Septik Yoğun Bakım Hastalarında Albümin Düzeltilmiş Anion Boşluğu ve Ölüm: Yoğun Bakım IV İçin Tıbbi Bilgi Martı Kullanılarak Bir Analiz

Özet

Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) veritabanından alınan 8.286 yoğun bakım ünitesi sepsis hastasının retrospektif çalışması, daha yüksek albümin düzeltilmiş anion boşluğunun (ACAG) 30 günlük hastane ve yoğun bakım mortalinin artmasıyla anlamlı ilişkili olduğunu ve 23 noktadaki bir dönüş noktasıyla doğrusal olmayan bir ilişki gösterdiğini ortaya koydu.

Özet

Yoğun bakım ünitelerindeki (ICU) sepsis hastaları için erken prognostik değerlendirme çok önemlidir. Bu çalışma, sepsisli yoğun bakım hastalarında albümin düzeltilmiş anion boşluğu (ACAG) ile klinik sonuçlar arasındaki ilişkiyi araştırmıştır. Bu retrospektif kohort çalışması, MIMIC-IV (sürüm 2.2) veritabanından 8.286 sepsis hastasını analiz etti. Birincil sonuçlar 30 günlük hastane içi ölüm oranı ve 30 günlük yoğun bakım mortalitiydi. Yazarlar, ACAG ile sonuç arasındaki ilişkileri değerlendirmek için Kaplan-Meier analizi, log-rank testleri, çok değişkenli Cox regresyonu ve sınırlı kübik spline (RCS) regresyonunu kullandılar. Alt grup analizleri, farklı faktörler arasında tutarlılığı değerlendirdi. Daha yüksek ACAG seviyeleri, artan ölüm riskleriyle anlamlı ilişkilendirilmiştir. Sürekli değişken olarak, ACAG tam ayarlanmış modellerde bağımsız olarak daha yüksek hastane içi ölüm oranını öngördü (HR 1.01, %95 GA 1.01–1.02, p < 0.001). Çeyrek analizi, tam uyarlanmış modellerde 4. çeyrek hastalarının (ACAG > 26.62) hastane içi ölüm riskinin birinci çeyreğe göre %41 daha yüksek olduğunu ortaya koydu (HR 1.41, %95 GA 1.24–1.49, p < 0.001). Yoğun bakım mortalitesi için, Q4 birinci çeyreğe göre %54 daha yüksek risk gösterdi (HR 1.54, %95 GA 1.41–1.75, p < 0.001), ancak sürekli ACAG tam ayarlanmış modelde anlamlı değildi (p = 0.099), bu da eşik etkisini göstermektedir. RCS analizi, ACAG = 23 seviyesinde bir dönüş noktasıyla doğrusal olmayan bir ilişki tespit etmiştir. Alt grup analizleri, vücut kitle indeksi, akut böbrek hasarı, sürekli böbrek replasman tedavisi ve mekanik ventilasyon için önemli etkileşimler içeren tutarlı etkileri doğruladı. Daha yüksek ACAG seviyeleri, yoğun bakım sepsis hastalarında 30 günlük ölüm oranının artmasıyla anlamlı şekilde ilişkilidir ve 23 seviyesinde bir dönüş noktası ile doğrusal olmayan bir desen gösterir. ACAG'ın izlenmesi, özellikle değerler bu eşiği aştığında, kritik derecede sepsis hastalarında risk değerlendirmesine yardımcı olabilir. Mekanizmaları aydınlatmak ve klinik faydayı doğrulamak için daha fazla araştırma gereklidir.

Giriş

Sepsis, enfeksiyona uygunsuz vücut yanıtından kaynaklanan heterojen bir sendromdur. Hastalığın sisidanlık ve ölüm oranları, çeşitli nüfuslar ve yaş gruplarında yüksek olmaya devam etmekte, küresel sağlık sistemi üzerinde önemli bir yük^{oluşturmaktadır 1}. Sepsis ve septik şok, yetersiz doku perfüzyonu ve hipoksi ile karakterize edilen kritik durumlardır; bu durum çoklu organ işlev bozukluklarına yol açar ve hayati tehlike oluşturan riskler^{oluşturur 2,3}. Sepsisin tanı ve tedavisindeki gelişmelere rağmen, yüksek hasta mortalitesinin başlıca nedeni olmaya devam etmektedir ve sadece ağır kalp hastalıklarından sonra^{ikinci sırada yer alır 4}. Hastanın teşhis için geldiği anda minimum klinik veri uygulanarak, sağlık hizmeti sağlayıcıları prognozu hızlı ve etkili şekilde değerlendirebilir, potansiyel kritik vakaları belirleyebilir ve hedefli erken tedavi uygulayabilir. Bu yaklaşım, sepsis hastaları arasında ölümleri azaltabilir. Temel odak noktalarından biri, sepsis ölümünü tahmin etmek için biyobelirteçlerin belirlenmesidir.

