Sepsis ile Komplike Akut Kolanjit için Risk Faktörü Analizi Tahmini Yapan Makine Öğrenmesi Modeli ve Mortalite Tahmin Modeli

Özet

Burada, akut kolanjitte üç farklı sonuç odaklı görev için yorumlanabilir bir makine öğrenimi iş akışını tanımlıyoruz: genel servis sepsis tahmini, genel servis hastane içi mortalite tahmini ve yoğun bakım ünitesi (YBÜ) 28 günlük mortalite tahmini. İş akışı; özellik seçimini, model karşılaştırmasını, SHAP yorumlamasını, regresyon analizlerini ve nomogram oluşturulmasını entegre etmektedir.

Özet

Bu çalışma, akut kolanjitte sepsis ile ilişkili faktörleri incelemiş ve sepsis ile mortalite için sonuca özgü modeller geliştirmiştir. Genel servislerde yatan 1.561 ve yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul edilen 438 hasta olmak üzere, iki merkezdeki toplam 1.999 hastadan alınan veriler retrospektif olarak analiz edilmiştir. Her bir tahmin görevi için veriler, 7:3 oranında eğitim ve dahili doğrulama kohortlarına ayrılmıştır. Lojistik regresyon (LR), rastgele orman (RF), destek vektör makinesi (SVM) ve Extreme Gradient Boosting (XGBoost) modelleri geliştirilip karşılaştırılmış ve yorumlama için Shapley Additive Explanations (SHAP) kullanılmıştır. Sepsis, genel servis hastalarının 544'ünde (%34,85) ve YBÜ hastalarının 299'unda (%68,3) görülmüştür. Genel servis sepsis tahmini için en yüksek dahili doğrulama AUC değerine LR ulaşmıştır (0,826; eğitim AUC, 0,893). Sepsis, genel servis kohortunda daha kötü hastane içi sağkalım, YBÜ kohortunda ise daha kötü 28 günlük sağkalım ile ilişkili bulunmuştur. YBÜ 28 günlük mortalite nomogramı; Acute Physiology Score III (APS III), hemoglobin (Hb), alanin aminotransferaz (ALT), laktat (Lac), total bilirubin (TBil), albümin, sepsis durumu ve böbrek hasarını içermiş ve 0,840 AUC değeri vermiştir. Genel servis hastane içi mortalite nomogramı ise albümin, böbrek hasarı, sepsis durumu, kan üre azotu (BUN), TBil ve aspartat aminotransferaz (AST) parametrelerini içermiş ve 0,904 AUC değeri vermiştir. Dahili olarak doğrulanan modeller, sonuca özgü risk stratifikasyonu için öncül bir ayırt edici yetenek göstermiştir. Klinik uygulama öncesinde prospektif çok merkezli harici doğrulama gereklidir.

Giriş

Akut kolanjit, biliyer obstrüksiyon ve bakteriyel proliferasyon nedeniyle ortaya çıkan, yaşamı tehdit edebilen potansiyel bir safra yolu enfeksiyonudur¹. İlk kez 1877 yılında Charcot tarafından "karaciğer ateşi" olarak tanımlanan hastalığın klasik klinik tablosu; ateş, sağ üst kadran abdominal ağrı ve sarılıktan oluşan Charcot triadıdır. Ağır seyreden hastalıklar, buna hipotansiyon ve bilinç değişikliğinin eklendiği Reynolds pentadı şeklinde kendini gösterebilir². Yaygın nedenler arasında koledokolithiyasis, biliyer striktürler, biliyer tümörler ve parazitik obstrüksiyon yer alır; vakaların yaklaşık yarısını koledokolithiyasis oluşturur¹. Biliyer obstrüksiyon, safra stazına ve intraduktal basınç artışına yol açarak biliyer epitel bariyerini bozabilir, bakteriyel translokasyonu kolaylaştırabilir ve inflamasyonu tetikleyebilir³. Genel mortalite oranı yaklaşık %2,7 ile %10 arasında değişmekle birlikte, ağır vakalarda %50'ye ulaşabilir⁴. Ağır akut kolanjitte bakteriler ve endotoksinler dolaşıma girerek sistemik inflamasyona ve sepsise yol açabilir.

