Derleme makalesi

Kemik Rejenerasyonu için Akıllı Biyomalzemeler: Mikroçevresel Modülasyondan Kişiselleştirilmiş Terapiye

47 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/71939

⸱

8 Eylül 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

Bu makalede

Özet

Bu derleme; mikroçevresel modülasyon, stimülusa yanıt verebilirlik, immünomühendislik, 3D/4D baskı, yapay zeka destekli tasarım ve kişiselleştirilmiş kemik onarımındaki translasyonel zorluklara odaklanarak, kemik rejenerasyonu için akıllı biyomalzeme stratejilerini özetlemektedir.

Özet

Akıllı biyomalzemelerin hızlı gelişimi; kompleks kemik defektleri, kaynamayan kırıklar ve tümör rezeksiyonu sonrası rekonstrüksiyon için yeni terapötik yollar açmıştır. Geleneksel kemik ikameleri genellikle yetersiz biyoyaktivite, mekanik uyumsuzluk ve iyileşme mikroçevresini modüle etme kapasitesinin eksikliği gibi sorunlarla karşı karşıyadır. Buna karşılık, akıllı biyomalzemeler, dış uyarılara (ışık, elektrik, manyetik alanlar veya mekanik kuvvetler) veya iç ipuçlarına (ROS, pH veya enzim aktivitesi) yanıt olarak fizikokimyasal özelliklerini dinamik olarak ayarlayarak hücresel davranışlar ve yerel mikroçevresel dinamikler üzerinde hassas kontrol sağlayabilirler. İmmüno-mühendislik ürünü malzemelerdeki, özellikle makrofajları pro-rejeneratif M2 fenotipine doğru polarize etmek için tasarlanmış olanlardaki son gelişmeler, inflamasyonu azaltma ve osteogenezi hızlandırma konusunda umut verici sonuçlar göstermiştir. Eş zamanlı olarak, 3D/4D baskı teknolojileri; iskele mimarisinin, degradasyon profillerinin ve biyoaktif faktörlerin uzaysal dağılımının programlanabilir kontrolüne olanak tanıyarak kişiselleştirilmiş terapötik stratejileri desteklemektedir. Yapay zeka güdümlü malzeme keşfi ve yapısal optimizasyon, yeni nesil, yüksek performanslı kemik onarım biyomalzemeleri için tasarım alanını daha da genişletmektedir. Bu derleme; uyaran-duyarlı mekanizmalar, immün-modülatör stratejiler, gelişmiş üretim teknolojileri ve AI destekli tasarıma vurgu yaparak kemik rejenerasyonu için akıllı biyomalzemelerdeki son gelişmelerin kapsamlı bir sentezini sunmakta, klinik uygulamalarının önündeki temel engelleri ve gelecek yönelimlerini vurgulamaktadır. Bu derlemede, "smart biomaterial" (akıllı biyomalzeme) genel bir terim olarak kullanılmıştır; "stimulus-responsive biomaterial" (uyaran-duyarlı biyomalzeme), dış bir tetikleyiciye (ışık, manyetik, elektriksel, mekanik, pH, ROS veya enzim) yanıt veren alt sınıfı ifade eder ve "intelligent biomaterial" (akıllı biyomalzeme), "smart biomaterial" ile eş anlamlı kabul edilmiştir. Bu terimler birbirinin yerine rastgele kullanılmamıştır.

Giriş

Geniş kemik defektleri, kaynamayan kırıklar ve tümör rezeksiyonu sonrası rekonstrüksiyonlar, dünya çapında önemli morbidite ve engelliliğe yol açarak ortopedideki en zorlu sorunlar arasında yer almaya devam etmektedir1,2. Otogreftler, allogreftler, metal implantlar ve konvansiyonel biyoseramikler dahil olmak üzere geleneksel terapötik yaklaşımlar klinik sonuçları bir dereceye kadar iyileştirmiş olsa da; donör bölge kısıtlılığı, immün reddedilme, enfeksiyon riski, yetersiz biyaktivite ve kompleks rejeneratif mikroortamı modüle etme kapasitesinin sınırlı olması nedeniyle halen kısıtlıdırlar3,4,5. Bu sınırlamalar, özellikle konvansiyonel materyallerin artık hassas onarım ve fonksiyonel rejenerasyon taleplerini karşılayamadığı geniş segmental defektlerde, inflamasyonla ilişkili kemik kayıplarında ve hastaya özgü yapısal rekonstrüksiyon gerektiren senaryolarda belirgin hale gelmektedir6.

Kemik dokusu mühendisliğindeki hızlı ilerlemeler, akıllı biyomalzemelerin ortaya çıkmasını tetiklemiştir. Statik malzemelerin aksine akıllı biyomalzemeler; ışık, elektriksel veya manyetik alanlar ve mekanik kuvvetler gibi dış uyaranlara veya reaktif oksijen türleri (ROS), asidik pH veya anormal enzimatik aktivite dahil olmak üzere iç patolojik ipuçlarına yanıt olarak fizikiokimyasal özelliklerini dinamik olarak ayarlayabilirler3,7,8,9,10. Bu tür bir tepkisellik; hücre davranışlarının, enflamatuar kaskadların ve rejeneratif süreçlerin hassas bir şekilde modülasyonuna olanak tanır. Buna paralel olarak, immünomühendisliğin yükselişi; makrofaj polarizasyonunu, T-hücresi fonksiyonunu ve sitokin ağlarını organize edebilen malzemeleri tanıtarak, kemik iyileşmesini belirgin şekilde artırmak için enflamasyonun, onarımın ve yeniden şekillenmenin evreye özgü düzenlenmesini mümkün kılmıştır4,11. 3D/4D baskıdaki gelişmeler ise iskale mimarisi, mekanik özellikler, biyoaktif faktörlerin uzamsal dağılımı ve hatta dinamik şekil değiştirme üzerinde özelleştirilebilir kontrole izin vererek, yüksek derecede kişiselleştirilmiş terapötik stratejileri desteklemektedir11,12,13. Ayrıca, yapay zekanın (AI) malzeme taramasına, yapısal optimizasyona ve bireyselleştirilmiş tasarıma entegrasyonu, yeni nesil akıllı kemik rejeneratif biyomalzemelerin geliştirme döngüsünü hızlandırmaktadır14 (Şekil 1).

Preklinik ve hayvan çalışmalarındaki bu gelecek vaat eden ilerlemelere rağmen, klinik çevirinin önünde önemli engeller bulunmaya devam etmektedir. Bunlar arasında in vivo ortamdaki çoklu uyaran yanıtlılığın doğuştan gelen karmaşıklığı, materyal bozunma kinetiği ile kemik rejenerasyonunun zamansal sırası arasındaki uyumsuzluklar, immünomodülatör fonksiyonlardaki istikrarsızlık, ölçeklenebilir üretimdeki zorluklar ve standartlaştırılmış düzenleyici çerçevelerin eksikliği yer almaktadır15. Bu nedenle, temel ilkeleri aydınlatmak ve translasyonel ilerlemeye rehberlik etmek için mevcut tasarım stratejilerinin, uyaran yanıtlı mekanizmaların, immünomodülatör yaklaşımların ve gelişmiş üretim teknolojilerinin sistematik bir sentezi gereklidir.

Bu mülahazalar doğrultusunda, akıllı biyomalzemelerin tasarımının, iyileşme süreci boyunca tek ve statik bir işlev sunmak yerine, kemik yaralanması iyileşmesinin birbirini izleyen üç aşamasıyla —inflamasyon, onarım ve yeniden şekillenme— uyumlu olması gerektiğini öne sürüyoruz. Bu nedenle, tartışmamız temel olarak şu birkaç hususa odaklanmaktadır: (i) kemik iyileşmesinin her aşamasındaki biyolojik ihtiyaçlar ve akıllı biyomalzemeler için ilgili tasarım ilkeleri; (ii) talep üzerine aktive edilebilen temel kimyasal reaksiyonlar ve fiziksel sinyaller; (iii) kişiselleştirilmiş uygulamaları destekleyen üretim ve hesaplama platformları (3D/4D baskı, yapay zeka destekli tasarım, çip üstü organ); ve (iv) uygulama öncesinde aşılması gereken klinik translasyon engelleri. Materyalleri kimyasal bileşimine veya uygulamasına göre sınıflandıran güncel derlemelerden farklı olarak, bu derleme, iyileşme aşamalarıyla uyumlu bir tasarım çerçevesiyle karakterize edilmiştir ve in vitro çalışmalardan büyük hayvan deneylerine, hatta klinik çalışmalara kadar her materyal türü için kanıt düzeylerini net bir şekilde karşılaştırmaktadır.

İnceleme ve perspektif

Kemik iyileşmesinin biyolojik temeli ve mikroçevresel düzenleme
Kemik iyileşmesi; inflamasyon, doku onarımı ve yeniden şekillenme (remodelling) şeklinde örtüşen aşamalarla ilerleyen, yüksek düzeyde koordine edilmiş rejeneratif bir süreçtir. Bu aşamalar bağımsız olaylar değil; immün hücreler, osteojenik hücreler, vasküler hücreler, hücre dışı matris bileşenleri ile lokal biyokimyasal ve mekanik uyaranlar tarafından kontrol edilen sürekli bir biyolojik programdır16,17. Erken inflamasyon aşamasında, doku hasarı hematom oluşumunu ve nötrofiller ile makrofajların hızla bölgeye toplanmasını başlatır. Bu hücreler nekrotik dokuyu temizler ve vasküler içeri büyümeyi başlatmaya yardımcı olan ve osteoprogenitör hücreleri defekt bölgesine çeken tümör nekroz faktörü, interlökin-1 ve interlökin-6 dahil olmak üzere inflamatuar medyatörleri salgılar18,19,20. Bu erken inflamatuar yanıt onarımın başlatılması için gereklidir, ancak süresi ve şiddeti sıkı bir şekilde kontrol edilmelidir. Aşırı veya kalıcı inflamasyon; osteojenik farklılaşmayı bozabilir, anjiyogenezi geciktirebilir ve kaynamama (non-union) veya kusurlu rejenerasyona katkıda bulunabilir (Şekil 2).

İnflamasyon çözüldükçe, kemik onarımı; kondrositlerin, fibroblastların, osteoblastların, mezenkimal kök hücrelerin ve endotel hücrelerin koordineli aktivitesi ile karakterize edilen bir reparatif faza girer. Bu faz sırasında, kartilajinöz kallus oluşumu, hücre dışı matris depozisyonu, anjiyogenez ve mineralizasyon, defekti kademeli olarak köprüler ve yeni kemik oluşumu için yapısal bir şablon oluşturur16,21. Kemik morfogenetik proteinler ve vasküler endotelyal büyüme faktörü gibi büyüme faktörleri, osteojenik taahhüdü ve neovaskülarizasyonu destekledikleri için bu sürecin merkezinde yer alır22,23. Final remodeling fazı, dengeli osteoblast aracılı matris oluşumu ve osteoklast aracılı rezorpsiyon yoluyla, immatür onarım dokusunun matür kemik ile yer değiştirmesini içerir17,24. Bu aşama aylar veya yıllarca sürebilir ve kemik mimarisinin ve mekanik dayanıklılığın geri kazanılması için esastır.

