Derleme makalesi

Osteogenezde Nano-İnci Tozu ve Sedef Kaynaklı Suda Çözünür Matris: Kanıtlar, Mekanistik Boşluklar ve Güvenlik Mülahazaları

65 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/72185

⸱

3 Eylül 2026

 ,  , 
1Department of Periodontology, The First Affiliated Hospital of Hainan University, 2Department of Oral Implantation, The First Affiliated Hospital of Hainan University, 3Department of Oral and Maxillofacial Surgery, The First Affiliated Hospital of Hainan University

Bu makalede

Özet

Bu derleme, inci tozu, sedef ve sedef türevli suda çözünür matrisi (WSM) osteojenik biyomalzeme adayları olarak değerlendirmektedir. Çalışma, osteojenik aktivite için yüksek doz sitotoksisiteye veya otofaji aracılı hasara kıyasla daha güçlü inciye özgü kanıtlar olduğunu vurgulamakta; standartlaştırılmış karakterizasyon, doz-yanıt testleri, stres analizleri, otofajik akış doğrulaması ve daha uzun süreli in vivo güvenlik değerlendirmelerine olan ihtiyacı belirlemektedir.

Özet

İnci tozu, sedef ve sedef türevli suda çözünür matriks (WSM), kemik rejenerasyonu araştırmaları için önemi artan doğal mineral-organik materyallerdir. Bunların biyolojik aktivitesinin sadece kalsiyum karbonat içeriğine değil, aynı zamanda osteoblast davranışını, mineral birikimini ve hücresel stres yanıtlarını etkileyebilen çözünür matriks bileşenlerine de bağlı olduğu görülmektedir. Bu anlatısal derleme, hücre, iskele ve defekt onarım modellerindeki inciye özgü osteojenik çalışmaları, henüz çözülmemiş güvenlik sorularını çerçevelemek için kullanılan seçili karşılaştırıcı nanopartikül çalışmalarıyla kıyaslamaktadır. İnciye özgü literatür, genel olarak osteojenik aktiviteyi, özellikle preosteoblast veya osteoblast soyu modellerinde ve WSM içeren materyallerde desteklemektedir; ancak tür kaynağı, ekstraksiyon yöntemi, partikül boyutu, salınım davranışı, doz ve uç nokta seçimleri çalışmalar arasında farklılık gösterdiği için kanıtlar heterojen kalmaya devam etmektedir. Nano-inci tozunu otofaji ile ilişkili osteojenik farklılaşmaya bağlayan kanıtlar, özellikle MC3T3-E1 modellerinde gelecek vaat etmektedir, ancak mevcut inciye özgü literatür; yüksek doz toksisitesi, bozulmuş otofajik akış, immünojenite, ağır metal kaynaklı risk, degradasyonla uyumlu onarım veya kronik biyogüvenlik konusunda sınırlı doğrudan kanıt sunmaktadır. Gelecekteki çalışmalar; materyal karakterizasyonunu, doz-yanıt testlerini, oksidatif ve mitokondriyal okumaları, otofajik akış analizini ve osteojenik uç noktaları tek bir deneysel tasarıma entegre etmelidir. Bu tür çalışmalar, WSM tabanlı veya nano-inci formülasyonlarının kemik rejeneratif biyomateryal geliştirme için tekrarlanabilir ve güvenli bir osteojenik pencere sağlayıp sağlayamayacağını belirlemek için gerekli olacaktır.

Giriş

Kemik onarımının iki temel ihtiyacı vardır. Bir materyalin hem defekti doldurması hem de osteoblast soyuna ait hücrelerin hücre dışı matris ve mineral üretmesine yardımcı olması gerekir. Lamghari ve ark. sedefin kemik iliği hücrelerini uyardığını ve kemik oluşumunu desteklediğini göstermiştir. Rousseau, sedeften elde edilen suda çözünür matris (WSM) fraksiyonunun MC3T3-E1 preosteoblast mineralizasyonunun daha erken başlamasını sağladığını göstermiştir1,2. Geleneksel otogreftler, allogreftler, hidroksiapatit ve beta-trikalsiyum fosfat hala kullanışlıdır; ancak bunlar donör bölge morbiditesi, tedarik sorunları, değişken entegrasyon, kırılganlık, yavaş yeniden modelleme veya yetersiz biyolojik sinyalizasyon nedeniyle kısıtlı kalabilmektedir. Bu nedenle, inci türevli materyaller basit kalsiyum karbonat dolgularından ziyade aktif doğal mineral-organik alternatifler olarak çalışılmaktadır.

