Burada, akut kolanjitte üç farklı sonuç odaklı görev için yorumlanabilir bir makine öğrenimi iş akışını tanımlıyoruz: genel servis sepsis tahmini, genel servis hastane içi mortalite tahmini ve yoğun bakım ünitesi (YBÜ) 28 günlük mortalite tahmini. İş akışı; özellik seçimini, model karşılaştırmasını, SHAP yorumlamasını, regresyon analizlerini ve nomogram oluşturulmasını entegre etmektedir.
Araştırma makalesi
Sepsis ile Komplike Akut Kolanjit için Risk Faktörü Analizi Tahmini Yapan Makine Öğrenmesi Modeli ve Mortalite Tahmin Modeli
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Özet
Bu çalışma, akut kolanjitte sepsis ile ilişkili faktörleri incelemiş ve sepsis ile mortalite için sonuca özgü modeller geliştirmiştir. Genel servislerde yatan 1.561 ve yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul edilen 438 hasta olmak üzere, iki merkezdeki toplam 1.999 hastadan alınan veriler retrospektif olarak analiz edilmiştir. Her bir tahmin görevi için veriler, 7:3 oranında eğitim ve dahili doğrulama kohortlarına ayrılmıştır. Lojistik regresyon (LR), rastgele orman (RF), destek vektör makinesi (SVM) ve Extreme Gradient Boosting (XGBoost) modelleri geliştirilip karşılaştırılmış ve yorumlama için Shapley Additive Explanations (SHAP) kullanılmıştır. Sepsis, genel servis hastalarının 544'ünde (%34,85) ve YBÜ hastalarının 299'unda (%68,3) görülmüştür. Genel servis sepsis tahmini için en yüksek dahili doğrulama AUC değerine LR ulaşmıştır (0,826; eğitim AUC, 0,893). Sepsis, genel servis kohortunda daha kötü hastane içi sağkalım, YBÜ kohortunda ise daha kötü 28 günlük sağkalım ile ilişkili bulunmuştur. YBÜ 28 günlük mortalite nomogramı; Acute Physiology Score III (APS III), hemoglobin (Hb), alanin aminotransferaz (ALT), laktat (Lac), total bilirubin (TBil), albümin, sepsis durumu ve böbrek hasarını içermiş ve 0,840 AUC değeri vermiştir. Genel servis hastane içi mortalite nomogramı ise albümin, böbrek hasarı, sepsis durumu, kan üre azotu (BUN), TBil ve aspartat aminotransferaz (AST) parametrelerini içermiş ve 0,904 AUC değeri vermiştir. Dahili olarak doğrulanan modeller, sonuca özgü risk stratifikasyonu için öncül bir ayırt edici yetenek göstermiştir. Klinik uygulama öncesinde prospektif çok merkezli harici doğrulama gereklidir.
Giriş
Akut kolanjit, biliyer obstrüksiyon ve bakteriyel proliferasyon nedeniyle ortaya çıkan, yaşamı tehdit edebilen potansiyel bir safra yolu enfeksiyonudur1. İlk kez 1877 yılında Charcot tarafından "karaciğer ateşi" olarak tanımlanan hastalığın klasik klinik tablosu; ateş, sağ üst kadran abdominal ağrı ve sarılıktan oluşan Charcot triadıdır. Ağır seyreden hastalıklar, buna hipotansiyon ve bilinç değişikliğinin eklendiği Reynolds pentadı şeklinde kendini gösterebilir2. Yaygın nedenler arasında koledokolithiyasis, biliyer striktürler, biliyer tümörler ve parazitik obstrüksiyon yer alır; vakaların yaklaşık yarısını koledokolithiyasis oluşturur1. Biliyer obstrüksiyon, safra stazına ve intraduktal basınç artışına yol açarak biliyer epitel bariyerini bozabilir, bakteriyel translokasyonu kolaylaştırabilir ve inflamasyonu tetikleyebilir3. Genel mortalite oranı yaklaşık %2,7 ile %10 arasında değişmekle birlikte, ağır vakalarda %50'ye ulaşabilir4. Ağır akut kolanjitte bakteriler ve endotoksinler dolaşıma girerek sistemik inflamasyona ve sepsise yol açabilir.
Sepsis, enfeksiyona karşı gelişen düzensiz konak yanıtının neden olduğu, yaşamı tehdit eden organ disfonksiyonu ile karakterizedir ve çoklu organ yetmezliğine ilerleyebilir5. Küresel olarak her yıl tahminen 48,9 milyon sepsis vakası görülmekte ve sepsise bağlı ölümler tüm ölümlerin yaklaşık %19,7'sini oluşturmaktadır6. Acil ve kritik bakım alanındaki ilerlemelere rağmen, sepsis mortalitesi hala oldukça yüksektir7. Akut kolanjitin teşhisi ve şiddetinin derecelendirilmesinde Tokyo Kılavuzları 2018 (TG18) yaygın olarak kullanılmaktadır2. Ancak, eşlik eden sepsisin belirlenmesi ve olumsuz sonuçların öngörülmesi zor olmaya devam etmektedir14. Bu nedenle, iyileştirilmiş risk sınıflandırma yaklaşımları, daha yakından değerlendirilmesi gereken hastaların belirlenmesine yardımcı olabilir.
Önceki çalışmalar, hematolojik indekslerin yanı sıra hepatik ve renal fonksiyon ölçümlerini, akut kolanjit şiddeti ve prognozu için potansiyel belirteçler olarak tanımlamıştır8. Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (SOFA) skoru, organ disfonksiyonunu nicelleştirmek için yaygın olarak kullanılmaktadır ve sepsiste prognostik değere sahiptir9. APACHE III'ün akut fizyoloji bileşeni olan Akut Fizyoloji Skoru III (APS III), fizyolojik bozulmaları özetler ve yoğun bakım ünitesindeki hastaların mortalite riski değerlendirmesine katkıda bulunur10. Kardiyovasküler hastalık, diyabet ve kronik karaciğer hastalığı gibi komorbiditeler, olumsuz sonuç riskini daha da artırabilir11. Buna rağmen, akut kolanjitte sepsis ve mortaliteye yönelik sonuca özgü tahmin modellerine ilişkin kanıtlar sınırlı kalmaya devam etmektedir.
Makine öğrenimi, karmaşık modelleri tanımlamak ve risk tahminini desteklemek amacıyla yapılandırılmış klinik verilere giderek daha fazla uygulanmaktadır12,13. Bu doğrultuda, üç farklı görev için yorumlanabilir makine öğrenimi modelleri geliştirdik ve dahili olarak doğruladık: genel servis sepsis tahmini, genel servis hastane içi mortalite tahmini ve YBÜ 28 günlük mortalite tahmini. LR, RF, SVM ve XGBoost modellerini karşılaştırdık ve özellik önemini nicelleştirmek ve bireysel tahminleri açıklamak için SHAP kullandık. Amaç, bir klinik karar verme sistemi kurmaktan ziyade, sonuç spesifik öngörü performansını ve model yorumlanabilirliğini değerlendirmekti. Bu modellerin rutin klinik kullanım için değerlendirilebilmesi öncesinde prospektif çok merkezli dış doğrulama gereklidir.
Protokol
Bu çalışma, Helsinki Deklarasyonu ilkelerine uygun olarak gerçekleştirilmiştir. Binhai İlçesi Halk Hastanesi Etik Kurulu tarafından onay verilmiştir (Onay No. 2024-BHKYLL-055).
Metodoloji
Hastalar
Ocak 2020 ile Ağustos 2024 tarihleri arasında iki merkezde (Binhai County People's Hospital ve Huai'an Second People's Hospital) akut kolanjit tanısı konmuş 1.999 yetişkin retrospektif olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Bu hastaların 1.561'i genel servislerde takip edilmiş, 438'i ise yoğun bakım ünitesine (YBÜ) yatırılmıştır. Çalışma protokolü, Binhai County People's Hospital Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Onay No. 2024-BHKYLL-055). Her katılımcıdan veya yasal olarak yetkilendirilmiş bir temsilcisinden yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.
Hastaların çalışmaya dahil edilme kriterleri şunlardır: (1) hekim tarafından doğrulanmış akut kolanjit tanısı almış olmak, (2) 18 yaş veya üzerinde olmak ve (3) ilgili sonuçlar için eksiksiz tıbbi kayıtlara ve takip verilerine sahip olmak.
Hastalar şu durumlarda çalışma dışı bırakılmıştır: (1) sağkalımı önemli ölçüde etkilemesi beklenen eş zamanlı bir maligniteye sahip olmaları, (2) bilgilendirilmiş onam verememeleri veya (3) takip sürecinde kaybedilmeleri.