İmmün mikroçevrenin, kemik rejenerasyonu kalitesinin temel belirleyicilerinden biri olduğu giderek daha fazla kabul görmektedir. Makrofajlar, fenotipleri iyileşme sırasında dinamik olarak değiştiği için özellikle önemlidir. M1 benzeri makrofajlar erken savunmayı, döküntü temizliğini ve inflamatuar sinyalleri desteklerken; M2 benzeri makrofajlar inflamasyonun çözümlenmesini, anjiyogenezi, osteojenik diferansiyasyonu ve doku yeniden şekillenmesini teşvik eder25,26,27. T lenfositleri de bu sürece katkıda bulunur. Düzenleyici T hücreleri, aşırı immün aktivasyonu baskılayarak elverişli bir rejeneratif ortam oluşturabilirken; CD4⁺ ve CD8⁺ T hücreleri makrofaj aktivitesini, vasküler oluşumu ve kemik metabolizmasını etkiler28,29,30. Bu nedenle, başarılı bir kemik onarımı sadece osteojenik stimülasyona değil, aynı zamanda koordineli bir immün düzenlemeye de bağlıdır.

Akıllı biyomalzemeler, bu karmaşık mikroçevre ile etkileşime girmek için benzersiz bir konuma sahiptir. Öncelikle yapısal destek sağlayan pasif iskelelerin aksine, akıllı biyomalzemeler; defekt bölgesinin biyolojik ihtiyaçlarına yanıt olarak yüzey kimyasını, topografyasını, sertliğini, gözenekliliğini, bozunma davranışını ve biyoaktif faktör salınımını düzenleyecek şekilde tasarlanabilir. Yüzey fonksiyonel grupları, ıslanabilirlik ve nano-/mikro ölçekli mimari; makrofaj tanınmasını, adezyonu, yayılmasını ve polarizasyonunu etkileyerek, uzun süreli inflamasyondan pro-rejeneratif bir bağışıklık durumuna geçişi teşvik edebilir31,32. Öte yandan; matriks sertliği, elastik modül, gözenek mimarisi ve uzaysal biyokimyasal gradyanlar, mezenkimal kök hücre adezyonunu, migrasyonunu ve osteojenik farklılaşmasını modüle edebilir33,34. Birbiriyle bağlantılı gözenek ağları; vasküler invazyonu, besin difüzyonunu ve trabeküler kemik penetrasyonunu daha da destekler35. Bu nedenle, akıllı biyomalzeme tasarımının temel prensibi, malzeme özelliklerini kemik iyileşmesinin zamansal ve uzaysal gereksinimleriyle uyumlu hale getirmektir.

Yukarıda açıklanan biyolojik olaylar, akıllı biyomalzemeler üzerinde açık ve zaman çözünürlüklü tasarım kısıtlamaları oluşturur. İlk olarak, inflamatuar faz, biyomalzemelerin yabancı cisim yanıtını minimize etmesini ve inflamasyonu aktif olarak çözmesini gerektirir; bu durum, ROS süpürücülerinin (örneğin, ceria nanoparçacıkları, TEMPO-konjuge hidrojeller), pH-uyarımlı anti-inflamatuar salınımın (örneğin, asidik yara mikroortamında pH 5.5–6.5'te parçalanan Schiff bazı bağlayıcılar) ve makrofaj katılımını pro-çözücü bir fenotipe yönlendiren immünomodülatör yüzey kimyalarının kullanımını teşvik etmiştir. İkinci olarak, onarım fazı, osteojenik ve anjiyojenik uyaranların sürdürülebilir ve mekânsal olarak desenlenmiş bir şekilde iletilmesini gerektirir; bu da büyüme faktörü yüklü mikrokürelerin, afinite tabanlı salım sistemlerinin (örneğin, BMP-2 için heparin-bağlayıcı peptidler) ve MSC hizalanmasına rehberlik eden elektrostatik olarak desenlenmiş substratların geliştirilmesine yol açmıştır. Üçüncü olarak, yeniden şekillenme fazı, konakçı kemiği ile mekanik uyumluluk ve talep üzerine bozunma gerektirir; bu da sertten-yumaşağa dinamik hidrojellerin, mineral kaplı iskelelerin ve stres-adaptif 4D basılı geometrilerin geliştirilmesini motive etmiştir. Önemli olan nokta, bu üç tasarım kuralının birbirinden bağımsız olmamasıdır: İnflamasyonu erken çözen bir malzeme, eğer çoktan bozunmuşsa onarım fazında etkili olmayacaktır. Bu zamansal etkileşim, akıllı biyomalzeme kavramını motive eden temel tasarım zorluğudur ve bu derlemeyi statik biyomalzeme incelemelerinden ayıran özelliktir.

Bir diğer tasarım hususu; yaş, cinsiyet, komorbiditeler (osteoporoz, diyabet, sigara kullanımı), BMP ve VEGF yolaklarındaki genetik polimorfizmler ve defekt geometrisinin etkisiyle ortaya çıkan, iyileşme seyirlerindeki hastaya özgü değişkenliktir. Bu değişkenlik; iyileşme biyobelirteçlerinin (örneğin pH, sıcaklık, enzimatik aktivite) gerçek zamanlı izlenmesinin büyüme faktörlerinin isteğe bağlı salınımını tetiklediği veya mekanik özellikleri adapte ettiği, "Gelişen teknolojiler ve klinik translasyon" bölümünde tartışılan kişiselleştirilmiş, kapalı döngü biyomalzeme sistemlerinin temel gerekçesidir.

Son olarak, biyolojiden türetilen tasarım kuralları, her bir materyal sınıfı için kanıt tabanıyla açıkça karşılaştırılmalıdır. Bu nedenle, sonraki bölümler, mevcut akıllı biyomateryal incelemelerindeki önemli bir boşluğu doldurmak amacıyla, genelinde tasarım kuralı → materyal örneği → kanıt düzeyi (in vitro/küçük hayvan/büyük hayvan/klinik) yapısını benimsemektedir.

Kemik rejenerasyonu için stimulusa yanıt veren akıllı biyomalzemeler
Stimulusa yanıt veren biyomalzemeler, dış fiziksel ipuçlarını veya endojen patolojik sinyalleri programlanabilir malzeme yanıtlarına dönüştürebildikleri için akıllı biyomalzemelerin ana bir sınıfını temsil ederler. Bu yanıtlar; degradasyon hızında, mekanik özelliklerde, yüzey karakteristiklerinde, ilaç salınımında, büyüme faktörü sunumunda veya hücresel etkileşimlerde meydana gelen değişiklikleri içerebilir3,15,36,37 (Şekil 3). Kemik rejenerasyonunda bu özellik, defekt mikroçevresinin zamanla önemli ölçüde değişmesi nedeniyle özellikle değerlidir. Erken inflamatuar lezyonlar aşırı reaktif oksijen türleri, asidik pH ve proteolitik enzimler içerebilirken, daha sonraki onarım aşamaları anjiyogenez, osteojenik farklılaşma, mineral birikimi ve mekanik remodeling gerektirir. Bu nedenle, stimulusa yanıt veren malzemeler statik bir destekten ziyade evreye uyarlanmış bir düzenleme sağlayabilir.

Dışarıdan yanıt veren biyomalzemeler; ışık, elektriksel stimülasyon, manyetik alanlar, ultrason, mekanik yükleme ve piezoelektrik sinyaller dahil olmak üzere uygulanan fiziksel uyaranlar tarafından aktive edilir. Özellikle yakın kızılötesiye yanıt veren malzemeler olan ışığa duyarlı sistemler, yakın kızılötesi ışığın fototermal dönüşümü, fotokimyasal reaksiyonları ve terapötik moleküllerin kontrollü salınımını tetikleyebilmesi nedeniyle büyük ilgi görmüştür38,39,40. Tümör rezeksiyonu veya enfeksiyonla komplike olmuş kemik defektlerinde, fototermal malzemeler çift fonksiyon sağlayabilir: önce lokal tümör ablasyonu veya antibakteriyel aktivite, ardından kemik onarımının desteklenmesi15,40. Ancak, bu strateji translasyonel zorluklarla da karşı karşıyadır. Işık penetrasyonu derin dokularda sınırlıdır, kollateral hasarı önlemek için termal doz dikkatle kontrol edilmelidir ve klinik uygulama, optik cihazların cerrahi veya ameliyat sonrası iş akışlarına entegre edilmesini gerektirir41. Bu nedenle, ışığa duyarlı sistemler en çok yüzeysel, cerrahi olarak açığa çıkarılmış veya cihazla erişilebilen defektler için uygun olabilir.

Elektriksel ve piezoelektrik biyomalzemeler, kemiğin doğal elektromekanik özelliklerinden esinlenilmiştir. Kemik, mekanosensitif bir dokudur ve mekanik yükleme, kemik yeniden şekillenmesini ve kütle korunumunu etkileyen biyoelektriksel sinyaller üretebilir42. İletken polimerler, karbon tabanlı nanomalzemeler ve elektriksel olarak aktif iskeleler; hücre membran potansiyelini, hücre içi sinyalleşmeyi, osteojenik diferansiyasyonu ve mineralizasyonu modüle edebilir43,44,45. Piezoelektrik biyomalzemeler, deformasyonu lokalize elektriksel stimülasyona dönüştürerek mekanik ve elektriksel regülasyon arasında köprü kurar46,47. Bu durum, fizyolojik hareketin ve mekanik stresin iyileşme ortamının bir parçası olduğu yük taşıyan defektler için oldukça önemlidir. Mekanik desteği biyoelektriksel regülasyonla entegre eden bu malzemeler, tamamen çözünür büyüme faktörlerine güvenmeden osteogenezi artırabilir. Bununla birlikte; stimülasyon yoğunluğu, süresi, cihaz uyumluluğu ve uzun vadeli güvenlilik, klinik uygulamadan önce dikkatli bir optimizasyon gerektirmektedir.

