Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinomda Tanısal ve Prognostik Değerlendirme İçin Kombine Bir Serum Biyobelirteç Paneli

Jun Luo; Yuting Cao; Fei Meng; Changqing Guo

doi:10.3791/72189

Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Araştırma makalesi

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinomda Tanısal ve Prognostik Değerlendirme İçin Kombine Bir Serum Biyobelirteç Paneli

71 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/72189

⸱

8 Eylül 2026

Jun Luo^*¹ , Yuting Cao^*² , Fei Meng¹ , Changqing Guo¹

¹Department of Laboratory Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, ²Department of Laboratory Medicine, Nanhu Community Health Service Center, Nanjing

^* These authors contributed equally

Bu makalede

Özet

Bu çalışma, serum karsinoembriyonik antijen, skuamöz hücreli karsinom antijeni ve karbonhidrat antijeni 125'in ölçülmesi ve bunların özofageal skuamöz hücreli karsinomdaki kombine diagnostik ve prognostik değerinin doğrulanması için iki merkezli ambispektif bir iş akışı sunmaktadır.

Özet

Özofagus yassı hücreli karsinomun erken teşhisi ve tedavi öncesi doğru şekilde stratifiye edilmesi hala zordur. Geleneksel tümör-nod-metastaz evrelemesi temel anatomik bilgileri sağlar ancak sirkülasyondaki biyolojik heterojeniteyi tam olarak yansıtmaz. Bu iki merkezli ambispektif gözlemsel çalışmada, özofagus yassı hücreli karsinomda tanısal ayrım ve prognostik risk değerlendirmesi için karsinoembriyonik antijen, yassı hücreli karsinom antijeni ve karbonhidrat antijeni 125'i içeren kombine bir serum biyobelirteç paneli geliştirilmiş ve dışsal olarak valide edilmiştir. Üçüncü basamak bir hastane ve bir toplum sağlık merkezinden, 167 özofagus yassı hücreli karsinom hastası, 55 benign özofagus hastalığı olan hasta ve 55 sağlıklı kontrol olmak üzere toplam 277 katılımcı dahil edilmiştir. Üçüncü basamak hastane kohortu model geliştirme ve iç validasyon için, toplum merkezi kohortu ise dış validasyon için kullanılmıştır. Tedavi öncesi serum biyobelirteçleri, ilk tedaviden önce ölçülmüş, logaritmik olarak dönüştürülmüş, eğitim kohortu parametreleri kullanılarak standardize edilmiş ve tanısal lojistik regresyon ile prognostik Cox orantılı risk modellerine girilmiştir. Kombine panel, eğitim kohortunda 0,869 ve dış validasyon kohortunda 0,842 alan altında alıcı işletim özelliği eğrisi değeri ile herhangi bir tekil belirteçten daha yüksek tanısal ayrım göstermiştir. Daha yüksek kombine biyobelirteç yükü; en az 5 cm tümör uzunluğu, pT3–4 hastalık, lenf nodu metastazı ve tümör-nod-metastaz evre III–IV hastalık ile ilişkili bulunmuştur. Sağkalım analizinde, yüksek kombine biyobelirteç yükü, temel klinikopatolojik faktörler için yapılan düzeltmelerden sonra, genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalımın daha kötü olacağını bağımsız olarak öngörmüştür. Biyobelirteç yükünü klinikopatolojik değişkenlerle birleştiren entegre prognostik model, eğitim kohortunda 0,792 ve dış validasyonda 0,761 C-indeksi ile tek başına tümör-nod-metastaz evresinden daha iyi performans göstermiştir. Bu bulgular, serum karsinoembriyonik antijen, yassı hücreli karsinom antijeni ve karbonhidrat antijeni 125 panelinin, özofagus yassı hücreli karsinomda tedavi öncesi değerlendirme ve bireyselleştirilmiş risk stratifikasyonu için pratik, noninvaziv bir yardımcı yöntem olarak kullanımını desteklemektedir.

Giriş

Özofageal skuamöz hücreli karsinom, özofagus kanserinin ana histolojik alt tipidir ve Doğu Asya'da, özellikle de Çin'de önemli bir klinik yük olmaya devam etmektedir¹. Endoskopik tanı, görüntüleme değerlendirmesi, cerrahi, kemoradyoterapi ve sistemik tedaviler klinik yönetimi iyileştirmiş olsa da, birçok hasta için prognoz hala yetersizdir². Bunun önemli nedenlerinden biri, hastalığın sıklıkla lokal invazyon veya nodal yayılım gerçekleştikten sonra tespit edilmesidir³. Bir diğer neden ise, aynı tümör-nod-metastaz evresindeki hastaların tedavi yanıtı, nüksetme riski ve sağkalım sonuçları açısından hala farklılık gösterebilmesidir⁴. Bu farklılıklar, tek başına anatomik evrelemenin özofageal skuamöz hücreli karsinomun biyolojik değişkenliğini tam olarak tanımlayamayacağını göstermektedir.

Mevcut klinik değerlendirme temel olarak biyopsili endoskopiye, radyolojik evrelemeye ve postoperatif patolojik değerlendirmeye dayanmaktadır. Bu yöntemler vazgeçilmezdir, ancak tekrarlanan izlemlerde, tedavi öncesi risk tahmininde veya geniş çaplı taramalarda kullanıldıklarında sınırlılıklara sahiptirler. Endoskopi invazivdir ve sık takip için daha az uygundur; bilgisayarlı tomografi ve endoskopik ultrasonografi ise hafif invazyonları veya küçük metastatik lezyonları gözden kaçırabilir⁵. Görüntüleme tabanlı ve moleküler prognostik modeller, özofagus skuamöz hücreli karsinomunda risk öngörüsünü geliştirmiştir, ancak bunların çoğu tüm klinik laboratuvarlarda rutin olarak mevcut olmayan özel platformlar, görüntü son işleme, doku sekanslama veya hesaplamalı iş akışları gerektirmektedir⁶^,⁷. Bu nedenle, düşük maliyetli ve tekrarlanabilir kan tabanlı bir yaklaşım, özellikle klinisyenlerin kesin tedavi öncesinde tedavi öncesi risk stratifikasyonuna ihtiyaç duyduğu durumlarda yararlı tamamlayıcı bilgiler sağlayabilir.

