 0.74 | 0.84 | 0.629 | 0.764 |
| Maksimum akış hızı (cm/s) | 39.73 ± 7.07 | 36.89 ± 7.95 | 31.26 ± 4.25 | 0.214 | 0.001* | 0.023* |
| Ortalama duvar kayma gerilmesi (Pa) | 0.45 ± 0.16 | 0.38 ± 0.15 | 0.29 ± 0.83 | 0.172 | 0.003* | 0.063 |
Tablo 4: Gruplar arasında sol internal karotis arteri hemodinamik parametrelerinin karşılaştırılması. Veriler ortalama ± standart sapma olarak sunulmuştur. Kısaltmalar: AD = Alzheimer hastalığı; LICA = sol internal karotis arteri; MCI = hafif bilişsel bozukluk; NC = normal kontrol; Pa = paskal. p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğunu göstermektedir.
| Kalsiyum (Ca) | LICA | ||||||||||
| net atım hacmi (ml) | pik sistolik hız (cm/s) | pik diyastolik hız (cm/s) | maksimum akış hızı (cm/sn) | ortalama duvar kayma gerilmesi (Pa) | |||||||
| Lütfen çevrilmesini istediğiniz metni paylaşın. Metni ilettiğinizde, belirttiğiniz akademik standartlara ve JoVE teknik kriterlerine uygun olarak profesyonelce Türkçeye çevireceğim. | p | Lütfen çevrilecek metni giriniz. | p | Lütfen çevrilmesini istediğiniz metni sağlayın. | p | Lütfen çevirmemi istediğiniz metni sağlayın. | p | Lütfen çevirmemi istediğiniz metni sağlayın. | p | ||
| MMSE skoru | |||||||||||
| Toplam puan | 0.172 | 0.19 | 0.473 | 0.000* | 0.443 | 0.000* | 0.467 | 0.000* | 0.436 | 0.000* | |
| Oryantasyon | 0.127 | 0.334 | 0.428 | 0.001* | 0.385 | 0.002* | 0.422 | 0.001* | 0.37 | 0.004* | |
| Hafıza | 0.119 | 0.364 | 0.049 | 0.709 | 0.197 | 0.131 | 0.064 | 0.629 | 0.162 | 0.216 | |
| Sayısal Okuryazarlık | 0.136 | 0.299 | 0.283 | 0.028* | 0.261 | 0.044* | 0.462 | 0.000* | 0.385 | 0.002* | |
| Geri çağırma | 0.146 | 0.267 | 0.429 | 0.001* | 0.348 | 0.006* | 0.432 | 0.001* | 0.355 | 0.005* | |
| Dil | 0.15 | 0.252 | 0.305 | 0.018* | 0.223 | 0.086 | 0.304 | 0.018* | 0.331 | 0.010* | |
| Yapısal taklit görsel-mekânsal | 0.043 | 0.742 | 0.087 | 0.508 | 0.068 | 0.604 | 0.25 | 0.054 | 0.124 | 0.346 | |
| MoCA skoru | |||||||||||
| Toplam puan | 0.209 | 0.11 | 0.498 | 0.000* | 0.403 | 0.001* | 0.439 | 0.000* | 0.407 | 0.001* | |
| Görsel-uzamsal ve yürütücü | 0.19 | 0.146 | 0.392 | 0.002* | 0.181 | 0.167 | 0.167 | 0.202 | 0.125 | 0.34 | |
| Adlandırma | 0.16 | 0.221 | 0.235 | 0.071 | 0.172 | 0.188 | 0.38 | 0.003* | 0.364 | 0.004* | |
| Dikkat | 0.147 | 0.264 | 0.321 | 0.013* | 0.193 | 0.14 | 0.305 | 0.018* | 0.39 | 0.002* | |
| Dil | 0.149 | 0.257 | 0.293 | 0.023* | 0.189 | 0.148 | 0.19 | 0.146 | 0.152 | 0.247 | |
| Özet | 0.339 | 0.008* | 0.215 | 0.099 | 0.1 | 0.447 | 0.11 | 0.403 | 0.158 | 0.227 | |
| Bellek ve gecikmiş hatırlama | 0.139 | 0.29 | 0.439 | 0.000* | 0.357 | 0.005* | 0.496 | 0.000* | 0.401 | 0.001* | |
| Yönlendirme | 0.136 | 0.298 | 0.386 | 0.002* | 0.38 | 0.003* | 0.382 | 0.003* | 0.307 | 0.017* | |
Tablo 5: Serebrospinal sıvı ve internal karotis arter parametrelerinin bilişsel skorlarla korelasyon analizi. Veriler, ilgili p-değerleri ile birlikte Spearman korelasyon katsayıları (r) olarak sunulmuştur. Kısaltmalar: CA = serebral akuadukt; LICA = sol internal karotis arter; MMSE = Mini Mental Durum Muayenesi; MoCA = Montreal Bilişsel Değerlendirme; Pa = paskal. p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyonu göstermektedir.