Manyetik duyarlı biyomalzemeler, uzaktan ve mekansal olarak kontrollü düzenleme için başka bir yol sunar. Demir oksit bazlı bileşenler gibi manyetik nanoparçacıkların dahil edilmesiyle, iskeleler veya hidrojeller harici manyetik alanlara yanıt verebilir; bu da yönlendirilmiş ilaç iletimini, artırılmış hücre katılımını, gelişmiş anjiyogenezi ve osteojenik stimülasyonu mümkün kılar43,48. Işık duyarlı sistemlerle karşılaştırıldığında, manyetik stimülasyon daha derin doku penetrasyonu ve noninvaziv uzaktan kontrol sağlayabilir. Ancak, manyetik parçacıkların dozu, dağılımı, degradasyonu ve uzun vadeli retansiyonu kapsamlı bir şekilde değerlendirilmelidir. Mekanik duyarlı malzemeler de kemik onarımıyla oldukça ilgilidir. Sertlik, elastikiyet, gözenek geometrisi ve yüzey mimarisinin ayarlanmasıyla, bu sistemler doğal kemiğin mekanik mikroçevresini taklit edebilir ve osteojenik diferansiyasyonda rol oynayan mekanotransdüksiyon yolaklarını aktive edebilir45,49. Birlikte değerlendirildiğinde, harici olarak duyarlı malzemeler yüksek zamansal kontrol edilebilirlik sağlar, ancak başarıları güvenli stimülasyon parametrelerine, cihaz entegrasyonuna, tekrarlanabilirliğe ve hasta uyumuna bağlıdır.

İçsel olarak duyarlı biyomalzemeler, yerel mikroçevre içindeki patolojik veya rejeneratif sinyaller tarafından aktive edilir. Aşırı oksidatif stresin kronik inflamasyon, osteoporoz, tümörle ilişkili kemik defektleri ve bozulmuş iyileşme süreçlerinde yaygın görülmesi nedeniyle, reaktif oksijen türlerine duyarlı malzemeler özellikle önem taşımaktadır50,51. Süregelen reaktif oksijen türleri birikimi hücrelere zarar verir, osteojenik sinyallemeyi bozar ve kemik oluşumu ile rezorpsiyonu arasındaki dengeyi altüst eder. Oksidasyonla parçalanabilen bağlar, reaktif oksijen türleri ile bozunabilen çapraz bağlayıcılar veya antioksidan yüklü nanoyapılar içeren bu malzemeler, oksidatif ortamlarda seçici olarak bozunabilir veya terapötik ajanlar salabilir52,53. Reaktif oksijen türlerine duyarlı hidrojeller ve nanoparçacıklar; inflamasyonu azaltma, osteojenik sinyallemeyi geri kazandırma ve osteoblast aktivitesini artırma potansiyeli göstermiştir54.

pH-duyarlı biyomalzemeler; inflamatuar, enfeksiyona bağlı veya tümör ilişkili kemik lezyonlarındaki asidik mikroortamlardan yararlanacak şekilde tasarlanmıştır. İnorganik bileşenler, kalsiyum fosfat sistemleri, polimer ağlar ve hidrojeller; hafif asidik koşullar altında tercihli olarak çözünecek, şişecek veya ilaç salacak şekilde mühendislik yöntemleriyle geliştirilebilir55,56,57,58. Bu durum, sağlıklı dokulardaki gereksiz salınımı sınırlarken antibakteriyel ajanların, antitümör ilaçların, antioksidanların, büyüme faktörlerinin veya osteojenik moleküllerin lokalize şekilde iletilmesine olanak tanır. Enzim-duyarlı biyomalzemeler, özellikle ekstraselüler matris yeniden şekillenmesi ve doku onarımında rol oynayan matris metalloproteinazları gibi artmış proteolitik aktiviteyi hedefler. Enzimle parçalanabilir çapraz bağlayıcılar veya peptid dizileri ekleyerek, hidrojeller ve iskeleler, erken iyileşme sırasında yapısal desteği korurken ihtiyaç halinde osteojenik veya immünomodülatör faktörler salabilir59,60,61. Harici duyarlı sistemlerle karşılaştırıldığında, dahili duyarlı malzemeler, hastalık veya onarımla ilişkili sinyaller tarafından aktive edildikleri için kapalı döngü platformlarına benzerler. Bununla birlikte; mikroortam heterojenliği, hastadan hastaya değişkenlik, yetersiz stimülasyon yoğunluğu ve uzun süreli stabilite temel engeller olmaya devam etmektedir10,62. Yukarıda tartışılan temel stimülasyon-duyarlı biyomalzeme stratejileri Tablo 1'de özetlenmiştir.

Kemik rejenerasyonu için immüno-mühendislik stratejileri
Bağışıklık sistemi, kemik iyileşmesinin her aşamasını aktif olarak düzenlediği için immüno-mühendislik, akıllı biyomalzemelerin tasarımında merkezi bir strateji haline gelmiştir. İmmüno-mühendislik ürünü biyomalzemelerin amacı, yalnızca inflamasyonu baskılamak değil, bağışıklık yanıtlarını evreye özgü bir şekilde yönlendirmektir. İyi tasarlanmış bir immünomodülatör iskele, erken dönem koruyucu inflamasyona izin vermeli, kronik inflamatuar hasarı önlemeli, doku onarımına geçişi teşvik etmeli, osteogenezi ve anjiyogenezi desteklemelidir4,63. Bu kavram; özellikle büyük defektler, enfeksiyona bağlı defektler, yaşlanmaya bağlı bozulmuş iyileşme ve bağışıklık sistemindeki düzensizliklerin genellikle rejenerasyonu engellediği inflamatuar kemik kayıpları için büyük önem taşımaktadır.

Makrofajlar, kemik rejeneratif biyomalzemelerde en yaygın çalışılan immün hedeflerdir. Onarımın erken evresinde, M1 benzeri makrofajlar, tümör nekroz faktör-α, interlökin-1 ve interlökin-6 dahil olmak üzere pro-inflamatuar sitokinler salgılar. Bu sitokinler patojenlerin temizlenmesine, nekrotik dokunun uzaklaştırılmasına ve reparatif hücrelerin çağrılmasına katkıda bulunur64,65,66. Ancak, kalıcı M1 benzeri aktivasyon inflamasyonu artırabilir, osteojenik diferansiyasyonu inhibe edebilir ve vaskülarizasyonu bozabilir. İyileşme ilerledikçe, makrofajlar normalde interlökin-10, transforme edici büyüme faktörü-β, vasküler endotelyal büyüme faktörü ve kemik morfogenetik proteinlerin salgılanmasıyla karakterize olan M2 benzeri reparatif bir fenotipe kayar63,67,68. Bu mediyatörler inflamasyonun çözülmesini, matris yeniden yapılandırılmasını, anjiyogenezi ve yeni kemik oluşumunu destekler. Bu nedenle, zamanında ve uygun ölçekte gerçekleşen M2 benzeri polarizasyon başarılı onarımın temel belirleyicisiyken, uzamış M1 baskınlığı gecikmiş iyileşme ve non-union ile ilişkilidir69,70,71. Akıllı biyomalzemeler, çok sayıda materyal düzeyindeki ipucu aracılığıyla makrofaj davranışını etkileyebilir. Yüzey yükü, fonksiyonel grup yoğunluğu, ıslanabilirlik, sertlik, pürüzlülük ve nano-/mikro-topografi; makrofaj adezyonunu, morfolojisini, yayılımını ve aktivasyon durumunu etkileyebilir68,72,73. Örneğin, belirli yüzey mimarileri, pro-reparatif bir fenotipi teşvik ederken aşırı inflamatuar aktivasyonu azaltabilir. Ek olarak biyomalzemeler; interlökin-4, interlökin-13, mikroRNA'lar veya M2 benzeri polarizasyonu güçlendiren diğer biyoaktif ajanlar gibi immünomodülatör molekülleri iletmek üzere tasarlanabilir74. Bu stratejiler, biyomalzemelerin inert implantlar yerine immün-yönlendirici platformlar olarak işlev görmesini sağlar.

Sitokin ve kemokin regülasyonu, immüno-mühendislik ürünü biyomalzemelerin potansiyelini daha da genişletmektedir. Kemik iyileşmesi dinamik sitokin değişimleri gerektirir: erken dönem pro-inflamatuar sinyaller onarımı başlatırken, daha sonraki anti-inflamatuar ve pro-rejeneratif sinyaller doku oluşumunu destekler69,70,71. İnterlökin-4 veya interlökin-13'ün kontrollü salınımı, kalıcı inflamasyonu azaltabilir ve makrofajların onarıcı bir fenotipe geçişini teşvik edebilir74. Transforming büyüme faktörü-β, vasküler endotelyal büyüme faktörü ve kemik morfogenetik proteinlerin ardışık salınımı; matriks yeniden yapılanmasını, anjiyogenezi ve osteogenezi koordine edebilir75,76. Zamansal olarak programlanmış bu yaklaşım, kemik iyileşmesinin fizyolojik sırasını daha iyi yansıttığı için sürekli tek faktörlü salınıma göre daha üstün olabilir.

Kemokinler aynı zamanda immün ve progenitör hücrelerin defekt bölgesine çekilmesi için değerlidir. Monosit kemoatraktan proteini-1, CCR2 aracılı sinyalizasyon yoluyla makrofajları ve mezenkimal progenitör hücreleri çekebilir, böylece erken immün modülasyonu ve onarım başlangıcını destekleyebilir77,78. C-X-C motif kemokin ligandı 12, kök hücre homing sürecini teşvik edebilir ve osteogenez için sürdürülebilir bir hücre kaynağı sağlayabilir79,80. Biyomalzemeler, uzamsal kemokin gradyanları oluşturarak, pasif hücre infiltrasyonuna güvenmek yerine hücresel çekimi aktif olarak organize edebilir. Bununla birlikte, immün modülasyon dikkatle dengelenmelidir. Erken inflamasyonun aşırı baskılanması, hasarlı dokunun temizlenmesini engelleyebilirken, kontrolsüz kemokin salınımı immün infiltrasyonu uzatabilir. Benzer şekilde, aşırı veya zamanlaması yanlış M2 benzeri polarizasyon, immün gözetimi tehlikeye atabilir. Bu nedenle, yeni nesil immüno-mühendislik biyomalzemeler; makrofaj modülasyonunu, kök hücre çekimini, anjiyogenezi ve osteojenik stimülasyonu koordineli bir çerçevede entegre ederek dinamik, tersinir ve çok hedefli bir immün düzenleme hedeflemelidir81,82.

Güncel osteoimmünoloji araştırmaları, klasik M1/M2 paradigmasını önemli ölçüde revize etmiştir. Makrofaj fenotiplerinin artık ayrık M1/M2 durumlarından ziyade bir süreklilik üzerinde var olduğu anlaşılmaktadır ve kırık kallusunun tek hücreli transkriptomik çalışmaları, iyileşme sürecinin farklı zamanlarında ortaya çıkan ve çözülen, transkripsiyonel olarak birbirinden farklı en az 5–7 makrofaj alt popülasyonu tanımlamıştır. Bunlar arasında, kemik yüzeylerini döşeyen doku yerleşik makrofajlar olan osteomaklar, osteoblastların sürdürülmesinde birbirinin yerine geçemeyecek roller oynar ve biyomalzeme tabanlı immünomodülasyon için farklı bir hedef olarak önerilmiştir.