Serum tümör belirteçleri; rutin olarak ulaşılabilir, minimal invaziv ve tekrarı kolay oldukları için bu durumda caziptir. Karsinoembriyonik antijen tümör yükünü ve anormal hücresel farklılaşmayı yansıtırken, skuamöz hücreli karsinom antijeni skuamöz epitelin malign transformasyonu ile daha yakından ilişkilidir⁸. Karbonhidrat antijeni 125, birçok malignitede sistemik inflamatuar aktivite, serozal tutulum ve hastalık progresyonu ile ilişkilendirilmiştir⁹. Bu belirteçler aynı biyolojik sinyali temsil etmezler. Bunun yerine, tümör yükünün, skuamöz fenotipin, sistemik yanıtın ve konakçı-tümör etkileşiminin örtüşen ancak farklı boyutlarını yakalayabilirler. Bu nedenle, amaç özofagus skuamöz hücreli karsinomunu tanımlamak ve klinik riski tahmin etmek olduğunda, kombine bir panel herhangi bir tek belirteçten daha iyi performans gösterebilir¹⁰.

Önceki çalışmalar; özofagus skuamöz hücreli karsinom ve ilgili gastrointestinal kanserlerde serum tümör belirteçlerini, inflamatuar göstergeleri, görüntüleme imzalarını, moleküler profilleri ve bileşik prognostik modelleri değerlendirmiştir¹¹^,¹². Ancak, yayınlanmış modellerin çoğu ya tanıya ya da prognoza odaklanmakta, tek merkezli kohortlar kullanmakta, bağımsız dış validasyondan yoksun olmakta veya belirteç transformasyonu, kesme değer seçimi, kalibrasyon ve model tekrarlanabilirliği hakkında sınırlı ayrıntı sunmaktadır. Mevcut çalışmanın özgünlüğü, rutin olarak ölçülen karsinoembriyonik antijen, skuamöz hücreli karsinom antijeni ve karbonhidrat antijeni 125'i kullanan, tek bir iki merkezli iş akışında hem tanısal ayrımı hem de prognostik risk sınıflandırmasını destekleyen pratik bir üçlü serum belirteç panelinin geliştirilmesidir. Model, bir üçüncü basamak hastane kohortunda geliştirilmiş ve ardından farklı klinik ortamlar arasındaki kararlılığın değerlendirilmesine olanak tanıyacak şekilde, bağımsız bir toplum merkezi kohortunda yeniden optimizasyon yapılmadan test edilmiştir.

Bu çalışma; karsinoembriyonik antijen, skuamöz hücreli karsinom antijeni ve karbonhidrat antijeni 125'e dayalı kombine bir serum biyobelirteç paneli geliştirmiş ve doğrulamıştır. Analiz, birbirine bağlı iki amaç doğrultusunda yürütülmüştür. Birincisi, kombine panelin özofagus skuamöz hücreli karsinomu ile malign olmayan kontroller arasındaki tanısal ayrımı, bireysel serum belirteçlerine kıyasla artırıp artırmadığını değerlendirmekti. İkincisi, tedavi öncesi kombine biyobelirteç yükünün, geleneksel klinikopatolojik değişkenlerin ve tümör-nod-metastaz evresinin ötesinde prognostik bilgi sağlayıp sağlamadığını belirlemekti. Bu yapı; rutin olarak mevcut olan bir serum biyobelirteç panelinin, tedavi öncesi klinik değerlendirmede patolojik tanıya, görüntüleme değerlendirmesine ve anatomik evrelemeye noninvaziv bir yardımcı olarak işlev görüp göremeyeceğinin çalışmada değerlendirilmesini sağlamıştır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

İnsan katılımcıları, klinik kayıtları ve serum örneklerini içeren bu çalışma, Helsinki Deklarasyonu'na ve insan denek araştırmaları için kurumsal gerekliliklere uygun olarak yürütülmüştür¹³. Çalışma protokolü, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine tarafından CJ28J12-45 onay numarası ile incelenmiş ve onaylanmıştır. Retrospektif olarak toplanan anonimleştirilmiş klinik veriler ve artık serum örnekleri için, kurumsal etik düzenlemeler uyarınca ek yazılı bilgilendirilmiş onam gerekliliği kaldırılmıştır. Prospektif olarak toplanan örnekler için, kayıt öncesinde yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Tüm katılımcı bilgileri ve serum örnekleri analizden önce anonimleştirilmiştir. Veri eşleştirmesi için çalışma tanımlayıcıları kullanılmış ve analitik veri setine kişisel olarak tanımlanabilir hiçbir bilgi dahil edilmemiştir.

Çalışma tasarımı ve kohort tahsisi

Bu iki merkezli ambispektif gözlemsel çalışma, özofageal skuamöz hücreli karsinomda (ESCC) karsinoembriyonik antijen (CEA), skuamöz hücreli karsinom antijeni (SCC-Ag) ve karbonhidrat antijeni 125'i (CA125) içeren kombine bir serum biyobelirteç panelinin diyagnostik ve prognostik değerini değerlendirmiştir. Retrospektif veriler uygun klinik kayıtlardan ve tedavi öncesi kalan serum örneklerinden elde edilmiş; ek tedavi öncesi serum örnekleri toplamak ve aynı çalışma çerçevesinde takibi tamamlamak için prospektif kayıt yöntemi kullanılmıştır. Katılımcılar Ocak 2021 ile Aralık 2024 tarihleri arasında bir üçüncü basamak hastane ve bir toplum sağlığı merkezinden seçilmiş olup, takip süreci 31 Aralık 2025 tarihine kadar devam etmiştir. Üçüncü basamak hastane olan Merkez A; model geliştirme, katsayı tahmini, eşik değer seçimi ve dahili doğrulama için eğitim kohortu olarak görev yapmıştır. Toplum sağlığı merkezi olan Merkez B ise dış doğrulama kohortu olarak görev yapmıştır. Çalışma, Bireysel Prognoz veya Tanı için çok değişkenli bir tahmin modelinin Şeffaf Raporlanması (TRIPOD) kılavuzlarına¹⁴ uygun olarak raporlanmıştır.