| Kalsiyum (Ca) | |||
| Pik sistolik hız (p değeri) | Pik diyastolik hız (p değeri) | ||
| LICA | Maksimum akış hızı | 0.000* | 0.255 |
| Ortalama duvar kayma gerilmesi | 0.223 | 0.005* | |
Tablo 6: Serebrospinal sıvı akış hızı ve internal karotis arter pulsilitesinin çok değişkenli regresyon analizi. Veriler, karşılık gelen p-değerleri ile birlikte standardize edilmiş regresyon katsayıları (β) olarak sunulmuştur. Kısaltmalar: CA = serebral akuedukt; LICA = sol internal karotis arter. p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkiyi belirtir.
| AUC (Alan Altındaki Eğri) | Hassasiyet | Özgüllük | Tanısal eşik değer | p | |
| Kalsiyum (Ca) | |||||
| Pik sistolik hız | 0.823 | 0.64 | 0.875 | 5.94 | 0.001* |
| Pik diyastolik hız | 0.76 | 0.92 | 0.5 | 3.255 | 0.005* |
| LICA | |||||
| Maksimum akış hızı | 0.848 | 0.72 | 0.938 | 36.91 | 0.000* |
| Ortalama duvar kayma gerilmesi | 0.826 | 0.8 | 0.75 | 0.315 | 0.000* |
Tablo 7: AD ile NC'yi ayırt etmek için alıcı işletim karakteristiği analizi.AUC = eğri altındaki alan; AD = Alzheimer hastalığı; CA = serebral akuedukt; LICA = sol internal karotis arter; NC = normal kontrol. p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı bir tanısal performansı göstermektedir.
| AUC (Eğri Altındaki Alan) | Hassasiyet | Özgüllük | Tanısal eşik | P | |
| Kalsiyum (Ca) | |||||
| Pik sistolik hız | 0.74 | 0.789 | 0.688 | 4.9 | 0.016* |
| Pik diyastolik hız | 0.607 | 0.421 | 0.813 | 4.875 | 0.282 |
| LICA | |||||
| Maksimum akış hızı | 0.743 | 0.579 | 0.938 | 36.65 | 0.014* |
| Ortalama duvar kayma gerilmesi | 0.74 | 0.474 | 0.938 | 0.397 | 0.016* |
Tablo 8: AD ile MCI'yı ayırt etmek için alıcı işletim karakteristiği analizi.AUC = eğri altındaki alan; AD = Alzheimer hastalığı; CA = serebral akuedük; LICA = sol internal karotis arteri; MCI = hafif bilişsel bozukluk. p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı bir tanısal performansı göstermiştir.
Ek Tablo 1: İstatistiksel analizler için eksiksiz sayısal veri seti. Bu tablo; grup karşılaştırmaları, korelasyon analizleri, regresyon modelleri ve alıcı işletim karakteristiği (ROC) analizleri dahil olmak üzere tüm istatistiksel analizlerde kullanılan kimliksizleştirilmiş sayısal verileri içermektedir. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Ek Tablo 2: Çalışma katılımcılarının kimliksizleştirilmiş bilişsel skorları. Bu tablo, Mini-Mental Durum Muayenesi (MMSE) ve Montreal Bilişsel Değerlendirme (MoCA) toplam ve alt skorları dahil olmak üzere tüm katılımcılara ait kimliksizleştirilmiş bilişsel değerlendirme verilerini içermektedir. Hasta gizliliğini korumak amacıyla katılımcı tanımlayıcıları kaldırılmış ve anonimleştirilmiş denek kimlikleri ile değiştirilmiştir. Kısaltmalar: MMSE = Mini-Mental Durum Muayenesi; MoCA = Montreal Bilişsel Değerlendirme. Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.