İnci ve sedef birbiriyle ilişkili ancak özdeş değildir. İnci tozu, inci gövdesinden üretilir ve daha küçük bir organik fraksiyona sahip kalsiyum karbonat içerirken; sedef, oldukça organize bir aragonit-organik lameller mimariye sahip olan inci kabuğu tabakasıdır. Sedef kaynaklı WSM, bu matristen ekstrakte edilen çözünür bir fraksiyondur. Bu farklılıklar önemlidir çünkü bütün toz maruziyeti, çözünür ekstrakt maruziyeti, iskale entegrasyonu ve nanoölçekli partikül maruziyeti; farklı salınım profilleri, hücre temas modelleri ve biyolojik sonuçlar ortaya çıkarabilir.

Bu derleme, karşılaştırıcı nanoparçacık çalışmalarını yalnızca tehlike sinyalleri ve hipotez oluşturucu kanıtlar olarak kullanmaktadır. Titanyum dioksit, gümüş, hidroksiapatit, zirkonya ve diğer inci dışı nanoparçacıklar; osteoblast ilişkili modellerde reaktif oksijen türlerini (ROS) artırabilir, mitokondrileri bozabilir, lizozomları strese sokabilir ve otofajiyi değiştirebilir. Bu etkiler inciye özgü güvenlik testlerine yön vermelidir, ancak nano-inci tozunun aynı hasar paternini oluşturduğuna dair doğrudan kanıt olarak yorumlanmamalıdır.

İnceleme ve perspektif

İnci tozu, sedef ve suda çözünür matriksin bileşimi ve biyoaktivitesi
Sedef sadece kalsiyum karbonattan ibaret değildir. Kabuk materyali, mineral faz içerisinde çözünür ve çözünmez organik matriksler taşır. Çözünür sedef proteinleri kalsiyum karbonat çökelmesini modifiye edebilir ve WSM proteomik çalışmaları; mineral bağlanması, matriks organizasyonu ve büyüme faktörü benzeri sinyalleme dahil olmak üzere olası osteojenik aktiviteye sahip proteinler tanımlamıştır3,4,5. Bu nedenle, WSM biyoaktivitesi hakkındaki iddialar, WSM'yi tek ve birbirinin yerine geçebilen bir materyal olarak ele almak yerine, kullanılan türü, ekstraksiyon yöntemini, fraksiyonu ve modeli belirtmelidir.

Nano-inci tozunun hazırlanması ve karakterizasyonu
Biyolojik testlerden önce minimum bir karakterizasyon kontrol listesi raporlanmalıdır: kaynak tür ve doku, sterilizasyon yöntemi, partikül boyut dağılımı, morfoloji, kristal faz, zeta potansiyeli, kültür ortamındaki dispersiyon stabilitesi, agregasyon durumu, ilgili olduğu durumlarda endotoksin veya biyoyük durumu, WSM içeriği, protein profili, kalsiyum iyon salınımı, WSM salınım kinetiği ve partiden partiye tekrarlanabilirlik. Çalışmalar ayrıca, uygun olduğu durumlarda, yalnızca kalsiyum karbonat partikülleri, proteinden arındırılmış veya enzimle işlenmiş WSM, partikül boyutu eşleştirilmiş inci dışı kontroller, yalnızca iskele kontrolleri ve yalnızca WSM kontrolleri gibi, kalsiyum karbonat etkilerini organik matris etkilerinden ayıran kontrolleri de içermelidir.

Güncel iskele çalışmaları, inci kaynaklı materyallerin modern üretim stratejileriyle entegre edilebileceğini de göstermektedir. Sedef WSM, sedef tozu ve sedef-mimetik fazlar; gözenekli, katmanlı ve basılı iskelelerin yapısına dahil edilmiştir6,7,8. İnceleme sırasında önerilen ek imalat çalışmaları; kontrollü mimari, şekil hafızası davranışı, fototermal fonksiyonellik ve kompozit takviyeyi, karmaşık defektler için ilgili tasarım yönelimleri olarak daha fazla vurgulamaktadır9,10,11,12,13. İnci kaynaklı biyomalzemeler için bu yöntemler, salınım davranışı ve hücre stres uç noktalarıyla birlikte değerlendirilmelidir; çünkü iskele mimarisi hem osteojenik sinyallemeyi hem de sitotoksik maruziyeti değiştirebilir.