Merkez A'dan 194 ve Merkez B'den 83 olmak üzere toplam 277 katılımcı çalışmaya dahil edilmiştir. Eğitim kohortu 114 ESCC hastası, 40 benign özofageal hastalık kontrolü ve 40 sağlıklı kontrolü içermiştir. Harici doğrulama kohortu ise 53 ESCC hastası, 15 benign özofageal hastalık kontrolü ve 15 sağlıklı kontrolü içermiştir. Bilgi sızıntısını azaltmak ve model stabilitesini bağımsız bir klinik ortamda test etmek için rastgele ayırma yerine merkez tabanlı tahsis yöntemi kullanılmıştır. Tanısal analiz; ESCC hastaları, benign özofageal hastalığı olan hastalar ve sağlıklı kontroller arasında serum CEA, SCC-Ag ve CA125 seviyelerini karşılaştırmıştır. Prognostik analiz yalnızca ESCC hastaları ile sınırlandırılmış ve kombine biyobelirteç yükünün genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) için risk stratifikasyonunu iyileştirip iyileştirmediği değerlendirilmiştir. Çalışma tasarımı, katılımcı taraması, kohort tahsisi, serum biyobelirteç iş akışı, tanısal model geliştirme, harici doğrulama ve prognostik model karşılaştırması Şekil 1'de özetlenmiştir.

Katılımcı akışı tarama, hariç tutmalar, tanısal gruplandırma ve merkez bazlı tahsis süreçlerini içermiştir. Toplam 326 kişi taranmıştır. Kan örneği alımından önce antitümör tedavi gören 12 kişi, başka bir birincil malignitesi olan 8 kişi, serum tümör belirteçlerini etkileme olasılığı yüksek olan şiddetli enfeksiyon, otoimmün hastalık veya kontrol altına alınamamış komorbiditeleri bulunan 9 kişi, hemoliz, lipemi, sarılık interferansı, yetersiz serum hacmi veya uzamış işlem aralığı olan 11 kişi ve temel klinik, patolojik veya takip verileri eksik olan 9 kişi dahil olmak üzere toplam kırk dokuz kişi çalışma dışı bırakılmıştır. Nihai analitik popülasyon 277 katılımcıdan oluşmuştur: 167 ESCC hastası, 55 benign özofageal hastalık kontrolü ve 55 sağlıklı kontrol.

Örneklem büyüklüğü gerekçesi

Örneklem büyüklüğü, önceden tanımlanmış çalışma süresi boyunca uygun katılımcıların, tedavi öncesi serum örneklerinin ve takip bilgilerinin ardışık erişilebilirliği ile belirlenmiştir. Tanı modelinde, aday öngördürücüler olarak üç sürekli serum biyobelirteç kullanılmıştır. Eğitim kohortunda, aday biyobelirteç öngördürücü başına 38,0 ESCC vakası ve 26,7 ESCC dışı kontrole denk gelecek şekilde, 114 ESCC vakası ve 80 ESCC dışı kontrol mevcuttu. Bu durum, düşük boyutlu lojistik regresyonu desteklemiş ve aşırı öğrenme (overfitting) riskini azaltmıştır. Harici doğrulama kohortu, 53 ESCC vakası ve 30 ESCC dışı kontrolü içermekte olup, katsayı yeniden kestirimi yapılmadan yalnızca doğrulama için kullanılmıştır. Örneklem büyüklüğü gerekçesi; rastgele veri bölme yerine sonuç sıklığına, aday öngördürücü parametre sayısına, beklenen model performansına ve bağımsız doğrulamaya vurgu yapan güncel öngörü modeli ilkeleriyle uyumlu hale getirilmiştir¹⁵.

Katılımcı alımı, uygunluk ve veri toplama

Katılımcılar çalışma süresi boyunca sürekli olarak kaydedilmiştir. A Merkezi'nde ESCC hastaları toraks cerrahisi, gastroenteroloji ve onkoloji bölümlerinden seçilmiştir. B Merkezi'nde ESCC hastaları, toplum tabanlı tarama, takip kayıtları veya sevk yolları aracılığıyla belirlenmiş ve yalnızca patolojik onay ile tedavi öncesi serum örnekleri mevcut olduğunda çalışmaya dahil edilmiştir. Benign özofageal hastalık kontrol grubu, disfaji, reflü semptomları veya şüpheli özofageal anomaliler nedeniyle gastroskopi yaptıran ve malign olmayan patolojik bulgulara sahip bireylerden oluşturulmuştur. Sağlıklı kontroller, aynı dönemdeki rutin sağlık muayenelerinden seçilmiş olup malignite, aktif enfeksiyon, ciddi hepatik veya renal disfonksiyon öyküsü bulunmayan ve görüntüleme/endoskopik incelemelerinde özofageal yer kaplayan lezyon saptanmayan kişilerden oluşmaktadır.

Gastroskopik biyopsi veya postoperatif patoloji ile doğrulanmış primer ESCC'ye sahip olan, kan örneği alınmadan önce antitümör tedavi görmemiş olan ve eksiksiz bazal klinik verilere, patolojik kayıtlara ve tedavi öncesi serum örneklerine sahip olan ESCC hastaları çalışmaya dahil edilmiştir. Başka bir primer malignitesi olan, kan örneği alınmadan önce antitümör tedavi görmüş olan, şiddetli akut enfeksiyonu, aktif otoimmün hastalığı, serum tümör belirteç seviyelerini etkilemesi muhtemel kontrol altına alınmamış komorbiditeleri bulunan veya örneklerinde belirgin hemoliz, lipemi, sarılık interferansı, yetersiz serum hacmi olan; temel klinik değişkenleri eksik veya takip verileri mevcut olmayan katılımcılar çalışma dışı bırakılmıştır. Prognostik analiz, tümör-nod-metastaz (TNM) evresi mevcut olan ve ölçülebilir sağkalım veya progresyon sonuçları olan ESCC hastalarıyla sınırlandırılmıştır. Ölüm veya progresyonun bu süre içinde gerçekleştiği durumlarda, 6 aydan kısa takip süresi olan hastalar analizde tutulmuştur.