Tartışma
Bu çalışma, 2D cine PC-MRI ve 4D flow MRI'yı entegre ederek, AD spektrumu boyunca BOS dinamiği ve servikal makrovasküler hemodinamikteki değişimleri ve bunlar arasındaki etkileşimi nicel olarak değerlendirmiştir. Temel bulgular şu şekilde özetlenebilir: (1) Serebral akuedukttaki pik sistolik ve diyastolik BOS akış hızları, AD ve MCI hastalarında anlamlı derecede azalmıştır ve bu azalmalar bilişsel skorlarla korelasyon göstermiştir. (2) LICA'daki maksimum akış hızı ve WSS, AD grubunda anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur. (3) LICA maksimum akış hızı, akueduktal pik sistolik BOS hızı ile pozitif bir korelasyon gösterirken, LICA ortalama WSS, pik diyastolik BOS hızı ile negatif bir korelasyon sergilemiştir. (4) Bu hidrodinamik parametreler, özellikle de LICA maksimum akış hızı, AD'yi hem bilişsel olarak normal (NC) hem de MCI olan bireylerden ayırt etmede iyi bir tanısal etkinlik göstermiştir. Bu bulgular, AD ilerlemesi sırasında BOS-vasküler ilişki biriminde bir bozulma olduğunu önermekte ve servikal makrovasküler hemodinamiğin, intrakraniyal glimfatik fonksiyonun dolaylı bir görüntüleme korelatı olarak hizmet edebileceğine işaret etmektedir. Ancak, bu yorum spekülatif düzeydedir ve gelecekteki çalışmalarda doğrudan doğrulanması gerekmektedir.
Çift yönlü, yarı sinüzoidal26,27,28Akuaduktta gözlemlenen BOS akış paterni, önceki 2D PC-MRI çalışmalarıyla belirlenen klasik tanımlarla uyumludur29,21Bir kardiyak siklus boyunca, CA'daki BOS'un maksimum sistolik akış hızı tutarlı bir şekilde maksimum diyastolik akış hızından daha büyük bulunmuştur; bu durum, önceki çalışmalarla uyumlu olarak, sürekli olarak baştan ayağa doğru yönlenmiş net bir vuruş hacmi ile sonuçlanmıştır.30Ancak, AD ve MCI'daki BOS pik hızlarındaki genel azalma, bu fizyolojik osilasyonun arkasındaki temel itici gücün bozulduğuna işaret etmektedir. Monro-Kellie doktrinine göre, sabit intrakraniyal hacim içerisinde, arteriyel kanın pulsatil akışı, karşılıklı BOS hareketini oluşturan temel mekanizmadır.31,32Sonuç olarak, mevcut çalışmada karotis arterlerinde gözlemlenen sönümlenmiş arteriyel pulsatilite (azalmış maksimum hız ve WSS ile temsil edilen), muhtemelen BOS oskilasyonundaki azalmaya doğrudan katkıda bulunmaktadır. Bu durum, LICA maksimum akım hızı ile akueduktal pik sistolik BOS hızı arasında pozitif bir korelasyon olduğunu gösteren çok değişkenli regresyon sonucuyla güçlü bir şekilde desteklenmektedir. Özellikle, MCI grubunda pik BOS hızları düşüş eğilimi gösterirken, net strok hacmi NC grubuna kıyasla paradoksal olarak artmıştır. Bu durum, bir... işaret ediyor olabilir. erken kompanse mekanizması: nörovasküler regülasyon bozulmaya başladığında, serebral perfüzyon, serebrovasküler rezerv çalışmalarında görülen kompanse hiperemiye benzer şekilde, atım hacmini artırarak genel BOS akışını korumaya çalışabilir. AD ilerledikçe, bu kompanzasyon nihayetinde yetersiz kalır ve bu durum, AD grubunda görülen BOS dinamiklerindeki kapsamlı azalma şeklinde kendini gösterir.