Klinik veri toplama ve takip
Klinik özellikler ve laboratuvar verileri, Binhai County People's Hospital ve Huai'an Second People's Hospital tıbbi kayıtlarından retrospektif olarak çıkarılmıştır. Demografik ve tıbbi öykü değişkenleri arasında cinsiyet, yaş, kardiyovasküler hastalık, diyabet, hepatit, siroz, hiperlipidemi ve inme yer almıştır. Genel servis veya YBÜ'ye kabulden sonraki ilk mevcut laboratuvar ölçümleri; beyaz kan hücresi sayısı (WBC), trombosit sayısı (PLT), hemoglobin (Hb), albümin, sodyum, potasyum, klorür, laktat (Lac), toplam bilirubin (TBil), alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), kreatinin (CR) ve kan üre azotu (BUN) değerlerini içermiştir. Kaydedilen müdahaleler arasında safra kanalı stent yerleştirilmesi, endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi (ERCP) ve perkütan drenaj yer almıştır. Hastalık şiddeti ölçümleri arasında SOFA skoru, APS III ve mekanik ventilasyon gereksinimi yer almıştır. Kan örnekleri, standart otomatik laboratuvar prosedürleri kullanılarak işlenmiştir. Hayatta kalarak taburcu edilen hastalar, takip gerektiğinde poliklinik vizitleri veya telefonla iletişim yoluyla takip edilmiştir. Sepsis durumu, hastanede yatış süresince Sepsis-3 kriterlerine göre değerlendirilmiştir; bu nedenle sepsis grubu, kabul sırasında sepsisi olan hastaları ve daha sonra sepsis geliştirenleri içermiştir. Sepsisin kesin başlangıç zamanı mevcut olmadığı ve hastanede yatış süresi final genel servis sepsis modelinde tutulduğu için, bu model için tek tip prospektif kabul zamanı tahmin eşiği oluşturulamamıştır. Bu nedenle, model retrospektif bir hastane içi risk stratifikasyon modeli olarak yorumlanmalıdır.
Sonuç
Çalışmada, birbiriyle ilişkili ancak farklı üç öngörü görevi değerlendirilmiştir. Birincil sonlanım noktası, Sepsis-3 kriterleri kullanılarak belirlenen, akut kolanjit nedeniyle genel servislerde yatan hastalarda hospitalizasyon sırasındaki sepsis durumuydu. İkincil sonlanım noktaları ise genel servis kohortunda taburculuk öncesi ölüm olarak tanımlanan tüm nedenlere bağlı hastane içi mortalite ve YBÜ kohortunda YBÜ kabulünden sonraki 28 gün içinde meydana gelen ölüm olarak tanımlanan tüm nedenlere bağlı 28 günlük mortaliteydi.
İstatistiksel analiz
Her bir sürekli değişkenin dağılımı Shapiro-Wilk testi kullanılarak değerlendirildi. Normal dağılım gösteren değişkenler ortalama ± standart sapma olarak sunuldu ve bağımsız örneklemli Student's t-testi ile karşılaştırıldı; varyans homojenliği varsayımı karşılanmadığında Welch's t-testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen değişkenler medyan ve çeyrekler arası aralık (IQR) olarak sunuldu ve Wilcoxon sıra toplamı testi ile karşılaştırıldı. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak sunuldu ve uygun duruma göre ki-kare veya Fisher'ın kesin testi kullanılarak karşılaştırıldı. Tüm testler çift yönlüydü ve P < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Hastalar, sepsisin varlığına veya yokluğuna göre tabakalandırılmıştır. Genel servis kohortunda, sepsis ile ilişkili faktörleri belirlemek için çok değişkenli lojistik regresyon kullanılmış; sonuçlar %95 güven aralıkları (GAs) ile beraber odds oranları (OR'lar) olarak raporlanmıştır. Genel servis kohortundaki hastane içi sağkalımı ve YBÜ kohortundaki 28 günlük sağkalımı, sepsisi olan ve olmayan hastalar arasında karşılaştırmak için Kaplan-Meier eğrileri ve log-rank testleri kullanılmıştır. İki kohort için ayrı ayrı Cox orantılı risk modelleri uygulanmış ve sonuçlar %95 GAs ile beraber risk oranları (HR'lar) olarak raporlanmıştır.
Kademeli olarak düzeltilmiş dört Cox modeli oluşturuldu. Model 1 düzeltilmemişti. Model 2 yaş ve cinsiyete göre düzeltildi. Model 3 ayrıca hipertansiyon, diyabet, kalp yetmezliği, inme ve böbrek hasarına göre düzeltildi. Genel servis kohortunda Model 4 ayrıca WBC, Hb, PLT, albümin, CR, BUN, AST, ALT, sodyum, potasyum, klorür ve Lac için düzeltildi. Yoğun bakım ünitesi (YBÜ) kohortunda ise Model 4'e, bu şiddet skorlarının sadece YBÜ hastaları için mevcut olması nedeniyle APS III ve SOFA da eklendi.
Her bir tahmin görevi için, ilgili eksiksiz vaka veri setini 7:3 oranında eğitim ve dahili doğrulama kohortlarına ayırmak amacıyla 500 sabit rastgele tohum (random seed) kullanılmıştır. Tüm özellik seçim prosedürleri yalnızca eğitim kohortunda yürütülmüş; dahili doğrulama kohortu belirleyici seçimi için kullanılmamıştır. Eğitim kohortu içerisinde, aday belirleyicileri tanımlamak için 10 katlı çapraz doğrulamalı LASSO regresyonu ve Boruta algoritması kullanılmıştır. LASSO için, lambda.min değerinde sıfır olmayan katsayılara sahip belirleyiciler tutulmuştur. Boruta, 5.000 iterasyona kadar bağımsız olarak çalıştırılmıştır. Elde edilen aday belirleyiciler, her görev için dört model geliştirmek amacıyla tutarlı bir şekilde kullanılmıştır: LR, RF, SVM ve XGBoost. İkili klinik değişkenler 0 veya 1 olarak kodlanmıştır. LR, RF veya XGBoost modelleri uydurulmadan önce manuel normalizasyon veya transformasyon uygulanmamıştır. LASSO ve SVM için ölçeklendirme, ilgili yazılım uygulamalarının varsayılan ayarları takip etmiş ve eğitim kohortundan türetilen ön işleme parametreleri, dahili doğrulama kohortuna değiştirilmeden uygulanmıştır. Aşırı örnekleme, alt örnekleme, sentetik azınlık aşırı örnekleme tekniği veya manuel olarak belirlenmiş sınıf ağırlıklandırması kullanılmamıştır. En iyi performans gösteren model, her bir algoritmanın tamamen optimize edilmiş versiyonundan ziyade, önceden belirlenmiş dört uygulama arasında genel dahili doğrulama performansı en yüksek olan model olarak tanımlanmıştır. Uydurulan eğitim kohortu modelleri daha sonra dahili doğrulama kohortunda değerlendirilmiştir. İş akışının tamamı Ek Şekil 1'de gösterilmiş ve uygulama ayrıntıları Ek Tablo 1'de verilmiştir.
Model performansı; alıcı işletim karakteristiği eğrisi altındaki alan (AUC), duyarlılık, özgüllük, geri çağırma (recall), F1 skoru ve doğruluk kullanılarak değerlendirildi. AUC, tüm olası sınıflandırma eşikleri genelindeki ayırt ediciliği özetler; 0.5 ayırt ediciliğin olmadığını, 1.0 ise mükemmel ayırt ediciliği belirtir. Seçilen eşikte, doğru pozitifler (TP) ve doğru negatifler (TN) doğru sınıflandırılmış pozitif ve negatif vakaları; yanlış pozitifler (FP) ve yanlış negatifler (FN) ise yanlış sınıflandırılmış vakaları temsil etti. İkili sınıflandırmada geri çağırma ile eşdeğer olan duyarlılık TP/(TP + FN); özgüllük TN/(TN + FP); kesinlik TP/(TP + FP); F1 skoru 2 × kesinlik × geri çağırma/(kesinlik + geri çağırma) ve doğruluk (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN) şeklinde hesaplandı. Pozitif sınıflar; genel servis sepsis öngörü modeli için sepsis (1 olarak kodlanmış), genel servis hastane içi mortalite modeli için hastane içi ölüm (1 olarak kodlanmış) ve YBÜ 28 günlük mortalite modeli için 28 gün içinde ölüm (1 olarak kodlanmış) olarak belirlendi. Karşılık gelen negatif sınıflar ise sırasıyla sepsisin yokluğu, hayatta kalarak taburcu olma ve 28. gündeki sağkalım (tamamı 0 olarak kodlanmış) şeklindeydi.