İnci kaynaklı materyallerin osteojenik etkileri
Osteojenik kanıtların gücü, uç nokta hiyerarşisine göre yorumlanmalıdır. Hücre canlılığı ve proliferasyonu toleransı gösterir ancak osteojenezi kanıtlamaz. Alkalen fosfataz (ALP) ve Runt ile ilişkili transkripsiyon faktörü 2 (Runx2) erken diferansiyasyonu işaret eder. Kollajen I, osteopontin (OPN), osteokalsin (OCN) ve kemik morfojenetik protein-2 (BMP-2), matrisle ilgili sinyallezmenin daha sonraki kanıtlarını sağlar. Alizarin red boyama ve mineral birikimi, özellikle hücre sayısına normalize edildiğinde, olgunlaşmayı destekler. In vivo görüntüleme, histoloji, mekanik entegrasyon ve defekt kapanması, onarımın tek başına belirteçlerdeki değişimlerden daha güçlü kanıtlarını sunar. İnciye özgü çeşitli raporlar erken ve geç osteojenik uç noktaları desteklemektedir, ancak hücre sayısına normalizasyon, salım kinetiği ve uzun vadeli doku güvenliği hala tutarsız şekilde raporlanmaktadır1,6,7,8,14,15,16,17.

Çalışma/kanıt türüMateryal/modelDoz veya süreOsteojenik son noktalarÖlçülen otofaji belirteçleriKanıt düzeyi/sınırları
Orijinal çalışma1Sedef; kemik iliği hücreleri ve in vivo kemik oluşumuNRKemik oluşumu ve hücre yanıtıHayırDoğrudan osteojenik kanıtlar; daha eski model raporlamaları
Orijinal çalışma2Sedef WSM; MC3T3-E1NRErken mineralizasyonHayırWSM'ye özgü sinyal; bileşen kimliği eksik
Orijinal çalışma14Suda çözünür sedef biyooktivleri; osteoblast analizleriNRAntioksidan aktivite ve diferansiyasyon belirteçleriHayırBiyoaktiviteyi destekler; doz standardizasyonu sınırlıdır
Orijinal çalışma15Nano-sedef partikülleri; MC3T3-E1Kontrollü WSM/kalsiyum salınımı; bu tablodaki kesin karşılaştırmalı doz NROsteojenik indüksiyon belirteçleriHayırOsteogeneze olan bağlantılar salınmıştır; güvenlik son noktaları sınırlıdır
Orijinal çalışma16Su çözünür nano-inci tozu; MC3T3-E1çıkarılmış taslakta NROsteojenik belirteçler ve diferansiyasyonEvetDiferansiyasyonla ilişkili otofaji; fluks ve kurtarma kanıtlarının genişletilmesi gerekiyor
İskele çalışmaları orijinal6-8İskele veya defekt modellerinde WSM/sedef tozu/sedef türevli kompozitlerNR veya modele özgüMineralizasyon, histoloji, defekt onarımıGenellikle hayırTranslasyonel açıdan ilgili; iskale mimarisi bileşen etkisinile karıştırır

Tablo 1: Osteojenez ve kemik onarımında inci türevli materyallerle yapılan temsili çalışmalar.Tablo, orijinal çalışmaları daha geniş iskele kanıtlarından ayırmakta ve çıkarılan kaynakta rapor edilmeyen detaylar için NR kısaltmasını kullanmaktadır. Kısaltmalar: ALP = alkalin fosfataz; OCN = osteokalsin; OPN = osteopontin; BMP-2 = kemik morfojenetik protein 2; ARS = alizarin red boyama; NR = rapor edilmedi.

Sitotoksisite, oksidatif stres ve mitokondriyal stres
Karşılaştırmalı nanoparçacık verileri, aktarılabilir maruziyet değişkenleri aracılığıyla anlamlıdır: parçacık boyutu, parçacık sayısı, agregasyon, yüzey yükü, protein korona, alım yolu, lizozomal yük, doz metriği, maruziyet süresi, ROS üretimi, mitokondriyal membran potansiyeli ve apoptoz veya nekroz son noktaları. Bu veriler; malzemeye özgü bileşim, WSM salınımı, protein aracılı sinyal iletimi, biyobozunurluk veya immünojenite açısından doğrudan aktarılamaz. Bu nedenle, inciye özgü çalışmalar, inci dışı malzemelerden toksisite sonuçları ödünç almak yerine aynı stres son noktalarını doğrudan test etmelidir18,19,20,21,22,23,24,25,26,27.

Klinik çeviriyle ilgili güvenlik sorunları
Klinik çeviri, kısa vadeli nanoparçacık sitotoksisitesinin ötesinde güvenlik sorularının yanıtlanmasını gerektirir. İnci tozu ve sedef türevi preparatlar; kurşun, cıva, kadmiyum ve arsenk dahil olmak üzere ağır metal kalıntıları açısından taranmalı ve limitler farmakope veya biyomalzeme kalite gereklilikleri ile uyumlu olmalıdır28. WSM ayrıca heterolog kabuk türevi proteinler içerdiğinden; immünojenite, kompleman aktivasyonu, makrofaj polarizasyonu ve enflamatuar hafıza değerlendirilmelidir. Degradasyon hızı, kemik rejenerasyon hızı ile uyumlu olmalı ve degradasyon ürünleri lokal doku, kan, karaciğer, böbrek ve boşaltım yolları üzerinden takip edilmelidir. Kronik güvenliğin genelleştirilebilmesi için yük taşıyan veya klinik olarak ilgili defektlerde büyük hayvan çalışmaları hâlâ gereklidir.