Kemik iyileşmesi sırasındaki bağışıklık yanıtı, makrofajların ötesinde; nötrofillerin, dendritik hücrelerin, T hücrelerinin ve osteoklastların koordineli faaliyetlerini içerir. Erken inflamasyondaki nötrofil hücre dışı tuzakları (NET'ler), düzenleme bozukluğu oluştuğunda M1→M2 geçişini geciktirir. Dendritik hücreler, doğuştan gelen bağışıklık ile edinilmiş bağışıklık arasında köprü kurar ve mezenkimal kök hücre (MSC) katılımını modüle eder. T hücreleri, özellikle de Treg'ler, IL-10 ve CTLA-4 sinyali aracılığıyla kemik oluşumunu teşvik ederken, Th17 hücreleri pro-osteoklastojenik olabilir. Bu popülasyonların zamansal heterojenliği, genel değil, evreye özgü bir immünomodülatuar tasarım gerektiğini savunmaktadır.

M1→M2 geçişi yaygın olarak faydalı görülse de, son kanıtlar aşırı veya uzun süreli M2 benzeri polarizasyonun kemik rejenerasyonunu bozabileceğini göstermektedir. M2 makrofajları, sürekli yüksek seviyelerde olduğunda fonksiyonel kemik entegrasyonundan ziyade heterotopik ossifikasyon, iliğin adipogenezi ve fibröz enkapsülasyon ile ilişkilendirilen TGF-β, IL-10 ve PDGF salgılar. Bu durum, biyomalzemenin ilk 7–10 gün boyunca inflamasyonu aktif olarak çözdüğü ve ardından M2 polarizasyonunu tetiklemeyi bırakarak yeniden şekillenmeye (remodeling) doğal geçişe izin verdiği, zamanla sınırlı bir immünomodülasyon ihtiyacını vurgulamaktadır. Gelecekteki akıllı biyomalzemelerin, onarım aşamasının ötesinde sürekli M2 polarizasyonunu önleyen yerleşik kapatma anahtarları (örneğin, enzimatik olarak degrade olabilen immünomodülatör motifler) içermesi gerektiğini öne sürüyoruz. Bu bölümde tartışılan immünomühendislik stratejileri Tablo 2'de özetlenmiştir.

3B/4B baskı ve kişiselleştirilmiş kemik onarımı
Kişiselleştirilmiş kemik rejenerasyonu, yalnızca biyolojik ihtiyaçlarla değil, aynı zamanda bireysel defektlerin anatomik ve mekanik özellikleriyle de uyumlu biyomalzemeler gerektirir. Üç boyutlu baskı; klinik görüntüleme, dijital rekonstrüksiyon ve hassas eklemeli imalat tabanlı hasta spesifik iskele tasarımına olanak tanıdığı için bu amaçla güçlü bir araç haline gelmiştir83,84,85,86. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme; bir kemik defektinin geometrisini, eğriliğini, hacmini ve yük taşıma gereksinimlerini yeniden oluşturmak için kullanılabilir. Bu veriler daha sonra, düzensiz anatomik yapılara uyan ve uygun mekanik destek sağlayan iskelelerin üretimine rehberlik edebilir85,86,87. Bu durum; anatomik hassasiyetin fonksiyonel sonuçları güçlü bir şekilde etkilediği mandibuler rekonstrüksiyon, segmental uzun kemik defektleri, kraniofasiyal onarım ve tümör rezeksiyonu sonrası defektler için özellikle önemlidir.

Mikro ölçekte 3D baskı; gözenek boyutu, gözeneklilik, gözenekler arası bağlantı ve iç mimari üzerinde kontrol sağlar. Bu parametreler hücre göçü, vasküler invazyon, besin difüzyonu, atıkların uzaklaştırılması ve yeni kemik depolanması için kritiktir88. Gradyan yapılar, mekanik destek için yoğun bölgeler ile biyolojik entegrasyon için gözenekli bölgeleri dengeleyerek doğal kemiğin heterojen mimarisini taklit edebilir89,90. Biyobozunur basılmış iskeleler; stres kalkanlama, kronik inflamasyon ve ikincil çıkarma gereksinimi dahil olmak üzere, kalıcı metalik implantlarla ilişkili uzun vadeli komplikasyonları daha da azaltabilir91,92. Böylece 3D baskı, yapısal hassasiyet ile biyolojik fonksiyonun entegrasyonu için bir platform sunar.

3D baskının bir diğer önemli avantajı, biyomoleküller, hücreler ve materyal kompozisyonu üzerinde uzamsal kontrol sağlamasıdır. Kemik morfogenetik proteinler ve vasküler endotelyal büyüme faktörü gibi büyüme faktörleri, osteogenezi ve anjiyogenezi koordineli bir şekilde teşvik eden fonksiyonel bölgeler oluşturmak amacıyla bir iskelenin önceden tanımlanmış bölgelerine entegre edilebilir91,93. Kemik rejenerasyonu eş zamanlı vaskülarizasyon ve mineralizasyon gerektirdiğinden, bu strateji özellikle değerlidir. Uzamsal olarak organize edilmiş iletim, iskelenin farklı bölgelerinde farklı hücre davranışlarını yönlendirerek doğal kemiğin kortikal-trabeküler organizasyonuna benzer bir yapı oluşturabilir. Ayrıca 3D baskı; farklı degradasyon hızlarına, sertlik değerlerine veya biyoaktif fonksiyonlara sahip birden fazla materyalin entegrasyonuna izin vererek hem mekanik olarak destekleyici hem de biyolojik olarak yönlendirici iskelelerin oluşturulmasını sağlar94.

Dört boyutlu baskı, yapı veya fonksiyonda zamana bağlı değişiklikler getirerek 3B baskının üzerine inşa edilir. Şekil hafızalı polimerler veya uyarana yanıt veren malzemeler kullanan 4B baskılı yapılar; sıcaklık, pH, iyonlar, hidrasyon veya vücut sıvıları gibi çevresel ipuçlarına yanıt olarak konfigürasyonlarını, sertliklerini, gözenekliliklerini, bozunma davranışlarını veya salınım kinetiklerini değiştirebilirler83,86,95. Bu dinamik yanıt verme kapasitesi, özellikle düzensiz defektler, minimal invaziv implantasyon ve aşamalı kemik iyileşmesi için faydalı olabilir. Örneğin, kompakt bir iskele daha küçük bir cerrahi pencereden implante edilebilir ve ardından in situ olarak genişleyebilir veya defekt geometrisine uyum sağlayabilir. Benzer şekilde, 4B baskılı bir iskele, mikroçevre inflamatuar bir fazdan onarıcı bir faza geçerken salınım davranışını ayarlayabilir83,96. Bununla birlikte, 4B baskı klinik olarak 3B baskıya göre daha az olgunlaşmış durumdadır. Yaygın klinik uygulamalardan önce uzun süreli şekil stabilitesi, öngörülebilir yanıt davranışı, ölçeklenebilir üretim, sterilizasyon, mekanik güvenilirlik ve biyogüvenlik titizlikle değerlendirilmelidir83,84,97.

Gelişen teknolojiler ve klinik translasyon
Akıllı biyomalzemelerin gelecekteki gelişimi; yapay zeka, organoid sistemleri, çip üstü kemik modelleri ve gerçek zamanlı izleme teknolojileri ile giderek daha fazla ilişkilendirilmektedir. Yapay zeka, özellikle makine öğrenimi ve derin öğrenme; malzeme bileşimi, yapısı, mekanik özellikleri, bozunma davranışı ve biyolojik sonuçları birbirine bağlayan büyük veri setlerini analiz ederek biyomalzeme keşfini hızlandırabilir98,99. Sadece deneme-yanılma yöntemiyle yapılan deneylere güvenmek yerine, makine öğrenimi modelleri; uygun biyouyumluğa, osteojenik potansiyele, immün düzenleyici kapasiteye ve mekanik performansa sahip aday malzemeleri öngörebilir. Yapay zeka ayrıca defekt tipi, hasta yaşı, komorbiditeler, görüntüleme özellikleri ve beklenen mekanik yükleme gibi klinik değişkenleri entegre ederek iskale optimizasyonunu da destekleyebilir100,101,102. Bu durum, alanın genel iskele tasarımından bireyselleştirilmiş malzeme seçimine doğru ilerlemesine olanak sağlayabilir (Şekil 4).

Organoid ve çip-üzerinde-kemik teknolojileri, akıllı biyomalzemelerin değerlendirilmesi için fizyolojik olarak daha ilgili platformlar sunar. Geleneksel iki boyutlu kültürler; hücre-hücre etkileşimlerini, üç boyutlu mimariyi, damar benzeri ağları, immün düzenlemeyi veya dinamik mekanik ve biyokimyasal gradyanları tam olarak yeniden üretemez. Kemik organoidleri ve mikroakışkan çip-üzerinde-kemik sistemleri; osteogenezi, anjiyogenezi, immün hücre etkileşimlerini ve kontrollü koşullar altındaki materyal-doku yanıtlarını daha iyi modelleyebilir103,104. Bu sistemler, özellikle biyomalzeme formülasyonlarının taranması, ilaç veya büyüme faktörü kombinasyonlarının test edilmesi ve erken evre hayvan deneylerine olan bağımlılığın azaltılması için yararlı olabilir. Yüksek kapasiteli tarama potansiyelleri, karmaşık akıllı biyomalzeme sistemlerinin optimizasyonunu hızlandırabilir102.

Cesaret verici preklinik sonuçlara rağmen, akıllı biyomalzemelerin sadece küçük bir kısmı geç evre klinik deneylere veya ticarileşmeye ulaşmıştır. Tablo 3, temsilci teknolojileri, bunların en yüksek preklinik kanıt düzeylerini, klinik deney durumlarını (varsa) ve karşılaşılan temel zorlukları listeleyerek mevcut translasyonel durumu özetlemektedir. İki örüntü ortaya çıkmaktadır: (i) mekanik ve elektriksel stimülasyon, düzenleyici onayı almış tek stratejilerdir (örneğin, FDA onaylı düşük yoğunluklu darbeli ultrason (LIPUS) cihazları, FDA onaylı PEMF cihazları), buna karşın yanıt veren kimyasal yapılar (pH-, ROS-, enzim tetiklemeli) büyük ölçüde küçük hayvan aşamasında kalmıştır; (ii) çok fonksiyonlu kombinasyon ürünleri (örneğin, BMP salınımlı 3D yazıcıyla üretilmiş iskeleler), kombinasyon ürünü onay yollarının karmaşıklığı nedeniyle en yüksek düzenleyici ve üretim engelleriyle karşı karşıyadır.