Sepsis, enfeksiyona karşı gelişen düzensiz konak yanıtının neden olduğu, yaşamı tehdit eden organ disfonksiyonu ile karakterizedir ve çoklu organ yetmezliğine ilerleyebilir⁵. Küresel olarak her yıl tahminen 48,9 milyon sepsis vakası görülmekte ve sepsise bağlı ölümler tüm ölümlerin yaklaşık %19,7'sini oluşturmaktadır⁶. Acil ve kritik bakım alanındaki ilerlemelere rağmen, sepsis mortalitesi hala oldukça yüksektir⁷. Akut kolanjitin teşhisi ve şiddetinin derecelendirilmesinde Tokyo Kılavuzları 2018 (TG18) yaygın olarak kullanılmaktadır². Ancak, eşlik eden sepsisin belirlenmesi ve olumsuz sonuçların öngörülmesi zor olmaya devam etmektedir¹⁴. Bu nedenle, iyileştirilmiş risk sınıflandırma yaklaşımları, daha yakından değerlendirilmesi gereken hastaların belirlenmesine yardımcı olabilir.

Önceki çalışmalar, hematolojik indekslerin yanı sıra hepatik ve renal fonksiyon ölçümlerini, akut kolanjit şiddeti ve prognozu için potansiyel belirteçler olarak tanımlamıştır⁸. Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (SOFA) skoru, organ disfonksiyonunu nicelleştirmek için yaygın olarak kullanılmaktadır ve sepsiste prognostik değere sahiptir⁹. APACHE III'ün akut fizyoloji bileşeni olan Akut Fizyoloji Skoru III (APS III), fizyolojik bozulmaları özetler ve yoğun bakım ünitesindeki hastaların mortalite riski değerlendirmesine katkıda bulunur¹⁰. Kardiyovasküler hastalık, diyabet ve kronik karaciğer hastalığı gibi komorbiditeler, olumsuz sonuç riskini daha da artırabilir¹¹. Buna rağmen, akut kolanjitte sepsis ve mortaliteye yönelik sonuca özgü tahmin modellerine ilişkin kanıtlar sınırlı kalmaya devam etmektedir.

Makine öğrenimi, karmaşık modelleri tanımlamak ve risk tahminini desteklemek amacıyla yapılandırılmış klinik verilere giderek daha fazla uygulanmaktadır^12,13. Bu doğrultuda, üç farklı görev için yorumlanabilir makine öğrenimi modelleri geliştirdik ve dahili olarak doğruladık: genel servis sepsis tahmini, genel servis hastane içi mortalite tahmini ve YBÜ 28 günlük mortalite tahmini. LR, RF, SVM ve XGBoost modellerini karşılaştırdık ve özellik önemini nicelleştirmek ve bireysel tahminleri açıklamak için SHAP kullandık. Amaç, bir klinik karar verme sistemi kurmaktan ziyade, sonuç spesifik öngörü performansını ve model yorumlanabilirliğini değerlendirmekti. Bu modellerin rutin klinik kullanım için değerlendirilebilmesi öncesinde prospektif çok merkezli dış doğrulama gereklidir.

Protokol

Bu çalışma, Helsinki Deklarasyonu ilkelerine uygun olarak gerçekleştirilmiştir. Binhai İlçesi Halk Hastanesi Etik Kurulu tarafından onay verilmiştir (Onay No. 2024-BHKYLL-055).

Metodoloji

Hastalar

Ocak 2020 ile Ağustos 2024 tarihleri arasında iki merkezde (Binhai County People's Hospital ve Huai'an Second People's Hospital) akut kolanjit tanısı konmuş 1.999 yetişkin retrospektif olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Bu hastaların 1.561'i genel servislerde takip edilmiş, 438'i ise yoğun bakım ünitesine (YBÜ) yatırılmıştır. Çalışma protokolü, Binhai County People's Hospital Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Onay No. 2024-BHKYLL-055). Her katılımcıdan veya yasal olarak yetkilendirilmiş bir temsilcisinden yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

Hastaların çalışmaya dahil edilme kriterleri şunlardır: (1) hekim tarafından doğrulanmış akut kolanjit tanısı almış olmak, (2) 18 yaş veya üzerinde olmak ve (3) ilgili sonuçlar için eksiksiz tıbbi kayıtlara ve takip verilerine sahip olmak.

Hastalar şu durumlarda çalışma dışı bırakılmıştır: (1) sağkalımı önemli ölçüde etkilemesi beklenen eş zamanlı bir maligniteye sahip olmaları, (2) bilgilendirilmiş onam verememeleri veya (3) takip sürecinde kaybedilmeleri.