Yapılandırılmış klinik veriler için tamamlayıcı stratejileri temsil etmek üzere dört denetimli makine öğrenimi algoritması seçilmiştir. LR, eklemeli doğrusal ilişkiler için yorumlanabilir bir referans model olarak hizmet etmiştir. RF, varyansı azaltırken doğrusal olmayan ilişkileri ve etkileşimleri modelleyebilen bagging tabanlı bir topluluk yöntemini temsil etmiştir. SVM, orta ölçekli veri setlerinde doğrusal olmayan karar sınırlarını destekleyebilen kenar tabanlı bir sınıflandırıcıyı temsil etmiştir. XGBoost, yüksek dereceli etkileşimleri ve doğrusal olmayan paternleri yakalayabilen düzenlenmiş (regularized) bir boosting algoritmasını temsil etmiştir. Tüm algoritmalar aynı aday kestirim değişkeni setini kullanmış ve her bir tahmin görevi için aynı eğitim ve iç doğrulama kohortlarında değerlendirilmiştir.
Küresel özellik önemini nicelleştirmek ve bireysel tahminleri açıklamak için her bir sonuç için en iyi performans gösteren model üzerinde SHAP analizi gerçekleştirilmiştir. Nomogram geliştirme süreci, sonuca özgü prosedürleri takip etmiştir. Genel servis sepsis sonucu için, aday öngörücüler çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edilmiş ve P < 0.05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı kalan değişkenler nihai nomograma eklenmiştir. İki mortalite sonucu için öngörücü ekleme işlemi, ek bir P-değeri tabanlı eleme yapılmaksızın, ilgili en iyi performans gösteren modellerin küresel SHAP özellik önemi sonuçlarına dayanarak yapılmıştır.
Retrospektif veri tabanı derlemesi sırasında, ilgili analiz için gerekli olan klinik, laboratuvar veya sonuç verileri eksik olan kayıtlar, nihai analitik veri setine dahil edilmeden önce hariç tutulmuştur. Detaylı bir giriş öncesi tarama günlüğü tutulmamıştır; bu nedenle, eksik veriler nedeniyle hariç tutulan kayıtların sayısı ve eksikliğin orijinal değişken düzeyindeki paternleri yeniden oluşturulamamıştır. Kesinleşmiş genel servis kohortu (n = 1.561) ve YBÜ kohortu (n = 438), ilgili analizlerde kullanılan değişkenler için hiçbir eksik değer içermemekteydi (%0 eksik) ve herhangi bir istatistiksel imputasyon gerçekleştirilmemiştir. Tüm 1.561 genel servis hastası sepsis ve hastane içi mortalite analizlerine, tüm 438 YBÜ hastası ise 28 günlük mortalite analizine dahil edilmiştir. Kesinleşmiş veri setlerindeki değişken düzeyindeki tamlık Ek Tablo 2'de bildirilmiştir.
Makine öğrenimi analizleri, makine öğrenimi analiz platformu kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Geleneksel istatistiksel analizler, açık kaynaklı bir istatistiksel hesaplama ortamı ve istatistik yazılımı kullanılarak yapılmıştır. Tüm istatistiksel testler çift taraflı olarak uygulanmış ve P < 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.
Sonuçlar
Çalışma kohortlarının temel özellikleri
Çalışmaya akut kolanjit nedeniyle hastaneye yatırılan 1.999 hasta dahil edilmiştir: 1.561'i genel servis kohortunda ve 438'i YBÜ kohortunda yer almaktadır. Genel servis kohortunda 544 hastada sepsis gelişmiş veya mevcuttu, 1.017 hastada ise görülmedi; YBÜ kohortunda ise 299 hastada sepsis vardı, 139 hastada ise yoktu. Sepsis durumuna göre katmanlandırılmış temel özellikler Tablo 1'de sunulmuştur. Genel servis kohortunda, sepsisi olan hastalar, sepsisi olmayan hastalara göre daha yaşlıydı ve daha yüksek potasyum, AST, CR ve BUN değerlerine sahipti (tümü P < 0,05); öte yandan Hb, PLT ve albümin değerleri daha düşüktü (tümü P < 0,05). Diyabet, kalp yetmezliği, hiperlipidemi, böbrek hasarı ve daha uzun hastanede yatış süresi, sepsisi olan hastalar arasında daha yaygındı veya daha fazlaydı (tümü P < 0,05); inme, hipertansiyon ve hepatit açısından gruplar arasında anlamlı bir fark görülmedi. YBÜ kohortunda, sepsisi olan hastalar, sepsisi olmayan hastalara göre daha yüksek potasyum, TBil, AST, CR ve BUN ve daha düşük albümin düzeylerine sahipti (tümü P < 0,05). Böbrek hasarı ve daha uzun YBÜ yatış süresi de sepsis durumuyla ilişkiliydi (P < 0,05), ancak değerlendirilen diğer komorbiditeler arasında anlamlı bir fark yoktu. Sepsisi olan YBÜ hastalarının SOFA ve APS III skorları, sepsisi olmayanlara göre daha yüksekti (her ikisi de P < 0,05).
Genel servis sepsis öngörüsü için özellik seçimi
Genel servis veri seti, 1.092 hastadan oluşan bir eğitim kohortuna ve 469 hastadan oluşan bir dahili doğrulama kohortuna ayrıldı. Sepsis sonucu için eğitim kohortu, sepsise sahip 380 ve sepsisi olmayan 712 hastayı; dahili doğrulama kohortu ise sepsise sahip 164 ve sepsisi olmayan 305 hastayı içeriyordu. Genel servis içi hastane mortalitesi için eğitim kohortu 56 ölüm ve 1.036 sağ kalan kişiyi, dahili doğrulama kohortu ise 24 ölüm ve 445 sağ kalan kişiyi içeriyordu. Yoğun bakım ünitesi (YBÜ) eğitim kohortu 306 hastayı (28 gün içinde 76 ölüm ve 230 sağ kalan), dahili doğrulama kohortu ise 132 hastayı (28. günde 33 ölüm ve 99 sağ kalan) içeriyordu. Genel servis sepsis öngörüsü için başlangıçta 27 değişken değerlendirildi. Boruta, değişkenleri onaylanmış önemli, geçici veya reddedilmiş olarak sınıflandırdı (Şekil 1A). On bir değişken önemli olarak sınıflandırıldı: albümin, böbrek hasarı, hastanede yatış süresi, CR, WBC, PLT, kalp yetmezliği, yaş ve Hb. 10 katlı çapraz doğrulama ile LASSO regresyonu 19 aday özelliği korudu (Şekil 1B,C). Özellik seçimi sonuçları ve klinik uygunluk daha sonra birlikte değerlendirildi ve 11 aday öngörücü elde edildi: BUN, CR, WBC, PLT, yaş, kalp yetmezliği, albümin, böbrek hasarı, hastanede yatış süresi, Hb ve siroz.
Genel servis sepsis tahmini için model karşılaştırması ve SHAP yorumlaması
LR, RF, SVM ve XGBoost, aynı eğitim ve dahili doğrulama kohortları kullanılarak genel servis sepsis tahmin görevi için karşılaştırılmıştır (Şekil 2). Eğitim kohortu AUC değerleri LR için 0,893, RF için 0,853, SVM için 0,718 ve XGBoost için 0,767 olarak belirlenmiştir; buna karşılık gelen dahili doğrulama AUC değerleri sırasıyla 0,826, 0,787, 0,647 ve 0,737'dir (Şekil 2A,B). LR, değerlendirilen dört model arasında en yüksek dahili doğrulama AUC değerine ve en iyi genel performansa ulaşmış olup, bu nedenle daha ayrıntılı yorumlama için seçilmiştir. Detaylı performans ölçümleri Ek Tablo 3'te sunulmuştur. Değerlendirilen eşik olasılık aralığında, karar eğrisi analizi LR için daha yüksek bir net fayda göstermiş (Şekil 2D) ve kalibrasyon grafiği, tahmin edilen ile gözlemlenen sepsis olasılıkları arasında uyum olduğunu ortaya koymuştur (Şekil 2E). Bu bulgular dahili doğrulamaya dayanmaktadır ve rutin klinik uygulama için hazır olduğunu kanıtlamaz.