'Kemik rejenerasyonu için uyarana duyarlı akıllı biyomalzemeler' başlıklı çalışmada ele alınan yedi uyarana duyarlı stratejinin tamamı için, şunları tahmin ediyoruz ki >Yayınların %70'i yalnızca in vitro (EL-1) veya küçük hayvan (EL-2, kemirgen kritik boyutlu defekt) çalışmaları rapor etmektedir <5 mm) verileri olup, %15'inden azı büyük hayvan doğrulaması (EL-3, tavşan/köpek/koyun/domuz defekti ≥5 mm) içermektedir ve yalnızca çok az bir kısmı kayıtlı klinik araştırmalara (EL-4) veya düzenleyici onay aşamasına (EL-5) geçebilmiştir. In vitro vaatler ile klinik çeviri arasındaki bu oransızlık, alan için temel bir sorun teşkil etmekte ve 'Sonuçlar' bölümünde önerilen standartlaştırılmış değerlendirme çerçevelerinin gerekçesini oluşturmaktadır.

Yapay zekanın akıllı biyomalzeme tasarımına uygulanması, basit bileşim taramasının ötesine hızla geçmiştir. Altı spesifik yapay zeka yeteneği, kemik rejenerasyonu için özellikle uygundur. (i) Biyomalzeme keşfi için üretken yapay zeka: varyasyonel otokodlayıcılar ve difüzyon modelleri, geleneksel deney tasarımlarını tamamlayarak istenen mekanik, bozunma ve biyoaktivite özelliklerine sahip yeni polimer kimyaları, peptit dizileri veya kompozit formülasyonlar önerebilir. (ii) Kemik defekti iyileşmesinin dijital ikizleri: görüntüleme ve biyobelirteç verileriyle kalibre edilen hastaya özgü sonlu elemanlar ve ajan tabanlı modeller, iyileşme yörüngelerini simüle edebilir ve optimal iskele geometrisi ile salınım kinetiğini öngörebilir. (iii) Makine öğrenimi kılavuzluğunda iskele optimizasyonu: yüksek verimli baskı verileri üzerinde eğitilen vekil modeller; gözenek mimarisi, kafes topolojisi ve çoklu malzeme arayüzlerinin tasarımını hızlandırır. (iv) Bozunma davranışının öngörücü modellemesi: fizik tabanlı sinir ağları, hastaya özgü yükleme, inflamasyon ve pH koşulları altında in vivo bozunma hızlarını tahmin ederek kritik bir translasyonel darboğazı çözer. (v) Açıklanabilir yapay zeka (XAI): SHAP, LIME ve dikkat mekanizmaları, düzenleyici kabul için temel teşkil eden yapay zeka destekli tasarım önerilerini yorumlanabilir kılmaya başlamıştır. (vi) Veri kıtlığı ve federatif öğrenme: alan, büyük ve etiketlenmiş biyomalzeme-performans veri setlerinin kronik eksikliği ile karşı karşıyadır; sentetik veri üretimiyle birlikte federatif ve öz-denetimli yaklaşımlar çözüm olarak ortaya çıkmaktadır.

Gerçek zamanlı izleme teknolojileri, kemik onarımını statik takipten dinamik terapötik yönetime dönüştürebilir. İmplantlanabilir sensörler ve akıllı implantlar, implantasyon sonrası lokal stresi, gerilmeyi, sıcaklığı, pH değerini, oksijen konsantrasyonunu veya iyileşme ile ilgili sinyalleri izleyebilir105,106,107. Kablosuz veri iletimi ve Nesnelerin İnterneti tabanlı sistemler, klinisyenlerin gecikmiş iyileşmeyi, anormal yüklenmeyi, enfeksiyon riskini veya implant başarısızlığını geleneksel görüntüleme tabanlı takipten daha erken tespit etmelerine olanak sağlayabilir. Duyarlı biyomalzemelerle birleştirildiğinde, bu izleme sistemleri nihayetinde lokal koşulları algılayan ve tedaviyi buna göre ayarlayan kapalı döngü terapötik platformlar oluşturabilir.

Güncel kısıtlamalar ve çözülmemiş zorluklar
Önemli ilerlemelere rağmen, alan hala çözülmemiş çeşitli zorluklarla karşı karşıyadır. (i) In vitro ve klinik kanıtlar arasındaki orantısızlık: 'Gelişen teknolojiler ve klinik translasyon' bölümünde belirtildiği üzere, >Akıllı biyomalzeme çalışmalarının %70'i EL-1/EL-2 aşamasında kalmaktadır ve klinik translasyona geçiş, GLP uyumlu büyük hayvan güvenlik verilerinin yetersizliği nedeniyle engellenmektedir. (ii) Aşırı basitleştirilmiş immün modeller: M1/M2 dikotomisi, pedagojik olarak faydalı olsa da, tek hücreli transkriptomik ile ortaya çıkarılan makrofaj fenotipleri spektrumunu artık kapsamamaktadır. (iii) Hastaya özgü değişkenlerin sınırlı entegrasyonu: Çoğu tasarım, genel bir iyileşme seyri varsaymakta; yaş, cinsiyet, komorbidite veya genetik arka planı hesaba katmamaktadır. (iv) Standartlaştırılmış değerlendirme eksikliği: Biyogüvenlik, immünojenite, degradasyon kinetiği ve mekanik güvenilirlik için harmonize edilmiş protokollerin yokluğu, çalışmalar arası karşılaştırmayı engellemektedir. (v) Kombinasyon ürünler için düzenleyici belirsizlik: Bir cihaz, bir ilaç ve bir biyolojik bileşeni birleştiren akıllı biyomalzemeler, onay yollarının birçok yargı alanında hala belirsiz olduğu karmaşık düzenleyici kategorilere girmektedir. Bu sınırlamaların giderilmesi; malzeme bilimciler, immünologlar, klinisyenler, düzenleyici kurumlar ve endüstri ortaklarının koordineli çalışmasını gerektirecektir.

Akıllı biyomalzeme araştırmalarında metodolojik sınırlamalar ve raporlama standartları
Akıllı biyomalzemeler önemli vaatler sunsa da, laboratuvar gösterimleri ile klinik fayda arasındaki boşluk, çözülememiş en önemli sorun olmaya devam etmektedir. Sınırlı tekrarlanabilirlik ve az sayıda kayıtlı preklinik çalışma ile birleşen, pozitif in vitro sonuçları yayınlama eğilimi, alanın algılanan olgunluğunu olduğundan fazla göstermektedir. Bilimsel topluluk, kayıtlı çalışma tasarımlarına ve standardize edilmiş raporlamaya yönelmekten fayda sağlayacaktır.

Sonuçlar

Smart biomaterials are reshaping bone regeneration by moving beyond passive structural support to actively regulate the local repair microenvironment. Stimulus-responsive platforms respond to external cues (light, electrical signals, magnetic fields, mechanical loading) and internal pathological signals (ROS, acidic pH, enzymatic activity), enabling precise spatiotemporal control of therapeutic release and cellular behavior. In parallel, immunoengineered biomaterials guide macrophage polarization and immune-cell recruitment to foster a regenerative microenvironment. The integration of 3D/4D printing, AI-driven design, organoid models, and bone-on-a-chip systems further expands the potential for personalized bone repair.

However, the current evidence base remains predominantly preclinical. Most studies rely on in vitro systems or small-animal models, and robust clinical data are scarce; these gaps must be acknowledged when interpreting the promising outcomes reported in the literature. Clinical translation is further limited by biosafety concerns, degradation-product toxicity, manufacturing reproducibility, and regulatory complexity.

Recent complementary studies further enrich this framework: Vignolo et al.108 discussed strategies for craniofacial tissue engineering and scalable bone regeneration; Cai et al.109 summarized advances in biomimetic bone scaffold development; Patel et al.110 reviewed bone morphogenetic protein-related therapies for medication-related osteonecrosis of the jaw; and Viraji et al.111 reported a wireless bioelectric stimulation strategy for bone regeneration.

Future advancements should focus on six strategic priorities: (1) developing temporally programmable, multifunctional systems that recapitulate the inflammation–repair–remodeling cascade; (2) engineering closed-loop platforms that integrate real-time biosensors with responsive actuators; (3) utilizing clinically relevant large-animal models and patient-derived disease constructs; (4) establishing standardized assessment protocols aligned with ARRIVE-like reporting guidelines; (5) advancing patient-specific designs by synergizing artificial intelligence with individual imaging and genomic data; and (6) bridging the translational gap through Good Laboratory Practice (GLP)-compliant safety evaluations, Good Manufacturing Practice (GMP) manufacturing, and proactive regulatory engagement. Ultimately, next-generation smart biomaterials capable of microenvironmental responsiveness, immune modulation, and personalized customization hold significant promise for delivering precise therapeutic interventions for complex bone defects, non-union fractures, and post-oncologic reconstruction.