Klinik veri toplama ve takip

Klinik özellikler ve laboratuvar verileri, Binhai County People's Hospital ve Huai'an Second People's Hospital tıbbi kayıtlarından retrospektif olarak çıkarılmıştır. Demografik ve tıbbi öykü değişkenleri arasında cinsiyet, yaş, kardiyovasküler hastalık, diyabet, hepatit, siroz, hiperlipidemi ve inme yer almıştır. Genel servis veya YBÜ'ye kabulden sonraki ilk mevcut laboratuvar ölçümleri; beyaz kan hücresi sayısı (WBC), trombosit sayısı (PLT), hemoglobin (Hb), albümin, sodyum, potasyum, klorür, laktat (Lac), toplam bilirubin (TBil), alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), kreatinin (CR) ve kan üre azotu (BUN) değerlerini içermiştir. Kaydedilen müdahaleler arasında safra kanalı stent yerleştirilmesi, endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi (ERCP) ve perkütan drenaj yer almıştır. Hastalık şiddeti ölçümleri arasında SOFA skoru, APS III ve mekanik ventilasyon gereksinimi yer almıştır. Kan örnekleri, standart otomatik laboratuvar prosedürleri kullanılarak işlenmiştir. Hayatta kalarak taburcu edilen hastalar, takip gerektiğinde poliklinik vizitleri veya telefonla iletişim yoluyla takip edilmiştir. Sepsis durumu, hastanede yatış süresince Sepsis-3 kriterlerine göre değerlendirilmiştir; bu nedenle sepsis grubu, kabul sırasında sepsisi olan hastaları ve daha sonra sepsis geliştirenleri içermiştir. Sepsisin kesin başlangıç zamanı mevcut olmadığı ve hastanede yatış süresi final genel servis sepsis modelinde tutulduğu için, bu model için tek tip prospektif kabul zamanı tahmin eşiği oluşturulamamıştır. Bu nedenle, model retrospektif bir hastane içi risk stratifikasyon modeli olarak yorumlanmalıdır.

Sonuç

Çalışmada, birbiriyle ilişkili ancak farklı üç öngörü görevi değerlendirilmiştir. Birincil sonlanım noktası, Sepsis-3 kriterleri kullanılarak belirlenen, akut kolanjit nedeniyle genel servislerde yatan hastalarda hospitalizasyon sırasındaki sepsis durumuydu. İkincil sonlanım noktaları ise genel servis kohortunda taburculuk öncesi ölüm olarak tanımlanan tüm nedenlere bağlı hastane içi mortalite ve YBÜ kohortunda YBÜ kabulünden sonraki 28 gün içinde meydana gelen ölüm olarak tanımlanan tüm nedenlere bağlı 28 günlük mortaliteydi.

İstatistiksel analiz

Her bir sürekli değişkenin dağılımı Shapiro-Wilk testi kullanılarak değerlendirildi. Normal dağılım gösteren değişkenler ortalama ± standart sapma olarak sunuldu ve bağımsız örneklemli Student's t-testi ile karşılaştırıldı; varyans homojenliği varsayımı karşılanmadığında Welch's t-testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen değişkenler medyan ve çeyrekler arası aralık (IQR) olarak sunuldu ve Wilcoxon sıra toplamı testi ile karşılaştırıldı. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak sunuldu ve uygun duruma göre ki-kare veya Fisher'ın kesin testi kullanılarak karşılaştırıldı. Tüm testler çift yönlüydü ve P < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Hastalar, sepsisin varlığına veya yokluğuna göre tabakalandırılmıştır. Genel servis kohortunda, sepsis ile ilişkili faktörleri belirlemek için çok değişkenli lojistik regresyon kullanılmış; sonuçlar %95 güven aralıkları (GAs) ile beraber odds oranları (OR'lar) olarak raporlanmıştır. Genel servis kohortundaki hastane içi sağkalımı ve YBÜ kohortundaki 28 günlük sağkalımı, sepsisi olan ve olmayan hastalar arasında karşılaştırmak için Kaplan-Meier eğrileri ve log-rank testleri kullanılmıştır. İki kohort için ayrı ayrı Cox orantılı risk modelleri uygulanmış ve sonuçlar %95 GAs ile beraber risk oranları (HR'lar) olarak raporlanmıştır.

Kademeli olarak düzeltilmiş dört Cox modeli oluşturuldu. Model 1 düzeltilmemişti. Model 2 yaş ve cinsiyete göre düzeltildi. Model 3 ayrıca hipertansiyon, diyabet, kalp yetmezliği, inme ve böbrek hasarına göre düzeltildi. Genel servis kohortunda Model 4 ayrıca WBC, Hb, PLT, albümin, CR, BUN, AST, ALT, sodyum, potasyum, klorür ve Lac için düzeltildi. Yoğun bakım ünitesi (YBÜ) kohortunda ise Model 4'e, bu şiddet skorlarının sadece YBÜ hastaları için mevcut olması nedeniyle APS III ve SOFA da eklendi.