Mevcut çalışma, AD hastalarının internal karotis arterinde akış hızının ve WSS'nin önemli ölçüde azaldığını saptamıştır. Akan kanın damar duvarına uyguladığı teğetsel sürtünme kuvveti olan WSS, endotelyal sağlığın korunması için kritik bir biyomekanik sinyaldir. Azalmış WSS; endotelyal disfonksiyon, ateroskleroz ve vasküler yeniden şekillenme ile yakından ilişkilidir. AD bağlamında, azalmış karotis WSS'si, iki temel yol aracılığıyla hastalık progresyonunu şiddetlendirebilir: İlk olarak, AD'de iyi belgelenmiş bir fenomen olan serebral hipoperfüzyon ile uyumlu olarak, serebral perfüzyon basıncının ve serebral kan akımının azalmasına doğrudan katkıda bulunur. Birçok çalışma, serebral beyaz cevher lezyonlarının33,34,35 ve azalmış serebral kan akımının36,37 AD'nin önemli patolojik özellikleri olduğunu göstermiştir. İkinci olarak, anormal hemodinamik sinyaller, endotelyal fonksiyonu bozarak kan-beyin bariyeri (BBB) yıkımını ve vasküler inflamasyonu ağırlaştırabilir, böylece Aβ depozisyonunu ve tau patolojisinin yayılımını teşvik edebilir38,39. Bu durum ayrıca mikrosirkülasyon bozukluklarını tetikler ve AD'nin ortaya çıkışını ve progresyonunu destekler40. Dolayısıyla, karotis makrovasküler hemodinamikteki değişiklikler yalnızca azalmış beyin perfüzyonunun bir nedeni değil, aynı zamanda AD ile ilişkili vasküler patolojinin bir sonucu ve amplifikatörü olabilir. Karotis hemodinamik parametreleri ile akuenduktal BOS akış hızı arasında anlamlı bir korelasyon gözlemlenmiştir. Artan kanıtlar, arteriyel pulsasyonu, perivasküler boşluklar boyunca BOS-interstisyel sıvı değişimini kolaylaştıran beynin temizleme yolu olan glimfatik sistemin merkezi itici gücü olarak konumlandırmaktadır. Daha yüksek karotis hızı/duvar kayma gerilimi ile daha yüksek sistolik BOS hızı arasında gözlemlenen ilişki, güçlü arteriyel pulsasyonların perivasküler yollar aracılığıyla BOS'u beyin parenkimine etkili bir şekilde ittiğini yansıtıyor şeklinde yorumlanabilir. Son çalışmalar, karotis ve intrakraniyal arterlerin pulsatilite indeksi ile AD'nin patogenezinde ve progresyonunda kilit rol oynayan serebral lenfatik sistem arasındaki ilişkiyi daha da doğrulamıştır41. Bu nedenle, AD hastalarında düşük karotis pulsatilitesi sonucu ortaya çıkan sönümlenmiş BOS osilasyonu, muhtemelen bozulmuş glimfatik temizliğe karşılık gelmekte ve Aβ gibi metabolik atıkların verimsizce uzaklaştırılmasına yol açmaktadır. Bu ilişkinin altında yatan mekanizmalar birden fazla faktörü içerebilir: AD ve MCI hastalarında BOS Aβ, total tau ve fosforile tau seviyelerindeki değişikliklerin yanı sıra, anormal BOS akış hızlarına dolaylı olarak katkıda bulunabilen lokal serebral hipoperfüzyon ve beyaz cevher hasarı42. Bu yorum, glimfatik disfonksiyonun plak depozisyonundan önce geldiğinin bildirildiği AD hayvan modellerinden elde edilen gözlemlerle tutarlıdır. Ancak, mevcut çalışmada glimfatik fonksiyon doğrudan ölçülmediği için bu yorumların dolaylı kaldığı ve azalmış arteriyel kompliyans, bölgesel beyin atrofisi veya değişmiş intrakraniyal kompliyans gibi alternatif açıklamaların dışlanamayacağı belirtilmelidir.