Hücresel stres yanıtı olarak otofaji
Otofaji, lizozom tabanlı bir geri dönüşüm sürecidir. Koruyucu otofaji; canlılığı, mitokondriyal kaliteyi, redoks dengesini ve diferansiyasyon kapasitesini koruyan otofagozomların artan oluşumunu ve temizlenmesini ifade eder. Disfonksiyonel otofaji ise engellenmiş akışı, aşırı lizozomal yükü, temizlenme olmaksızın LC3-II veya p62 birikimini veya otofaji ile ilişkili ölümü ve osteojenik fonksiyon kaybını ifade eder. Mikrotübül ilişkili protein 1 hafif zincir 3 (LC3), sekvestozom 1 (p62) ve Beclin-1 değişiklikleri tek başına bu durumları ayırt etmeye yetmez; akışı ve nedenselliği doğrulamak için bafilomisin A1, klorokin, genetik modülasyon, zaman seyri analizi ve canlılık kurtarma tasarımları gereklidir29,30,31,32.

WSM'nin otofajiyi düzenleyebileceği moleküler yolaklar
En doğrudan inciye özgü mekanizma, MC3T3-E1 hücrelerinde bildirilen mitogenle aktive olan protein kinaz kinaz/ekstraselüler sinyal düzenleyici kinaz (MEK/ERK) ile ilişkili otofaji ve diferansiyasyon yanıtıdır16. Daha geniş osteoblast ve biyomalzeme literatürü; AMP-aktive protein kinaz (AMPK), fosfoinozitid 3-kinaz/protein kinaz B/memeli rapamisin hedefi (PI3K/AKT/mTOR), sirtuin 1 (SIRT1), ROS-duyarlı mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) sinyali, Yes ile ilişkili protein (YAP)/beta-katenin, mTOR/unc-51-benzeri otofaji aktive edici kinaz 1 (ULK1) ve mitofaji ile ilişkili yolaklar ile olası etkileşimlere işaret etmektedir29,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41. Günümüzde, bu sinyalleri başlatan reseptörler ve WSM bileşenleri henüz yeterince tanımlanmamıştır. Proteomik kanıtlara dayanarak, aday girdüler arasında mineral bağlayıcı proteinler, osteokalsin benzeri veya matris organize edici proteinler ve transforme edici büyüme faktörü-beta-ailesi ile ilişkili sinyal motifleri yer almaktadır; ancak önerilen bu bağlantılar fraksiyonlama, reseptör blokajı, genetik perturbasyon ve kurtarma deneyleri gerektirmektedir.

Osteojenik farklılaşmada otofajinin ikili rolü
İnciye özgü kanıtlar çoğunlukla yardımcı tarafı göstermektedir. Cheng ve ark., suda çözünür nano-inci tozunun MC3T3-E1 hücrelerinde osteojenik belirteçleri artırdığını ve otofajinin inhibisyonunun farklılaşma yanıtını zayıflattığını bildirmişlerdir16. Bu durum, söz konusu modelde otofajinin bir ilişkisi olduğunu ve olası katkısını desteklemektedir. Farmakolojik inhibitörler hedef dışı etkilere sahip olabildiği ve birçok çalışma akış doğrulamasını genetik veya kurtarma yaklaşımlarıyla birleştirmediği için, bu durum otofajinin tüm inci türevli formülasyonlar için evrensel nedensel aracının kanıtı olarak değerlendirilmemelidir.

BağlamOtofaji belirteci verileriOtofaji akışı analiz yöntemiSonuçYorumlama
Suda çözünür nano-inci tozu; MC3T3-E1LC3/p62 yolundaki değişimler raporlanmıştırAkış doğrulaması, çıkarılan taslak metinde eksik raporlanmıştırDaha yüksek osteojenik belirteçler; inhibitör yanıtı zayıflatmıştırİnciye özgü diferansiyasyon ilişkisi
Osteoblastlarda oksidatif/metabolik stresLC3, p62, Beclin-1, AMPK veya PI3K/AKT/mTOR değişimleriDeğişken; genellikle bafilomycin A1/klorokin gereklidirStrese bağlı olarak koruma veya apoptozKoruyucuya karşı disfonksiyonel otofajiyi tanımlar
Titanyum/gümüş/silika/tantalyum/dikalsiyum silikat karşılaştırma çalışmalarıLC3/p62 ve yolak değişimleriDeğişken; bazı akış veya modülasyon analizleriOsteogenez, proliferasyon veya hasarİnci çalışmaları için hipotez oluşturucu
Gelecekteki inci türevli formülasyonlarLC3-II, p62, Beclin-1, mitofaji belirteçleriGereklidir: lizozomal inhibitör artı zaman seyri, mümkün olduğunda genetik/kurtarmaCanlılık, ROS, mitokondriyal potansiyel, mineralizasyonAdaptif, nötr veya zararlı yanıtı sınıflandırmak için gereklidir