Her bir tahmin görevi için, ilgili eksiksiz vaka veri setini 7:3 oranında eğitim ve dahili doğrulama kohortlarına ayırmak amacıyla 500 sabit rastgele tohum (random seed) kullanılmıştır. Tüm özellik seçim prosedürleri yalnızca eğitim kohortunda yürütülmüş; dahili doğrulama kohortu belirleyici seçimi için kullanılmamıştır. Eğitim kohortu içerisinde, aday belirleyicileri tanımlamak için 10 katlı çapraz doğrulamalı LASSO regresyonu ve Boruta algoritması kullanılmıştır. LASSO için, lambda.min değerinde sıfır olmayan katsayılara sahip belirleyiciler tutulmuştur. Boruta, 5.000 iterasyona kadar bağımsız olarak çalıştırılmıştır. Elde edilen aday belirleyiciler, her görev için dört model geliştirmek amacıyla tutarlı bir şekilde kullanılmıştır: LR, RF, SVM ve XGBoost. İkili klinik değişkenler 0 veya 1 olarak kodlanmıştır. LR, RF veya XGBoost modelleri uydurulmadan önce manuel normalizasyon veya transformasyon uygulanmamıştır. LASSO ve SVM için ölçeklendirme, ilgili yazılım uygulamalarının varsayılan ayarları takip etmiş ve eğitim kohortundan türetilen ön işleme parametreleri, dahili doğrulama kohortuna değiştirilmeden uygulanmıştır. Aşırı örnekleme, alt örnekleme, sentetik azınlık aşırı örnekleme tekniği veya manuel olarak belirlenmiş sınıf ağırlıklandırması kullanılmamıştır. En iyi performans gösteren model, her bir algoritmanın tamamen optimize edilmiş versiyonundan ziyade, önceden belirlenmiş dört uygulama arasında genel dahili doğrulama performansı en yüksek olan model olarak tanımlanmıştır. Uydurulan eğitim kohortu modelleri daha sonra dahili doğrulama kohortunda değerlendirilmiştir. İş akışının tamamı Ek Şekil 1'de gösterilmiş ve uygulama ayrıntıları Ek Tablo 1'de verilmiştir.

Model performansı; alıcı işletim karakteristiği eğrisi altındaki alan (AUC), duyarlılık, özgüllük, geri çağırma (recall), F1 skoru ve doğruluk kullanılarak değerlendirildi. AUC, tüm olası sınıflandırma eşikleri genelindeki ayırt ediciliği özetler; 0.5 ayırt ediciliğin olmadığını, 1.0 ise mükemmel ayırt ediciliği belirtir. Seçilen eşikte, doğru pozitifler (TP) ve doğru negatifler (TN) doğru sınıflandırılmış pozitif ve negatif vakaları; yanlış pozitifler (FP) ve yanlış negatifler (FN) ise yanlış sınıflandırılmış vakaları temsil etti. İkili sınıflandırmada geri çağırma ile eşdeğer olan duyarlılık TP/(TP + FN); özgüllük TN/(TN + FP); kesinlik TP/(TP + FP); F1 skoru 2 × kesinlik × geri çağırma/(kesinlik + geri çağırma) ve doğruluk (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN) şeklinde hesaplandı. Pozitif sınıflar; genel servis sepsis öngörü modeli için sepsis (1 olarak kodlanmış), genel servis hastane içi mortalite modeli için hastane içi ölüm (1 olarak kodlanmış) ve YBÜ 28 günlük mortalite modeli için 28 gün içinde ölüm (1 olarak kodlanmış) olarak belirlendi. Karşılık gelen negatif sınıflar ise sırasıyla sepsisin yokluğu, hayatta kalarak taburcu olma ve 28. gündeki sağkalım (tamamı 0 olarak kodlanmış) şeklindeydi.

Yapılandırılmış klinik veriler için tamamlayıcı stratejileri temsil etmek üzere dört denetimli makine öğrenimi algoritması seçilmiştir. LR, eklemeli doğrusal ilişkiler için yorumlanabilir bir referans model olarak hizmet etmiştir. RF, varyansı azaltırken doğrusal olmayan ilişkileri ve etkileşimleri modelleyebilen bagging tabanlı bir topluluk yöntemini temsil etmiştir. SVM, orta ölçekli veri setlerinde doğrusal olmayan karar sınırlarını destekleyebilen kenar tabanlı bir sınıflandırıcıyı temsil etmiştir. XGBoost, yüksek dereceli etkileşimleri ve doğrusal olmayan paternleri yakalayabilen düzenlenmiş (regularized) bir boosting algoritmasını temsil etmiştir. Tüm algoritmalar aynı aday kestirim değişkeni setini kullanmış ve her bir tahmin görevi için aynı eğitim ve iç doğrulama kohortlarında değerlendirilmiştir.