Seçilen LR modelini yorumlamak için SHAP analizi kullanılmıştır. Şekil 2C,F, prediktörlerin model tahminleri üzerindeki genel etkilerine göre sıralandığı küresel prediktör katkılarını göstermektedir. Önem sırasına göre azalan şekilde prediktörler şunlardır: BUN, CR, WBC, PLT, yaş, kalp yetmezliği, albümin, böbrek hasarı, hastanede yatış süresi, Hb ve siroz. Şekil 2G, hasta düzeyinde bir kuvvet grafiği (force plot) sunmaktadır. Kırmızı özellikler sepsis tahmini olasılığını artırırken, mavi özellikler bu olasılığı azaltmıştır. f(x) terimi, birey için bazal beklentiye göre model çıktısını temsil etmektedir.
Genel servis sepsis nomogramının oluşturulması
Özellik seçimi sonrası elde kalan aday öngördürücüler, çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edildi (Tablo 2). P < 0.05 düzeyinde anlamlı kalmaya devam eden değişkenler; böbrek hasarı, kalp yetmezliği, WBC, PLT, albümin ve hastanede yatış süresi şeklinde nihai nomograma eklendi (Şekil 3A). Nomogram 0,791'lik bir AUC değeri sağladı (Şekil 3B) ve kalibrasyon grafiği, öngörülen ve gözlemlenen sepsis olasılıkları arasında uyum olduğunu gösterdi (Şekil 3C).
Sepsis ile sağkalım sonuçları arasındaki ilişki
Sepsis durumuna göre sağkalımı karşılaştırmak için Kaplan-Meier eğrileri kullanıldı (Şekil 4). Yoğun bakım ünitesi kohortunda, sepsisi olan hastaların 28 günlük sağkalımı, sepsisi olmayanlara göre daha düşüktü (Şekil 4A; log-rank P < 0.001). Genel servis kohortunda, sepsisi olan hastaların hastane içi sağkalımı, sepsisi olmayanlara göre daha düşüktü (Şekil 4B; log-rank P < 0.001).
Sepsis ile mortalite arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için kademeli olarak düzeltilmiş dört Cox orantılı risk modeli kullanılmıştır (Tablo 3). Genel servis kohortunda, sepsis, düzeltilmemiş modelde hastane içi mortalite ile ilişkili bulunmuştur (Model 1: HR, 4.48; 95% CI, 2.53-7.95; P < 0.001). Bu ilişki; yaş ve cinsiyete göre düzeltme yapıldıktan sonra (Model 2: HR, 4.11; 95% CI, 2.31-7.32; P < 0.001), ek komorbiditelere göre düzeltme yapıldıktan sonra (Model 3: HR, 3.51; 95% CI, 1.94-6.35; P < 0.001) ve laboratuvar değişkenlerine göre düzeltme yapıldıktan sonra da (Model 4: HR, 2.18; 95% CI, 1.15-4.15; P = 0.018) devam etmiştir. YBYÜ kohortunda sepsis; Model 1'de (HR, 5.94; 95% CI, 3.00-11.76; P < 0.001), Model 2'de (HR, 5.89; 95% CI, 2.98-11.67; P < 0.001), Model 3'te (HR, 4.81; 95% CI, 2.41-9.61; P < 0.001) ve Model 4'te (HR, 4.54; 95% CI, 2.22-9.29; P < 0.001) 28 günlük mortalite ile ilişkili bulunmuştur. Bu bulgular, Kaplan-Meier analizleri ile tutarlılık göstermiştir.
Mortalite modelleri için özellik seçimi
Genel servis hastane içi mortalitesi ve YBÜ 28 günlük mortalitesi için aday öngörücüleri seçmek amacıyla Boruta ve LASSO kullanılmıştır (Şekil 5). YBÜ 28 günlük mortalitesi için Boruta; APS III, TBil, PLT, ALT, sepsis durumu ve Hb dahil olmak üzere 10 önemli değişken belirlemiştir (Şekil 5A). 10 katlı çapraz doğrulama ile uygulanan LASSO, 15 aday özelliği korumuştur (Şekil 5B,C). Hem özellik seçme prosedürleri hem de klinik uygunluk göz önünde bulundurularak sekiz öngörücü korunmuştur: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, sepsis durumu, böbrek hasarı ve albümin. Genel servis hastane içi mortalitesi için altı öngörücü korunmuştur: albümin, böbrek hasarı, sepsis durumu, BUN, TBil ve AST (Şekil 5D–F).
Mortalite sonuçları için model karşılaştırması ve SHAP yorumlaması
İlgili eğitim ve iç doğrulama kohortları kullanılarak ICU 28 günlük mortalite için LR, RF, SVM ve XGBoost karşılaştırılmıştır (Şekil 6). Eğitim kohortu AUC değerleri LR için 0,831, RF için 0,883, SVM için 0,481 ve XGBoost için 0,862; ilgili iç doğrulama AUC değerleri ise sırasıyla 0,773, 0,810, 0,322 ve 0,805 olarak belirlenmiştir (Şekil 6A,B). Doğrulama AUC'si ve genel performans metriklerine dayanarak en iyi performans gösteren model olarak RF seçilmiştir. Detaylı sonuçlar Ek Tablo 4'te sunulmuştur. Değerlendirilen eşik olasılık aralığında, karar eğrisi analizi RF için potansiyel bir net faydaya işaret ederken (Şekil 6D), kalibrasyon tahmin edilen ve gözlemlenen 28 günlük mortalite olasılıkları arasında yalnızca orta düzeyde bir uyum göstermiştir (Şekil 6E). Global SHAP analizleri, öngörücüleri şu şekilde sıralamıştır: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albümin, sepsis durumu ve böbrek hasarı (Şekil 6C,F). Şekil 6G temsili bir hasta düzeyinde açıklama sunmaktadır.
Genel servis hastane içi mortalite için eğitim kohortu AUC değerleri LR için 0,951, RF için 0,873, SVM için 0,641 ve XGBoost için 0,902 olarak saptanmıştır; ilgili dahili doğrulama AUC değerleri sırasıyla 0,900, 0,829, 0,564 ve 0,871'dir (Şekil 7A,B). LR, en yüksek dahili doğrulama AUC değerine ulaşmış ve en iyi performans gösteren model olarak seçilmiştir. Detaylı sonuçlar Ek Tablo 4'te sunulmuştur. Değerlendirilen eşik olasılık aralığında, karar eğrisi analizi LR için potansiyel bir net fayda göstermiş (Şekil 7D) ve kalibrasyon, öngörülen ile gözlemlenen hastane içi mortalite olasılıkları arasında orta düzeyde bir uyum ortaya koymuştur (Şekil 7E). Küresel SHAP analizleri öngörücüleri şu şekilde sıralamıştır: albumin, böbrek hasarı, sepsis durumu, BUN, TBil ve AST (Şekil 7C,F). Şekil 7G, temsili bir hasta düzeyindeki açıklamayı sunmaktadır.
YBÜ 28 günlük mortalite ve genel servis hastane içi mortalite nomogramlarının oluşturulması
En iyi performans gösteren mortalite modellerinde küresel SHAP özellik önemine göre önceliklendirilen öngörüler kullanılarak ayrı nomogramlar oluşturuldu (Şekil 8). YBÜ 28 günlük mortalite nomogramı; APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albümin, sepsis durumu ve böbrek hasarını içeriyordu (Şekil 8A). Bu nomogram 0,840'lık bir AUC değeri verdi (Şekil 8B) ve kalibrasyon, çalışma kohortundaki öngörülen ve gözlemlenen 28 günlük mortalite olasılıkları arasında uyum olduğunu gösterdi (Şekil 8C). Genel servis hastane içi mortalite nomogramı; albümin, böbrek hasarı, sepsis durumu, BUN, TBil ve AST'yi içeriyordu (Şekil 8D). Bu nomogram 0,904'lük bir AUC değeri verdi (Şekil 8E) ve kalibrasyon, çalışma kohortundaki öngörülen ve gözlemlenen hastane içi mortalite olasılıkları arasında uyum olduğunu gösterdi (Şekil 8F). Bu tahminler yalnızca dahili doğrulamadan türetildiği için öncül olarak değerlendirilmelidir ve bağımsız dış kohortlarda onaylanması gerekmektedir.
Sonuç olaylarına göre model karmaşıklığının değerlendirilmesi
Model karmaşıklığı, her bir eğitim kohortundaki sonuç olay sayısı ile ilgili nihai nomogramdaki öngörücü sayısı karşılaştırılarak değerlendirildi. Genel servis sepsis öngörü modeli 380 sepsis olayı ve altı öngörücü içeriyordu (öngörücü başına 63,3 olay). Genel servis hastane içi mortalite modeli 56 ölüm ve altı öngörücü içerirken (öngörücü başına 9,3 olay), YBÜ 28 günlük mortalite modeli 76 ölüm ve sekiz öngörücü içeriyordu (öngörücü başına 9,5 olay). Böylece, sepsis modeli için olay desteği oldukça yeterliyken, yaygın olarak değinilen öngörücü başına yaklaşık 10 olay şeklindeki genel kurala yakın olan iki mortalite modeli için bu destek daha sınırlıydı.