Tablo 2: Osteoblast ve biyomalzeme yanıtlarıyla ilgili otofaji kanıtları. Tablo, yalnızca belirteç kullanılan çalışmaları, akış doğrulaması gerektiren çalışmalardan ayırmakta ve inciye özgü kanıtları karşılaştırıcı kaynaklı hipotezlerden ayırt etmektedir. Kısaltmalar: LC3 = mikrotübül ilişkili protein 1 hafif zincir 3; p62 = sekvestozom 1; TEM = transmisyon elektron mikroskopisi; NR = rapor edilmedi.

WSM aracılı sitotoksisite-otofaji-osteogenez ekseni
Önerilen eksen, yerleşik bir yolak değil, test edilebilir bir modeldir. İnciye özgü doğrudan kısım, seçilmiş hücre ve iskele modellerinde osteojenik belirteçlerle ilişkili WSM veya nano-inci maruziyetidir. Karşılaştırıcı kaynaklı kısım ise ROS, mitokondriyal hasar, lizozomal yük ve engellenmiş otofajiyi içeren olası yüksek stres koludur. Doğrulanması gereken hipotez, adaptif otofajinin belirli bir eşikte disfonksiyonel otofajiye ve azalmış osteogeneze dönüştüğüdür.

Mevcut doz-yanıt mantığına dayanarak, deneylere rehberlik edebilecek üç geçici bölge belirlenebilir. Osteogenezi destekleyen bölge; canlılığı korur, mitokondriyal membran potansiyelini sürdürür, ROS'un gecikmiş birikimini önler, tam otofajik akış gösterir ve hücre sayısına normalizasyon sonrası mineralizasyonu artırır. Belirgin bir etkisinin olmadığı bölge, anlamlı bir osteojenik kazanç olmaksızın materyal toleransı gösterir. Toksik hasar bölgesi ise azalan canlılık, kalıcı ROS, mitokondriyal disfonksiyon, p62 birikimi veya bloke olmuş akış, inflamatuar aktivasyon ve azalmış osteojenik uç noktalar sergiler. Partikül boyutu, agregasyon durumu, maruz kalma süresi ve WSM salınım hızı bu bölgeleri kaydırabilir (Şekil 1).

Hücresel stres yolaklarını sergileyen, otofaji-osteogenez eksenini tasvir eden WSM-sitotoksisite diyagramı.
Şekil 1: Kanıta dayalı WSM-sitotoksisite-otofaji-osteogenez çerçevesi. Düz oklar, seçilmiş WSM veya nano-inci etkileri de dahil olmak üzere osteojenik belirteçler üzerindeki inciye özgü çalışmalarla desteklenen ilişkileri göstermektedir. Kesikli oklar; ROS birikimi, mitokondriyal hasar, lizozomal yük, engellenmiş otofaji ve azalmış osteogenez dahil olmak üzere karşılaştırmalardan türetilen veya hipotetik bağlantıları göstermektedir. Kısaltmalar: WSM = suda çözünür matris; ROS = reaktif oksijen türleri. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Zorluklar ve sınırlamalar
Bu makale, sistematik bir incelemeden ziyade anlatısal bir derlemedir. Çalışmalar; inciye özgü osteojenik kanıtları, sedef/WSM bileşimine ilişkin kanıtları, iskele ve defekt onarım modellerini ve oksidatif stres, mitokondriyal hasar ile otofajiyle ilgili karşılaştırıcı nanopartikül çalışmalarını haritalamak amacıyla seçilmiştir. Herhangi bir resmi meta-analiz, yanlılık riski puanlaması veya kapsamlı sistematik arama protokolü uygulanmamıştır. Bu nedenle, derleme, etki büyüklüğünün nicel bir tahmini olarak değil, bir kanıt haritası ve araştırma gündemi olarak yorumlanmalıdır.

Kanıt gücü iddiaya göre farklılık göstermektedir. Seçilmiş inci türevli materyallerdeki doğrudan osteojenik aktivite orta derecede desteklenmektedir. WSM'ye özgü etkiler makul görünmekle birlikte preparasyona bağlıdır. İskele aracılı fayda yalnızca orta derecede desteklenmektedir ve mimari ile taşıyıcı etkiler nedeniyle karmaşıklaşmaktadır. In vivo onarım gelecek vaat etmektedir ancak takip süresi ve güvenlik son noktalarıyla sınırlı kalmaya devam etmektedir. İnciye özgü yüksek doz sitotoksisite ve otofaji aracılı hasar; akış, ROS, mitokondriyal, enflamatuar ve uzun vadeli in vivo veriler toplanana kadar zayıf şekilde desteklenmekte veya hipotetik kalmaktadır.