Klinik uygulamada, sepsis tahmini için C-reaktif protein (CRP), prokalsitonin (PCT), interlökin-6 (IL-6), beyaz kan hücresi sayısı (WBC) ve nötrofil-lenfosit oranı (NLR) gibi birçok parametre^{kullanılır 5}. Ancak, bu göstergelerin veya puanlama sistemlerinin bazıları, özgüllük eksikliği veya düşük hassasiyet gibi belirli^{sınırlamalar sergiler.} Ayrıca, bazı parametreler klinik ortamlarda kolay uygulanamayacak kadar karmaşıktır. Bu geleneksel biyobelirteçlerle karşılaştırıldığında, albümin düzeltmeli anion boşluğu (ACAG), hem asid-baz durumunu (anion boşluğu aracılığıyla) hem de beslenmesel/inflamatuar durumu (albumin aracılığıyla) entegre etme avantajı sunar ve rutin laboratuvar testleriyle kolayca hesaplanabilir. Bu nedenle, sepsis şiddetini ve prognozunu tahmin etmek için hassas, spesifik ve kolayca elde edilebilir parametrelere ihtiyaç vardır. Bu, klinisyenlerin etkili tanı ve tedavi planları geliştirmesi, tıbbi kaynakları verimli şekilde tahsis etmesi ve hastalar ile ailelerin üzerindeki maddi yükü hafifletmesi için kritik öneme sahiptir.

Metabolik asidoz, çeşitli nedenlerle kritik hastalarda yaygın olarak^{görülür 7}. Çalışmalar, yoğun bakıma yatırılan metabolik asidoz türünün hasta ölüm^{oranı 8,9} ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Klinik olarak, serum anion boşluğu (AG) genellikle metabolik asidoz tipini ve asit-baz dengesizliğinin derecesini^{değerlendirmek için kullanılır 10,11}. Güncel araştırmalar, AG'nin kalp^{yetmezliği 12}, miyokard^{enfarktüsü 13}, akut böbrek^{hasarı 14} ve beyin enfarktüsü¹⁵ gibi çeşitli hastalıklar için umut verici bir tahminci olduğunu göstermiştir. Buna karşılık,¹⁶ numaralı bir çalışma AG'nin sepsis ölümünü öngörme yeteneğinin sınırlı olduğunu bildirdi. Ancak diğer araştırmacılar¹⁷ bunun albümin yükünün etkisinden kaynaklanabileceğini ve AG'nin "sahte-normal" davranış göstermesine^{neden olabileceğini öne sürmüştür} 18,19,20. Albümin düzeltilmiş anion boşluğu (ACAG), karaciğer²⁰ ve böbrek^{hastalığı (21}) olan hastalarda asit-baz dengesini daha iyi yansıtabilir ve böylece klinik tedaviyi yönlendirebilir.

Son^{çalışmalar 14,15}, ACAG'ı akut böbrek^{hasarı 22} veya sirroz²³ gibi belirli sepsis alt gruplarında ve yaşlı^{yetişkinlerde 24} araştırmıştır, ancak büyük, seçilmemiş yoğun bakım ünitesi sepsis popülasyonunda kapsamlı bir değerlendirme—özellikle doğrusal olmayan bir ilişki ve klinik olarak uygulanabilir bir eşik belirleme—yapılmamıştır. Bu nedenle, bu çalışmanın amacı ACAG ile 30 günlük ölüm (hem hastanede hem yoğun bakımda) arasındaki bağımsız ilişkiyi MIMIC-IV veritabanı kullanarak sepsisli yoğun bakım hastalarının büyük bir grupta incelemesini, ACAG ile ölüm arasındaki potansiyel doğrusal olmayan ilişkiyi kısıtlı kübik spline (RCS) regresyonu kullanarak incelemeyi, özellikle bir dönüş noktasının varlığını test etmeyi amaçlamaktadır; ve bu ilişkinin demografi, eş hastalıklar ve organ destek tedavileriyle tanımlanan klinik olarak ilgili alt gruplar arasında tutarlılığını değerlendirin. Yükselmiş albumin düzeltilmiş anion boşluk seviyelerinin bağımsız olarak 30 günlük ölüm oranının artmasıyla ilişkili olduğu, belirli bir eşiğin üzerinde doğrusal olmayan bir ilişki olduğu ve bunun ötesindeki ölüm riskinin keskin bir şekilde arttığı varsayılmaktadır.