Bazal değişkenler arasında yaş, cinsiyet, sigara öyküsü, alkol tüketim öyküsü, vücut kitle indeksi, katılımcı merkez, tanı grubu, lezyon tipi ile CEA, SCC-Ag ve CA125 serum düzeyleri yer almıştır. ESCC hastaları için ek değişkenler arasında tümör konumu, tümör uzunluğu, histolojik diferansiyasyon, invazyon derinliği, lenf nodu durumu, TNM evresi, lenfovasküler invazyon, ilk tedavi yöntemi, nüks, progresyon, sağkalım durumu ve son takip tarihi yer almıştır. Sigara öyküsü, mevcut sigara kullanımı veya yaşam boyu en az 100 sigaradan oluşan düzenli sigara kullanımı olarak tanımlanmıştır. Alkol tüketim öyküsü, 6 aydan fazla süre boyunca haftada en az bir kez alkol alımı olarak tanımlanmıştır. TNM evrelemesi, özofagus kanseri için American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control evreleme sisteminin sekizinci edisyonuna göre belirlenmiştir¹⁶. ESCC ve benign lezyon vakalarına ait patolojik lamlar, iki kıdemli patolog tarafından bağımsız olarak incelenmiş ve herhangi bir görüş ayrılığı üçüncü bir patolog tarafından çözümlenmiştir.

İki eğitimli araştırmacı; elektronik tıbbi kayıtlar, patoloji raporları, laboratuvar bilgi sistemleri, tedavi kayıtları, takip kayıtları ve ölüm kayıt belgelerinden, önceden tanımlanmış bir veri sözlüğü kullanarak klinik bilgileri bağımsız olarak çıkardı. Uyuşmazlıklar orijinal kayıtların kontrol edilmesiyle çözüldü ve gerektiğinde üçüncü bir araştırmacı nihai kararı verdi. Tümör lokasyonu üst, orta veya alt torasik özofagus olarak kategorize edildi. Histolojik diferansiyasyon; iyi, orta veya kötü diferansiyasyon olarak sınıflandırıldı. Sürekli değişken birimleri, analizden önce her iki katılımcı merkezde standart hale getirildi.

Kan örneği alımı, serum işleme ve biyobelirteç ölçümü

Tüm kan örnekleri; ilk tedaviden önce, patolojik onaydan sonraki 7 gün içinde ve tedavi başlangıcından en az 3 gün önce toplanmıştır. Gece boyu süren açlık sonrası, saat 07:00 ile 09:00 arasında serum ayırma tüpleri kullanılarak 5–8 mL periferik venöz kan örneği alınmıştır. Katılımcının örnekleme öncesindeki 72 saat içinde kan transfüzyonu, yüksek hacimli albümin infüzyonu veya invaziv bir işlem geçirmiş olması durumunda örnekleme ertelenmiştir. Örneklerin oda sıcaklığında 30 dakika boyunca pıhtılaşmasına izin verilmiş, ardından 1.500 × g hızda 10 dakika santrifüj edilmiştir. Serum ayrıştırılmış ve her bir alikot 300–500 µL olacak şekilde 3–5 adet barkodlu tüpe bölünmüştür. Alikotlar test edilene kadar −80°C'de saklanmış ve hiçbir alikot birden fazla dondurma-çözme döngüsüne maruz bırakılmamıştır. Görünür hemoliz, lipemi, sarılık interferansı olan, yetersiz hacimli veya toplama ile dondurma arasındaki süresi 2 saati aşan örnekler çalışma dışı bırakılmıştır.

Serum CEA, SCC-Ag ve CA125 seviyeleri, üretici talimatlarına uygun olarak otomatik kemilüminesans immünassay sistemleri kullanılarak ölçülmüştür. Serum alikotları test öncesinde 4°C'de çözülmüş, nazikçe karıştırılmış ve mümkün olduğunda tek bir çalışmada analiz edilmiştir. Grup testlerinin gerekli olduğu durumlarda, hastalık durumu, merkez, patolojik evre veya takip sonucuyla sistematik gruplandırmayı önlemek için örnek sırası düzenlenmiştir. Analitik ölçüm aralığını aşan örnekler, reaktif talimatlarına göre seyreltilmiş ve yeniden test edilmiştir. Laboratuvar personeli; katılımcı grubu, patolojik evre, tedavi durumu ve takip sonucu hakkında körlenmiştir.

Klinik eşik değerleri, yerel laboratuvar standartları ve üretici referans aralıklarına dayanarak CEA için 5.0 ng/mL, SCC-Ag için 1.5 ng/mL ve CA125 için 35 U/mL olarak belirlenmiştir. Bu eşikler; klinikopatolojik ilişkilendirme ve sağkalım tabakalama analizleri için marker yükselmesini ve yüksek kombine biyobelirteç yükünü tanımlamak amacıyla kullanılmıştır. Tanısal sınıflandırma için, veri odaklı kesme noktaları Youden indeksi kullanılarak yalnızca eğitim kohortunda seçilmiş ve ardından dış doğrulama kohortuna değiştirilmeden uygulanmıştır. Testler öncesinde cihaz kalibrasyonu ve dahili kalite kontrol işlemleri gerçekleştirilmiştir. Her test günü yüksek ve düşük seviyeli kontroller dahil edilmiş ve testlere yalnızca kalite kontrol sonuçları kabul edilen aralıkta olduğunda devam edilmiştir.