Geleceğe yönelik perspektifler
Kısa vadeli öncelikler; materyal karakterizasyonunu standardize etmek, aktif WSM bileşenlerini tanımlamak ve otofaji akışı analizi için minimum gereklilikleri belirlemektir. Önerilen aynı parti protokolü; partikül boyutunu, morfolojiyi, zeta potansiyelini, kristal fazı, ortamdaki agregasyonu, WSM salınım profilini, kalsiyum salınımını, ROS, mitokondriyal membran potansiyelini, lizozomal fonksiyonu, otofajik akışı, canlılığı, ALP, Runx2, OPN, OCN ve mineralizasyonu ölçmelidir. Raporlar; doz metriğini, serum durumunu, maruz kalma süresini, hücre sayısına göre normalizasyonu ve bafilomisin A1 veya klorokin gibi akış inhibitörlerinin kullanılıp kullanılmadığını belirtmelidir.

Uzun vadeli hedefler; kişiselleştirilmiş veya defekt spesifik doz pencerelerini tanımlamak, büyük hayvan modellerinde uzun vadeli güvenliliği değerlendirmek, degradasyon hızını kemik rejenerasyon hızıyla karşılaştırmak ve çok merkezli preklinik doğrulamayı tamamlamaktır. Go/no-go kriterleri; kabul edilebilir akut ve gecikmiş canlılık, kalıcı ROS veya mitokondriyal hasarın yokluğu, hücre sayısına göre normalize edilmiş korunmuş veya artmış mineralizasyon, tekrarlanabilir WSM salınımı, kronik inflamasyon veya ektopik doku yanıtının yokluğu, kabul edilebilir ağır metal ve endotoksin profilleri ile lokal ve sistemik metabolizma ile uyumlu degradasyon ürünlerini içermelidir (Şekil 2).

Doz bağımlı çift etkiler diyagramı; nano-inci tozu otofaji ve osteogenezi doza bağlı olarak etkiler.
Şekil 2: İnci türevli biyomalzemeler için doz penceresi modeli. Düşükten orta seviyeye maruz kalma bölgesi, varsayılan osteogenezi destekleyici pencereyi temsil eder; orta bölge, belirgin bir fayda olmaksızın toleransı temsil eder; yüksek veya uzun süreli maruz kalma bölgesi ise inciye özgü doğrulama gerektiren bir hipotezi temsil eder. Ok etiketleri; partikül boyutunun, agregasyonun, WSM salınımının ve maruz kalma süresinin bölge sınırlarını kaydırabileceğini belirtmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Sonuçlar

Seçili inci türevli ve WSM içeren formülasyonlar belirli preklinik modellerde osteojenik potansiyel göstermektedir, ancak bu kanıtlar standartlaştırılmış doz, salınım, otofajik akış ve güvenlik testleri yapılmadan tüm nano-inci veya WSM formülasyonlarına henüz genellenemez. En güçlü doğrudan kanıtlar, tanımlanmış hücre ve iskale sistemlerindeki osteojenik etkileriyle ilgilidir; buna karşın yüksek doz inciye özgü toksisite, disfonksiyonel otofaji, immünojenite, ağır metal riski ve kronik biyogüvenliğe dair kanıtlar daha zayıftır ve genellikle karşılaştırma materyallerinden ekstrapole edilmiştir. Bu nedenle alan, WSM ve nano-inci sistemlerini gelecek çalışmaların tekrarlanabilir karakterizasyon, doz aralığı tanımlama ve osteojenik ile güvenlik uç noktalarının paralel değerlendirilmesine öncelik vermesi gereken, gelecek vaat eden ancak tam olarak valide edilmemiş biyomateryal adayları olarak ele almalıdır.

Açıklamalar

Yazarların beyan edecek herhangi bir çıkar çatışması yoktur.

Teşekkürler

Yazarlar, destekleri için Hainan Eyaleti Bilim ve Teknoloji Yetenek İnovasyon Projesi'ne teşekkür ederler. Bu derleme, Hainan Eyaleti Bilim ve Teknoloji Yetenek İnovasyon Projesi (KJRC2023D25) tarafından finanse edilmiştir.