Protokol

Veri kaynağı ve çalışma tasarımı

Tıbbi Bilgi Merkezi Yoğun Bakım IV veritabanının 2.2 sürümünden alınan veriler kullanılarak retrospektif bir kohort çalışması gerçekleştirildi. Bu veritabanı, hastane genelinde kapsamlı elektronik sağlık kaydı (EHR) ve 2008'den 2024'e kadar olan verileri kapsayan yoğun bakıma özel klinik bilgi sistemi olmak üzere iki kurum içi^{sistemden oluşur 18}. Bu çalışma kurumsal yönergelere uygun olarak gerçekleştirilmiştir. MIMIC-IV veritabanı, Massachusetts Teknoloji Enstitüsü ve Beth Israel Deaconess Tıp Merkezi'nden onay aldı. Bu çalışma, Ningbo No. 2 Hastanesi İnsan Araştırmaları Etik Komitesi tarafından incelenip onaylandı (onay numarası: YJ-NBEY-KY-2022-107-01, 7 Eylül 2022 tarihli). Geriye dönük tasarım ve hasta sağlık bilgilerinin anonimleştirilmiş yapısı nedeniyle, aynı etik komite aynı onay altında bilgilendirilmiş onay gerekliliğini feragat etti (YJ-NBEY-KY-2022-107-01). Veritabanına erişim, yazarlardan biri (JQ L) tarafından güvence altına alındı; JQ L, gerekli doğrulamayı aldı ve Ortak Kurumsal Eğitim Girişimi sınavını (kimlik numarası 60691748) tamamladı.

Bu çalışmanın geriye dönük doğası nedeniyle, geleneksel örneklem büyüklüğü hesaplamaları veya güç analizleri yapılmadı. Ancak, veritabanındaki mevcut kayıt hacmi çalışmanın hedeflerini karşılamak için yeterli bulundu. Bu değerlendirme, büyük ve çeşitli hasta popülasyonlarında albümin düzeltilmiş anion boşluğu (ACAG) ile ölüm sonuçları arasındaki ilişkiyi araştırmaya dayanmaktadır. Veritabanından alınan pratik örnekler, yoğun bakım nüfusunu etkili bir şekilde temsil eder ve bu çalışmada kullanılan istatistiksel analizleri destekler.

Katılımcılar

Çalışma, MIMIC-IV v2.2 veritabanındaki tüm sepsis hastalarını kapsıyordu. Sepsis, Sepsis-3.0 kriterlerine göre tanımlanmıştır; bu kriterler, şüpheli enfeksiyonu olan hastaları belirlemek için yapılandırılmış sorgu dili (SQL) sorguları kullanılarak uygulanmıştır ve 24^{saat 19} içinde ardışık organ yetmezliği değerlendirmesi (SOFA) skor değişikliği (SOFA) ile ≥2 olmuştur. Bu gruptaki tüm hastalar hastaneye ilk giriş noktası olarak yoğun bakıma kabul edildi; Genel servislere yatırılan ve daha sonra yoğun bakıma transfer edilen hastalar, erken yoğun bakıma kabul edilen homojen bir nüfus sağlamak için hariç tutuldu. Veri çıkarımı, kullanılan tüm yazılımlar, veritabanları ve analitik araçlar alfabetik olarak sıralanmış bir Materyal Tablosu olarak listelenerek bir veritabanı^{yönetim aracı 20} aracılığıyla SQL kullanılarak gerçekleştirildi. Dahil etme kriterleri, ilk kez yoğun bakıma kabul edilen 18 yaş üstü sepsis hastalarını belirtti. Dışlama kriterleri şunları içeriyordu: (1) 18 yaş altı hastalar; (2) yoğun bakımda 48 saatten kısa süre; (3) sepsis nedeniyle birden fazla yoğun bakım yatışı; ve (4) albümin veya anyon boşluğu için eksik kayıtlar gibi yetersiz veri (Şekil 1).