Küresel özellik önemini nicelleştirmek ve bireysel tahminleri açıklamak için her bir sonuç için en iyi performans gösteren model üzerinde SHAP analizi gerçekleştirilmiştir. Nomogram geliştirme süreci, sonuca özgü prosedürleri takip etmiştir. Genel servis sepsis sonucu için, aday öngörücüler çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edilmiş ve P < 0.05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı kalan değişkenler nihai nomograma eklenmiştir. İki mortalite sonucu için öngörücü ekleme işlemi, ek bir P-değeri tabanlı eleme yapılmaksızın, ilgili en iyi performans gösteren modellerin küresel SHAP özellik önemi sonuçlarına dayanarak yapılmıştır.

Retrospektif veri tabanı derlemesi sırasında, ilgili analiz için gerekli olan klinik, laboratuvar veya sonuç verileri eksik olan kayıtlar, nihai analitik veri setine dahil edilmeden önce hariç tutulmuştur. Detaylı bir giriş öncesi tarama günlüğü tutulmamıştır; bu nedenle, eksik veriler nedeniyle hariç tutulan kayıtların sayısı ve eksikliğin orijinal değişken düzeyindeki paternleri yeniden oluşturulamamıştır. Kesinleşmiş genel servis kohortu (n = 1.561) ve YBÜ kohortu (n = 438), ilgili analizlerde kullanılan değişkenler için hiçbir eksik değer içermemekteydi (%0 eksik) ve herhangi bir istatistiksel imputasyon gerçekleştirilmemiştir. Tüm 1.561 genel servis hastası sepsis ve hastane içi mortalite analizlerine, tüm 438 YBÜ hastası ise 28 günlük mortalite analizine dahil edilmiştir. Kesinleşmiş veri setlerindeki değişken düzeyindeki tamlık Ek Tablo 2'de bildirilmiştir.

Makine öğrenimi analizleri, makine öğrenimi analiz platformu kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Geleneksel istatistiksel analizler, açık kaynaklı bir istatistiksel hesaplama ortamı ve istatistik yazılımı kullanılarak yapılmıştır. Tüm istatistiksel testler çift taraflı olarak uygulanmış ve P < 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Sonuçlar

Çalışma kohortlarının temel özellikleri

Çalışmaya akut kolanjit nedeniyle hastaneye yatırılan 1.999 hasta dahil edilmiştir: 1.561'i genel servis kohortunda ve 438'i YBÜ kohortunda yer almaktadır. Genel servis kohortunda 544 hastada sepsis gelişmiş veya mevcuttu, 1.017 hastada ise görülmedi; YBÜ kohortunda ise 299 hastada sepsis vardı, 139 hastada ise yoktu. Sepsis durumuna göre katmanlandırılmış temel özellikler Tablo 1'de sunulmuştur. Genel servis kohortunda,...

Tartışma

Akut kolanjit, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir safra yolu enfeksiyonudur. Hafif seyirli hastalıklar genellikle tedaviye iyi yanıt verse de, şiddetli vakalarda bildirilenle mortalite %50'ye ulaşabilir^1,5. Septik şok geliştiğinde mortalite %40 civarına yaklaşabilir¹⁴. Sepsis, enfeksiyonun artık sadece safra yoluyla sınırlı olmadığını ve hızla sistemik inflamasyona ve çoklu organ disfonksiyonuna ilerleyebileceğini gösterir. Bu nedenl...

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Boruta (R paketi)		[version/CRAN]	Eğitim kohortu içerisinde çalıştırılan özellik seçimi algoritması
glmnet / LASSO (R paketi)		[version/CRAN]	Özellik seçimi için 10 katlı çapraz doğrulama ile LASSO regresyonu
R	R Foundation for Statistical Computing	version 4.3.2	Açık kaynaklı istatistiksel hesaplama ortamı
SHAP uygulaması		[version]	Model yorumlaması için Shapley Additive Explanations
Stata	StataCorp	version 17.0	Konvansiyonel analizler için istatistiksel yazılım
XGBoost uygulaması		[version]	Extreme Gradient Boosting modeli
Xsmart Analiz platformu		[version]	Makine öğrenimi analiz platformu