Kaynaklar

  1. Lamghari M, et al. Stimulation of bone marrow cells and bone formation by nacre: in vivo and in vitro studies. Bone. 1999;25(2 Suppl):91S-4S.
  2. Rousseau M, et al. The water-soluble matrix fraction from the nacre of Pinctada maxima produces earlier mineralization of MC3T3-E1 mouse pre-osteoblasts. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2003;135(1):1-7.
  3. Heinemann F, Gummich M, Radmacher M, Fritz M. Modification of CaCO₃ precipitation rates by water-soluble nacre proteins. Mater Sci Eng C. 2011;31(2):99-105.
  4. Oliveira DV, et al. Identification of proteins with potential osteogenic activity present in the water-soluble matrix proteins from Crassostrea gigas nacre using a proteomic approach. ScientificWorldJournal. 2012;2012:765909.
  5. Sancho-Tomás M, et al. Calcium carbonate bio-precipitation in counter-diffusion systems using the soluble organic matrix from nacre and sea-urchin spine. Eur J Mineral. 2014;26(4):523-35.
  6. Li SG, et al. In vivo study on osteogenic efficiency of nHA/gel porous scaffold with nacre water-soluble matrix. Tissue Cell. 2024;88:102347.
  7. Ruan R, et al. Converting ocean nacre into bone mineral matrix composite for bone regeneration: in vitro and in vivo studies. Mater Des. 2024;245:113271.
  8. Liu B, et al. 3D printing nacre powder/sodium alginate scaffold loaded with PRF promotes bone tissue repair and regeneration. Biomater Sci. 2024;12(9):2418-33.
  9. Guo W, et al. Ionic substitution through bredigite doping for microstructure and performance adjustment in DLP 3D-printed TPMS porous HA bone scaffolds. Virtual Phys Prototyp. 2024;19(1).
  10. Guo W, et al. Biomimetic TPMS porous hydroxyapatite bone scaffolds doped with bioactive glass: digital light processing additive manufacturing, microstructure and performance. Compos Part A Appl Sci Manuf. 2025;193:108870.
  11. Guo W, et al. Niobium carbide-functionalized polylactic acid bone scaffold with near-infrared light-mediated shape memory and photothermal therapy for complex bone defects. Int J Biol Macromol. 2025;322(Pt 1):146578.
  12. Guo W, et al. Functionalized degradable soybean oil-based biomimetic porous scaffolds for complex bone defects: vat photopolymerization additive manufacturing, photothermal-mediated shape memory and tumor thermotherapy. Compos Sci Technol. 2026;265:111412.
  13. Guo W, et al. Multi-element CuFeSe₂ nanoparticle-functionalized 3D-printed polylactic acid scaffolds with photothermal shape memory and therapy for complex bone defects. Ceram Int. 2026. doi:10.1016/j.ceramint.2025.10.016.
  14. Chaturvedi R, Singha PK, Dey S. Water soluble bioactives of nacre mediate antioxidant activity and osteoblast differentiation. PLoS One. 2013;8(12).
  15. Xu J, et al. The osteoinductive effect of nano-nacre particles on MC-3T3 E1 preosteoblast through controlled release of water soluble matrix and calcium ions. Dent Mater J. 2019;38(6):981-6.
  16. Cheng Y, Zhang W, Fan H, Xu P. Water-soluble nano-pearl powder promotes MC3T3-E1 cell differentiation by enhancing autophagy via the MEK/ERK signaling pathway. Mol Med Rep. 2018;18(1):993-1000.
  17. Suwannasing C, et al. The osteoinductive effect of water-soluble matrix from nano-nacre particles of Haliotis diversicolor abalone on MC3T3-E1 osteoblasts. Appl Sci. 2025;15(6):2907.
  18. Bernier MC, El Kirat K, Besse M, Morandat S, Vayssade M. Preosteoblasts and fibroblasts respond differently to anatase titanium dioxide nanoparticles: a cytotoxicity and inflammation study. Colloids Surf B Biointerfaces. 2012;90:68-74.
  19. Inkielewicz-Stepniak I, et al. Titanium dioxide nanoparticles enhance production of superoxide anion and alter the antioxidant system in human osteoblast cells. Int J Nanomedicine. 2015;10:1095-107.
  20. Jin Y, et al. Oxidative stress-induced apoptosis of osteoblastic MC3T3-E1 cells by hydroxyapatite nanoparticles through lysosomal and mitochondrial pathways. RSC Adv. 2017;7(21):13010-8.
  21. Suh KS, Lee YS, Seo SH, Kim YS, Choi EM. Effect of zinc oxide nanoparticles on the function of MC3T3-E1 osteoblastic cells. Biol Trace Elem Res. 2013;155(2):287-94.