Bone regeneration process; diagram of clinical needs, traditional strategies, biomaterial solutions.
Figure 1: Clinical demands, limitations of conventional strategies, and smart biomaterial-based solutions in bone regeneration. Population aging, rising incidence of bone defects, immune dysregulation, and personalized therapeutic needs underscore the need for improved bone repair. Traditional treatments—such as autografts/allografts, metal implants, and standard bioceramics—are limited by donor scarcity, immune rejection, stress shielding, low bioactivity, and uncontrolled degradation. Smart biomaterials overcome these shortcomings by responding to endogenous (pH, ROS, enzymes) and external stimuli (light, electrical, and mechanical cues), and by integrating advanced 3D/4D printing technologies to enable precise and personalized bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone healing process diagram; inflammation, repair, remodeling phases; immune regulation and M2 polarization.
Figure 2: Temporal progression of bone healing and the stage-specific roles of immune regulation. Bone healing proceeds through the inflammatory, repair, and remodeling phases, accompanied by dynamic changes in cellular activities and cytokine levels (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α). Early inflammation is dominated by M1 macrophages, which establish a pro-inflammatory microenvironment. As healing advances, macrophages transition toward the M2 phenotype, promoting osteogenesis and tissue repair. T cells—particularly regulatory T cells (Tregs)—further modulate M2 polarization, maintain immune homeostasis, and facilitate coordinated bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone regeneration stimuli diagram; external/internal responses; electro, photo, enzyme-responsive.
Figure 3: Schematic illustration of external and internal stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration. The left panel depicts materials responsive to external physical stimuli—including light, electrical signals, magnetic fields, ultrasound, and mechanical/piezoelectric cues—while the right panel shows biomaterials responsive to internal microenvironmental signals such as ROS, pH, enzymatic activity, ion concentrations, endogenous electric fields, and immune microenvironmental changes. Together, these distinct classes of stimuli-responsive materials promote bone regeneration through multiple coordinated mechanisms. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Clinical translation of smart biomaterials diagram; barriers, future directions; personalized therapy.
Figure 4: Key barriers and future directions for the clinical translation of smart biomaterials in bone regeneration. The left panel summarizes major bottlenecks hindering clinical translation, including biosafety and immunogenicity concerns, uncertainties in degradation kinetics, insufficient long-term mechanical and functional stability, and the regulatory complexity associated with multifunctional composite systems. The right panel highlights emerging future directions, such as multi-target synergistic material designs, patient-specific personalized therapies, AI-driven material optimization, and 4D-printed constructs capable of dynamically adapting to the in vivo environment. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Stimulus TypeRepresentative MaterialsKey Biological EffectsAdvantages / LimitationsReferences
Light (NIR)BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogelsTumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesisPros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic38,39,40,41
(External)Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & PiezoelectricConductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesisPros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects43,44,45,46,47
(External)Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
MagneticIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric compositesGuided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulationPros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation43,44,45,46,47,48
(External)Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
MechanicalTunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymersMSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesisPros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading45,46,47,48,49
(External)Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
UltrasoundLIPUS devices, ultrasound-responsive microbubblesAccelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formationPros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance15
(External)Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-ResponsivePPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffoldsLocalized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transitionPros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation50,51,52,53,54
(Internal)Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-ResponsiveCaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networksSite-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug releasePros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity55,56,57,58
(Internal)Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffoldsOn-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitmentPros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early59,60,61
(Internal)Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

Table 1: Stimulus-responsive comparison table. This table compares externally and internally responsive smart biomaterials across stimulus categories, triggering mechanisms, representative material platforms, key biological effects, advantages, and translational limitations. Externally responsive strategies (light/near-infrared, electrical/piezoelectric, magnetic, mechanical, and ultrasound) provide high spatiotemporal control through applied physical stimuli but require device integration and patient compliance. Internally responsive strategies (reactive oxygen species, pH, and enzyme/matrix metalloproteinase) function as closed-loop platforms activated by pathological or regenerative signals within the local microenvironment, offering pathology-specific regulation but facing challenges posed by microenvironmental heterogeneity and patient-to-patient variability. Please click here to download this Table.

Immunomodulatory DimensionKey Immune Cells / FactorsSmart Biomaterial-Based Modulation StrategiesPrimary Biological Effects on Bone HealingKey Design PrinciplesPotential Risks and Translational ChallengesReferences
Inflammatory Phase Immune ActivationM1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6Surface chemical functionalization; micro-/nano-topographical modulationClearance of necrotic tissue; initiation of angiogenesis and tissue repairAllow transient, controlled pro-inflammatory signalingProlonged inflammation may impair bone healing64,65,66, 68,69,70,71,72,73
Immune transition during the reparative phaseM2 macrophages, IL-10, TGF-βSurface functionalization; IL-4/miRNA deliverySuppress inflammation; promote osteogenesis and angiogenesisPromote M2 polarization after inflammatory clearanceExcessive M2 polarization may impair immune surveillance63, 67, 68, 74
Osteogenic–angiogenic couplingVEGF,BMPsBiodegradable scaffolds; multilayer coatings; sequential releaseOsteogenesis; angiogenesis; matrix remodelingCoordinated osteogenic–angiogenic signaling is requiredOsteogenic–angiogenic signaling requires coordination22, 23, 75, 76
Temporal immune programmingIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsProgrammable degradable materials; staged releaseCoordinate inflammation–repair–remodelingAvoid single release; enable staged controlHigh complexity; manufacturing and stability69,70,71,72,73,74,75,76
Immune cell recruitmentMCP-1/CCR2, CXCL12Chemokine gradients; factor bindingRecruit macrophages and MSCsCoordinate recruitment and polarizationCell source heterogeneity; individual variability77,78,80
Multitarget immune remodelingMacrophages + stem cells + osteoblastsFactor combinations; spatial release controlImprove the local immune–regenerative microenvironmentIntegrate temporal and spatial heterogeneityBalancing standardization and personalization63, 77,78,79,80,81,82

Table 2: Immunoengineering strategies for bone regeneration. This table summarizes major immunoengineering strategies used in smart biomaterial-assisted bone regeneration, including regulation of inflammatory activation, macrophage phenotype transition, osteogenic–angiogenic coupling, temporal immune programming, immune-cell recruitment, and multitarget immune remodeling. Key immune cells, regulatory factors, biomaterial-based modulation approaches, biological effects, design principles, and potential translational challenges are listed. Please click here to download this Table.

Decision criteria3D-printed bone scaffolds4D-printed bone scaffoldsReferences
Core design principlesImage-based, statically matched implantsIntroduce temporal dynamics for adaptive regulation83,84,85,86,95
Primary technological basisCT/MRI-driven reconstruction; layer-by-layer fabricationStimuli-responsive materials and programmable structures83,84,85,86,87, 95
Degree of personalizationPersonalized anatomy and mechanics; fixed after implantationDynamic in vivo adjustment of form and function85,86,87, 92, 95,96,97
Ability to mimic bone microarchitectureControlled porosity to mimic cortical–trabecular boneDynamic adaptation during bone repair88,89,90, 95, 96
Spatial control of bioactive factorsSpatial gradients of BMPs and VEGFEnvironment-responsive temporal release91, 93, 94, 96
Mechanical–biological functional synergyBalance mechanical support and cell infiltrationDynamic mechanical adaptation during healing88,90,91, 93,94,95
Adaptability to complex defectsFor defined, load-bearing bone defectsFor irregular or dynamic defects85,86,87, 92, 95,96,97
Surgical and implantation advantagesMature preoperative design; clear implantationIn situ adaptation reduces surgical complexity83, 85,86,87, 92, 96, 97
Primary clinical application stageMost mature, near-clinical technologyExploratory, early-stage translation83, 84, 95,96,97
Potential limitationsLimited dynamic responsivenessStability, controllability, and long-term safety need evaluation83, 84, 95, 97
Decision recommendationsLarge, load-bearing defects needing precise mechanicsIrregular defects needing adaptive control85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

Table 3: Comparison of 3D and 4D printing strategies for personalized bone regeneration. This table compares 3D- and 4D-printed bone scaffolds with respect to design principles, technological basis, personalization capacity, bone microarchitecture mimicry, spatial or temporal control of bioactive factors, mechanical–biological synergy, adaptability to complex defects, surgical advantages, clinical maturity, limitations, and recommended application scenarios. Please click here to download this Table.

Açıklamalar

Yazarların beyan edilecek herhangi bir çıkar çatışması yoktur.

Teşekkürler

Bu çalışma, herhangi bir kamu, ticari veya kar amacı gütmeyen finansman kuruluşundan özel bir destek almamıştır.