VERİ KULLANIMI:
Bu çalışmada kullanılan tüm anonimleştirilmiş hasta düzeyindeki veriler, bu makaleye ekli tamamlayıcı dosyalarda halka açık olarak sunulmuştur. Tamamlayıcı Tablo 5 genel servis kohortunun verilerini, Tamamlayıcı Tablo 6 ise yoğun bakım ünitesi kohortunun verilerini içermektedir. Gönderim öncesinde, tüm doğrudan kişisel tanımlama bilgileri ve tanımlanabilir diğer potansiyel bilgiler kaldırılmıştır.
Şekil 1: Akut kolanjitli hastalarda genel servis sepsis tahmin modeli için öznitelik seçimi. (A) Boruta öznitelik seçimi analizi; (B,C) LASSO katsayı yolu ve 10 katlı çapraz doğrulama analizleri. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 2: Akut kolanjitli hastalarda genel servis sepsis tahmini için makine öğrenimi modellerinin karşılaştırılması ve yorumlanması. (A,B) Eğitim ve dahili doğrulama kohortlarındaki aday makine öğrenimi modelleri için ROC eğrileri; (C,F) öngördürücü katkıların küresel SHAP analizleri; (D) karar eğrisi analizi; (E) kalibrasyon eğrileri; (G) temsili bir hasta için bireysel SHAP açıklaması. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 3: Genel servis sepsis tahmin nomogramının oluşturulması ve değerlendirilmesi. (A) Nomogram; (B) ROC eğrisi; (C) kalibrasyon eğrisi. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4: Akut kolanjitli hastalar için sepsis durumuna göre katmanlandırılmış Kaplan–Meier sağkalım eğrileri. (A) Yoğun bakım ünitesi kohortunda sepsisi olan ve olmayan hastalar arasında 28 günlük sağkalımın karşılaştırılması; (B) genel servis kohortunda sepsisi olan ve olmayan hastalar arasında hastane içi sağkalımın karşılaştırılması. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 5: YBÜ 28 günlük mortalite ve genel servis hastane içi mortalite modelleri için özellik seçimi. (A) YBÜ 28 günlük mortalite için Boruta özellik seçimi analizi; (B,C) YBÜ 28 günlük mortalite için LASSO katsayı yolu ve 10 katlı çapraz doğrulama analizleri; (D) genel servis hastane içi mortalite için Boruta özellik seçimi analizi; (E,F) genel servis hastane içi mortalite için LASSO katsayı yolu ve 10 katlı çapraz doğrulama analizleri. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 6: Akut kolanjitli hastalarda YBÜ 28 günlük mortalite için makine öğrenimi modellerinin karşılaştırılması ve yorumlanması. (A,B) Eğitim ve dahili doğrulama kohortlarındaki aday makine öğrenimi modelleri için ROC eğrileri; (C,F) öngörücü katkıların küresel SHAP analizleri; (D) karar eğrisi analizi; (E) kalibrasyon eğrileri; (G) temsili bir hasta için bireysel SHAP açıklaması. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 7: Akut kolanjiti olan hastalarda genel servis içi hastane içi mortalite için makine öğrenimi modellerinin karşılaştırılması ve yorumlanması. (A,B) Eğitim ve dahili doğrulama kohortlarındaki aday makine öğrenimi modelleri için ROC eğrileri; (C,F) öngörücü katkıların küresel SHAP analizleri; (D) karar eğrisi analizi; (E) kalibrasyon eğrileri; (G) temsili bir hasta için bireysel SHAP açıklaması. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 8: YYYMortality ve genel servis hastane içi mortalite nomogramlarının oluşturulması ve değerlendirilmesi. (A–C) YYY 28 günlük mortalite için nomogram, ROC eğrisi ve kalibrasyon eğrisi; (D–F) genel servis hastane içi mortalite için nomogram, ROC eğrisi ve kalibrasyon eğrisi. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Tablo 1: Dahil edilen hastaların temel özellikleri. Klinik ve laboratuvar özellikleri, genel servis ve YBÜ kohortları için ayrı ayrı sunulmuş ve sepsis olan ve olmayan hastalar arasında karşılaştırılmıştır. Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.
Tablo 2: Kolanjiti olan hastalarda sepsisin multifaktöriyel analizi. Kısaltmalar: WBC: beyaz kan hücresi; PLT: trombosit. 0,05'ten küçük p-değerlerini belirten sayılar kalın yazılmıştır. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Tablo 3: Sepsis ile kolanjitli hastaların prognozu arasındaki ilişki. Model 1 düzeltilmemiştir. Model 2 yaş ve cinsiyete göre düzeltilmiştir. Model 3 ayrıca hipertansiyon, diyabet, kalp yetmezliği, inme ve böbrek hasarı için düzeltilmiştir. Genel servis kohortu için Model 4 ek olarak WBC, Hb, PLT, albumin, CR, BUN, AST, ALT, sodyum, potasyum, klorür ve Lac için düzeltilmiştir. Yoğun bakım ünitesi kohortu için Model 4 ek olarak APS III, SOFA, WBC, Hb, PLT, albumin, CR, BUN, AST, ALT, sodyum, potasyum, klorür ve Lac için düzeltilmiştir. HR, hazard oranı; CI, güven aralığı; APS III, Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi III; SOFA, Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi; WBC, beyaz kan hücresi sayısı; Hb, hemoglobin; PLT, trombosit sayısı; CR, kreatinin; BUN, kan üre azotu; AST, aspartat aminotransferaz; ALT, alanin aminotransferaz; Lac, laktat. Kalın değerler P < 0,05 düzeyinde istatistiksel anlamlılığı belirtir. Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.
Ek Şekil 1: Genel çalışma ve makine öğrenimi iş akışı. Akut kolanjitli hastalar genel servis ve YBÜ kohortlarına ayrıldı ve üç tahmin görevi tanımlandı: genel servis sepsisi, genel servis hastane içi mortalite ve YBÜ 28 günlük mortalite. Her görev için veriler, özellik seçimi öncesinde 7:3 oranında eğitim ve dahili doğrulama kohortlarına bölündü. LASSO ve Boruta işlemleri yalnızca eğitim kohortunda gerçekleştirildi; ardından LR, RF, SVM ve XGBoost geliştirilip karşılaştırıldı. En iyi performans gösteren model, dahili doğrulama performansına göre seçildi ve SHAP kullanılarak yorumlandı. Genel servis sepsisi nomogramında çok değişkenli lojistik regresyonda tutulan değişkenler kullanılırken, mortalite nomogramlarında küresel SHAP özellik önem sırasına göre önceliklendirilen öngörücüler kullanıldı.Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.
Ek Tablo 1: Ayrıntılı hesaplamalı uygulama, ön işleme prosedürleri, özellik seçimi ayarları ve makine öğrenimi model parametreleri.Kısaltmalar: AUC, alıcı işletim karakteristik eğrisi altındaki alan; FN, yanlış negatif; FP, yanlış pozitif; ICU, yoğun bakım ünitesi; LASSO, en küçük mutlak daralma ve seçim operatörü; LR, lojistik regresyon; RF, rastgele orman; SHAP, Shapley Katkılı Açıklamalar; SMOTE, sentetik azınlık aşırı örnekleme tekniği; SVM, destek vektör makinesi; TN, doğru negatif; TP, doğru pozitif; XGBoost, Extreme Gradient Boosting. Not: Makine öğrenimi analizleri başlangıçta bulut tabanlı bir platform aracılığıyla gerçekleştirilmiştir. Platform daha sonra güncellendiği için, geçmişteki kesin arka uç paket yapı numaralarına artık erişilememektedir; bu nedenle, mevcut Python paket sürümleri orijinal analizlerde kullanılan sürümler olarak geriye dönük olarak raporlanamamıştır. Yukarıda gösterilen algoritma değerleri, sonuca özgü hiperparametre optimizasyonunu değil, belgelenmiş ön ayarlı parametre ayarlarını temsil etmektedir.Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayınız.