Deneyler arası ve merkezler arası tekrarlanabilirlik, körlenmiş köprüleme serum alikotları ve rutin kalite kontrol materyalleri kullanılarak nihai model analizinden önce değerlendirilmiştir. 30 körlenmiş serum alikotundan oluşan bir köprüleme seti, iki laboratuvar iş akışında test edilmiştir. Merkezler arası varyasyon katsayıları CEA için %4,8, SCC-Ag için %5,6 ve CA125 için %5,1 olarak bulunmuştur. Karşılık gelen sınıf içi korelasyon katsayıları ise CEA için 0,94, SCC-Ag için 0,92 ve CA125 için 0,93 olmuştur. Hiçbir sistematik sapma önceden tanımlanmış laboratuvar kalite kontrol aralığını aşmadığı için merkeze özgü bir analiz yeniden kalibrasyonu yapılmamıştır. Nihai biyobelirteç değerleri, model oluşturulmadan önce birim standardizasyonu ve eğitim kohortu tabanlı istatistiksel standardizasyon kullanılarak harmonize edilmiştir.

Kombine biyobelirteç tanımı ve model oluşturma

Kombine serum biyobelirteç paneli CEA, SCC-Ag ve CA125'ten oluşmuştur. Klinikopatolojik ilişki analizi ve Kaplan-Meier sağkalım tabakalandırması için her bir belirteç, önceden tanımlanmış klinik eşiğe göre yüksek veya yüksek olmayan şeklinde sınıflandırılmıştır. Yüksek kombine biyobelirteç yükü, üç belirteçten en az ikisinin yüksekliği olarak tanımlanmıştır. Tanısal ve prognostik modelleme için üç biyobelirteç sürekli değişkenler olarak tutulmuş, doğal logaritma kullanılarak dönüştürülmüş ve eğitim kohortundan elde edilen ortalama ve standart sapma kullanılarak standardize edilmiştir. Aynı dönüşüm parametreleri dış doğrulama kohortuna da uygulanmıştır.

Standardize edilmiş log-dönüştürülmüş biyobelirteçler, aşağıdaki eğitim kohortu parametreleri kullanılarak hesaplanmıştır:

zlnCEA = (lnCEA - 1.42)/0.71

zlnSCC - Ag = (lnSCC - Ag - 0.28)/0.57

zlnCA125 = (lnCA125 - 3.05)/0.62

Kombine tanı paneli, eğitim kohortunda çok değişkenli lojistik regresyon kullanılarak oluşturulmuştur. Tanısal doğrusal tahmin edici şu şekilde hesaplanmıştır:

LPtanısal = -0.46 + 0.59 × zlnCEA + 1.05 × zlnSCC - Ag+0.42 × zlnCA125

Bireysel öngörülen ESCC olasılığı şu şekilde hesaplanmıştır:

PESCC = 1/1+exp(-LPdiagnostic)

Kombine panel için optimal tanısal kesme değeri, eğitim kohortunda Youden indeksi kullanılarak seçilen 0.57 olarak belirlenmiş ve harici doğrulamada değişmeden uygulanmıştır.

Prognostik biyobelirteç skoru, Cox orantılı riskler modellemesi kullanılarak oluşturulmuştur. Anatomik evreleme için karşılaştırıcı olarak yalnızca TNM evresinin kullanıldığı model temel alınmıştır. Biyobelirteç modelinde ise kombine biyobelirteç yükü kullanılmıştır. Klinikopatolojik modelde yaş, tümör uzunluğu, histolojik diferansiyasyon, pT evresi, lenf nodu durumu ve başlangıç tedavi modalitesi kullanılmıştır. Entegre model, klinikopatolojik modele yüksek kombine biyobelirteç yükünü eklemiştir. OS için entegre prognostik lineer öngörücü şu şekilde hesaplanmıştır:

LPOS = 0,33 × yaş ≥65 yıl +0,36 × tümör uzunluğu ≥5cm + 0,25 × kötü diferansiyasyon + 0,31 × pT3

- 4evre + 0.66 × lenf nodu metastazı

-0.58 × radikalcerrahi - tabanlıtedavi

+0.81 × yüksek birleşik biyobelirteç yükü

PFS için, entegre prognostik lineer öngörücü şu şekilde hesaplanmıştır:

LPPFS = 0,27 × yaş ≥ 65years + 0,31 × tümör uzunluğu ≥ 5cm + 0,24 × düşük diferansiyasyon +0,25 × pT3

-4evre + 0.55 × lenf nodu metastazı

- 0.46 × radikal cerrahi tabanlı tedavi

+0.71 × yüksekbirleşikbiyobelirteçyükü

Prognostik denklemlerdeki tüm ikili değişkenler, mevcut olduğunda 1 ve mevcut olmadığında 0 olarak kodlanmıştır. Tüm katsayılar, standardizasyon parametreleri ve eşik değerleri eğitim kohortunda tahmin edilmiş ve yeniden optimizasyon yapılmadan doğrudan harici doğrulama kohortuna uygulanmıştır.

Tanısal ve prognostik sonlanım noktaları

Tanısal referans standart olarak patolojik tanı kullanılmıştır. Birincil tanısal son nokta, benign özofageal hastalıklar ve sağlıklı kontrolleri içeren non-ESCC kontroller ile ESCC arasındaki ayrım olarak belirlenmiştir. İkincil tanısal son noktalar ise ESCC ile benign özofageal hastalıklar, ESCC ile sağlıklı kontroller ve erken evre ESCC ile malign olmayan kontroller arasındaki ayrımı içermektedir. Erken evre ESCC, TNM evre I–II hastalık olarak tanımlanmıştır. Tanısal performans; alıcı işletim karakteristik eğrileri, eğri altındaki alan, duyarlılık, özgüllük, pozitif öngörü değeri, negatif öngörü değeri, doğruluk, F1 skoru, kesinlik-duyarlılık eğrileri, kalibrasyon eğrileri, Brier skorları, kalibrasyon kesişimleri, kalibrasyon eğimleri ve karar eğrisi analizi kullanılarak değerlendirilmiştir.

Prognostik analiz yalnızca ESCC hastalarında gerçekleştirilmiştir. Birincil prognostik sonlanım noktası, ilk kesin antitümör tedavi tarihinden herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan OS'dir. İkincil prognostik sonlanım noktası ise, ilk tedaviden belgelenmiş hastalık progresyonu, nüks veya ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan PFS'dir. Radikal cerrahi geçiren hastalar için, cerrahi sonrası rezidüel lezyon bulunmadığında; lokal nüks, uzak metastaz veya tümöre bağlı ölüm bir PFS olayı olarak sayılmıştır. Kesin kemoradyoterapi veya palyatif tedavi alan hastalarda progresyon; görüntüleme bulguları, endoskopik değerlendirme ve klinik değerlendirmeye göre belirlenmiştir.