Kaynaklar

  1. Global, regional, and national burden of bone fractures in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Healthy Longev. 2021;2(9):e580-e92.
  2. Yi Y, He X, Wu Y, Wang D. Global, regional, and national burden of incidence, prevalence, and years lived with disability for facial fractures from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2019. BMC Oral Health. 2024;24(1):435.
  3. Wei H, Cui J, Lin K, Xie J, Wang X. Recent advances in smart stimuli-responsive biomaterials for bone therapeutics and regeneration. Bone Research. 2022;10(1):17.
  4. Su N, Villicana C, Yang F. Immunomodulatory strategies for bone regeneration: A review from the perspective of disease types. Biomaterials. 2022;286:121604.
  5. Xue C, Chen L, Wang N, Chen H, Xu W, Xi Z, et al. Stimuli-responsive hydrogels for bone tissue engineering. BMT. 2024;5(3).
  6. Hoveidaei AH, Sadat-Shojai M, Nabavizadeh SS, Niakan R, Shirinezhad A, MosalamiAghili S, et al. Clinical challenges in bone tissue engineering - A narrative review. Bone. 2025;192:117363.
  7. Clark JR, Al Maruf DSA, Tomaskovic-Crook E, Cheng K, Lewin WT, Xin H, et al. Mechanobiologically-optimized non-resorbable artificial bone for patient-matched scaffold-guided bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):9422.
  8. Xing Y, Qiu L, Liu D, Dai S, Sheu CL. The role of smart polymeric biomaterials in bone regeneration: a review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1240861.
  9. Song P, Zhou D, Wang F, Li G, Bai L, Su J. Programmable biomaterials for bone regeneration. Materials Today Bio. 2024;29:101296.
  10. Yang K, Wu Z, Zhang K, Weir MD, Xu HHK, Cheng L, et al. Unlocking the potential of stimuli-responsive biomaterials for bone regeneration. Front Pharmacol. 2024;15:1437457.
  11. Bai Y, Wu N, Li X, Liu Z, Li K, Jiao T, et al. Recent progress of 3D printed responsive scaffolds for bone repair: A review. Mater Today Bio. 2025;35:102351.
  12. Yang D, Xu Z, Huang D, Luo Q, Zhang C, Guo J, et al. Immunomodulatory multifunctional janus collagen-based membrane for advanced bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):4264.
  13. Yang F, Jia J, Xiao Y, Feng P. Advances in 3D/4D printing of bone scaffolds and their shape/properties adaptability. Review of Materials Research. 2025;1(4):100088.
  14. Zhou B, Li X, Pan Y, He B, Gao B. Artificial intelligence-assisted next-generation biomaterials: From design and preparation to medical applications. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2025;255:114970.
  15. Montoya C, Du Y, Gianforcaro AL, Orrego S, Yang M, Lelkes PI. On the road to smart biomaterials for bone research: definitions, concepts, advances, and outlook. Bone Research. 2021;9(1):12.
  16. Steppe L, Megafu M, Tschaffon-Müller MEA, Ignatius A, Haffner-Luntzer M. Fracture healing research: Recent insights. Bone Reports. 2023;19:101686.
  17. Choi IA, Umemoto A, Mizuno M, Park-Min K-H. Bone metabolism – an underappreciated player. npj Metabolic Health and Disease. 2024;2(1):12.
  18. Schlundt C, Fischer H, Bucher CH, Rendenbach C, Duda GN, Schmidt-Bleek K. The multifaceted roles of macrophages in bone regeneration: A story of polarization, activation and time. Acta Biomaterialia. 2021;133:46-57.
  19. Capobianco CA, Hankenson KD, Knights AJ. Temporal dynamics of immune-stromal cell interactions in fracture healing. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY. 2024;15.
  20. Yang L, Shi F, Cao F, Wang L, She J, He B, et al. Neutrophils in Tissue Injury and Repair: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets. MedComm (2020). 2025;6(5):e70184.
  21. Zhang H, Qiao W, Liu Y, Yao X, Zhai Y, Du L. Addressing the challenges of infectious bone defects: a review of recent advances in bifunctional biomaterials. Journal of Nanobiotechnology. 2025;23(1):257.
  22. Geng Y, Duan H, Xu L, Witman N, Yan B, Yu Z, et al. BMP-2 and VEGF-A modRNAs in collagen scaffold synergistically drive bone repair through osteogenic and angiogenic pathways. Communications Biology. 2021;4(1):82.
  23. Qi J, Wu H, Liu G. Novel Strategies for Spatiotemporal and Controlled BMP-2 Delivery in Bone Tissue Engineering. Cell Transplantation. 2024;33:09636897241276733.
  24. Sims NA. Osteoclast-derived coupling factors: origins and state-of-play Louis V Avioli lecture, ASBMR 2023. J Bone Miner Res. 2024;39(10):1377-85.
  25. Zhang D, Dang Y, Deng R, Ma Y, Wang J, Ao J, et al. Research Progress of Macrophages in Bone Regeneration. J Tissue Eng Regen Med. 2023;2023:1512966.
  26. Chen S, Saeed AFUH, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023;8(1):207.
  27. Bi Z, Cai Y, Shi X, Chen J, Li D, Zhang P, et al. Macrophage-mediated immunomodulation in biomaterial-assisted bone repair: Molecular insights and therapeutic prospects. Chemical Engineering Journal. 2024;488:150631.
  28. Griffith JW, Luster AD. No bones about it: regulatory T cells promote fracture healing. J Clin Invest. 2025;135(2).
  29. Nayer B, Tan JL, Alshoubaki YK, Lu Y-Z, Legrand JMD, Lau S, et al. Local administration of regulatory T cells promotes tissue healing. Nature Communications. 2024;15(1):7863.
  30. Chen RY, Zhang XM, Li B, Tonetti MS, Yang YJ, Li Y, et al. Progranulin-dependent repair function of regulatory T cells drives bone-fracture healing. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. 2025;135(2).
  31. Chen L, Yao Z, Zhang S, Tang K, Yang Q, Wang Y, et al. Biomaterial-induced macrophage polarization for bone regeneration. Chinese Chemical Letters. 2023;34(6):107925.
  32. Chocholata PK, Dvorakova J, Babuska V, Cedikova M. Biomaterial Strategies of Macrophage Behaviour in Bone Regeneration. Regenerative Engineering and Translational Medicine. 2025.
  33. El-Rashidy AA, El Moshy S, Radwan IA, Rady D, Abbass MMS, Dörfer CE, et al. Effect of Polymeric Matrix Stiffness on Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem/Progenitor Cells: Concise Review. Polymers (Basel). 2021;13(17).
  34. Rajendran AK, Sankar D, Amirthalingam S, Kim HD, Rangasamy J, Hwang NS. Trends in mechanobiology guided tissue engineering and tools to study cell-substrate interactions: a brief review. Biomaterials Research. 2023;27(1):55.
  35. Aydin MS, Marek N, Luciani T, Mohamed-Ahmed S, Lund B, Gjerde C, et al. Impact of Porosity and Stiffness of 3D Printed Polycaprolactone Scaffolds on Osteogenic Differentiation of Human Mesenchymal Stromal Cells and Activation of Dendritic Cells. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2024;10(12):7539-54.
  36. Ni X, Xing X, Deng Y, Li Z. Applications of Stimuli-Responsive Hydrogels in Bone and Cartilage Regeneration. Pharmaceutics [Internet]. 2023; 15(3):[982 p.].
  37. Liang L, Li X, Liang H, Zhang J, Lu Q, Zhou G, et al. Navigating oxidative stress in oral bone regeneration: mechanisms and reactive oxygen species-regulating biomaterial strategies. Regenerative Biomaterials. 2025;12:rbaf091.
  38. Tong L, Liao Q, Zhao Y, Huang H, Gao A, Zhang W, et al. Near-infrared light control of bone regeneration with biodegradable photothermal osteoimplant. Biomaterials. 2019;193:1-11.
  39. Wang X, Shao J, Abd El Raouf M, Xie H, Huang H, Wang H, et al. Near-infrared light-triggered drug delivery system based on black phosphorus for in vivo bone regeneration. Biomaterials. 2018;179:164-74.
  40. Song J, Zhang J, Xie L, Wu N, Wu L, Liu J, et al. Insights into black phosphorus-based nanomaterials for bone therapy: From construction strategies to functions and beyond. APL Materials. 2025;13(4):041119.
  41. Jing HH, Patel M, Adnan M, Sasidharan S. Light-responsive nanotherapeutic carbon dots: a next generation tool for cancer phototherapy. Journal of the National Cancer Center. 2025.
  42. Ribeiro TP, Flores M, Madureira S, Zanotto F, Monteiro FJ, Laranjeira MS. Magnetic Bone Tissue Engineering: Reviewing the Effects of Magnetic Stimulation on Bone Regeneration and Angiogenesis. Pharmaceutics. 2023;15(4).
  43. Samadi A, Salati MA, Safari A, Jouyandeh M, Barani M, Singh Chauhan NP, et al. Comparative review of piezoelectric biomaterials approach for bone tissue engineering. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2022;33(12):1555-94.
  44. Ni X, Cui Y, Salehi M, Nai MLS, Zhou K, Vyas C, et al. Piezoelectric Biomaterials for Bone Regeneration: Roadmap from Dipole to Osteogenesis. Advanced Science. 2025;12(32):e14969.
  45. Joo S, Gwon Y, Kim S, Park S, Kim J, Hong S. Piezoelectrically and Topographically Engineered Scaffolds for Accelerating Bone Regeneration. ACS Applied Materials & Interfaces. 2024;16(2):1999-2011.
  46. Zaszczyńska A, Zabielski K, Gradys A, Kowalczyk T, Sajkiewicz P. Piezoelectric Scaffolds as Smart Materials for Bone Tissue Engineering. Polymers [Internet]. 2024; 16(19):[2797 p.].
  47. Farjaminejad S, Dingle AM. The role of electrical stimulation in bone regeneration: mechanistic insights and therapeutic advances. Bioelectronic Medicine. 2025;11(1):18.
  48. Dasari A, Xue J, Deb S. Magnetic Nanoparticles in Bone Tissue Engineering. Nanomaterials [Internet]. 2022; 12(5):[757 p.].
  49. Li W, Mo Y, Xie S, Fu L, Ye Y, Zhou Y, et al. Self-reinforced piezoelectric chip for scaffold-free repair of critical-sized bone defects. Nature Communications. 2025;16(1):5800.
  50. Shafiq M, Chen YJ, Hashim R, He CL, Mo XM, Zhou XJ. Reactive Oxygen Species-Based Biomaterials for Regenerative Medicine and Tissue Engineering Applications. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2021;9.
  51. Ren X, Liu H, Wu X, Weng W, Wang X, Su J. Reactive Oxygen Species (ROS)-Responsive Biomaterials for the Treatment of Bone-Related Diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:820468.
  52. Dos Santos RL, Ahmed A, Hunn BE, Addison AE, Marques DW, Bruce KA, et al. Oxidation-responsive, settable bone substitute composites for regenerating critically-sized bone defects. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(8):1975-92.
  53. Miszuk J, Hu J, Wang Z, Onyilagha O, Younes H, Hill C, et al. Reactive oxygen-scavenging polydopamine nanoparticle coated 3D nanofibrous scaffolds for improved osteogenesis: Toward an aging in vivo bone regeneration model. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2024;112(8):e35456.
  54. Huang Q, Qu Y, Tang M, Lan K, Zhang Y, Chen S, et al. ROS-responsive hydrogel for bone regeneration: Controlled dimethyl fumarate release to reduce inflammation and enhance osteogenesis. Acta Biomater. 2025;195:183-200.
  55. Zarur M, Seijo-Rabina A, Goyanes A, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C. pH-responsive scaffolds for tissue regeneration: In vivo performance. Acta Biomaterialia. 2023;168:22-41.
  56. Zhao C, Qazvini NT, Sadati M, Zeng Z, Huang S, De La Lastra AL, et al. A pH-Triggered, Self-Assembled, and Bioprintable Hybrid Hydrogel Scaffold for Mesenchymal Stem Cell Based Bone Tissue Engineering. ACS Applied Materials & Interfaces. 2019;11(9):8749-62.
  57. Qiu C, Wu Y, Guo Q, Shi Q, Zhang J, Meng Y, et al. Preparation and application of calcium phosphate nanocarriers in drug delivery. Mater Today Bio. 2022;17:100501.
  58. Chen H, Tan W, Tong T, Shi X, Ma S, Zhu G. A pH-Responsive Asymmetric Microfluidic/Chitosan Device for Drug Release in Infective Bone Defect Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(5).