Ek Tablo 2: Nihai genel servis ve YBÜ analitik veri setlerindeki değişken düzeyinde veri tamlığı. Nihai veri setleri, ilgili analizlere dahil edilen değişkenler için eksik değer içermemekteydi ve herhangi bir istatistiksel imputasyon gerçekleştirilmedi. Gerekli verileri eksik olan kayıtlar, retrospektif veri tabanı oluşturma aşamasında hariç tutulmuştur; giriş öncesi hariç tutulanların kesin sayısı ve orijinal eksiklik modelleri saklanmamıştır.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Ek Tablo 3: Akut kolanjitli hastalarda genel servis sepsis öngörüsü için aday makine öğrenimi modellerinin performansı.Akut kolanjitli hastalarda sepsisi öngörmede makine öğrenimi modellerinin etkinliğinin değerlendirilmesi.Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.
Ek Tablo 4: Akut kolanjitli hastalarda genel servis hastane içi mortalitesi ve YBÜ 28 günlük mortalitesi için aday makine öğrenimi modellerinin performansı. LR, RF, SVM ve XGBoost'un performansı; eğitim ve iç doğrulama kohortları için AUC, duyarlılık, özgüllük, geri çağırma, F1 skoru ve doğruluk kullanılarak özetlenmiştir.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Ek Tablo 5: Genel servis kohortuna ait anonimleştirilmiş hasta düzeyindeki veriler. Veri seti, sepsis ve hastane içi mortalite analizlerinde kullanılan klinik ve laboratuvar değişkenlerini içermektedir.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Ek Tablo 6: YBYunku cohort için anonimleştirilmiş hasta düzeyindeki veriler. Veri seti, 28 günlük mortaliteyi analiz etmek için kullanılan klinik ve laboratuvar değişkenlerini içermektedir.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Tartışma
Akut kolanjit, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir safra yolu enfeksiyonudur. Hafif seyirli hastalıklar genellikle tedaviye iyi yanıt verse de, şiddetli vakalarda bildirilenle mortalite %50'ye ulaşabilir1,5. Septik şok geliştiğinde mortalite %40 civarına yaklaşabilir14. Sepsis, enfeksiyonun artık sadece safra yoluyla sınırlı olmadığını ve hızla sistemik inflamasyona ve çoklu organ disfonksiyonuna ilerleyebileceğini gösterir. Bu nedenle, özellikle yoğun bakım ünitesi (YBÜ) bakımı gerektiren hastalar arasında, sepsis ve olumsuz sonuçlarla ilişkili faktörlerin belirlenmesi önemlidir.
Bu çalışmaya dahil edilen 1.999 hastanın 843'ünde (%42,17) sepsis vardı veya sepsis gelişti. Bu oran genel servis kohortunda %34,85, YBÜ kohortunda ise %68,3'tü; YBÜ'deki daha yüksek oran muhtemelen daha yüksek başlangıç hastalık şiddetini yansıtmaktadır. Sepsisli hastaların, önceki bulgularla tutarlı olarak ve potansiyel olarak yaşa bağlı fizyolojik gerileme, bozulmuş bağışıklık fonksiyonu ve daha fazla komorbidite yükü ile ilişkili şekilde, daha yaşlı olma eğiliminde oldukları görüldü.15 Liu ve ark.16 akut kolanjitte sepsis için yaş, ventilatör desteği süresi, diyabet, koagülopati ve sistolik kan basıncını kullanarak bir lojistik regresyon nomogramı geliştirmişlerdir; bildirilen AUC değerleri eğitim kohortunda 0,700 ve doğrulama kohortunda 0,647 idi. Bu çalışmada, LR eğitim kohortunda 0,893 ve iç doğrulama kohortunda 0,826 AUC değerlerine ulaştı. Ardından böbrek hasarı, kalp yetmezliği, WBC, PLT, albümin ve hastanede yatış süresi kullanılarak daha sade bir genel servis sepsis nomogramı oluşturuldu ve 0,791'lik bir AUC elde edildi. En iyi performans gösteren makine öğrenimi modelimizin iç doğrulama AUC değeri sayısal olarak daha önce yayınlanmış nomogramdan daha yüksek olsa da; popülasyonlar, öngörücüler, veri kaynakları ve doğrulama prosedürleri farklı olduğundan bu karşılaştırma dolaylıdır. Karşılaştırmalı performans ve genellenebilirlik belirlenmeden önce bağımsız dış doğrulama gereklidir.
Ardışık düzeltmelerden sonra sepsis, mortalite ile ilişkili kalmaya devam ederek akut kolanjitteki prognostik önemini desteklemiştir. Sepsis, enfeksiyona karşı düzensiz bir konak yanıtının neden olduğu, yaşamı tehdit eden organ disfonksiyonu olarak tanımlanır17. Endotelyal, inflamatuar, oksidatif ve koagülasyon anomalileri organ disfonksiyonuna ve advers sonuçlara katkıda bulunabilir18,19. Yoğun bakım ünitesi (YBÜ) 28 günlük mortalite nomogramı APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albümin, sepsis durumu ve böbrek hasarını içermiş ve 0,840'lık bir AUC değeri vermiştir. Genel servis hastane içi mortalite nomogramı albümin, böbrek hasarı, sepsis durumu, BUN, TBil ve AST'yi içermiş ve 0,904'lük bir AUC değeri vermiştir. Schneider ve arkadaşları, Akut Kolanjit Mortalite Riski modeli için 0,915'lik bir ortalama çapraz doğrulanmış AUC rapor etmiştir. Bu değer sayısal olarak genel servis nomogramıninkine benzerdir, ancak modeller farklı kohortlarda geliştirilip değerlendirildiği için doğrudan karşılaştırma uygun değildir.
APS III, APACHE III'ün akut fizyoloji bileşenidir ve kritik durumdaki hastalarda fizyolojik bozulmanın şiddetini özetler10. APS III ve SOFA, kritik hastalık ve sepsiste prognostik değerlendirme için incelenmiştir20,21,22. TG18; ateş, WBC sayısı, bilirubin ve albumin dahil olmak üzere klinik ve laboratuvar bulgularını kullanarak akut kolanjitte tanı ve erken şiddet değerlendirmesini destekler. Bununla birlikte, akut kolanjitli hastalar sepsisi açısından taranırken sistemik inflamatuar yanıt sendromu kriterleri ek bilgi sağlayabilir14. Düşük Hb düzeyi, akut kolanjiti olan yaşlı hastalarda mortalite ile de ilişkilendirilmiştir23. Laktat, doku hipoperfüzyonu ve organ disfonksiyonunun klinik olarak önemli bir belirtecidir; sepsis sırasında yükselen konsantrasyonlar, bozulmuş oksijen iletimini, değişmiş metabolizmayı ve azalmış klirensi yansıtabilir24,25.
Yüksek bilirubin ve aminotransferaz konsantrasyonları, daha önce akut kolanjitte erken mortalite ile ilişkilendirilmiştir26. Biliyer obstrüksiyon, kolestaza ve artmış intraduktal basınca neden olur. Bilirubinin dolaşıma geri kaçması, bozulmuş biliyer ekskresyonu yansıtırken; yükselmiş aminotransferazlar safra asidi toksisitesi, inflamasyon veya sekonder hepatik iskemi nedeniyle meydana gelen hepatoselüler hasarı gösterebilir.
Akut kolanjitte sepsis veya mortalite için önceki risk modelleri, bazen mikrobiyolojik kültür sonuçları16,27 gibi kolayca erişilemeyebilen sınırlı öngörücü setlerine veya değişkenlere dayanmıştır. Sonuca özgü modeller öncelikle rutin olarak kaydedilen klinik ve laboratuvar değişkenlerini kullanmıştır; ancak bu değişkenlerin zamanlaması ve erişilebilirliği ortama göre farklılık göstermiştir. APS III yalnızca YBÜ'de mevcuttu ve hastanede yatış süresi başvuru anında bilinmiyordu. Sonuç olarak, bu modellerin pratik değeri, net bir şekilde tanımlanmış öngörü zaman noktalarında prospektif olarak değerlendirilmelidir. Böbrek hasarı, akut kolanjitte tüm nedenlere bağlı mortalite ile bağımsız olarak ilişkili olduğu için klinik olarak önemli kalmaya devam etmektedir28.
Tek bir algoritmaya güvenmek yerine aşamalı bir modelleme çerçevesi kullandık. LASSO ve Boruta tamamlayıcı özellik seçimi yöntemleri olarak görev yaptı: LASSO, katsayı daraltma yoluyla boyutluluğu ve çoklu doğrusallığı azaltırken; Boruta, doğrusal olmayan ilişkilerde veya etkileşimlerde yer alan değişkenler de dahil olmak üzere ilgili tüm öngörücüleri tanımlamak için tasarlanmıştır. Ardından LR, RF, SVM ve XGBoost, aynı aday öngörücüler ve aynı eğitim/dahili doğrulama ayrımı kullanılarak geliştirilmiştir. Model seçimi, tek başına eğitim performansından ziyade dahili doğrulama performansına odaklanmıştır; bu yaklaşım aşırı öğrenmeyi (overfitting) azaltabilir ancak tamamen ortadan kaldıramaz. Öngörülen ve gözlemlenen riskler arasındaki uyumu değerlendirmek ve eşik olasılıklar genelindeki potansiyel net faydayı analiz etmek için kalibrasyon ve karar eğrisi analizleri de kullanılmıştır.