Araştırma prosedürleri ve tanımları

MIMIC-IV'ten veri çıkarımı SQL sorguları kullanılarak gerçekleştirildi. Elde edilen veriler, hasta demografisini (yaş, boy, kilo, cinsiyet, sigorta durumu, ırk ve medeni durum), tıbbi geçmişi (hipertansiyon, tip 2 diyabet, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsu, kötü hutlu tümörler, kronik böbrek hastalığı, sirroz, hepatit, zatürre, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve hiperlipidemi dahil) ve ilk laboratuvar test sonuçlarını kapsıyordu. Bu sonuçlar arasında beyaz ve kırmızı kan hücresi sayıları, sodyum, potasyum, kalsiyum, klorür, glikoz, anyon boşluğu, kan pH, trombin zamanı, fibrinojen, kısmi tromboplastin zamanı, uluslararası normalize oran, toplam kolesterol, aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz yer almaktadır. Ayrıca, özel tedaviler (örneğin sürekli böbrek replasman tedavisi ve mekanik ventilasyon), klinik puanlar (SOFA, akut fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi III [APACHE III], basitleştirilmiş akut fizyoloji puanı II [SAPS II], Oxford akut hastalık şiddeti puanı [Oasis], Charlson komorbidite indeksi [Charlson] ve Glasgow koma ölçeği [GCS] puanları) ve klinik sonuçlar (hastanede kalıyor süresi, hastane içi ölüm, yoğun bakımda kalma ve yoğun bakım mortallığı) toplandı. Veri temizleme sırasında, %>30 eksik veri olan tahmin ediciler hariç tutuldu.

Albümin düzeltilmiş anion boşluğu (ACAG), yoğun bakıma yatıştan sonraki 24 saat içinde elde edilen serum anion boşluğu ve serum albümini ölçümlerinin ilk mevcut ölçümleri kullanılarak hesaplandı. İlk 24 saat içinde birden fazla ölçüm varsa, başvuru süresine en yakın değerler kullanıldı. ACAG için formül şöyledir:

Albümin - düzeltilmiş anion boşluğu = Anion boşluğu + [40 - Serum albümini (g/dL)] × 0.25²¹ (1)

Sonuçlar ve Ölçütler

Bu çalışmanın birincil sonuçları 30 günlük hastane ölümleri ve 30 günlük yoğun bakım mortalitleriydi. Sağlıklandırma analizinin indeks tarihi, yoğun bakıma yatış zamanıydı. Hastalar, bu indeks tarihinden itibaren 30 gün boyunca, hastaneden taburcu durumlarına bakılmaksızın takip edildi. Taburcu sonrası gerçekleşen ölüm olayları, MIMIC-IV veritabanına entegre edilmiş sosyal güvenlik ölüm endeksi (SSDI) kayıtları kullanılarak kaydedildi ve böylece hastane dışı ölümlerin doğru şekilde belirlenmesini sağladı.

İstatistiksel analiz

Sürekli değişkenler ortalama (standart sapma) veya medyan (çeyreklerarası aralık) olarak ifade edilirken, kategorik değişkenler sıklık ve yüzde olarak sunuldu. Normal dağılıma bağlı veriler için t-testleri veya varyans analizi (ANOVA) kullanıldı. Normal dağılıma uymayan veriler Mann-Whitney U testi veya Kruskal-Wallis testi kullanılarak analiz edildi. Kaplan-Meier sağ kalma analizi, farklı ACAG seviyelerinde son nokta olaylarının insidansını değerlendirmek için kullanıldı ve farklar log-rank testi kullanılarak değerlendirildi (Şekil 2).

Cox orantılı tehlike modeli, ACAG ile ölüm arasındaki ilişkiyi belirlemek için tehlike oranları (HR) ve %95 güven aralıkları (CI) hesaplamak için kullanıldı. ACAG hem sürekli değişken olarak hem de dörtlüklerle analiz edildi. Model ayarlamaları şu şekilde yapıldı: model 1 tek değişkenli analizi içeriyordu; Model 2 yaş, cinsiyet, boy, kilo ve ırka göre ayarlandı; ve model 3, sigorta durumu, medeni durum, WBC ve RBC sayıları, RDW, albümin, klorür, ALT, AST, SOFA skoru, APACHE III skoru, SAPS II puanı, Oasis skoru, Charlson skoru ve hipertansiyon, tip 2 diyabet, kalp yetmezliği, miyokard enfarktı, kötü hutlu tümörler, kronik böbrek hastalığı, akut böbrek yetmezliği, sirroz, hepatit gibi çeşitli eş hastalıklar için daha da ayarlandı. zatürre, felç, hiperlipidem, akut böbrek hasarı ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Model 3'teki kovaryantlar arasındaki kollinearlık, varyans enflasyon faktörü (VIF) kullanılarak değerlendirildi; VIF > 5 ise anlamlı kollineerliği gösterdi. Belirgin bir kollinearlık tespit edilmedi (tüm VIF < 3).