Takip verileri; ayakta tedavi vizitleri, hastaneye yatış kayıtları, topluluk takip kayıtları, sevk kayıtları ve telefon iletişimi yoluyla elde edilmiştir. Hastalar, tedaviden sonraki ilk 2 yıl boyunca her 3 ayda bir, 3. yıldan 5. yıla kadar her 6 ayda bir ve sonrasında yıllık olarak takip edilmiştir. Son takip tarihine kadar ölüm, nüks veya progresyon göstermeyen hastalar, onaylanmış son temas tarihlerinde sansürlenmiştir. Sonuç olayları, iki araştırmacı tarafından bağımsız olarak incelenmiştir. Olay tarihlerinin kaynaklar arasında farklılık gösterdiği durumlarda, nihai olay tarihini belirlemek için görüntüleme raporları, taburcu kayıtları, endoskopik raporlar, sevk belgeleri ve ölüm kayıtları kontrol edilmiştir. Her iki katılımcı merkez için takip kesme tarihi 31 Aralık 2025 olarak belirlenmiştir.

İstatistiksel analiz

İstatistiksel analizler R 4.3.2 ve SPSS 27.0 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Sürekli değişkenler, dağılıma bağlı olarak ortalama ± standart sapma veya medyan (çeyrekler arası aralık) şeklinde özetlenmiştir. Kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde olarak özetlenmiştir. Gruplar arası karşılaştırmalar; uygunluğa göre bağımsız örneklemler t-testi, Mann–Whitney U testi, tek yönlü varyans analizi, Kruskal–Wallis testi, ki-kare testi veya Fisher'ın kesin testi kullanılarak yapılmıştır. Model kurulumu öncesinde eksik veriler değerlendirilmiştir. Temel tanı durumu, tedavi öncesi biyobelirteç değerleri, TNM evresi veya sağkalım/progresyon sonuç verileri eksik olan katılımcılar, önceden tanımlanmış uygunluk kriterlerine göre çalışma dışı bırakılmıştır. Eksikliği %5.0'nin altında olan temel olmayan kovaryantlar, 20 impute edilmiş veri seti ve 20 iterasyon ile zincirlenmiş denklemlerle çoklu imputasyon yöntemi kullanılarak işlenmiştir¹⁷. Imputasyon modelleri; tanı grubu, merkez, yaş, cinsiyet, sigara öyküsü, alkol kullanımı, biyobelirteç değerleri, TNM evresi, tedavi modalitesi, OS durumu, PFS durumu ve takip süresini içermiştir. Tam vaka analizleri duyarlılık analizleri olarak gerçekleştirilmiştir.

Tanı modeli eğitim kohortunda geliştirilmiştir. Eğri altında kalan alan, sensitivite, spesifite, pozitif öngörü değeri, negatif öngörü değeri, doğruluk ve F1 skorunun hesaplanmasında alıcı işletim karakteristik eğrileri kullanılmıştır. Eğriler altında kalan alanlar DeLong testi¹⁸ kullanılarak karşılaştırılmıştır. Ek bir tanısal değerlendirme olarak kesinlik-duyarlılık eğrileri kullanılmıştır. Kalibrasyon; kalibrasyon eğrileri, Brier skorları, kalibrasyon kesişim noktaları ve kalibrasyon eğimleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Klinik fayda, karar eğrisi analizi¹⁹ ile değerlendirilmiştir. İyimserlik düzeltmeli ayırt etme ve kalibrasyonu tahmin etmek için 1.000 bootstrap yeniden örnekleme ile iç doğrulama yapılmıştır. Dış doğrulama, eğitim kohortu denklemi, standardizasyon parametreleri ve eşik değerin, yeniden uyarlama yapılmadan doğrudan B Merkezi'ne uygulanmasıyla gerçekleştirilmiştir.

Prognostik analiz için, biyobelirteç yükü grupları arasında OS ve PFS'yi karşılaştırmak amacıyla Kaplan–Meier eğrileri oluşturulmuş ve sağkalımdaki farklılıkları değerlendirmek için log-rank testi kullanılmıştır. Tehlike oranlarını ve %95 güven aralıklarını tahmin etmek için Cox orantılı riskler regresyonu kullanılmıştır. Klinik önemi olan değişkenler ve tek değişkenli analizde sonuçlarla ilişkili olan değişkenler çok değişkenli modeller için değerlendirilmiştir. Model performansı; Harrell C-indeksi, zamana bağlı alıcı işletim karakteristik eğrileri, kalibrasyon eğrileri, Brier skorları ve karar eğrisi analizi kullanılarak değerlendirilmiştir²⁰. Prognostik kalibrasyon 1, 3 ve 5. yıllarda değerlendirilmiştir. Orantılı riskler varsayımı, Schoenfeld artık contradictions ve log-eksi-log sağkalım grafikleri kullanılarak değerlendirilmiştir²¹. Global Schoenfeld testi P değerleri OS modeli için 0,42 ve PFS modeli için 0,37 olarak bulunmuştur. Final model yorumlamasından önce varyans şişirme faktörleri kullanılarak çoklu doğrusallık değerlendirilmiş ve final tanısal ve prognostik modellerdeki tüm aday değişkenlerin varyans şişirme faktörleri 2,1'in altında çıkmıştır. TNM evresi ve geleneksel klinikopatolojik modellerin ötesindeki artımlı prognostik değer, net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi ve entegre ayrım iyileştirmesi kullanılarak değerlendirilmiştir. Eğitim kohortunda tahmin edilen model parametreleri, yeniden uyarlama yapılmadan dış doğrulama kohortuna uygulanmıştır²². Tüm testler çift yönlüdür ve P < 0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Katılımcı akışı ve analiz tekrarlanabilirliği