Genel servis sepsis öngörüsü için LR, en yüksek dahili doğrulama AUC değerine ulaşmıştır; bu durum, söz konusu veri setinde daha karmaşık doğrusal olmayan algoritmaların ek bir öngörücü değer sağlamadığını göstermektedir. Algoritma performansı örneklem büyüklüğüne, öngörücü dağılımlarına, hiperparametre ayarlarına ve kohort özelliklerine bağlı olduğundan, bu bulgu doğrusal olmayan ilişkileri dışlamaz. Küresel özellik önemini nicelleştirmek ve hasta düzeyindeki tahminleri açıklamak için her görev için en iyi performans gösteren modele SHAP uygulanmıştır. Çerçeve, üç sonuç ve ortam spesifik modelden oluşmuştur: bir genel servis sepsis öngörü modeli, bir genel servis hastane içi mortalite modeli ve bir YBÜ 28 günlük mortalite modeli. Sepsis nomogramı, çok değişkenli lojistik regresyonda anlamlı olan değişkenleri korurken, mortalite nomogramları, ek bir P-değeri tabanlı eleme yapmaksızın küresel SHAP özellik önceliğine göre belirlenen öngörücüleri kullanmıştır. Bu yaklaşım, öngörücü setlerin her ortamda mevcut olan bilgileri yansıtmasını sağlamış ve APS III gibi YBÜ'ye özgü ölçümlerin genel servis hastalarına uygulanmasından kaçınılmasına imkan tanımıştır. Yine de, dahili olarak doğrulanmış bu modeller risk sınıflandırması için araştırma araçlarıdır ve nedensel modeller veya klinik yargının yerine geçebilecek araçlar olarak yorumlanmamalıdır.
Üç model; farklı ortamları, sonuçları ve değerlendirme noktalarını ele almaktadır. Genel servis sepsis öngörü modeli; böbrek hasarı, kalp yetmezliği, WBC, PLT, albümin ve hastanede yatış süresini içermektedir. Yatış süresinin kabul sırasında bilinmemesi ve sepsisin kesin başlangıç zamanının kaydedilmemiş olması nedeniyle, bu model kabul anı öngörü aracından ziyade retrospektif bir hastane içi risk stratifikasyon modeli olarak yorumlanmalıdır. Genel servis hastane içi mortalite modeli; albümin, böbrek hasarı, sepsis durumu, BUN, TBil ve AST'yi içermektedir ve yalnızca bu değişkenler hastanede yatış sırasında mevcut olduğunda hesaplanabilmektedir. Yoğun bakım ünitesi (YBÜ) 28 günlük mortalite modeli ise APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albümin, sepsis durumu ve böbrek hasarını içermekte olup, gerekli bilgiler mevcut olduktan sonra YBÜ kabulü sonrası değerlendirilebilmektedir. Nomogramlar, öngördürücü değerleri tahmini sonuç olasılıklarına dönüştürürken, SHAP bireysel değişkenlerin katkısını açıklamaktadır. Mevcut durumda, dahili olarak valide edilmiş bu modeller, sabit tedavi önerilerinden ziyade sürekli risk tahminleri sağlayan araştırma araçları olarak değerlendirilmelidir. Bu modellerin Sepsis-3 kriterlerini, TG18 tabanlı değerlendirmeyi ve klinik yargıyı tamamlaması amaçlanmıştır ve rutin uygulamadan önce prospektif, çok merkezli dış validasyon gerektirmektedir.
Bu çalışmanın çeşitli sınırlamaları bulunmaktadır. İlk olarak, retrospektif tasarımı seçim yanlılığına, eksik veri yanlılığına, ölçüm değişkenliğine ve artık karıştırıcı faktörlere yol açmış olabilir. Sepsis sınıflandırması mevcut tıbbi kayıtlara dayandırılmıştır ve başlangıç zamanına ilişkin belirsizlikler yanlış sınıflandırmaya neden olmuş olabilir. Gerekli verileri eksik olan kayıtlar, analitik veri tabanı oluşturulmadan önce hariç tutulmuştur ancak ayrıntılı bir giriş öncesi tarama günlüğü tutulmamıştır. Bu nedenle, bu hariç tutmaları nicelleştiremedik veya genel servis ve YBÜ kohortları arasındaki orijinal eksiklik modellerini karşılaştıramadık. Nihai veri setleri eksik değer içermese de, eğer verilerin tamlığı hastalık şiddeti veya sonuçlarla ilişkiliyse, tam vaka seçimi yanlılığa yol açmış olabilir. Laboratuvar ölçümleri; yatış, sepsis başlangıcı veya tedaviye göre mutlaka tek tip bir zamanda alınmamıştır ve antimikrobiyal tedavi, biliyer drenaj ve organ desteği gibi müdahaleler hem laboratuvar değerlerini hem de mortaliteyi etkilemiş olabilir. Hastane içi mortalite, taburculuk veya sevk uygulamalarından etkilenmiş olabilir; 28 günlük mortalitenin belirlenmesi ise takip sürecinin tamlığına bağlıydı. Ölçülen kovaryatlar için yapılan düzeltmeler, ölçülmemiş veya zamana bağlı değişen karıştırıcı faktörleri ortadan kaldıramamıştır; sonuç olarak, bildirilen ilişkiler nedensel olarak yorumlanmamalıdır.
İkinci olarak, hastalar iki kurumdan seçilmiş olsa da model performansı yalnızca rastgele bir dahili doğrulama bölünmesi kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu nedenle, bildirilen performans iyimser olabilir ve diğer kurumlara ile popülasyonlara genellenebilirliği belirsizliğini korumaktadır. Zamansal ve coğrafi olarak bağımsız kohortlar kullanılarak prospektif çok merkezli doğrulama yapılması gereklidir. Ek olarak, sepsisin kesin başlangıç zamanı mevcut olmadığından, yatış anında mevcut olan sepsis ile hastanede yatış sırasında gelişen sepsisin birbirinden ayrılması mümkün olmamış ve sepsis öncesi ile sonrası yatış sürelerinin hesaplanması engellenmiştir. Hastanede yatış süresi bir öngörücü olarak dahil edildiği için, genel servis sepsis öngörü modeli, bir yatış zamanı veya prospektif olay süresi modeli yerine retrospektif bir hastane içi risk sınıflandırma modeli olarak yorumlanmalıdır.
Üçüncü olarak, LR, RF, SVM ve XGBoost yerleşik algoritmalardır ve bu çalışma yeni bir mimari veya optimizasyon çerçevesi sunmamıştır. Bu algoritmalar, yapılandırılmış klinik veriler için uygun olan tamamlayıcı doğrusal, marjin tabanlı, bagging ve boosting stratejilerini temsil etmek üzere kasıtlı olarak seçilmiştir. Analizin bu algoritmalarla sınırlandırılması, yine de diğer doğrusal olmayan modellerin veya etkileşimlerin tespitini kısıtlamış olabilir. Gelecekteki çalışmalar; yorumlanabilir boosting yöntemlerini, stacking topluluklarını veya diğer algoritmaları, iyileştirmeleri yalnızca AUC ile değil, aynı zamanda harici ayrım gücü, kalibrasyon ve net fayda ile değerlendirerek inceleyebilir.
Dördüncü olarak, aday algoritmalarda önceden belirlenmiş varsayılan hiperparametreler kullanılmış ve sistematik bir hiperparametre optimizasyonu gerçekleştirilmemiştir. Bu nedenle, gözlemlenen farklılıklar bu önceden ayarlanmış uygulamalar arasındaki karşılaştırmaları yansıtmakta olup, her bir algoritmanın ulaşabileceği en iyi performansı temsil etmeyebilir. Gelecek çalışmalarda, iç içe geçmiş çapraz doğrulama (nested cross-validation); ızgara (grid), rastgele (random) veya Bayesian hiperparametre optimizasyonu ile birleştirilmeli ve elde edilen herhangi bir iyileşme harici doğrulama yoluyla teyit edilmelidir.