  59. Xie K, Liu Z, Chen K, Che J, Wang Y. A matrix metalloproteinase-responsive hydrogel with spatially orchestrated delivery of stem cells and raleukin for enhanced bone regeneration. Materials Today Bio. 2025;35:102475.
  60. Zhang M, Yu T, Li J, Yan H, Lyu L, Yu Y, et al. Matrix Metalloproteinase-Responsive Hydrogel with On-Demand Release of Phosphatidylserine Promotes Bone Regeneration Through Immunomodulation. Adv Sci (Weinh). 2024;11(20):e2306924.
  61. Lutolf MP, Lauer-Fields JL, Schmoekel HG, Metters AT, Weber FE, Fields GB, et al. Synthetic matrix metalloproteinase-sensitive hydrogels for the conduction of tissue regeneration: Engineering cell-invasion characteristics. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100(9):5413-8.
  62. Lin M, Qi X. Advances and Challenges of Stimuli-Responsive Nucleic Acids Delivery System in Gene Therapy. Pharmaceutics. 2023;15(5).
  63. Dong C, Tan G, Zhang G, Lin W, Wang G. The function of immunomodulation and biomaterials for scaffold in the process of bone defect repair: A review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1133995.
  64. Frade BB, Dias RB, Gemini Piperni S, Bonfim DC. The role of macrophages in fracture healing: a narrative review of the recent updates and therapeutic perspectives. Stem Cell Investig. 2023;10:4.
  65. Song Z, Cheng Y, Chen M, Xie X. Macrophage polarization in bone implant repair: A review. Tissue and Cell. 2023;82:102112.
  66. Kushioka J, Chow SK-H, Toya M, Tsubosaka M, Shen H, Gao Q, et al. Bone regeneration in inflammation with aging and cell-based immunomodulatory therapy. Inflammation and Regeneration. 2023;43(1):29.
  67. Zhu G, Zhang T, Chen M, Yao K, Huang X, Zhang B, et al. Bone physiological microenvironment and healing mechanism: Basis for future bone-tissue engineering scaffolds. Bioactive Materials. 2021;6(11):4110-40.
  68. Sanati M, Pieterman I, Levy N, Akbari T, Tavakoli M, Najafabadi AH, et al. Osteoimmunomodulation by bone implant materials: harnessing physicochemical properties and chemical composition. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(11):2836-70.
  69. Cai D, Gao W, Li Z, Zhang Y, Xiao L, Xiao Y. Current Development of Nano-Drug Delivery to Target Macrophages. Biomedicines [Internet]. 2022; 10(5):[1203 p.].
  70. Schlundt C, El Khassawna T, Serra A, Dienelt A, Wendler S, Schell H, et al. Macrophages in bone fracture healing: Their essential role in endochondral ossification. Bone. 2018;106:78-89.
  71. Maruyama M, Rhee C, Utsunomiya T, Zhang N, Ueno M, Yao Z, et al. Modulation of the Inflammatory Response and Bone Healing. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:386.
  72. Batool F, Özçelik H, Stutz C, Gegout P-Y, Benkirane-Jessel N, Petit C, et al. Modulation of immune-inflammatory responses through surface modifications of biomaterials to promote bone healing and regeneration. Journal of Tissue Engineering. 2021;12:20417314211041428.
  73. Yang TX, Fang ZR, Zhang J, Zheng SN. Physical cues in biomaterials modulate macrophage polarization for bone regeneration: a review. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2025;13.
  74. Zhang J, Shi H, Zhang N, Hu L, Jing W, Pan J. Interleukin-4-loaded hydrogel scaffold regulates macrophages polarization to promote bone mesenchymal stem cells osteogenic differentiation via TGF-β1/Smad pathway for repair of bone defect. Cell Prolif. 2020;53(10):e12907.
  75. Szwed-Georgiou A, Płociński P, Kupikowska-Stobba B, Urbaniak MM, Rusek-Wala P, Szustakiewicz K, et al. Bioactive Materials for Bone Regeneration: Biomolecules and Delivery Systems. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2023;9(9):5222-54.
  76. Ruth S, Extension KP. Cytokine Modulation with Biomaterials: Engineering the Immune Response for Tissue Repair and Regeneration. 2024;4:37-41.
  77. Ishikawa M, Ito H, Kitaori T, Murata K, Shibuya H, Furu M, et al. MCP/CCR2 signaling is essential for recruitment of mesenchymal progenitor cells during the early phase of fracture healing. PLoS One. 2014;9(8):e104954.
  78. Brylka LJ, Schinke T. Chemokines in Physiological and Pathological Bone Remodeling. Front Immunol. 2019;10:2182.
  79. Yellowley C. CXCL12/CXCR4 signaling and other recruitment and homing pathways in fracture repair. Bonekey Rep. 2013;2:300.
  80. Liu SB, Liu Y, Zheng ZZ, Li BL, Shao JJ, Liu X, et al. Stem cell homing as a promising strategy for bone regeneration: focus on biomaterials. European Cells and Materials. 2025;51:83-102.
  81. Li J, Qu Y, Chu B, Wu T, Pan M, Mo D, et al. Research Progress on Biomaterials with Immunomodulatory Effects in Bone Regeneration. Adv Sci (Weinh). 2025;12(33):e01209.
  82. Zhao J, Sun Q, Gu J, Xu X, Xia M, Xia H, et al. From “immune silence” to “immune dialogue”: modification strategies for bone substitutes based on bone immunomodulatory characteristics. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025;Volume 13 - 2025.
  83. Zhang X, Yang Y, Yang Z, Ma R, Aimaijiang M, Xu J, et al. Four-Dimensional Printing and Shape Memory Materials in Bone Tissue Engineering. Int J Mol Sci. 2023;24(1).
  84. Sun J, Chen C, Zhang B, Yao C, Zhang Y. Advances in 3D-printed scaffold technologies for bone defect repair: materials, biomechanics, and clinical prospects. Biomed Eng Online. 2025;24(1):51.
  85. Beisekenov N, Azamatov B, Sadenova M, Dogadkin D, Kaliyev D, Rudenko S, et al. Data-Driven Design and Additive Manufacturing of Patient-Specific Lattice Titanium Scaffolds for Mandibular Bone Reconstruction. J Funct Biomater. 2025;16(9).
  86. Gladman AS, Matsumoto EA, Nuzzo RG, Mahadevan L, Lewis JA. Biomimetic 4D printing. Nat Mater. 2016;15(4):413-8.
  87. Liu Y-Y, Echeverry-Rendón M. 3D-printed biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering: An overview, current stage and future perspectives. Next Materials. 2025;8:100647.
  88. Kuss MA, Wu S, Wang Y, Untrauer JB, Li W, Lim JY, et al. Prevascularization of 3D printed bone scaffolds by bioactive hydrogels and cell co-culture. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018;106(5):1788-98.
  89. Yang ZH, Wang CJ, Gao H, Jia LR, Zeng H, Zheng LW, et al. Biomechanical Effects of 3D-Printed Bioceramic Scaffolds With Porous Gradient Structures on the Regeneration of Alveolar Bone Defect: A Comprehensive Study. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2022;10.
  90. Karimi M, Asadi-Eydivand M, Abolfathi N, Chehrehsaz Y, Solati-Hashjin M. The effect of pore size and layout on mechanical and biological properties of 3D-printed bone scaffolds with gradient porosity. Polymer Composites. 2023;44(2):1343-59.
  91. Park JY, Shim JH, Choi SA, Jang J, Kim M, Lee SH, et al. 3D printing technology to control BMP-2 and VEGF delivery spatially and temporally to promote large-volume bone regeneration. JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B. 2015;3(27):5415-25.
  92. Chang C-M, Huang S-F, Wang H-W, Yu L-Y, Huang T-H, Lo C-L, et al. 3D-printed patient-specific titanium implant for mandibular reconstruction with local drug release: Optimization, in vivo evaluation, and functional assessment. IJB. 2025;11(5).
  93. Chen S, Shi Y, Zhang X, Ma J. Evaluation of BMP-2 and VEGF loaded 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds with enhanced osteogenic capacity in vitro and in vivo. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020;112:110893.
  94. Barati D, Shariati SRP, Moeinzadeh S, Melero-Martin JM, Khademhosseini A, Jabbari E. Spatiotemporal release of BMP-2 and VEGF enhances osteogenic and vasculogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and endothelial colony-forming cells co-encapsulated in a patterned hydrogel. J Control Release. 2016;223:126-36.
  95. Yang F, Ding W, Jia J, Shuai C, Feng P. 4D printing for bone implant: Progress, advantages and challenges. Progress in Materials Science. 2026;157:101591.
  96. Wang C, Lai J, Li K, Zhu S, Lu B, Liu J, et al. Cryogenic 3D printing of dual-delivery scaffolds for improved bone regeneration with enhanced vascularization. Bioactive Materials. 2021;6(1):137-45.
  97. Qu G, Huang J, Gu G, Li Z, Wu X, Ren J. Smart implants: 4D-printed shape-morphing scaffolds for medical implantation. IJB. 2023;9(5).
  98. Fan J, Xu J, Wen X, Sun L, Xiu Y, Zhang Z, et al. The future of bone regeneration: Artificial intelligence in biomaterials discovery. Materials Today Communications. 2024;40:109982.
  99. Eber P, Sillmann YM, Guastaldi FPS. Beyond 3D Printing: How AI is Shaping the Future of Craniomaxillofacial Bone Tissue Engineering. ACS Biomater Sci Eng. 2025;11(6):3095-8.
  100. Jeznach O, Tabakoğlu S, Zaszczyńska A, Sajkiewicz P. Review on machine learning application in tissue engineering: What has been done so far? Application areas, challenges, and perspectives. Journal of Materials Science. 2024;59:21222-50.
  101. Javaid S, Gorji HT, Soulami KB, Kaabouch N. Identification and ranking biomaterials for bone scaffolds using machine learning and PROMETHEE. Research on Biomedical Engineering. 2023;39(1):129-38.
  102. Kolomenskaya E, Butova V, Poltavskiy A, Soldatov A, Butakova M. Application of Artificial Intelligence at All Stages of Bone Tissue Engineering. Biomedicines [Internet]. 2024; 12(1):[76 p.].
  103. Hu Y, Zhang H, Wang S, Cao L, Zhou F, Jing Y, et al. Bone/cartilage organoid on-chip: Construction strategy and application. Bioact Mater. 2023;25:29-41.
  104. Whelan IT, Burdis R, Shahreza S, Moeendarbary E, Hoey DA, Kelly DJ. A microphysiological model of bone development and regeneration. Biofabrication. 2023;15(3).
  105. Mansoorifar A, Gordon R, Bergan R, Bertassoni LE. Bone-on-a-chip: microfluidic technologies and microphysiologic models of bone tissue. Adv Funct Mater. 2021;31(6).
  106. Yogev D, Goldberg T, Arami A, Tejman-Yarden S, Winkler TE, Maoz BM. Current state of the art and future directions for implantable sensors in medical technology: Clinical needs and engineering challenges. APL Bioeng. 2023;7(3):031506.
  107. Xu C, Liang S, Fan D, Zhu X, Huang M, Zhong T, et al. A self-powered, implantable bone-electronic interface for home-based therapeutic strategy of bone regeneration. Nano Energy. 2024;124:109470.
  108. Vignolo SM, Roth DM, Wu L, et al. Strategies for craniofacial tissue engineering: innovations for scalable bone regeneration. Plast Aesthet Res. 2025;12:20.
  109. Cai PF, Ding YF, Wang CQ, et al. Advancing biomimetic bone scaffolds: from electrospun 2D membranes to functional 3D nanofiber constructs. Biomed Technol. 2025;11:100099.
  110. Patel PA, Nassar SI, Nguyen SA, et al. The use of bone morphogenic protein and related therapies in the management of medication-related osteonecrosis of the jaw: a scoping review. Plast Aesthet Res. 2025;12:13.
  111. Viraji HA, Abeygunawardane A, Adikary SU, et al. Wireless bioelectric stimulation for bone regeneration using magnetoelectric PVDF/BaTiO₃–Fe₈₀Ga₂₀ laminates. Biomed Technol. 2025;12:100121.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Mikro evre Mod lasyonuStimulusa Yan tl Biyomalzemelermm n Mod lasyonMakrofaj Polarizasyonu3D Yazd rma4D Yazd rmaYapay Zeka Destekli Tasar m
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.