PC-MRI kaynaklı hemodinamik metrikler, özellikle oryantasyon, hesaplama ve gecikmiş hatırlama gibi temel alanlarda bilişsel skorlarla (MMSE/MoCA) anlamlı düzeyde korelasyon göstermiştir. Bu ilişki; olfaktör korteks ve temporal lob korteksinin atrofisi39, medial temporal lob ve medial paryetal kortekste tau proteini birikimi ile ön beyin, hipokampus, bazal gangliya ve temporal-paryetal korteks bölgelerinde azalmış serebral perfüzyon43 dahil olmak üzere, AD ile ilişkili bilişsel bozulma ile yakından bağlantılı nöropatolojik değişikliklere karşı bu metriklerin hassasiyetini yansıtıyor olabilir. Sonuçlar, BOS ve karotis arterlerinin akışkan mekanik durumunun AD ile ilişkili nöral disfonksiyonla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. ROC analizi, LICA maksimum akış hızının (eşik değer ≈ 36.9 cm/s), AD'nin tanımlanmasında yüksek özgüllük (>93%) sergilediğini göstermiştir. Bu bulgu potansiyel bir translasyonel değere işaret etmektedir: nispeten hızlı ve standardize bir MRI ölçümü olan karotis akış hızı, erken AD taraması veya diğer demanslardan ayırıcı tanı için pratik bir yardımcı görüntüleme metriği olarak hizmet edebilir. Tek başına hassasiyet orta düzeyde olsa da, bu metriğin yapısal MRI, Aβ-PET veya bilişsel ölçeklerle birleştirilmesi multimodal tanı modellerini geliştirebilir. Ancak, bu yorumlar dolaylı ölçümlere dayanmaktadır ve daha geniş, bağımsız kohortlarda doğrulanması gerekmektedir.
Mevcut çalışmanın, bulgular yorumlanırken dikkate alınması gereken çeşitli kısıtlamaları bulunmaktadır. İlk olarak, kesitsel tasarım nedensel çıkarım yapılmasına engel teşkil etmektedir. İkinci olarak, mütevazı örneklem boyutu istatistiksel gücü ve genellenebilirliği sınırlamaktadır. Üçüncü olarak, klinik tanılar biyobelirteç onayı (CSF Aβ42/p-tau veya amiloid PET) olmadan yapılmış olup, bu durum potansiyel bir tanısal belirsizliğe yol açmıştır. Dördüncü olarak, yalnızca sol internal karotis arter analiz edilmiştir. Bu tek taraflı yaklaşım, hemodinamikteki potansiyel inter-hemisferik farkları yakalayamayabilir ve bulgular sağ karotis bölgesine tamamen genellenemeyebilir. Gözlemlenen ilişkilerin simetrik mi yoksa tarafa bağımlı mı olduğunu belirlemek için bilateral değerlendirme içeren gelecek çalışmalara ihtiyaç vardır. Beşinci olarak, 4D akış MRI için seçilen 50 cm/s kodlama hızı (Venc), karotis akışını yakalamak ve aliasing'den kaçınmak arasındaki dengeyi kurmak amacıyla seçilmiş olsa da, olağanüstü yüksek akış hızlarına sahip katılımcılarda hız ölçümlerinin doğruluğunu sınırlamış olabilir. Altıncı olarak, T1 ağırlıklı atrofi ölçümlerinin eksikliği, azalmış akış hızının primer hemodinamik değişiklikten ziyade parenkimal atrofi tarafından tetiklenip tetiklenmediğinin değerlendirilmesini engellemektedir. Yedinci olarak, gözlemlenen değişiklikleri glinfatik disfonksiyona bağlayan yorumlar dolaylı kalmaktadır, çünkü doğrudan glinfatik görüntüleme veya CSF klirens ölçümleri gerçekleştirilmemiştir. Sekizinci olarak, ROC analizleri potansiyel bir tanısal değere işaret etse de, bu bulgular primer analizde yaş ve eğitim düzeyi için ayarlama yapılmadan tek bir kohorttan elde edilmiştir; ek ayarlamalı analizler tutarlı sonuçlar vermiş olsa da, daha büyük ve bağımsız kohortlarda doğrulama yapılması gerekmektedir. Son olarak, ROC bulgularının bağımsız kohortlarda doğrulanması gerekmektedir. Gelecekteki çalışmalar boylamsal tasarımlar kullanmalı, bilateral karotis değerlendirmesi ve yapısal görüntülemeyi dahil etmeli ve bu ön bulguları doğrulamak için multi-omik verileri entegre etmelidir.