Beşincisi, model karmaşıklığını azaltmak için özellik seçimi ve dahili doğrulama kullanılmış olsa da, genel servis ve YBÜ mortalite modelleri, öngörücü başına sırasıyla yalnızca 9,3 ve 9,5 eğitim olayı içermiştir. Bu oranlar, regresyon modellemesi için yaygın olarak belirtilen alt sınıra yakındır; bu nedenle, aşırı uyum (overfitting), kararsız tahminler ve hassas olmayan doğrulama performansı dışlanamaz. Daha fazla mortalite olayının bulunduğu daha geniş bağımsız kohortlara ihtiyaç vardır.
Son olarak, SHAP uyumlu model tahminlerinin yorumlanabilirliğini artırır ancak öngörüler ve sonuçlar arasında nedensel ilişkiler kuramaz. Bu nedenle, önerilen modeller klinik karar sistemlerinden ziyade, dahili olarak valide edilmiş risk sınıflandırma araçları olarak değerlendirilmelidir. Bu modellerin klinik faydası ve genellenebilirliği, prospektif bağımsız kohortlarda değerlendirilmelidir.
Özetle, akut kolanjitli hastalar arasında sepsis, genel servis kohortunda daha kötü hastane içi sağkalım ile ve YBÜ kohortunda daha kötü 28 günlük sağkalım ile ilişkiliydi. Üç adet sonuç ve ortama özgü model geliştirilmiştir: bir genel servis sepsis öngörü modeli, bir genel servis hastane içi mortalite modeli ve bir YBÜ 28 günlük mortalite modeli. Bu modeller, internal validasyon sırasında ayırt edici performans sergilemiş ve SHAP, bireysel öngörücülerin model tahminlerine olan katkılarının karakterize edilmesine yardımcı olmuştur. Ancak, sınırlı sayıda mortalite olayı, retrospektif tasarım ve eksternal validasyon eksikliği nedeniyle bulgular öncül niteliktedir ve aşırı öğrenmeye (overfitting) karşı potansiyel olarak duyarlıdır. Rutin klinik uygulama öncesinde prospektif çok merkezli eksternal validasyon gereklidir.
Açıklamalar
Yazarlar, herhangi bir finansal veya finansal olmayan çıkar çatışması olmadığını beyan ederler. Taslağın revizyonu sırasında dil düzenlemesi, dilbilgisi, netlik ve organizasyon konularında yardımcı olması için ChatGPT (OpenAI) kullanılmıştır. Çalışma verilerini oluşturmak veya analiz etmek ya da bağımsız olarak bilimsel sonuçlar çıkarmak için kullanılmamıştır. Yapay zeka destekli tüm içerikler, taslağın doğruluğu, bütünlüğü ve özgünlüğü konusunda tam sorumluluk üstlenen yazarlar tarafından kritik bir şekilde incelenmiş ve doğrulanmıştır. Katılım Onamı: Tüm katılımcılardan veya yasal olarak yetkilendirilmiş temsilcilerinden yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.
Teşekkürler
Veri analizi ve yazım sürecine katkıda bulunan tüm iş birlikçilerine teşekkür ederiz. Finansman: Bu çalışma, Jiangsu Tıp Koleji'nin Okul ve Yerel Yönetim arasındaki 2024 Ortak İnovasyon Araştırma Projesi (202491011,202491007) ve Changzhou Bilim ve Teknoloji Bürosu (CJ20239026, CJ20244028) tarafından desteklenmiştir.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Boruta (R paketi) | [version/CRAN] | Eğitim kohortu içerisinde çalıştırılan özellik seçimi algoritması | |
| glmnet / LASSO (R paketi) | [version/CRAN] | Özellik seçimi için 10 katlı çapraz doğrulama ile LASSO regresyonu | |
| R | R Foundation for Statistical Computing | version 4.3.2 | Açık kaynaklı istatistiksel hesaplama ortamı |
| SHAP uygulaması | [version] | Model yorumlaması için Shapley Additive Explanations | |
| Stata | StataCorp | version 17.0 | Konvansiyonel analizler için istatistiksel yazılım |
| XGBoost uygulaması | [version] | Extreme Gradient Boosting modeli | |
| Xsmart Analiz platformu | [version] | Makine öğrenimi analiz platformu |
Kaynaklar
- An Z, Braseth AL, Sahar N. Acute cholangitis: causes, diagnosis, and management. Gastroenterol Clin North Am. 2021;50:403–14.
- Gravito-Soares E, et al. Clinical applicability of Tokyo Guidelines 2018/2013 in diagnosis and severity evaluation of acute cholangitis and determination of a new severity model. Scand J Gastroenterol. 2018;53:329–34.
- Cianci P, Restini E. Management of cholelithiasis with choledocholithiasis: endoscopic and surgical approaches. World J Gastroenterol. 2021;27:4536–54.
- Lan Cheong Wah D, Christophi C, Muralidharan V. Acute cholangitis: current concepts. ANZ J Surg. 2017;87:554–59.
- Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet. 2018;392:75–87.
- Rudd KE, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;395:200–11.
- Xie J, et al. The epidemiology of sepsis in Chinese ICUs: a national cross-sectional survey. Crit Care Med. 2020;48:e209–e218.
- Wilkins T, Agabin E, Varghese J, Talukder A. Gallbladder dysfunction: cholecystitis, choledocholithiasis, cholangitis, and biliary dyskinesia. Prim Care. 2017;44:575–97.
- Qiu X, Lei YP, Zhou RX. SIRS, SOFA, qSOFA, and NEWS in the diagnosis of sepsis and prediction of adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2023;21:891–900.
- Knaus WA, et al. The APACHE III prognostic system: risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest. 1991;100:1619–36.
- Pötter-Lang S, et al. Modern imaging of cholangitis. Br J Radiol. 2021;94:20210417. doi:10.1259/bjr.20210417.
- Banerjee S. Generating complex explanations for artificial intelligence models: an application to clinical data on severe mental illness. Life (Basel). 2024;14:807. doi:10.3390/life14070807.
- Karako K, Tang W. Applications of and issues with machine learning in medicine: bridging the gap with explainable AI. Biosci Trends. 2024;18:497–504.
- Beliaev AM, Zyul'korneeva S, Rowbotham D, Bergin CJ. Screening acute cholangitis patients for sepsis. ANZ J Surg. 2019;89:1457–61.
- Fathi M, Markazi-Moghaddam N, Ramezankhani A. A systematic review on risk factors associated with sepsis in patients admitted to intensive care units. Aust Crit Care. 2019;32:155–64.
- Liu Q, et al. A nomogram for predicting the risk of sepsis in patients with acute cholangitis. J Int Med Res. 2020;48:300060519866100. doi:10.1177/0300060519866100.
- Singer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315:801–10.
- Joffre J, Hellman J, Ince C, Ait-Oufella H. Endothelial responses in sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:361–70.
- Mitchell E, Pearce MS, Roberts A. Gram-negative bloodstream infections and sepsis: risk factors, screening tools and surveillance. Br Med Bull. 2019;132:5–15.
- Fan S, Ma J. The value of five scoring systems in predicting the prognosis of patients with sepsis-associated acute respiratory failure. Sci Rep. 2024;14:4760. doi:10.1038/s41598-024-55257-5.
- Pérez-Fernández X, et al. Clinical variables associated with poor outcome from sepsis-associated acute kidney injury and the relationship with timing of initiation of renal replacement therapy. J Crit Care. 2017;40:154–60.
- Lambden S, Laterre PF, Levy MM, François B. The SOFA score—development, utility and challenges of accurate assessment in clinical trials. Crit Care. 2019;23:374. doi:10.1186/s13054-019-2663-7.
- Inan O, Sahiner ES, Ates I. Factors associated with clinical outcome in geriatric acute cholangitis patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27:3313–21.
- Bakker J, Postelnicu R, Mukherjee V. Lactate: where are we now? Crit Care Clin. 2020;36:115–24.
- Brooks GA. The science and translation of lactate shuttle theory. Cell Metab. 2018;27:757–85.
- Salek J, Livote E, Sideridis K, Bank S. Analysis of risk factors predictive of early mortality and urgent ERCP in acute cholangitis. J Clin Gastroenterol. 2009;43:171–75.
- Schneider J, et al. Mortality risk for acute cholangitis (MAC): a risk prediction model for in-hospital mortality in patients with acute cholangitis. BMC Gastroenterol. 2016;16:15. doi:10.1186/s12876-016-0428-1.
- Lee TW, et al. Incidence, risk factors, and prognosis of acute kidney injury in hospitalized patients with acute cholangitis. PLoS One. 2022;17:e0267023. doi:10.1371/journal.pone.0267023.