Hem hastane hem de yoğun bakım ortamlarında başlangıç ACAG ile ölüm oranı arasındaki doğrusal olmayan ilişkiyi incelemek için dört knotlu sınırlı kübik spline (RCS) regresyon modeli uygulandı. RCS analizi, ölüm riski eğrisinin eğiminin değiştiği bir dönüş noktasını özellikle test etti. Alt grup analizleri, yaş (≤70 yıl vs. >70 yaş), cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI; <21.4, 21.4–31.2, ≥31.2 kg^{/m 2}), hipertansiyon, tip 2 diyabet, miyokard enfarktüsü, kronik böbrek hastalığı, felme, akut böbrek hasarı, sürekli böbrek replasman tedavisi (CRRT) ve mekanik ventilasyon kullanımı gibi faktörlere dayalı katmanlar arasındaki potansiyel farklılıkları incelemek için yapıldı. Bu analizler, ACAG'ın birincil sonuçlar için prognostik değerinin tutarlılığını değerlendirdi. Cox modelleri ayrıca alt grup analizlerinde tüm temel değişkenler için ayarlama yapmak üzere kullanıldı. Etkileşim p-değerleri etki değişikliğini değerlendirmek için hesaplandı. Veri işleme ve analiz, R sürüm 4.3.0 (RRID: SCR_001905) kullanılarak gerçekleştirildi ve istatistiksel anlamlılık iki kuyruklu p < 0.05 olarak belirlendi. Eksik değerlerin işlenmesi için, zincirli denklemlerle çoklu ödüm (MICE) kullanılarak R paketi "fare" kullanılarak eksik rastgele varsayım altında uygulandı. Eksik değerleri %30'u aşan değişkenler atlamadan önce hariç tutuldu.

Sonuçlar

MIMIC-IV veritabanındaki yetişkin hastalar arasında 22.517 kişi uygunluk kriterlerini karşıladı. Başlangıçta, veritabanından 152 prognostik faktör çıkarıldı. Veri temizliğinin ardından, %30'dan fazla eksik veri olan 105 tahmin cihazı hariç tutuldu. Sonuç olarak, analiz için modele 47 prognostik faktör dahil edildi.

Dahil edilen hastaların özellikleri

Çalışmanın dahil etme kriterlerini karşılayan toplam 8.286 sepsis ...

Tartışma

Bu çalışma, daha yüksek albümin düzeltmeli anion boşluğunun (ACAG) şiddetli sepsisli hastalarda 30 günlük ölüm oranının artmasıyla anlamlı ilişkili olduğunu göstermektedir. Önemli yeni bulgulardan biri, ACAG ile ölüm orantı arasındaki doğrusal olmayan ilişkidir; bir dönüş noktası 23 değerindedir ve bu noktanın üzerinde risk orantısız şekilde artar. Alt grup analizleri, vücut kitle indeksi (BMI), akut böbrek hasarı (AKI), sürekli böbrek replasman tedavisi (CRRT) kullanımı ve mekanik venti...

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Veritabanı yönetim aracı	Navicat Premium (sürüm 16)	https://www.navicat.com	SQL sorgularını çalıştırmak ve MIMIC-IV veritabanından veri çıkarmak için kullanılır.
MIMIC-IV veritabanı (sürüm 2.2)	MIT Hesaplamalı Fizyoloji Laboratuvarı	https://mimic.mit.edu	Kritik hasta hastalar için kimliği silinmiş elektronik sağlık kayıtlarının kaynağı; erişim için CITI eğitiminin tamamlanması gerekir.
PostgreSQL	PostgreSQL Global Development Group	https://www.postgresql.org	MIMIC-IV veritabanını sorgulamak için kullanılan ilişkisel veritabanı yönetim sistemi.
R paketi: ggplot2	R İstatistiksel Hesaplama Vakfı	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	Kaplan-Meier eğrileri ve RCS grafikleri dahil olmak üzere yayın kalitesinde rakamlar oluşturmak için kullanılır.
R paketi: fareler	R İstatistiksel Hesaplama Vakfı	https://cran.r-project.org/package=mice	Eksik verilerin rastgele varsayımında birden fazla kez atama için kullanılır.
R paketi: rms	R İstatistiksel Hesaplama Vakfı	https://cran.r-project.org/package=rms	Kısıtlı kübik spline (RCS) regresyonunda doğrusal olmayan ilişkileri modellemek için kullanılır.
R paketi: hayatta kalma	R İstatistiksel Hesaplama Vakfı	https://cran.r-project.org/package=survival	Kaplan-Meier yaşama analizi ve Cox orantılı riskler regresyonu için fonksiyonlar sağlar.
R software (sürüm 4.3.0)	R İstatistiksel Hesaplama Vakfı	RRID: SCR_001905	Cox regresyonu, RCS ve alt grup analizleri dahil olmak üzere tüm veri analizleri için istatistiksel hesaplama ortamı.