Özetle, mevcut çalışma, AD spektrumu boyunca intrakraniyal BOS osilasyonunun ve servikal makrovasküler hemodinamiğin eş zamanlı azalmasını ve bunlar arasındaki ilişkiyi göstermek için 2D sine PC-MRI ve 4D akış MRI'yı entegre etmektedir. Bu değişiklikler, bilişsel bozulma derecesi ile ilişkilidir ve orta düzeyde tanısal değer göstermektedir. Bulgular, AD patofizyolojisinde vasküler faktörlerin rolünü desteklemekte ve hemodinamik anormalliğin kapsamını karotis girişine kadar genişletmektedir. Sonuçlar, karotis arteriyel pulsatil akışın intrakraniyal glinfatik fonksiyona katkıda bulunabileceği ve bu akışın azalmasının potansiyel olarak glinfatik disfonksiyonun dolaylı bir görüntüleme korelatı olarak hizmet edebileceği hipotezini ortaya koymaktadır. Ancak, bu yorum spekülatif kalmaktadır ve gelecekteki çalışmalarda doğrudan doğrulanması gerekmektedir. Bu gözlemler, AD patogenezine hidrodinamik bir perspektif sunmakta ve merkezi sinir sistemi sıvıları ile bariyerlerinin fizyolojisi ve patolojisiyle ilgili non-invaziv, dinamik izleme ve değerlendirme araçlarının geliştirilmesine bilgi sağlayabilir.
Açıklamalar
Yazarların beyan edecekleri herhangi bir ilgili finansal veya finansal olmayan çıkarı bulunmamaktadır.
Teşekkürler
Bu çalışmaya katılan tüm katılımcılara ve yasal vasilerine, ayrıca teknik destekleri için Ningde Belediye Hastanesi'ndeki radyoloji teknisyenlerine teşekkürler sunulur. Bu çalışma, Ningde Normal Üniversitesi Tıp Fakültesi Entegre Geliştirme Özel Araştırma Projesi [hibe numaraları 2024ZX70] ve Çin Fujian Sağlık Teknolojisi Projesi [hibe numaraları 2022CXA060] tarafından desteklenmiştir.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| 28 kanallı baş-boyun koili | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | GE SIGNA Architect sisteminin bir parçası; https://www.gehealthcare.com | Birleşik baş ve boyun görüntüleme için özel alıcı faz dizili koil; tüm MRI sekanslarında sinyal alımı için kullanılmıştır. |
| 2D cine faz-kontrast MRI sekansı (Fast PC Cine Slice) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | GE SIGNA Architect yazılım paketinin bir parçası | 2D retrospektif kapılı faz-kontrast sekansı; serebral akuedukttaki BOS akış hızını ve atım hacmini belirlemek için kullanılmıştır. Parametreler: Venc 12 cm/s, 20–30 faz/kardiyak siklus, akuedukta dik olarak alınmıştır. |
| 4D flow MRI sekansı (Sag 4D Flow) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | GE SIGNA Architect yazılım paketinin bir parçası | Zaman çözünürlüklü 3D faz-kontrast sekansı; servikal karotis arterlerde uzamsal olarak çözünürlemiş hemodinamik verileri yakalamak için kullanılmıştır. Parametreler: Venc 50 cm/s, 20–30 faz/kardiyak siklus, 40–50 kesit. |
| CVI42 son işleme iş istasyonu (versiyon 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Özel kardiyovasküler ve akış analiz yazılımı; damar segmentasyonu, ROI belirleme, akış kantifikasyonu (BOS ve kan) ve duvar kayma gerilmesi hesaplaması için kullanılmıştır. Versiyon 5.14. |
| GE SIGNA Architect 3.0T MRI tarayıcı | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | 28 kanallı baş-boyun kuadratür koili ile donatılmış tüm vücut 3.0T süper iletken MRI sistemi; tüm yapısal, 2D cine PC ve 4D flow alımları için kullanılmıştır. |
| IBM SPSS Statistics (versiyon 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | İstatistiksel analiz yazılımı; tüm tanımlayıcı istatistikler, grup karşılaştırmaları, korelasyonlar, regresyon analizleri ve ROC eğrisi analizi için kullanılmıştır. Versiyon 25. |
Kaynaklar
- Graff-Radford J, et al. New insights into atypical Alzheimer's disease in the era of biomarkers. The Lancet Neurology. 2021;20(3):222-34.