Toplam 326 birey taranmış ve 49'u çalışma dışı bırakılmıştır: 12 kişi kan örneği alınmadan önce antitümör tedavi görmüştü, 8 kişide başka bir primer malignite mevcuttu, 9 kişide serum tümör belirteçlerini etkilemesi muhtemel şiddetli enfeksiyon, otoimmün hastalık veya kontrol altına alınamamış komorbiditeler vardı, 1 kişide hemoliz, lipemi, sarılık interferansı, yetersiz serum hacmi veya uzamış işlem süresi tespit edilmişti ve 9 ki...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

Bu iki merkezli çalışma, ESCC'de tanısal ve prognostik değerlendirme için CEA, SCC-Ag ve CA125'i entegre eden kombine bir serum biyobelirteç paneli geliştirmiş ve dışsal olarak doğrulamıştır. Kombine panel, ESCC'yi malign olmayan kontrollerden ayırmada her bir bireysel biyobelirteçten daha iyi performans göstermiş ve dışsal doğrulama kohortunda kabul edilebilir bir ayırt edicilik korumuştur. Bu bulgu, tekli belirteç performansının genellikle malign ve malign olmayan durumlar arasındaki biyolojik örtüşme nedeniyle sınırlı...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarların beyan edecek bir çıkar çatışması yoktur.

Teşekkürler

Yazarlar; örnek toplama, laboratuvar testleri ve veri yönetimi konusundaki destekleri için Jiangsu Eyaleti Geleneksel Çin Tıbbı Hastanesi, Nanjing Geleneksel Çin Tıbbı Üniversitesi Bağlı Hastanesi Laboratuvar Tıbbı Bölümü personeline ve Nanjing Nanhu Toplum Sağlığı Hizmet Merkezi'ne teşekkür ederler.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Access CEA Calibrators	Beckman Coulter	33205	Serum CEA analizi kalibrasyonu
Access CEA Quality Control	Beckman Coulter	33029	Serum CEA analizi için günlük dahili kalite kontrol
Access CEA Reagent Pack	Beckman Coulter	33200	UniCel DxI 800 Access Immunoassay System üzerinde serum CEA ölçümü
Ayarlanabilir mikropipet, 100–1000 µL	Eppendorf	3123000063	Santrifüj sonrası serum alikotlama
ARCHITECT CA 125 II Calibrators	Abbott Diagnostics	02K4502	Serum CA125 analizi kalibrasyonu
ARCHITECT CA 125 II Controls	Abbott Diagnostics	02K4511	Serum CA125 analizi için günlük dahili kalite kontrol
ARCHITECT CA 125 II Reagent Kit	Abbott Diagnostics	02K4529	ARCHITECT i2000SR Immunoassay Analyzer üzerinde serum CA125 ölçümü
ARCHITECT i2000SR Immunoassay Analyzer	Abbott Diagnostics	i2000SR	SCC-Ag ve CA125 testi için otomatik kemilüminesans mikropartikül immünassay platformu
ARCHITECT SCC Calibrator	Abbott Diagnostics	8D1801	Serum SCC-Ag analizi kalibrasyonu
ARCHITECT SCC Controls	Abbott Diagnostics	8D1810	Serum SCC-Ag analizi için günlük dahili kalite kontrol
ARCHITECT SCC Reagent Kit	Abbott Diagnostics	8D1828	ARCHITECT i2000SR Immunoassay Analyzer üzerinde serum SCC-Ag ölçümü
Barkod etiket yazıcısı	Brady	BMP51	Serum alikotlarının ve kriyojenik tüplerin barkodla etiketlenmesi
Kan alma iğnesi	BD Biosciences	367286	Periferik venöz kan alımı
Kriyojenik saklama kutusu	Corning	431131	Dondurulmuş serum alikotlarının düzenli saklanması
Kriyojenik tüp, 2.0 mL, dış dişli, kendi başına durabilen	Corning	430659	Barkod etiketli serum alikotlarının −80 °C'de saklanması
Veri çıkarma formu ve önceden tanımlanmış veri sözlüğü	Çalışma ekibi	Uygun değil	Klinik, patolojik, laboratuvar ve takip değişkenlerinin standardize edilmiş şekilde çıkarılması
dcurves paketi	R paketi	Versiyon 0.4.0	Karar eğrisi analizi ve klinik net fayda tahmini
Elektronik sağlık kaydı sistemi	Katılımcı hastaneler	Uygun değil	Demografik, klinik, tedavi ve takip verilerinin çıkarılması
Filtreli pipet uçları, 100–1000 µL	Eppendorf	30073594	Kontaminasyon kontrollü serum alikotlama
ggplot2 paketi	R paketi	Versiyon 3.5.1	İstatistiki görselleştirme ve şekil hazırlama
IBM SPSS Statistics	IBM	Versiyon 27.0	Başlangıç karşılaştırmaları ve tamamlayıcı istatistiksel kontroller
Laboratuvar bilgi yönetim sistemi	Katılımcı hastane laboratuvarı	Uygun değil	Serum biyobelirteç test kayıtlarının alınması ve ilişkilendirilmesi
mice paketi	R paketi	Versiyon 3.16.0	Zincirlenmiş denklemlerle çoklu imputasyon
nricens paketi	R paketi	Versiyon 1.6	Net yeniden sınıflandırma iyileştirme analizi
Patoloji raporlama sistemi	Katılımcı hastaneler	Uygun değil	ESCC tanısının, benign patolojinin, tümör özelliklerinin ve evreleme ile ilgili değişkenlerin onaylanması
pROC paketi	R paketi	Versiyon 1.18.5	Alıcı işletim karakteristik eğrisi analizi ve DeLong karşılaştırması
R istatistik yazılımı	R Foundation for Statistical Computing	Versiyon 4.3.2	İstatistiksel analiz, model oluşturma, doğrulama ve şekil oluşturma
Soğutmalı santrifüj	Eppendorf	5810 R	1,500 x g hızında 10 dk boyunca santrifüj ile serum ayırma
rms paketi	R paketi	Versiyon 6.8-1	Kalibrasyon analizi, nomogram oluşturma ve regresyon modeli desteği
Serum ayırıcı kan toplama tüpü, 5 mL	BD Biosciences	367955	Serum biyobelirteç testi için açlık periferik venöz kan alımı
survival paketi	R paketi	Versiyon 3.5-7	Cox orantılı riskler regresyonu ve sağkalım analizi
survminer paketi	R paketi	Versiyon 0.4.9	Kaplan–Meier eğrisi görselleştirme
Telefonla takip kayıt formu	Çalışma ekibi	Uygun değil	Sağkalım, nüks, progresyon ve son temas bilgilerinin toplanması ve doğrulanması
timeROC paketi	R paketi	Versiyon 0.4	Zamana bağlı alıcı işletim karakteristik eğrisi analizi
Ultra düşük sıcaklık dondurucusu	Thermo Fisher Scientific	TSX60086A	Serum alikotlarının −80 °C'de saklanması
UniCel DxI 800 Access Immunoassay System	Beckman Coulter	DxI 800	Serum CEA testi için otomatik kemilüminesans immünassay platformu