  22. Ye M, Shi B. Zirconia nanoparticles-induced toxic effects in osteoblast-like 3T3-E1 cells. Nanoscale Res Lett. 2018;13(1):353.
  23. Zielinska E, Tukaj C, Radomski MW, Inkielewicz-Stepniak I. Molecular mechanism of silver nanoparticles-induced human osteoblast cell death: protective effect of inducible nitric oxide synthase inhibitor. PLoS One. 2016;11(10).
  24. Andrée L, et al. Effect of hydroxyapatite nanoparticle crystallinity and colloidal stability on cytotoxicity. ACS Biomater Sci Eng. 2024;10(11):6964-73.
  25. Steckiewicz KP, Dmochowska M, Megiel E, Barcińska E, Inkielewicz-Stępniak I. Functionalization-dependent cytotoxicity of silver nanoparticles: a comparative study of chlorhexidine and metronidazole conjugates. Biomolecules. 2025;15(6):850.
  26. Xu J, Ze X, Zhao L, Sheng L, Ze Y. Titanium dioxide nanoparticles oral exposure induce osteoblast apoptosis, inhibit osteogenic ability and increase lipogenesis in mouse. Ecotoxicol Environ Saf. 2024;277:116367.
  27. Porter GC, et al. Endocytosed silver nanoparticles degrade in lysosomes to form secondary nanoparticle structures during expression of autophagy genes in osteogenic cells. Nanomedicine. 2021;33:102355.
  28. Chinese Pharmacopoeia Commission. Pharmacopoeia of the People’s Republic of China. Vol 1. Chinese Pharmacopoeia pearl powder quality standard. China Medical Science Press; Beijing; 2025.
  29. Wang X, Feng Z, Li J, Chen L, Tang W. High glucose induces autophagy of MC3T3-E1 cells via ROS-AKT-mTOR axis. Mol Cell Endocrinol. 2016;429:62-72.
  30. Liu W, et al. Dexamethasone-induced production of reactive oxygen species promotes apoptosis via endoplasmic reticulum stress and autophagy in MC3T3-E1 cells. Int J Mol Med. 2018;41(4):2028-36.
  31. Wang S, et al. Excessive production of mitochondrion-derived reactive oxygen species induced by titanium ions leads to autophagic cell death of osteoblasts via the SIRT3/SOD2 pathway. Mol Med Rep. 2020;22(1):257-64.
  32. Ruolan W, Liangjiao C, Longquan S. The mTOR/ULK1 signaling pathway mediates the autophagy-promoting and osteogenic effects of dicalcium silicate nanoparticles. J Nanobiotechnology. 2020;18(1):119.
  33. She C, Zhu LQ, Zhen YF, Wang XD, Dong QR. Activation of AMPK protects against hydrogen peroxide-induced osteoblast apoptosis through autophagy induction and NADPH maintenance: new implications for osteonecrosis treatment? Cell Signal. 2014;26(1):1-8.
  34. Zuo X, et al. Protective effect of photobiomodulation against hydrogen peroxide-induced oxidative damage by promoting autophagy through inhibition of PI3K/AKT/mTOR pathway in MC3T3-E1 cells. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:7223353.
  35. Shi Y, et al. Monotropein attenuates oxidative stress via Akt/mTOR-mediated autophagy in osteoblast cells. Biomed Pharmacother. 2020;121:109566.
  36. Chen F, et al. 5-(3′,4′-dihydroxyphenyl)-γ-valerolactone, a microbiota metabolite of flavan-3-ols, activates SIRT1-mediated autophagy to attenuate H₂O₂-induced inhibition of osteoblast differentiation in MC3T3-E1 cells. Free Radic Biol Med. 2023;208:309-18.
  37. Ling Z, et al. Copper-doped bioactive glass promotes matrix vesicles-mediated biomineralization via osteoblast mitophagy and mitochondrial dynamics during bone regeneration. Bioact Mater. 2025;46:195-212.
  38. Ha SW, Weitzmann MN, Beck GR Jr. Bioactive silica nanoparticles promote osteoblast differentiation through stimulation of autophagy and direct association with LC3 and p62. ACS Nano. 2014;8(6):5898-910.
  39. Kang C, et al. Involvement of autophagy in tantalum nanoparticle-induced osteoblast proliferation. Int J Nanomedicine. 2017;12:4323-33.
  40. Kang C, et al. Assessment of tantalum nanoparticle-induced MC3T3-E1 proliferation and underlying mechanisms. J Mater Sci Mater Med. 2021;32(11):133.
  41. Li L, et al. Nanotopography on titanium promotes osteogenesis via autophagy-mediated signaling between YAP and β-catenin. Acta Biomater. 2019;96:674-85.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Sedef Suda Çözünür MatrisiOsteojenik DiferansiyasyonKemik RejenerasyonuOsteoblast DavranışıMineral BirikimiHücresel Stres YanıtıOtofazik AkışDoz Yanıt TestiBiyomalzeme Güvenliği
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.