- Zhang XW, Zhu XX, Tang DS, Lu JH. Targeting autophagy in Alzheimer’s disease: Animal models and mechanisms. Zoological Research. 2023;44(6):1132-45.
- Muroni A, et al. Point prevalence of epilepsy in dementia: A "real-world" estimate. Epileptic Disorders. 2024.
- Shokri-Kojori E, et al. β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;115(17):4483-8.
- Chandra A., et al. Aquaporin-4 polymorphisms predict amyloid burden and clinical outcome in the Alzheimer's disease spectrum. Neurobiology of Aging. 2021;97:1-9.
- Iliff JJ, et al. A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Science Translational Medicine. 2012;4(147).
- Wu C, et al. Continuous Theta-Burst Stimulation Promotes Paravascular CSF-Interstitial Fluid Exchange through Regulation of Aquaporin-4 Polarization in APP/PS1 Mice. Mediators of Inflammation. 2022;2022:1-12.
- Buchhave P. Cerebrospinal Fluid Levels of β-Amyloid 1-42, but Not of Tau, Are Fully Changed Already 5 to 10 Years Before the Onset of Alzheimer Dementia. Archives of General Psychiatry. 2012;69(1).
- Peng W, et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease. 2016;93:215-25.
- Ben-Nejma IRH, et al. Altered dynamics of glymphatic flow in a mature-onset Tet-off APP mouse model of amyloidosis. Alzheimer's Research & Therapy. 2023;15(1):23.
- Algin O, Hakyemez B, Parlak M. The Efficiency of PC-MRI in Diagnosis of Normal Pressure Hydrocephalus and Prediction of Shunt Response. Academic Radiology. 2010;17(2):181-7.
- Cavallin L, et al. Voxel-based correlation between coregistered single-photon emission computed tomography and dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging in subjects with suspected Alzheimer's disease. Acta Radiologica. 2008;49(10):1154-61.
- Eskildsen SF, et al. Increased cortical capillary transit time heterogeneity in Alzheimer's disease: a DSC-MRI perfusion study. Neurobiology of Aging. 2017;50:107-18.
- Rivera-Rivera LA, et al. Changes in intracranial venous blood flow and pulsatility in Alzheimer’s disease: A 4D flow MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2016;37(6):2149-58.
- Korbecki A, et al. Imaging of cerebrospinal fluid flow: fundamentals, techniques, and clinical applications of phase-contrast magnetic resonance imaging. Polish Journal of Radiology. 2019;84:240-50.
- Vikner T, et al. CSF dynamics throughout the ventricular system using 4D flow MRI: associations to arterial pulsatility, ventricular volumes, and age. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1).
- Duck CJ, et al. Choroid Plexus Volume and Permeability at Brain MRI within the Alzheimer's Disease Clinical Spectrum. Radiology. 2022;304(3):212400.
- Tucker O, Samuel M, Bruce G, Scott F. Noninvasive Calculation of Cerebrospinal Fluid Production Using Phase-Contrast Magnetic Resonance Imaging: First Implementation in Augusta, Georgia. Cureus. 2023;15(5):e39686.
- Zhuang B, Sirajuddin A, Zhao S, Lu M. The role of 4D flow MRI for clinical applications in cardiovascular disease: current status and future perspectives. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. 2021;11(9):4193-210.
- Bradley WG, et al. Normal-pressure hydrocephalus: evaluation with cerebrospinal fluid flow measurements at MR imaging. Radiology. 1996;198(2):523-9.