Kaynaklar

Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
Huang Y, et al. Postoperative serum squamous cell carcinoma antigen and carcinoembryonic antigen predict overall survival in surgical patients with esophageal squamous cell carcinoma. Front Oncol. 2023;13:1263990.
Pi Y, et al. Validation of serum cystatin SN detection for diagnosis and poor prognosis of esophageal squamous cell carcinoma. Front Oncol. 2024;14:1337707.
Wang W, et al. A novel molecular and clinical staging model to predict survival for patients with esophageal squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2016;7(39):63526-63536.
Puli SR, et al. Staging accuracy of esophageal cancer by endoscopic ultrasound: A meta-analysis and systematic review. World J Gastroenterol. 2008;14(10):1479-1490.
Li T, et al. ESCCPred: A machine learning model for diagnostic prediction of early esophageal squamous cell carcinoma using autoantibody profiles. Br J Cancer. 2024;131(5):883-894.
Guo JC, et al. Protein-coding genes combined with long noncoding RNA as a novel transcriptome molecular staging model to predict the survival of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Commun. 2018;38(1):4.
Kosugi S, et al. Clinical significance of serum carcinoembryonic antigen, carbohydrate antigen 19-9, and squamous cell carcinoma antigen levels in esophageal cancer patients. World J Surg. 2004;28(7):680-685.
Huang C, et al. Clinical significance of serum CA125, CA19-9, CA72-4, and fibrinogen-to-lymphocyte ratio in gastric cancer with peritoneal dissemination. Front Oncol. 2019;9:1159.
Yang Y, et al. Clinical use of tumor biomarkers in prediction for prognosis and chemotherapeutic effect in esophageal squamous cell carcinoma. BMC Cancer. 2019;19(1):526.
Wu LL, et al. Preoperative squamous cell carcinoma antigen and albumin serum levels predict the survival of patients with stage T1-3N0M0 esophageal squamous cell carcinoma: A retrospective observational study. J Cardiothorac Surg. 2020;15(1):115.
Wu LL, et al. Prognostic modeling of patients undergoing surgery alone for esophageal squamous cell carcinoma: A histopathological and computed tomography based quantitative analysis. Front Oncol. 2021;11:565755.
World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical principles for medical research involving human participants. JAMA. 2025;333(1):71-74.
Moons KGM, et al. Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD): Explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441.
Amin MB, et al., editors. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer; 2017.
Rubin DB. Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. John Wiley & Sons; New York; 1987.
DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: A nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-845.
Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: A novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-574.
Harrell FE Jr, Lee KL, Mark DB. Multivariable prognostic models: Issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors. Stat Med. 1996;15(4):361-387.
Schoenfeld D. Partial residuals for the proportional hazards regression model. Biometrika. 1982;69(1):239-241.
Royston P, Altman DG. External validation of a Cox prognostic model: Principles and methods. BMC Med Res Methodol. 2013;13:33.
Mao W, et al. Clinical significance of preoperative serum tumor markers in esophageal squamous cell carcinoma. J Cancer Res Ther. 2014;10(Suppl):C179-C185.
Hu J, et al. Prognostic significance of serum carcinoembryonic antigen and squamous cell carcinoma antigen in patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical esophagectomy. Transl Cancer Res. 2020;9(4):2460-2471.
Mei X, et al. Predictive significance of CYFRA21-1, squamous cell carcinoma antigen and carcinoembryonic antigen for lymph node metastasis in patients with esophageal squamous cancer. Int J Biol Markers. 2019;34(2):200-204.
Shimada H, et al. Prediction of survival with squamous cell carcinoma antigen in patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma. Surgery. 2003;133(5):486-494.
Rice TW, Patil DT, Blackstone EH. 8th edition AJCC/UICC staging of cancers of the esophagus and esophagogastric junction: Application to clinical practice. Ann Cardiothorac Surg. 2017;6(2):119-130.
Qiao Y, et al. Tumor marker index based on preoperative SCC and CYFRA 21-1 is a significant prognostic factor for patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Biomark. 2019;25(3):243-250.
Yang M, et al. Computed tomography-based radiomics in predicting T stage and length of esophageal squamous cell carcinoma. Front Oncol. 2021;11:722961.
Ye J, et al. Development and validation of a ferroptosis-related gene signature and nomogram for predicting the prognosis of esophageal squamous cell carcinoma. Front Genet. 2021;12:697524.
Van Calster B, Vickers AJ. Calibration of risk prediction models: Impact on decision-analytic performance. Med Decis Making. 2015;35(2):162-169.
Hong Z, et al. Prognostic value of carcinoembryonic antigen changes before and after operation for esophageal squamous cell carcinoma. World J Surg. 2022;46(11):2725-2732.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Daha fazla makale keşfet

Tanısal Değerlendirme Karsinoembriyonik Antijen Skuamöz Hücreli Karsinom Antijeni Karbonhidrat Antijeni 125 Risk Stratifikasyonu Lojistik Regresyon Cox Orantılı Riskler Modeli