- Bateman GA. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal-pressure hydrocephalus. Neuroradiology. 2002;44(9):740-8.
- El Sankari S, et al. Cerebrospinal fluid and blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a differential diagnosis from idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids and Barriers of the CNS. 2011;8(1):1-12.
- Pahlavian SH, et al. Cerebroarterial pulsatility and resistivity indices are associated with cognitive impairment and white matter hyperintensity in elderly subjects: A phase-contrast MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(3):670-83.
- Rivera-Rivera LA, et al. Assessment of vascular stiffness in the internal carotid artery proximal to the carotid canal in Alzheimer’s disease using pulse wave velocity from low rank reconstructed 4D flow MRI. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(2):298-311.
- Karki P, et al. Real-time phase-contrast MRI to monitor cervical blood flow and CSF flow: a feasibility study. Magnetic Resonance in Medicine. 2022;87(2):966-77.
- Lee J, et al. The impact of breathing patterns on CSF flow and global brain BOLD signal while awake: A study using real-time phase-contrast MRI and fast rsfMRI. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S19).
- Lotz J, et al. In vitro validation of phase-contrast flow measurements at 3 T in comparison to 1.5 T: Precision, accuracy, and signal-to-noise ratios. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2005;21(5):604-10.
- Pan L, et al. Validating the accuracy of real-time phase-contrast MRI and quantifying the effects of free breathing on cerebrospinal fluid dynamics. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1):25.
- Greitz D, et al. Pulsatile brain movement and associated hydrodynamics studied by magnetic resonance phase imaging. Neuroradiology. 1993;35(5):350-5.
- Virhammar J, Laurell K, Cesarini KG, Larsson EM. Aqueductal CSF Stroke Volume Is Increased in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus and Decreases after Shunt Surgery. AJNR Am J Neuroradiol. 2019;40(3):453-9.
- Balédent O, et al. Relationship Between Cerebrospinal Fluid and Blood Dynamics in Healthy Volunteers and Patients with Communicating Hydrocephalus. Investigative Radiology. 2004;39(1):45-55.
- Jennifer H, Asha S, Stephen L, Sumit P. Systematic Approach to Pediatric Macrocephaly. Radiographics. 2023;43(5):e220159.
- Takase H, et al. Transcriptomic Profiling Reveals Neuroinflammation in the Corpus Callosum of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2024.
- Yamamoto R, et al. Effects of hippocampal atrophy and white matter lesions on cognitive function in Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Yaqing L, Jiaxin Z, Tian L, Junjian Z. White Matter and Alzheimer's Disease: A Bidirectional Mendelian Randomization Study. Neurology and Therapy. 2022;11(2):881-92.
- Fang X, et al. Amyloid beta accumulation in TgF344-AD rats is associated with reduced cerebral capillary endothelial Kir2.1 expression and neurovascular uncoupling. GeroScience. 2023;45(5):2909-26.
- Pyne J, et al. Total and posterior cerebral blood flow is associated with white matter hyperintensity volume and Alzheimer ’s-like patterns of brain atrophy in older adults. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Axel M, et al. Undetectable gadolinium brain retention in individuals with an age-dependent blood-brain barrier breakdown in the hippocampus and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia. 2019;15(12):1568-75.
- Sofia M, et al. Effects of Interventions on Cerebral Perfusion in the Alzheimer's Disease Spectrum: A Systematic Review. Aging Research Reviews. 2022;79:101661.
- Costantino I. The overlap between neurodegenerative and vascular factors in the pathogenesis of dementia. Acta Neuropathologica. 2010;120(3):287-96.
- Xie L, et al. Higher intracranial arterial pulsatility is associated with presumed imaging markers of the glymphatic system: An explorative study. NeuroImage. 2024;288.
- Erdélyi-Bótor S, et al. Serum L-arginine and dimethylarginine levels in migraine patients with brain white matter lesions. Cephalalgia. 2016;37(6):571-80.
- Odano I, et al. Diagnostic approach with Z-score mapping to reduce artifacts caused by cerebral atrophy in regional CBF assessment of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease by [99mTc]-ECD and SPECT. Japanese Journal of Radiology. 2024.